(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (I) ：
【化１】
0004263478.tif 000016
（式中、R1は水素原子、C1-6アルキル基またはCnF2n+1基であり、R2はC1-4アルキル基またはトリフルオロメチル基であり、XはE−またはZ−位におけるOH基であり、そしてYはO C1-6アルキル基、S C1-6アルキル基またはOCH2CnF2n+1基であり、ここでｎは１、２または３である）
により表わされる4−(17α−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムの製造方法であって、式 (II) ：
【化２】
0004263478.tif 000017
（式中、R2は前述の意味を有する）
の3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17−オンを、不活性溶媒中において活性メチレン試薬により式 (IX) ：
【化３】
0004263478.tif 000018
（式中、R2は前述の意味を有する）
の5α,10α−エポキシ−17(S)−スピロエポキシドに変換し、これを、アルカリまたはアルカリ土類アルコラートによる、アルカリ水酸化物またはカリウム−t−ブタノラートの存在下にアルキルメルカプタンによる、あるいは不活性溶媒中においてアルカリの存在下にアルカリメルカプチドまたはペルフルオロアルキルアルコールを使用する直接的開裂による、17−スピロエポキシ基の位置選択的または立体選択的開裂により、開環して、式 (X) ：
【化４】
0004263478.tif 000019
（式中R1は水素原子であり、YはO C1-6アルキル基、S C1-6アルキル基またはOCH2CnF2n+1基であり、ここでｎは１、２または３であり、そしてR2は前述の意味を有する）
の17α−置換化合物を生成し、これを、必要に応じて不活性溶媒中において強塩基の存在下に17β−ヒドロキシル基とアルキルハライドまたはハロアルキルフルオライドとの反応により、式中R1がC1-6アルキル基またはCnF2n+1基であり、ここでｎが１、２または３であり、そしてR2およびYが前述の意味を有する、式 (X) の17β−エーテルまたは17β−フルオロアルキルエーテルに変換した後、−35 ℃〜温室において4−ブロモベンズアルデヒドケタール、マグネシウムおよびCu(I)Clと反応させて、式 (XI) ：
【化５】
0004263478.tif 000020
（式中、R1は水素原子、C1-6アルキル基またはCnF2n+1基であり、ここでｎは１、２または３であり、R2およびYは前述の意味を有し、そしてR3はメチル基またはエチリデン基である）
の対応する3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17α−CH2Y−11β−ベンズアルデヒドケタールを生成し、これを保護基の酸加水分解により式 (XII) ：
【化６】
0004263478.tif 000021
（式中、R1、R2およびYは前述の意味を有する）
の11β−ベンズアルデヒド誘導体に変換し、そしてアルデヒド官能基をヒドロキシルアンモニウム塩により一般式 (I) ：
【化７】
0004263478.tif 000022
（式中、XはE−またはZ−位におけるOH基である）
のE/Z−ベンズアルドキシムの混合物に選択的に変換することを特徴とする方法。
【請求項２】
一般式 (I) のE/Z−ベンズアルドキシムの混合物を再結晶化またはクロマトグラフィーにより個々の成分に分離する追加のプロセスを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R1がC1-3アルキル基またはトリフルオロメチル基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記C1-3アルキル基がメチル基である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
R2がC1-3アルキル基またはトリフルオロメチル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記C1-3アルキル基がメチル基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
YがO C1-3アルキル基またはS C1-3アルキル基、またはトリフルオロエトキシ基である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記O C1-3アルキル基またはS C1-3アルキル基が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
下記の化合物：
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(イソプロポキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(イソプロポキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エチルチオメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、および
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(1,1,1−トリフルオロエトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
を製造する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
一般式 (I)
【化８】
0004263478.tif 000002
【０００２】
（式中、R1は水素原子、C1-6アルキル基またはCnF2n+1基であり、R2はC1-4アルキル基であり、XはE−またはZ−位におけるOH基であり、そしてYはO C1-6アルキル基、S C1-6アルキル基またはOCH2CnF2n+1基であり、ここでnは1、2または3である）
の4−(17α−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する方法が提供される。
【０００３】
4−(17α−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムは既に知られている。このタイプの物質は特許DE 4332283 A1 (EP 0 648 778 B1)に記載されている。これらの化合物は有利な抗黄体ホルモン作用およびわずかの抗グルココルチコイド作用を有するために、多数のホルモン依存的女性疾患、例えば、子宮内膜炎の治療に対する重要性を有する。
【０００４】
それらを製造する現在の方法において、ケタールようにC−3上のジメチルケタールとして保護された、出発物質5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17−オン (IIa) ：
【化９】
0004263478.tif 000003
【０００５】
を使用することが好ましく、こうして多数の種々の11β−アリール−置換ステロイドおよび異なる17α−置換化合物の両方を選択的に製造することができる。第1工程において、式 (IIa) の5α,10α−エポキシドを4−ブロモベンズアルデヒドケタール、好ましくは4−ブロモベンズアルデヒドジメチルケタールとのCu(I)塩触媒グリニヤール反応により開環して、式 (IIIa) ：
【０００６】
【化１０】
0004263478.tif 000004
【０００７】
の11β−アリール−置換5α−ヒドロキシステロイドを生成する。この場合において、17−オキソ基の一部分 (3〜10％) も攻撃されるので、この方法の収率は最適ではない。
【０００８】
式 (IVa) ：
【化１１】
0004263478.tif 000005
【０００９】
の11β,17α−ビスアリール−置換ステロイドが生成し、これらは式 (IIIa) の所望の11β−モノアリール−置換化合物からクロマトグラフィーにより分離することが非常に困難である。
COREYおよびCHAYKOWSKY (J. Am. Chem. Soc. 84、3782[1962]) によれば、式 (IIIa) および式 (IVa) の化合物の混合物を、主として式 (Va) ：
【００１０】
【化１２】
0004263478.tif 000006
【００１１】
のスピロエポキシドに変換することができ、これはアルカリメチラートにより開環して式 (VIa) ：
【００１２】
【化１３】
0004263478.tif 000007
【００１３】
（式中、R1は水素原子である）
の17α−メトキシ化合物に変換され、これを直ちに、または不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン (THF) またはトルエン中で塩基、例えば、カリウム−t−ブタノラートの存在下に式 (VIa) の17β−ヒドロキシルとアルキルハライドとの反応後に、式中R1がC1-6アルキル基である、式 (VIa) の17β−エーテルに変換し、酸加水分解により、R1が水素原子またはC1-6アルキル基である、式 (VIIa) ：
【００１４】
【化１４】
0004263478.tif 000008
【００１５】
（式中、R1は水素原子またはC1-6アルキル基である）
のベンズアルデヒドに変換する。グリニヤール反応において副生物として生成される式 (IVa) の11β,17β−ビスアリールステロイドは、前述の条件下に絶えず連行され、究極的に式 (VIIIa) ：
【００１６】
【化１５】
0004263478.tif 000009
【００１７】
（式中、R1は前述の意味を有する）
の11β,17α−ビスアルデヒドに加水分解される。式 (VIIIa) のこれらのビスアルデヒドは結晶化挙動およびクロマトグラフィー的に性質が式 (VIIa) の非アルデヒドと非常にわずかにのみ異なり、定量的に分離することは困難である。これらの副生物は本発明による式 (I) の化合物の製造において問題を持ち出す。
したがって、本発明の目的は、C−17に対するグリニヤール化合物の攻撃を防止する、一般式 (I) の4−(17α−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する、より高い効率を有し、技術的に簡単である方法を提供することである。
【００１８】
この目的は、請求項1に記載の方法により達成される。
グリニヤール化前に、17−オキソ基は所望の17α−置換化合物に変換されるので、式 (VIIIa) の副生物の形成は防止され、これによりターゲット化合物はより高い収率および純度で得られる。こうして、例えば、DE 43 32 283 A1の方法に従う出発物質として化合物 (II) を使用して、アルデヒド (VIIb) を約5.6％の収率で製造し、したがってオキシム (Ic) を約3.8％の収率で製造することができる。本発明による方法により、精製のために特別のクロマトグラフィー条件を使用しないで、アルデヒド (VIIb) は今回約25％の収率で製造することができるか、あるいはオキシム (Ic) をオキシム (IX) から約17％の収率で製造することができる。
【００１９】
本発明の好ましい態様はサブクレイムの中に示されている。本発明の追加の利点を下に説明する。
【００２０】
本発明によれば、式 (II) ：
【化１６】
0004263478.tif 000010
【００２１】
（式中、R2はC1-4アルキルである）
の3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17−オンを溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド (DMSO)、ジメチルホルムアミド (DMF) またはトルエン中において活性メチレン試薬 (例えば、ヨウ化トリメチルスルホニウム、および強塩基、例えば、カリウム−t−ブタノラートまたは水酸化カリウムから製造された) で、式 (IX) ：
【化１７】
0004263478.tif 000011
（式中、R2は前述の意味を有する）
の5α,10α−エポキシ−17(S)−スピロエポキシドに変換し、これを、アルカリまたはアルカリ土類アルコラートによる、好ましくはナトリウムメタノラートによる、アルカリ水酸化物またはカリウム−t−ブタノラートの存在下にアルキルメルカプタンによる、あるいは、溶媒、例えば、メタノール、DMFまたはDMSO中においてアルカリ、好ましくはカリウム−t−ブタノラートの存在下にアルカリメルカプチドまたはペルフルオロアルキルアルコールを使用する直接的開裂による、17−スピロエポキシ基の位置選択的または立体選択的切り離しを実施した後、開環して、式 (X) ：
【化１８】
0004263478.tif 000012
（式中、YはO C1-6アルキル基、S C1-6アルキル基またはOCH2CnF2n+1基であり、ここでnは1、2または3であり、R1は水素原子であり、そしてR2は前述の意味を有する）
の17α−置換化合物を生成し、これを必要に応じて不活性溶媒、例えば、エーテル、THFまたはトルエン中において強塩基、例えば、水酸化カリウム、アルコラート、例えば、カリウム−t−ブタノラート、銀フッ化物、アルカリ金属またはナフタレンまたはビフェニルの存在下に17β−ヒドロキシル基とハロアルキル化合物またはハロアルキルフルオライド (ハロゲン＝Cl、BrまたはI) との反応により、式中R1がC1-6アルキル基またはCnF2n+1基であり、ここでnが1、2または3であり、そしてR2およびYが前述の意味を有する式 (X) の17β−エーテルまたは17β−フルオロアルキルエーテルに変換する。式 (X) の化合物を−35 ℃〜温室において4−ブロモベンズアルデヒドケタール、例えば、4−ブロモベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタールまたは4−ブロモベンズアルデヒド−1,1−ジメチルケタール、マグネシウムおよびCu(I)Clと反応させて、式 (XI) ：
【００２２】
【化１９】
0004263478.tif 000013
【００２３】
（式中、R3はメチル基またはエチリデン基であり、そしてR1、R2およびYは前述の意味を有する）
の対応する3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−11β−ベンズアルデヒドケタールを生成し、これを保護基の酸加水分解により、例えば、アセトン中の希薄酢酸またはp−トルエンスルホン酸を使用して、式 (XII) ：
【００２４】
【化２０】
0004263478.tif 000014
【００２５】
（式中、R1、R2およびYは前述の意味を有する）
の11β−ベンズアルデヒド誘導体に変換し、そしてアルデヒド機能をヒドロキシルアンモニウム塩、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩により、塩基、好ましくはピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に、温室において、一般式 (I) ：
【００２６】
【化２１】
0004263478.tif 000015
【００２７】
（式中、XはE−またはZ−位におけるOH基であり、そしてR1、R2およびYは前述の意味を有する）
のE/Z−ベンズアルドキシムの混合物に選択的に変換し、これを個々の成分として、再結晶化させるか、あるいはクロマトグラフィーにより分離し、精製し、単離する。
【００２８】
本発明において、「アルキル基」は分枝鎖状または直鎖状のアルキル基として定義される。C1-4またはC1-6アルキル基として、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルまたはt−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルまたは2,3−ジメチルブチル基を挙げることができる。CnF2n+1基は1〜3個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のフルオロアルキルとして定義され、それらの例はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ−n−プロピルまたはヘプタフルオロ−イソプロピル基である。
【００２９】
R1およびR2は、好ましくはC1-3アルキル基、好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である。
Yは好ましくはO C1-3アルキル基またはS C1-3アルキル基、特に好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基、またはトリフルオロエトキシ基である。式中R1がCnF2n+1基でありおよび／またはYがOCH2CnF2n+1基である、式 (I) の化合物は新規である。
【００３０】
式 (I) の化合物の範囲内に入る最も好ましい化合物は次の通りである：
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
【００３１】
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(イソプロポキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(イソプロポキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エチルチオメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、および
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(1,1,1−トリフルオロエトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム。
【００３２】
これらの化合物は黄体ホルモンレセプターに十分に結合し、動物実験において強い抗黄体ホルモン活性を示し、部分的黄体ホルモン活性を有し、ほんのわずかのグルココルチコイドレセプター結合性を示す (DE 4332283 A1 (EP 0 648 778 B1))。
下記の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。
実施例
【００３３】
実施例1．4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ia)
段階a
25 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17−オン (IIa) を200 mlのDMSO中に溶解し、34 gのヨウ化トリメチルスルホニウムと混合する。次いで、24 gの固体状カリウム−t−ブタノラートを添加し、それを温室において3時間攪拌し、氷冷塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、中性になるまで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。27 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17(S)−スピロエポキシド (IXa) が粘着性泡状物として得られ、これを次の段階において直接使用する。
【００３４】
段階b
27 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17(S)−スピロエポキシド (IXa) を100 mlのメタノール中に溶解し、100 mlの3 Nナトリウムメチラート溶液をアルゴ雰囲気下に添加し、この混合物を2時間還流させる。それを冷却し、メタノールの半分を蒸留し、残部を酢酸エチルの中に取り、この溶液を水と混合し、相を分離する。有機相を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。29.5 gの3,3−ジメトキシ−17α−(メトキシメチル)−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17β−オール (Xa) が粘着性泡状物として得られ、これを次の段階において直接使用する。
【００３５】
段階c
50 mlの無水THF中の10 gの3,3−ジメトキシ−17α−メトキシメチル−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17β−オール (Xa) を−35 ℃において、130 mlのTHF中の2.7 gのマグネシウム、25 gの4−ブロモベンズアルデヒドエチレンケタールから調製したグリニヤール溶液および0.65 gの塩化銅 (I)に滴下する。それを温室に放温し、2時間後、水性塩化アンモニウム溶液で分解し、この溶液をt−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。16 gの化合物が得られ、これから4−(3,3−ジメトキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−17α−メトキシメチル−エストル−9−エン−11β−イル)ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIa) をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離する。
【００３６】
融点111〜116 ℃。αD＝-5°(CHCl3). 1H-NMR:7.36 (d,2H,J=8.1,H3'), 7.24 (d,2H,J=8.1,H2'), 5.76 (s,1H,PhCH), 4.67 (s,1H,OH), 4.27 (d,1H,J=8.1,H-11α), 4.02-4.14 (m,4H，エチレンケタール), 3.38 (s,3H,OCH3), 3.22 (s,3H,OCH3), 3.21 (s,3H,OCH3), 3.17 (d,1H,J=9.0,CH2O), 2.55 (s,1H,OH), 0.46 (s,3H,H-18)。
【００３７】
段階d
45 gの4−(3,3−ジメトキシ−17α−メトキシメチル−5α−ヒドロキシ−エストル−9−エン−11β−イル)ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIa) を100 mlのt−ブチルメチルエーテル中に溶解し、1.2 gのp−トルエンスルホン酸と混合し、温室において1時間攪拌する。15 mlの重炭酸塩溶液を添加した後、それを塩化メチレンで抽出し、有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。t−ブチルメチルエーテルを添加した後、4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIa) が粗生成物として沈殿し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから再結晶化させる。
【００３８】
融点236〜240 ℃。αD＝+209°(CHCl3). 1H-NMR:9.97 (s,1H,-CHO), 7.80 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.38 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.80 (s,1H,H-4), 4.45 (d,1H,J=7.5,H-11), 3.57 (d,1H,J=9.2,CH2O), 3.42 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.41 (s,3H,OCH3), 0.51 (s,3H,H-18)。
【００３９】
段階e
33 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIa) をアルゴ雰囲気下に250 mlのピリジン中に溶解し、5.8 gのヒドロキシルアミン塩酸塩と混合する。2時間後、それを氷水中で混合し、沈殿を吸引し、洗浄し、乾燥する。粗生成物 (40 g) をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。下記の化合物が得られる：
【００４０】
20 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ia) [融点135〜145 ℃ (EtOH／水)、αD＝+236°(CHCl3). 1H-NMR:9.00 (s,1H,NOH), 8.11 (s,1H,HC=N), 7.45(d,2H,J=8.2,H-3'), 7.17 (d,2H,J=8.2,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=7.1,H-11), 3.58 (d,1H,J=9.0,CH2O), 3.43 (s,3H,OCH2), 3.25 (d,1H,J=9.0,CH2O), 0.48 (s,3H,H-18)]、および1.5 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム (Ib) [融点135〜146 ℃ (アセトン)、αD＝+192°. 1H-NMR:8.56 (s,1H,NOH), 7.86 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.33 (s,1H,HC=N), 7.26 (d,2H,J=8.4,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.41 (d,1H,J=7.2,H-11), 3.57 (d,1H,J=9.1,CH2O), 3.42 (s,3H,OCH3), 3.23 (d,1H,J=9.1,CH2O), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００４１】
実施例2．4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ic)
段階a
29.5 gの実施例1、段階bにおいて製造した3,3−ジメトキシ−17α−メトキシメチル−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17β−オール (Xa) をアルゴ雰囲気下に650 mlのトルエン中に溶解し、110 gのカリウム−t−ブタノラートと混合し、温室において攪拌する。30 mlのトルエン中の70 mlのヨウ化メチルを2時間以内に滴下する。次いで、それを水で希釈し、相を分離し、有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。30 gの3,3,17β−トリメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17α−メトキシ−メチルエーテル (Xb) が黄色樹脂として得られ、これをヘキサンで処理する。
【００４２】
融点114〜118 ℃ (ヘキサン)。αD＝+7°(CHCl3). 1H-NMR:6.00 (m,1H,H-11), 3.57 (d,1H,J=10.3,CH2O), 3.36 (s,3H,OCH3), 3.30 (d,1H,J=10.3,CH2O), 3.28 (s,3H,OCH3), 3.19 (s,3H,OCH3), 3.13 (s,3H,OCH3), 0.88 (s,1H,H-18)。
【００４３】
段階b
500 mgの塩化銅 (I) を−35 ℃において、140 mlのTHF中の24 gの4−ブロモベンズアルデヒドエチレンケタールおよび2.0 gのマグネシウムから調製したグリニヤール溶液に添加する。それをこの温度において20分間攪拌し、40 mlのTHF中の10 gの3,3,17β−トリメトキシ−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17α−メトキシメチルエーテル (Xb) を滴下する。次いで、反応溶液を温室に加熱し、このバッチを水性塩化アンモニウム溶液で分解し、この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶液を真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物、4−(3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストル−9−エン−11β−イル)ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIb)、(15 g) を次の段階において直接使用する。
【００４４】
段階c
15 gの粗生成物4−(3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストル−9−エン−11β−イル)ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIb) を120 mlのアセトン中に溶解し、1.3 gのp−トルエンスルホン酸と混合する。1時間後、それを中和し、水で希釈する。この場合において、4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIb) が沈殿し、これを吸引し、アセトン中の再結晶化する。
【００４５】
融点245〜250 ℃ (アセトン)。αD＝+193°(CHCl3). 1H-NMR:9.97 (s,1H,CHO), 7.79 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.37 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.44 (d,1H,J=7.5,H-11), 3.56 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.42 (d,1H,J=10.8,-CH2O), 3.41 (s,3H,OCH3), 3.25 (s,3H,OCH3), 0.51 (s,3H,H-18)。
【００４６】
段階d
温室において100 mlのピリジン中の10 gの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIb) の溶液に、1.75 gのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、この混合物を2時間攪拌する。それを氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、塩化カルシウムで乾燥し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。下記の化合物が得られる：
【００４７】
7 gの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ic) [融点196〜198 ℃ (EtOH/H2O), αD＝+220°(CHCl3). 1H-NMR:8.38(s,1H,NOH), 8.10 (s,1H,HC=N), 7.47 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.20 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=7.3,H-11), 3.58 (d,1H,J=10.8,CH2O),3.41 (s,3H,OCH3), 3.41 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.25 (s,3H,OCH3),0.54 (s,3H,H-18)]、および300 mgの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム (Id) [融点120〜138 ℃ (アセトン／n−ヘキサン)、αD＝+217°(CHCl3). 1H-NMR:9.38 (s,1H,NOH), 7.88 (d,2H,J=8.9,H-3'), 7.33 (s,1H,HC=N), 7.26 (d,2H,J=8.9,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.39 (d,1H,J=7.3,H-11), 3.58 (d,1H,J=10.5,CH2O), 3.42 (d,1H,J=10.5,CH2O), 3.41 (s,3H,OCH3), 3.26 (s,3H,OCH3), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００４８】
実施例3．4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ie)
段階a
4.16 gの実施例1、段階bにおいて製造した3,3−ジメトキシ−17α−メトキシメチル−5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−17β−オール (Xa) を、405 mlのトルエン中の合計15.6 gのカリウム−t−ブタノラートおよび76 mlのヨードエタンと35 ℃において14時間以内に少しずつ反応させる。仕上げるために、それを温室に冷却し、水を添加し、これにより塩は溶解する。相を分離し、水性相を再びトルエンで抽出する。この溶液を洗浄し、蒸発により濃縮する。4.2 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−17β−エトキシ−エストル−9(11)−エン−17α−メトキシメチルエーテル (Xc) が粗生成物として得られ、これを次の段階において直接使用する。
【００４９】
段階b
0.1gの塩化銅 (I) を−35 ℃において、60 mlのTHF中の5 gの4−ブロモベンズアルデヒドエチレンケタールおよび0.45 gのマグネシウムから調製したグリニヤール溶液に添加する。それをこの温度において30分間攪拌し、15 mlのTHF中の2.5 gの3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−17β−エトキシ−エストル−9(11)−エン−17α−メトキシメチルエーテル(Xc) を滴下する。次いで、反応溶液を温室に加熱し、このバッチを水性塩化アンモニウム溶液で分解し、4−[3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17β−エポキシ−17α−(メトキシメチル)−エストル−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIc)、(4.5 g) を通常の仕上げの後に単離し、これを次の段階において直接使用する。
【００５０】
段階c
4.5 gの4−[3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17β−エポキシ−17α−(メトキシメチル)−エストル−9−エン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1,1−エチレンケタール (XIc) を60 mlのアセトン中に溶解する。1.6 gのp−トルエンスルホン酸を添加し、1時間後、それを氷水中に注ぐ。4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIc) がこの場合において沈殿し、これを吸引し、乾燥し、アセトン／ヘキサンから再結晶化し、再びt−ブチルメチルエーテルから再結晶化させる。
【００５１】
融点146〜167 ℃。αD＝+199°(CHCl3). 1H-NMR:9.97 (s,1H,CHO), 7.80 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.37 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.43 (d,1H,J=7.5,H-11), 3.58 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.41 (m,2H,CH2O), 3.40 (s,3H,OCH3), 1.10 (t,3H、エチル), 0.51 (s,3H,H-18)。
【００５２】
段階d
1.7 gの4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIc) を、25 mlのピリジン中で250 mgのヒドロキシルアミン塩酸塩とともに温室において1時間攪拌する。次いで、それを100 mlの氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、水で中性になるまで洗浄し、塩化カルシウムで乾燥する。粗生成物 (1.7 g) をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。890 mgの4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ie) が得られる。
【００５３】
融点184〜187 ℃ (アセトン／ヘキサン)。αD＝+214°(CHCl3). 1H-NMR:9.10 (s,1H,CH=N), 7.58 (s,1H,OH), 7.49 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.21 (d,2H,J=8.4,H-2'), 5.78 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=6.9,H-11), 3.62 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.40 (s,3H,OCH3), 3.36 (d,1H,J=10.8,CH2O), 1.11 (t,3H,CH2CH3), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００５４】
実施例4．4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (If)
製造を実施例1、段階1b、1c、1dおよび1eに従い実施し、ここで段階1bにおいて、ナトリウムエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。化合物 (If) が無色泡状物として単離される。
αD＝+226°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 7.71 (s,1H,NOH), 7.47 (d,2H,J=8.2,H-3'), 7.19 (d,2H,J=8.2,H-2'), 5.78 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=7.1,H-11), 3.58 (d,1H,J=9.3,CH2O), 3.55 (m,2H,CH2H5), 3.25 (d,1H,J=9.3,CH2O), 2.17 (s,1H,OH), 1.25 (t,3H,CH2H5), 0.52 (s,3H,H-18)。
【００５５】
実施例5．4−[17β−メトキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ig)
化合物 (Ig) の製造を実施例1、段階bに従い実施し、ここでナトリウムエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用し、そして実施例2、段階2a、2b、2cおよび2dに従い実施する。
融点90〜95 ℃ (t−ブチルメチルエーテル)。αD＝+177°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 7.60 (s,1H,NOH), 7.47 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.24 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.37 (d,1H,J=7.3,H-11), 3.63 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.55 (m,2H,C2H5), 3.44 (d,1H,J=10.8,CH2O), 3.26, 3.22 (2s;および各OCH3), 1.27 (t,3H,C2H5), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００５６】
実施例6．4−[17β−ヒドロキシ−17α−(イソプロポキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ih)
化合物 (Ih) の製造を実施例1、段階1b、1c、1dおよび1eに従い実施し、ここでナトリウムイソプロピラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。
融点192〜196 ℃ (分解；ジエチルエーテル)。αD＝+186°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 8.08 (s,1H,NOH), 7.48 (d,2H,J=8.1,H-3'), 7.19 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.38 (d,1H,J=6.6,H-11), 3.6 (m,CH2), 3.59 (d,1H,J=9.3,CH2O), 3.23 (d,1H,J=9.3,CH2O), 3.02 (s,1H,OH), 1.21 (m,6H,2xCH3), 0.52 (s,3H,H-18)。
【００５７】
実施例7．4−[17β−メトキシ−17α−(イソプロポキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ii)
化合物 (Ii) の製造を実施例1、段階bに従い実施し、ここでナトリウムエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用し、そして実施例2、段階2a、2b、2cおよび2dに従い実施する。
融点143 ℃ (分解；アセトン／ヘキサン)。αD＝+199°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 8.0 (s,1H,NOH), 7.48 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.21 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.37 (d,1H,J=6.9,H-11), 3.62 (d,1H,J=10.5,CH2O), 3.59 (m,2H,OCH(CH3)2), 3.43 (d,1H,J=10.2,CH2O), 3.26 (s,3H,OCH3), 1.22 (t,3H,C2H5), 0.54 (s,3H,H-18)。
【００５８】
実施例8．4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エチルチオメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ij)
化合物 (Ij) の製造を実施例1、段階1b、1c、1dおよび1eに従い実施し、ここで段階1bにおいて、ナトリウムチオエチラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。
融点132〜137 ℃。αD＝+165°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 7.93 (s,1H,NOH), 7.49 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.19 (d,2H,J=8.4,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.42 (d,1H,J=7.2,H-11), 2.95 (d,1H,J=13.2,CH2S), 2.90 (s,3H,OH), 2.71 (d,1H,J=12.9,CH2S), 2.6 (m,2H,SCH2-), 1.29 (t,3H,SCH2CH3), 0.56 (s,3H,H-18)。
【００５９】
実施例9．4−[17β−ヒドロキシ−17α−(1,1,1−トリフルオロエトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ik)
化合物 (Ik) の製造を実施例1、段階1b、1c、1dおよび1eに従い実施し、ここで段階1bにおいて、1,1,1−トリフルオロエタノールおよびカリウム−t−ブタノラートをナトリウムメチラートの代わりに使用する。
融点132〜136 ℃ (ジエチルエーテル)。αD＝+182°(CHCl3). 1H-NMR:8.10 (s,1H,HC=N), 7.60 (s,1H,NOH), 7.49 (d,2H,J=8.4,H-3'), 7.20 (d,2H,J=8.1,H-2'), 5.79 (s,1H,H-4), 4.41 (d,1H,J=7.2,H-11), 3.95 (m,2H,OCH2CF3), 3.92 (d,1H,J=8.7,CH2O), 3.82 (d,1H,J=9.0,CH2O), 0.55 (s,3H,H-18)。