(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒に溶解したラセミナルウェジンの溶液に、実質的にシングルなエナンチオマー（−）−ナルウェジンを種晶添加することを特徴とする実質的にシングルなエナンチオマー（−）−ナルウェジンの製造方法であって、付加アミンの不在下で行う方法。
【請求項２】
４０〜１００℃で種晶添加を行い、４０℃において結晶化が進行する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が水およびアルコール性溶媒およびそれらの混合物から選ばれる請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
アルコール性溶媒がメタノール、エタノール、イゾプロパノール、ｎ−プロパノールおよびそれらの混合物から選ばれる請求項３に記載の方法。
【請求項５】
実質的にシングルなエナンチオマー（−）−ナルウェジンを請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法により製造し、該（−）−ナルウェジンを還元して（−）−ガランタミンを得ることを特徴とする実質的にシングルなエナンチオマー（−）−ガランタミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、付加アミン塩基の存在を必要としない動的条件下でラセミナルウェジンにそのシングルエナンチオマーを種晶添加するという動的運搬による、高純度および改良された配置安定性をもつシングルエナンチオマーの製造を可能にする、実質的にシングルなエナンチオマーまたはその誘導体の製造方法に関する。
背景技術
（−）−ガランタミンは、ラッパズイセンから得られるアルカロイドであり、アルツハイマー病の治療用の薬物として評価されている。したがって、ガランタミンの合成的製造方法、特に所望のシングルエナンチオマー、（−）−ガランタミンの製造方法を開発することは、重要なことである。高純度の医薬グレードの（−）−ガランタミンの製造は、（−）−ナルウェジンを還元することによって達成され、したがって、（−）−ナルウェジンまたは関連先駆体の純度もまた重要である。
最初に報告された（−）−ガランタミンの化学合成法では［BartonおよびKirbyのJ.Chem.Soc.、８０６、１９６２］、重要なポイントとなる中間体はラセミナルウェジンであったが、その収率は１．４％と非常に低かった。実質的にラセミなナルウェジンは、本質的に動的結晶化プロセスである方法によって（−）−ナルウェジンに変換された。（−）−ナルウェジンの結晶化が（＋）−ガランタミンの添加によって引き起こされたその一方で、動的インシトゥラセミ化によりすべてのラセミマテリアルがシングルエナンチオマーに変換されうることがわかった。このきわめて重要なインシトゥラセミ化は、Bartonによって塩基触媒性であることが発見され、Bartonはトリエチルアミンをこのラセミ化を促進するための付加塩基として採用した。
最近では、Bartonの研究の延長として、溶媒／アミン塩基混合液中のラセミナルウェジンの過飽和溶液に、（−）−ナルウェジンを種晶添加することによって、ラセミナルウェジンを分割する方法が開発されている。アミン塩基は、ピリジンまたはトリアルキルアミンから選ばれ、溶媒：塩基の比率は１：９〜１５：１であり、約９：１が最も好ましい［ShiehおよびCarlsonのJ.Org.Chem.、５９、５４６３、１９９４；ＷＯ９５／２７７１５を参照］。さらに、該アミン塩基を用いて生体におけるインシトゥラセミ化プロセスが促進される。
トリエチルアミンのようなアミン塩基は、分割プロセスにおけるインシトゥラセミ化を促進するのに有用であるが、この特性は大規模の研究において目立ってくる多くの問題を引き起こす。最も有害な影響は残留塩基が結晶生成物に組み込まれてしまうことであり、この方法で製造されるエナンチオマー物質は固体状態ではエナンチオマー的に不純であるばかりでなく、貯蔵中にゆっくりとラセミ化してしまう。さらにこの結果として起こる有害な影響は、この方法で得られる物質が次に続く分割のための種晶添加にとって最終的に不適当になることである。さらに、分割された（−）−ナルウェジンを回収するための濾過時間が、重要になり、分割された（−）−ナルウェジンが塩基含有母液に曝される時間が長くなるとラセミ化する傾向になり、その結果、エナンチオマーの純度が低くなってしまう。
発明の簡単な説明
前述したように、ナルウェジンの動的分割において付加アミン塩基が必要であるにもかかわらず、驚くべき事に本発明者らは、付加アミン塩基を必要とすることなくプレパラティブスケールで動的運搬が行なわれ得ることを発見した。
本発明の実質的にシングルなエナンチオマー（−）−ナルウェジンの製造方法は、溶媒に溶解したラセミナルウェジンの溶液に、実質的にシングルなエナンチオマー（−）−ナルウェジンを種晶添加することを特徴とする。ただし、付加アミン塩基が存在する場合、溶媒：付加アミンの比率は１５：１以上である。
本発明方法によって得られたシングルエナンチオマーナルウェジンは、実質的に付加アミン塩基が存在しないために、固体状態においてラセミ化に対して配置的に安定しているので、本発明は、これまでに報告された運搬法と比べて、めざましく、重要な利点を有する。したがって、本発明は、大規模の分割研究においても利点を有する。また、本発明にしたがって得られたナルウェジンは外来性の有機アミンを含まず、化学的純度が高く、実質的にシングルなエナンチオマー体である。
発明の開示
本明細書において、実質的にシングルなエマルションとは、少なくとも８０％またはそれ以上、好ましくは少なくとも９０％以上、さらに好ましくはそれ以上のエナンチオマー過剰の状態を意味する。事実、本発明方法は、一貫して９８％以上のエナンチオマー過剰に到達することができ、９９％よりも高い値になることさえある。
付加アミン塩基とは、ナルウェジン以外の、あるいはナルウェジンに付加して付加する、先行技術のプロセスで用いられて来たピリジンまたはトリアルキルアミンなどのアミン塩基を意味する。
本発明の動的運搬方法は、ラセミナルウェジンの溶液に（−）−ナルウェジンを種晶添加することを特徴とする。動的運搬は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、特にエタノールまたはこれらの溶媒の混合物といったような水性またはアルコール性溶媒中で行い、アルコール／水の混合物が好ましく、エタノール／水またはメタノール／水の混合物がさらに好ましい。
ナルウェジン以外に少量のアミン塩基を付加することが許容されるが、ただし、最終生成物に有害な影響が見られない場合に限られる。たとえば、溶媒：付加アミン塩基の比率は、体積にして１５：１以上、好ましくは少なくとも２０：１以上であるべきである。しかし、本発明方法は、完全にすべてというわけではないが、実質的に付加アミン塩基の不在下で行われ、たとえば溶媒：付加アミン塩基の比率は、少なくとも３０：１、好ましくは４０：１、それ以上の場合、少なくとも５０：１である。
ラセミナルウェジンを適当な溶媒に溶解したら、その溶液を４０℃と混合物の還流温度の間、好ましくは約６０〜１００℃に維持する。次いで、溶液に、代表的にはラセミナルウェジンの１〜３０重量％、好ましくは５〜１５重量％、最も好ましくは約１０重量％のシングルエナンチオマー（−）−ナルウェジンを種晶添加し、次いで溶液を約４０℃に冷却し、その後、実質的にシングルなエナンチオマー（−）−ナルウェジンの結晶を濾過により回収する。
本発明を次の実施例により、さらに詳しく説明する。
実施例
ラセミナルウェジン（４ｇ、１４ｍＭ）をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、溶液を８５℃で１時間加熱してラセミナルウェジンを完全に溶解する。次いで、シングルエナンチオマー（−）−ナルウェジンの種晶（０．５ｇ、１．４ｍＭ）を加え、混合物を攪拌しながらゆっくりと４０℃まで冷却し、この温度で１２時間攪拌を継続する。次いで、混合物を２０℃まで放冷し、結晶生成物を濾過により回収し、（−）−ナルウェジン３．７２ｇ（収率９３％）を９９．１％の純度で得る。