(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）または（２）
0004328387.tif 000025
上式中、Ｍは（ＣＨ2）mまたはピペリジン−１−イルであり；
Ａはピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ＮＨＲ2または
0004328387.tif 000026
であり、
Ｒ9はＨ、アルキル、ＣＨ（ＮＨ）、ＣＣＨ3（ＮＨ）またはアセチルであり、
Ｒ1はＨまたはシクロアルキルであり、
Ｒ2はＨ、アルキルまたはアシルであり、
ＱはＣＨ−ヘテロアリールであり、かつ、該ヘテロアリールはアルキル基で置換されていてもよいピリジル、チエニル、フラニルまたはキノリニル基であり、
Ｒ8はＨ、アルキルまたはアラルキルであり、
ｍは整数１、２または３であり、
ＸはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ2またはＳＯ2であり、
ｎは整数１、２または３であり、
ＹはＣＨ（Ｒ3）ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ（Ｒ3）であり、
Ｒ3はヘテロアリールであり、かつ、該ヘテロアリールはアルキル基で置換されていてもよいピリジル、チエニル、フラニルまたはキノリニル基であり、そして
ＺはＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2または５−テトラゾールである、
により表される化合物またはその鏡像異性体もしくは製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式（２）で表される請求項１記載の化合物であって、Ａがピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イルまたはＮＨＲ2である、化合物。
【請求項３】
一般式（２）で表される請求項１記載の化合物であって、Ｒ2がＨであり、ｍが１または２であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、Ｒ1がＨであり、そしてＺがＣＯ2Ｈである、化合物。
【請求項４】
一般式（２）で表される請求項１記載の化合物であって、基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）ＹＺが中央のアザシクリルの３または４位に結合している、化合物。
【請求項５】
一般式（１）で表される請求項１記載の化合物であって、Ｍがピペリジン−１−イルであり、そしてＡが
0004328387.tif 000027
であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、Ｒ９がＨであり、そしてｎが２である、化合物。
【請求項６】
Ｎ−３−（６−アミノカプロイル）−ニペコチル−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸、
Ｎ−３−（４−Ｎ−メチルピペラジンプロピオニル）−ニペコチル−［３−アミノ−３−（３−キノリニル）］プロピオン酸、
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−ヘキサヒドロアゼピン−３−カルボニル−（３−アミノ−３−キノリニル）］プロピオン酸、
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）−ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−キノリニル）］プロピオン酸、
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）−ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）］プロピオン酸、
Ｎ−［（４，４’−ビピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｒ−（−）−ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）］プロピオン酸、
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）−ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メチル−３−ピリジル）］プロピオン酸または
Ｎ−３−（４−ホルムアミジノピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）−ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）］プロピオン酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を有効成分とする血小板によりもたらされる血栓性疾患を処置するための製薬学的製剤。
【請求項８】
有効成分の容量が１日当たり０．１〜３００ｍｇ／ｋｇである、請求項７記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
血小板凝集は血管損傷により引き起こされる出血を減らすための初期止血反応を構成する。しかしながら、この通常の止血プロセスが病的に進展すると血栓形成をもたらすことがある。血小板凝集における最終的な共通経路は活性化され露出した血小板糖タンパク質IIｂ／IIIａ（ＧＰIIｂ／IIIａ）へのフィブリノーゲンの結合である。従って、ＧＰIIｂ／IIIａへのフィブリノーゲンの結合を妨げる薬剤は血小板凝集を阻害する。それ故、これらの薬剤は動脈及び静脈血栓症、急性心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓溶解治療及び血管形成術後の再閉塞、炎症並びに各種血管閉塞性疾患のような血小板によりもたらされる血栓性疾患を処置することに有用である。フィブリノーゲン受容体（ＧＰIIｂ／IIIａ）はＡＤＰ、コラーゲン及びトロンビンのような刺激により活性化され、フィブリノーゲンの２つの異なるペプチド領域：α鎖 Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）及びγ鎖 Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ（ＨＨＬＧＧＡＫＱＡＧＤＶ、γ４００−４１１）に対する結合ドメインを露出する。これらのペプチドフラグメントはそれら自体がＧＰIIｂ／IIIａへのフィブリノーゲンの結合を阻害することが示されているので、これらのフラグメントの擬似物もアンタゴニストとして使える。実際、この発明の前に、ＧＰIIｂ／IIIａへのフィブリノーゲンの結合及び血小板凝集の両方を阻害するＲＧＤに基づく強力なアンタゴニスト類が明らかにされており、例えば、Ｒｏ−４３８８５７（Ｌ．Ａｌｉｇ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、４３９３）はインビトロでトロンビンにより誘導される血小板凝集に対して０．０９４μＭのＩＣ50を有する。これらの薬剤のあるものは抗血栓症薬としてインビボでの効能も示しており、ある場合には、血栓溶解治療、例えばｔ−ＰＡまたはストレプトキナーゼと一緒にも用いられている（Ｊ．Ａ．Ｚａｂｌｏｃｋｉ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  １９９５、１、５３３）。以下に記述する薬理学的研究の結果により示されるように、本発明の化合物は単離されたＧＰIIｂ／IIIａへのフィブリノーゲンの結合を阻止する能力を示し（ＩＣ50 ０．０００２−１．３９μＭ）、各種血小板刺激の存在下でインビトロで血小板凝集を阻害し（トロンビンに対して０．０１９−６５．０μＭ）、そしてさらに動物モデルにおいてエクスビボで血小板凝集を阻害する。さらに、これらの薬剤は動物血栓症モデルにおいてそれらの原種が示したような効能を示す（「Ｎｉｐｅｃｏｔｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ａｓ  Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、１９９４年３月１６日に出願された出願第０８／２１３７７２号）。本発明の化合物は血小板凝集を防ぐそれらの能力により抗血栓症薬としての効能を示す。さらに、本発明の化合物はインテグリンによりもたらされる細胞−細胞または細胞−マトリックス接着を阻害するので、それらは炎症、骨吸収、腫瘍細胞転移等に対しても有用である可能性がある（Ｄ．Ｃｏｘ、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ ＆ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  １９９５、８、１９７）。
本発明の開示
本発明は以下の一般式（Ｉ）
0004328387.tif 000002
式中、Ａ、Ｘ、Ｍ、Ｒ5、Ｒ10及びｎは以下に定義したとおりである、
により表される化合物に関する。これらの血小板凝集インヒビターは動脈及び静脈血栓症、急性心筋梗塞症、血栓溶解治療及び血管形成術後の再閉塞、炎症、不安定狭心症並びに各種血管閉塞性疾患のような血小板によりもたらされる血栓性疾患を処置することに有用である。また、これらの化合物は血栓溶解治療（例えば、ｔ−ＰＡまたはストレプトキナーゼ）と一緒に用いられる抗血栓症薬（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｓ）としても有用である。そのような化合物を含有する製薬学的組成物も本発明の一部である。
発明の詳細な説明
より具体的には、本発明は以下の式（Ｉ）：
0004328387.tif 000003
式中、Ｍは（ＣＨ2）mまたはピペリジン−１−イルであり；
Ａはピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ＮＨＲ2または
0004328387.tif 000004
のいずれかから選択され、ここで、Ｒ9はＨ、アルキル、ＣＨ（ＮＨ）、ＣＭｅ（ＮＨ）またはアシルのいずれかから選択され、好ましくはＲ9が水素であり；
Ｒ10はＨまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1）ＹＺであり、
Ｒ1はＨまたはシクロアルキルから選択され；
Ｒ2はＨ、アルキルまたはアシルのいずれかから選択され、好ましくはＲ2が水素であり；
Ｒ5はＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＱ（ＣＨＷ）rＣＯ2Ｒ8であり；ここで、ＱはＣＨ2、ＣＨ−アリール、ＣＨ−ヘテロアリール、ＣＨ−置換された−ヘテロアリールまたはＣＨ−アルキルから選択され；好ましくはＱがＣＨ2、ＣＨ−置換された−ヘテロアリールまたはＣＨ−ヘテロアリールであり；ＷはＨまたはＮ（Ｒ6）Ｔ−Ｒ7から選択され、好ましくはＱがＣＨである場合にはＷがＨであり、そしてＱがＣＨ2である場合にはＮ（Ｒ6）Ｔ−Ｒ7であり；ここで、Ｒ6はＨ、アルキルまたはアシルのいずれかから選択され；好ましくはＲ6が水素であり、ＴはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｎ−ＣＮ）またはＳＯ2から選択され、好ましくはＴがＣ（Ｏ）であり、そしてＲ7はアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシまたはアミノアルキルのいずれかから選択され；そしてＲ8はＨ、アルキルまたはアラルキルから選択され；好ましくはＲ8がＨであり、
ｍは整数１、２または３であり、好ましくはｍが１または２であり；
ＸはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ2またはＳＯ2のいずれかから選択され；
ｎは整数１、２または３であり；
ｒは０または１であり；
Ｙは（ＣＨ2）p、ＣＨ（Ｒ3）（ＣＨ2）q、（ＣＨ2）qＣＨ（Ｒ3）、（ＣＨ（ＣＯＲ4）ＣＨ2）q、（ＣＨ2）qＣＨＯＨまたはピペリジン−３−カルボン酸のいずれかから選択され；ただし、Ｙが（ＣＨ2）pであり且つｐが２である場合、ＸがＣ（Ｏ）以外であるかまたはＸがＣ（Ｏ）である場合にはＲ1がＨ以外であるかもしくはＲ2がＨ以外であり、そしてさらにＹが（ＣＨ（ＣＯ2Ｒ4）ＣＨ2）qである場合、ＸがＣ（Ｏ）またはＣＨ2以外であり；
ｐは２または３であり；
ｑは１、２または３であり、好ましくはｑが１であり、
Ｒ3はアルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ4はＨまたはアルキルまたはシクロアルキルであり、好ましくはＲ4が水素であり；
ＺはＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2または５−テトラゾールであり；ただし、Ｒ5及びＲ10の少なくとも１つが水素である；
の化合物またはそれらの鏡像異性体もしくは製薬学的に許容しうる塩に関する。
好ましくは、基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1）ＹＺが中心のアザ環の環炭素に３−または４−位（５員環より大きい場合には４−位）、最も好ましくは３−位で結合している。
本明細書に用いられる場合、他に記載されないかぎり、アルキル及びアルコキシは単独でかまたは置換基の一部として用いられようとも１−８個の炭素を有する直鎖及び分枝鎖を含む。例えば、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル及び２−メチルペンチルを含む。アルコキシ基は先に記述した直鎖または分枝鎖のアルキル基から形成される酸素エーテルである。シクロアルキル基は５−８個の環炭素、好ましくは６−７個の炭素を含有する。
本明細書において単独でかまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」、「ヘテロアリール」または「置換されたヘテロアリール」という用語はフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フラニルまたはキノリニルのような芳香族またはヘテロ芳香族基を表し、その場合、置換基はアルキル基である。「アラルキル」という用語はアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書に用いられる「アシル」という用語はヒドロキシル基の除去により有機酸から得られる２−６個の炭素原子を有する有機基を意味する。
本発明の化合物は製薬学的に許容しうる塩の形態で存在してもよい。製薬学的に許容しうる塩は、通例、１−ピペリジン（ピロリジン、ピペラジン）置換基上の窒素が無機または有機酸でプロトン付加されている形態をとる。代表的な有機または無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸（ｓａｃｃｈａｒｉｎｉｃ）またはトリフルオロ酢酸を含む。
本発明の特に好ましい化合物は表Ｉに示される化合物を含み、ここで、「Ｓｕｂｓｔ」は中心のアザ環への基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1）ＹＣＯ2Ｈの結合の位置を示し、そして数字の「３」の後の文字「Ｒ」は絶対配置（カーン−インゴールド−プレローグ規則）を示す。いかなる配置も特定されない数字のものはラセミ混合物である。
0004328387.tif 000005
0004328387.tif 000006
Ｒ5がＨであり、Ｒ10がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1）ＹＺであり、Ｍが（ＣＨ2）mであり、そしてＡがピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イルまたはＮＨＲ2である場合の本発明の化合物をスキームＡＡに示すように調製することができる。このスキームでは、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ及び第三級アミンの存在下でニペコチン酸アリルエステル（ラセミ混合物かまたはどちらか一方の個々の鏡像異性体のいずれか）を樹脂に結合した４−ピペリジンプロピオン酸で処理することができる。次に、パラジウムによる触媒作用でアリルエステルを除き、反復カップリング工程を続けてカリウムトリメチルシラノレート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｏｌａｔｅ）でのけん化時に最終生成物を得る（例えば、化合物１）。同様に、固体に支持されたアミン（アルコール）とクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル次いでニペコチン酸エチルとの反応により（Ｓ．Ｍ．Ｈｕｔｃｈｉｎｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、４０５５）第三級アミドの代わりに尿素及びウレタンに基づくもの（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｓ）（化合物２及び３）を調製した。
（市販されていない場合には）修正クネベナーゲル法（スキームＡＧ；Ｅ．Ｐｒｏｆｆｔ、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９６５、３０、１８）続いてカルボン酸生成物のフィッシャーエステル化を利用して３置換された３−アミノプロピオン酸エステル中間体を調製した。中間体ＡＧ３のようなラセミ化合物のフェニルアセトアミドのペニシリンアミダーゼ分割によりこれらの中間体を鏡像異性体的に濃縮された形態で製造した（Ｖ．Ａ．Ｓｏｌｏｓｈｏｎｏｋ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９５、６、１６０１）。ここで、所望されないＲ鏡像異性体はアミダーゼにより加水分解され、一方、所望されるＳ鏡像異性体はフェニルアセチル基を保持する。公開されたように（Ｊ．Ａ．Ｚａｂｌｏｃｋｉ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、２３７８）ラセミ化合物の３置換された３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノプロピオン酸の（−）−エフェドリン塩で分割を実施してもよい。ニペコチン酸エチル及びイソニペコチン酸エチルは市販されている中間体である。
ニペコトアミドの５−及び７−員環類似体（それぞれ、４及び１７）の合成をＡＡ３へのＡＡ２の類似した転化（スキームＡＡ）のためにピロリジン−３−カルボン酸メチル及びヘキサヒドロアゼピン−３−カルボン酸メチル中間体を用いて固相合成により調製した。ピロリジン−３−カルボン酸メチル及びヘキサヒドロアゼピン−３−カルボン酸メチルを公開されたように（Ｈ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４、３９、８９３）調製した。例えば、Ｎ−ベンジル ヘキサヒドロアゼピン−２−オンをリチウムジイソプロピルアミド／炭酸ジエチルと反応させ、この生成物を次に水素化アルミニウムリチウムで還元してＮ−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロアゼピンを得た。ベンジル基を水素化分解（Ｈ2、Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ）により除き、窒素を保護し（二炭酸ジ−ｔ−ブチル／水酸化ナトリウム）、そしてアルコールを三酸化クロムで酸化してＮ−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロアゼピン−３−カルボン酸を得た。ＨＣｌ／ＭｅＯＨを用いてカルボン酸エステル化に付随してＢｏｃ基を除いてヘキサヒドロアゼピン−３−カルボン酸メチルを得た。
公開されたように（Ｓ．Ｇ．Ｇｉｌｂｒｅａｔｈ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８、１１０、６１７２）、スキームＡＢに例示するようにピペラジン類似体を調製した。公開されたように（スキームＡＣ；Ｓ．Ｊ．Ｗｉｔｔｅｎｂｅｒｇｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、４１３９）アジドトリメチルシラン／ジブチルチンオキシドを用いてテトラゾール（１３）を対応するニトリルから調製した。ここで、３−アミノプロピオニトリルとの標準的なアミド結合カップリングによりニトリル前駆物質ＡＣ２を調製し、そして二酸化白金による水素化（Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、１５８２）を用いて最終合成工程で還元した。
スキームＡＤに示すようにＦｍｏｃに基づく固相ペプチド合成技術によりＮ−メチルピペリジン類似体を調製することができる（Ｐ．Ｓｉｅｂｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８７、２８、６１４７）。Ｆｍｏｃ保護基を２０％ピペリジン／ＤＭＦではずし、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ／ＤＭＦを用いてカップリングを実施し、そして９５％ ＴＦＡで樹脂から最終生成物を取り外した。
スキームＡＥに示すようにスルホンアミド１２を調製した。記述されたように（Ｊ．Ｉ．ＤｅＧａｗ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９６６、３、９０）水素化／保護により中間体ＡＥ１を４−ピリジンエタンスルホン酸から２段階で単離し、次に標準的な塩化チオニル条件を用いて塩素化して（Ｐ．Ｊ．Ｈｅａｒｓｔ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９５０、３０、５８）ＡＥ２を得た。次に、中間体ＡＥ２を標準的な溶液相合成を用いて最終生成物まで進めた（Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、１５８２）。
スキームＡＦに示すようにピペリジンプロピル−ニペコトアミド２０を調製した。標準的なＢｏｃ−ＯＮ条件を用いてエステルＡＦ１をＢｏｃで保護し（Ｄ．Ｓ．Ｔａｒｂｅｌｌ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９７２、６９、７３０）、次に、ＤｉＢＡＬ−Ｈ／ＴＨＦでその対応する第一級アルコールに還元して（Ｅ．Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７５、６１７）中間体ＡＦ２を得た。この化合物をｐ−ＴｓＣｌを用いてその対応するトシラートＡＦ３に転化した（Ｌ．Ｆ．Ａｗａｄ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８６、５９、１５８７）。次に、標準的な条件（ベンゼン／熱；Ｉ．Ｓｅｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｊｐｎ．１９７０、１８、１１０４）を用いてニペコチン酸エチルを中間体ＡＦ３でアルキル化した。
鏡像異性体的に濃縮されたＲ−（−）−ニペコチン酸エチルエステルをラセミ物質のキラル分割によりその対応するＤ−酒石酸塩として単離した（Ａ．Ｍ．Ａｋｋｅｒｍａｎ、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  １９５１、７０、８９９）。
0004328387.tif 000007
0004328387.tif 000008
0004328387.tif 000009
0004328387.tif 000010
0004328387.tif 000011
0004328387.tif 000012
0004328387.tif 000013
本発明の特に好ましい化合物は表Ｉ（及び表２）に示される化合物を含み、ここで、数字の「３」の後の文字「Ｒ」は絶対配置（カーン−インゴールド−プレローグ規則）を示す。
0004328387.tif 000014
Ｒ5がＣ（Ｏ）ＮＨＱ（ＣＨＷ）rＣＯ2Ｒ8であり、Ｒ10がＨであり、Ｍがピペリジン−１−イルであり、そしてＡが
0004328387.tif 000015
である場合の本発明のジアミノプロピオン酸アンタゴニストをスキームＡＨに示したように調製することができる。ＨＢＴＵで活性化されたＡＨ１によりＮ−α−Ｚ−ジアミノプロピオン酸メチルをアシル化し、Ｚ基を水素化分解により除いてＡＨ２を得（２３ではＺ基は保持された）、次に、得られた第一級アミンを必要なイソシアネート（または２４ではクロロギ酸アルキル、２５では塩化アルキルスルホニル）と反応させてＡＨ３を得た。中間体ＡＨ３のＢｏｃ基をＨＣｌで除き、得られた第二級アミンをＨＢＴＵで活性化されたＡＨ４でアシル化してＡＨ５を得た。この物質を水酸化リチウムでけん化し、Ｂｏｃ基をＨＣｌで除いて２２を得た。
0004328387.tif 000016
本発明のビピペリジン−尿素に基づくアンタゴニストをスキームＡＪに示したように調製することができる。中間体ＡＪ１をスキームＡＧに記述したように調製した。ＡＪ１をクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルでアシル化し、次に、Ｂｏｃ−ビピペリジン（合成には、Ｗ．Ｂｏｎｄｉｎｅｌｌ、特許出願ＷＯ ９４／１４７７６を参照）と反応させた。エステルＡＪ２を水酸化リチウムでけん化し、Ｂｏｃ基をＨＣｌで除いて２７を得た。ＡＫ２のような置換されたピペリジンアルデヒド中間体をそれらの対応するニコチン酸メチルエステル（ＡＫ１）の水素化アルミニウムリチウム還元及びそれに続く二酸化マンガンでの酸化により調製した（スキームＡＫ）。次に、アルデヒドをスキームＡＧに示したようにβ−アミノ酸に転化した。ホルムアミジンＡＬ３をスキームＡＬに示したように調製した。アミンＡＬ１をＭ．Ｋ．Ｓｃｏｔｔ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２６、５３４）により記述されたようにホルムイミド酸エチルでアシル化した。エステルＡＬ２を４Ｎ ＨＣｌでけん化して（ＲＴ、２０時間）３３を得た。３置換されたβ−アミノ酸型アンタゴニストをスキームＡＭに示したように合成した。分割された６−メチル−ピリジル−β−アミノエステルをＨＢＴＵで活性化されたＡＭ１でアシル化し、連結生成物をＨＣｌで処理してアミンＡＭ２を得た。アミンをＨＢＴＵで活性化されたＡＭ４でアシル化し、エステルをけん化し、Ｂｏｃ基をＨＣｌで除いて３１を得た。
0004328387.tif 000017
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本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として１つまたはそれより多い本発明の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩を通常の製薬学的配合技術に従って製薬学的担体とよく混合し、その担体は投与、例えば、経口または筋肉内のような非経口投与のために適切な製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。経口剤形の組成物の調製には、通常の製薬学的媒質のいずれを用いてもよい。従って、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液のような液状経口製剤では、適当な担体及び添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等を含み；例えば、散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルカップ（ｇｅｌｃａｐｓ）及び錠剤のような固形経口製剤では、適当な担体及び添加剤は澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む。錠剤及びカプセル剤は投与が容易であるので最も好都合な経口単位剤形であり、その場合、明らかに固形の製薬学的担体が用いられる。必要な場合には、錠剤を標準的な技術により糖衣または腸溶被覆することができる。非経口投与では、担体は例えば溶解性を促進するような目的のためまたは保存のために他の成分を含むことができるが、通常、滅菌水を含んでなる。また、注入可能な懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液状担体、沈殿防止剤等を用いることができる。本明細書における製薬学的組成物は投薬単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、茶サジ一杯量等当たり上記のような有効服用量を送達するために必要な有効成分の量を含有する。本明細書における製薬学的組成物は単位投薬単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、座薬、茶サジ一杯量等当たり約０．０３ｍｇから１００ｍｇ／ｋｇまで（好ましくは０．１−３０ｍｇ／ｋｇ）を含有し、約０．１−３００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で与えることができる。しかしながら、これらの投薬量は患者の要求、処置される状態の重さ及び用いられる化合物により変わる可能性がある。毎日の投与または定期的な後の投薬（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれかの使用を用いることができる。
生物学
本発明の化合物は血小板糖タンパク質IIｂ／IIIａ（ＧＰ IIｂ／IIIａ）へのフィブリノーゲンの結合を妨げ、それにより血小板凝集を阻害する。従って、そのような化合物は動脈及び静脈血栓症、急性心筋梗塞症、血栓溶解治療及び血管形成術後の再閉塞並びに各種血管閉塞性疾患のような血小板によりもたらされる血栓性疾患を処置することに有用である。通常の血小板凝集における最終的な共通経路は活性化され露出したＧＰ IIｂ／IIIａへのフィブリノーゲンの結合であるので、この結合の阻害は妥当な抗血栓形成方法である。受容体はＡＤＰ、コラーゲン及びトロンビンのような刺激により活性化され、フィブリノーゲンの２つの異なるペプチド領域：α鎖Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）及びγ鎖４００−４１１に対する結合ドメインを露出する。以下に記述する薬理学的研究の結果により示されるように、本発明の化合物は単離されたＧＰIIｂ／IIａへのフィブリノーゲンの結合を阻止する能力を示し（ＩＣ50 ０．０００２−１．３９μＭ）、各種血小板刺激の存在下でインビトロで血小板凝集を阻害し（トロンビンに対して０．０１９−６５．０μＭ）、そしてさらに動物モデルにおいてエクスビボで血小板凝集を阻害する。
インビトロ固相精製糖タンパク質IIＢ／IIIＡ結合アッセイ
１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４中のＲＧＤ−アフィニティー精製されたＧＰIIｂ／IIIａ ５０μｌ／ウェル（有効範囲０．５−１０μｇ／ｍＬ）で９６ウェルＩｍｍｕｌｏｎ−２マイクロタイタープレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ−Ｉｍｍｕｌｏｎ）を被覆する。プレートに蓋をし、４℃で一晩インキュベートする。ＧＰIIｂ／IIIａ溶液を捨て、１５０μｌの５％ ＢＳＡを添加し、ＲＴで１−３時間インキュベートする。プレートを修正タイロード（Ｔｙｒｏｄｅｓ）バッファーでよく洗浄する。試験化合物（２５μｌ／ウェル）を含有するウェルにビオチン化されたフィブリノ−ゲン（２５μｌ／ウェル）を２ ｘ 最終濃度で添加する。プレートに蓋をし、ＲＴで２−４時間インキュベートする。インキュベーションを終了する２０分前に、１滴の試薬Ａ（ベクタ染色ＡＢＣ西洋ワサビペルオキシダーゼキット（Ｖｅｃｔａ  Ｓｔａｉｎ  ＡＢＣ  Ｈｏｒｓｅ  Ｒａｄｉｓｈ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｋｉｔ）、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）及び１滴の試薬Ｂを５ｍｌの修正タイロードバッファー混合物にかき混ぜながら添加し、静置させる。リガンド溶液を捨て、プレートを修正タイロードバッファーで洗浄する（５ ｘ ２００μｌ／ウェル）。ベクタ染色ＨＲＰ−ビオチン−アビジン試薬（５０μｌ／ウェル、上で調製した）を添加し、ＲＴで１５分間インキュベートする。ベクタ染色溶液を捨て、ウェルを修正タイロードバッファーで洗浄する（５ ｘ ２００μｌ／ウェル）。発色バッファー（１０ｍＬの５０ｍＭクエン酸／リン酸バッファー、ｐＨ５．３、６ｍｇ ｏ−フェニレンジアミン、６μｌ ３０％ Ｈ2Ｏ2；５０μｌ／ウェル）を添加し、ＲＴで３−５分間インキュベートし、次に２Ｎ Ｈ2ＳＯ4（５０μｌ／ウェル）を添加する。４９０ｎＭで吸光度を読み取る。結果を表III及びIVに示す。トロンビンにより誘導されるゲル濾過血小板凝集アッセイのインビトロ阻害
コントロールで処理した血小板濃縮物に対する化合物で処理した血小板濃縮物の光透過率の増加として血小板凝集のパーセンテージを計算する。薬物を用いていない正常な提供者からヒト血液を０．１３Ｍクエン酸ナトリウムを含有するチューブ中に入れる。全血を２５℃で２００ ｘ ｇで１０分間遠心分離することにより多血小板血漿（ＰＲＰ）を集める。ＰＲＰ（５ｍＬ）をセファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）２Ｂ（ベッド容量５０ｍＬ）を通してゲル濾過し、血小板総数をサンプル当たり２ ｘ １０7血小板に調整する。以下の成分：３５０μｌに等しい量の濃縮された血小板濾過液及びタイロードバッファー（０．１４Ｍ ＮａＣｌ、０．００２７Ｍ ＫＣｌ、０．０１２Ｍ ＮａＨＣＯ3、０．７６ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、０．００５５Ｍグルコース、２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ及び５．０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）、５０μｌの２０ｍＭカルシウム並びに５０μｌの試験化合物をシリコン処理したキュベットに添加する。アゴニスト（トロンビン １ユニット／ｍＬを５０μｌ）の添加後３分間ＢＩＯＤＡＴＡ凝集測定器で凝集を調べる。結果を表III及びIVに示す。
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エクスビボイヌ研究
雑種の成犬（８−１３ｋｇ）をナトリウムペントバルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で麻酔し、人工的に呼吸させた。動脈血圧及び心拍数を大腿部動脈に挿入されたミラー（Ｍｉｌｌａｒ）カテーテル先端圧力トランスデューサーを用いて測定した。別のミラートランスデューサーを頸動脈を経て左心室（ＬＶ）に入れ、ＬＶ拡張末期圧及び心筋収縮性の指数を測定した。肢電極から誘導II心電図を記録した。血液をサンプル抽出し、薬剤を注入するためにカテーテルをそれぞれ大腿部の動脈及び静脈に入れた。モジュール装置（Ｍｏｄｕｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）データ獲得システムを用いて反応を連続的に調べた。
動脈血液サンプル（５−９ｍｌ）を３．８％クエン酸ナトリウムを含有するチューブ中に抜き取って多血小板血漿（ＰＲＰ）を調製し、凝固パラメーター、すなわち、プロトロンビン時間（ＰＴ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）に対する影響を測定した。別の血液サンプル（１．５ｍｌ）をＥＤＴＡ中に抜き取り、ヘマトクリット及び細胞総数（血小板、ＲＢＣ及び白血球）を測定した。シンプレート（ｓｙｍｐｌａｔｅ）切開装置及びワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）濾紙を用いて頬表面から鋳型出血時間を得た。
ＢｉｏＤａｔａ凝集測定器を用いてＰＲＰの凝集を実施した。全血の凝集にはＣｈｒｏｎｏｌｏｇインピーダンス凝集測定器を用いた。ＢｉｏＤａｔａまたはＡＣＬ ３０００＋凝固分析器でＰＴ及びＡＰＴＴを測定した。細胞をＳｙｓｍｅｘ Ｋ−１０００で数えた。
化合物を少容量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に可溶化し、食塩水で１０％ ＤＭＦの最終濃度に希釈した。Ｈａｒｖａｒｄ注入ポンプを用いて静脈内経路により化合物を投与した。投与量を０．３３ｍｌ／分の一定速度で１５分間隔にわたって投与した。各投薬後及び薬剤投与の終わりから３０分間隔でデータを得た。経口服用量を水溶液として注射器により投与した。
化合物はエクスビボ血小板凝集反応の著しい阻害を引き起こした。例えば、全血で、化合物はコラーゲンにより刺激される血小板ＡＴＰ放出を著しく阻害してコラーゲン（またはＡＤＰ）により刺激される凝集を０．１−１０ｍｇ／ｋｇの投与量で阻害した。ＰＲＰでも、化合物は０．１−１０ｍｇ／ｋｇで著しい活性でコラーゲンにより刺激される血小板凝集を阻害した。化合物は１ｍｇ／ｋｇまでの投与量、ｉｖで測定できる血行力学的作用を持たなかった。それらの薬剤は処置後の迅速な回復を伴って０．１−１ｍｇ／ｋｇで鋳型出血時間の増加を生じる。処置中に凝固（ＰＴまたはＡＰＴＴ）に対する影響は見られず、血小板、白血球及びＲＢＣ総数は化合物のどの投与量でも変化しなかった。
これらの結果から、化合物が０．１−１ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量のｉｖ投与または１−１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の結果（コラーゲン及びＡＤＰ経路の両方と拮抗する）エクスビボでの血小板凝集の広範囲に有効なインヒビターであることが示される（表Ｖ及びVI）。より高い投与量では出血時間の増加が抗凝集作用に伴う。他の血行力学的または血液学的影響は見られない。
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化合物１６及び１８は投与量に依存して血栓症のイヌ動静脈短絡モデルにおいて効能を示している（「Ｎｉｐｅｃｏｔｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ａｓ  Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、１９９４年３月１６日に出願された出願第０８／２１３７７２号中の方法）。例えば、化合物１６はｉｖ注入による１０、３０及び１００μｇ／ｋｇ／分の累積投与量で血栓形成を阻害する（ビヒクルコントロールに対してそれぞれ７５％、３７％及び１２％の血栓重量）。化合物１８はｉｖ注入による３、１０及び３０μｇ／ｋｇ／分の累積投与量で血栓形成を阻害する（ビヒクルコントロールに対してそれぞれ８２％、４１％及び１２％の血栓重量）。
実施例
保護されたアミノ酸をＡｌｄｒｉｃｈ  ＣｈｅｍｉｃａｌまたはＢａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．から購入した。２−クロロトリチル樹脂及びＷａｎｇ樹脂をＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．から購入した。鏡像異性体的に濃縮されたシクロアルキリデン−３−カルボン酸エチルエステルを公開されたように（Ａ．Ｍ．Ａｋｋｅｒｍａｎ、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  １９５１、７０、８９９）ラセミ物質のキラル分割により単離した。全ての他の化学薬品をＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から購入した。塩基性イオン交換クロマトグラフィーにより最終生成物酸付加塩を遊離塩基に転化することができる。高磁場1Ｈ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ−３６０分光計で３６０ＭＨｚで記録し、結合定数をヘルツ単位で示す。融点をＭｅｌ−Ｔｅｍｐ II融点装置で測定し、逆修正していない。微量分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙで実施された。生成物が塩として得られる場合には、当業者に知られている方法により、例えば、塩基性イオン交換精製により遊離塩基を得る。実施例及び本出願の全体にわたって、以下の略語は以下に挙げた意味を有する。
ＢｎまたはＢｚｌ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ−ＯＮ＝２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル
ＢＯＰ−Ｃｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン（Ｂｉｓ（２−ｏｘｏ−３−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ）塩化物
ＣＰ＝化合物
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ＝エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ＫＯＴＭＳ＝カリウムトリメチルシラノレート
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
Ｎｉｐ＝ニペコチル（他に記述されないかぎり、３位でのラセミ化合物）
ＮＴ＝試験されない
ＰＰＴ＝沈殿物
ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＮ3＝アジドトリメチルシラン
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
３−（４−ピペリジン）プロピオン酸アリル・ＨＣｌ（ＡＡ１前駆物質）
窒素のブランケット下の３−（４−ピリジン）アクリル酸（１０．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）及びＨＣｌ水（２．０Ｎ、５０ｍＬ）の混合物に酸化白金（IV）（０．５４ｇ）を添加した。この混合物を５０ｐｓｉ及びＲＴで２１時間水素化し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、濃縮して３−（４−ピペリジン）プロピオン酸・ＨＣｌを白色の粉末（１２．９ｇ、９９％）として得た。この粉末をアリルアルコール（５０ｍＬ）で処理し、５０℃で２時間温めた。この溶液をＲＴに冷却し、約１０ｍＬ容量に濃縮し、Ｅｔ2Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄して白色の粉末（１４．５ｇ、９４％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７−９．１（ｍ、２Ｈ）、５．９（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝７，１５、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝４、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝４、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、１．５（ｍ、３Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ １９８（ＭＨ+）。
（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸メチル・２ＨＣｌ（ＡＧ５）
スキームＡＧに示したような標準法を用いてフェニルアセトアミド中間体ＡＧ３を調製した（Ｅ．Ｐｒｏｆｆｔ、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９６５、３０、１８）。ＡＧ１（０．４７ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、ＮＨ4ＯＡｃ（０．４７ｍｏｌ）及びマロン酸（０．７０ｍｏｌ）の混合物を還流で６時間加熱し、冷却し、濾過した。白色の固体をＥｔＯＨ及びＭｅＯＨで洗浄し、乾燥した。この固体を２：１ アセトン／水（３６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７２ｍｏｌ）及び塩化フェニルアセチル（０．３６ｍｏｌ）で処理し、２２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（５００ｍＬ）に溶解し、ｐＨ１２に調整した（１Ｎ ＮａＯＨ）。水層をｐＨ２に調整し（濃ＨＣｌ）、Ｅｔ2Ｏで抽出し、白色の泡状物に濃縮した。泡状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製してＡＧ３を得た。ＲＴで水（６００ｍＬ）中の化合物ＡＧ３（０．２２ｍｏｌ）の溶液をＫＯＨ（３．０Ｎ）を用いてｐＨ７．５に調整し、ペニシリンアミダーゼ（９１５２０ユニット、Ｓｉｇｍａ）で処理した。この混合物を４７時間撹拌し、（濃）ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、得られたｐｐｔをセライトを通して濾過した。濾過液をＥｔ2Ｏ（３ ｘ ３００ｍＬ）で抽出し、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ（９：１）で処理した。この生成物を含有する溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、７８：１８：４）で精製して（Ｓ）−３−フェニルアセトアミド−３−（３−ピリジル）プロピオン酸アンモニウム塩（１９．５ｇ、５８％）を得た。この生成物をＨＣｌ（６．０Ｎ、２９２ｍＬ）で処理し、還流で５時間加熱し、ＲＴに冷却し、Ｅｔ2Ｏ（３ ｘ ２００ｍＬ）で抽出した。水層をｐＨ１２に調整し、真空中で濃縮し、得られた固体をＭｅＯＨ（２ ｘ ３００ｍＬ）で研和した。この溶液を濃縮して約１４ｇのナトリウム塩を得た。この物質をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）、２，２−ジメトキシプロパン（４４ｍＬ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、８４ｍＬ）で処理し、ＲＴで９０時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。得られた黄色がかった白色の固体をＥｔ2Ｏ（２ ｘ １５０ｍＬ）で研和し、乾燥して化合物ＡＧ５（１６．７ｇ、９６％ ｅｅ）を白色の非晶質固体として得た。
実施例１
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−ニペコチル−（３−アミノ−３−フェニル）プロピオン酸・ＴＦＡ（１）
窒素下の２５ｍＬの焼結ガラス容器に塩化２−クロロトリチル樹脂（０．２４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。樹脂を窒素と５分間撹拌して膨潤させ、ＤＭＦを除いた。樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、５当量）及び３−（４−ピペリジン）プロピオン酸アリル・ＨＣｌ（０．２０ｇ、２．４当量）で順次処理し、８時間撹拌した。得られた暗緑色の溶液を除き、樹脂をＤＭＦ（３ ｘ ５ｍＬ）、ＤＭＦ水（２５％、３ ｘ ５ｍＬ）、ＴＨＦ（３ ｘ ５ｍＬ）、ＤＣＭ（３ ｘ ５ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。樹脂をＤＣＥ（５ｍＬ）で膨潤させ、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（０．２８ｇ、３当量）、アジドトリメチルシラン（０．３８ｍＬ、１０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８４ｇ、２０ｍｏｌ ％）及びＤＣＥ（５ｍＬ）の混合物で処理した。樹脂を１５時間撹拌し、橙色の溶液を除いた。樹脂をＤＣＭ（３ ｘ ５ｍＬ）、ＤＭＦ（３ ｘ ５ｍＬ）、ＴＨＦ（３ ｘ ５ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ）で膨潤させ、ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、３当量）、ニペコチン酸アリル・ＨＣｌ（０．１７ｇ、３当量）、ＤＩＣ（０．１７ｍＬ、３当量）及びＨＯＢＴ（１ｍｇ）で処理した。樹脂を１５時間撹拌し、次に反応溶液を除いた。樹脂をＤＭＦ（３ ｘ ５ｍＬ）、ＤＭＦ水（２５％、３ ｘ ５ｍＬ）、ＴＨＦ（３ ｘ ５ｍＬ）、ＤＣＭ（３ ｘ ５ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。樹脂をＤＣＥ（５ｍＬ）で膨潤させ、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（０．２８ｇ、３当量）、アジドトリメチルシラン（０．３８ｍＬ、１０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８４ｇ、２０ｍｏｌ ％）及びＤＣＥ（５ｍＬ）の混合物で処理した。樹脂を１５時間撹拌し、橙色の溶液を除いた。樹脂をＤＣＭ（３ ｘ ５ｍＬ）、ＤＭＦ（３ ｘ ５ｍＬ）、ＴＨＦ（３ ｘ ５ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ）で膨潤させ、ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、３当量）、Ｄ，Ｌ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチル・ＨＣｌ（０．２３ｇ、３当量）、ＤＩＣ（０．１７ｍＬ、３当量）及びＨＯＢＴ（１ｍｇ）で処理した。樹脂を１７時間撹拌し、次に反応溶液を除いた。樹脂をＤＭＦ（３ ｘ ５ｍＬ）、ＤＭＦ水（２５％、３ ｘ ５ｍＬ）、ＴＨＦ（３ ｘ ５ｍＬ）、ＤＣＭ（３ ｘ ５ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。樹脂をＴＨＦ（５ｍＬ）で膨潤させ、ＫＯＴＭＳ（０．２３ｇ、１０当量）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液で処理した。樹脂を１８時間撹拌し、次に反応溶液を除いた。樹脂をＤＭＦ（３ ｘ ５ｍＬ）、酢酸／ＴＨＦ（１：１、２回）、ＤＭＦ水（２５％、３ ｘ ５ｍＬ）、ＴＨＦ（３ ｘ ５ｍＬ）、ＤＣＭ（３ ｘ ５ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。樹脂をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌し、得られた赤色の溶液を集めた。この溶液を濃縮し、得られた油状物をＥｔ2Ｏ（３ ｘ ５ｍＬ）で研和し、乾燥して化合物１を透明なガラス（０．１１ｇ）として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝６、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、５Ｈ）、１．１−１．９（ｍ、１１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４１６（ＭＨ+）。
実施例１に記述したものと同じ一般的な固相合成技術を用いて、示した実施例の化合物を特定の実施例中に挙げたようにスキームＡＡに従って製造した。
実施例２
Ｎ−３−（４−ピペリジンメチルアミノカルボニル）−ニペコチル−（３−アミノ−２−メチル）プロピオン酸・ＴＦＡ（２）
化合物２をスキームＡＡに示したように調製した。樹脂に結合した４−ピペリジンメチルアミン（０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）で膨潤させ、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、溶媒を除いた。樹脂を洗浄し（実施例１参照）、ＤＣＥ（５ｍＬ）で膨潤させ、ニペコチン酸アリル・ＨＣｌ（０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂を洗浄し（実施例１参照）、アリルエステルを対応する酸に開裂した（実施例１参照）。樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ）で膨潤させ、酸を３−アミノ−２−メチルプロピオン酸メチル（０．３６ｍｍｏｌ）と連結し、実施例１に示したように合成を完了した。化合物２を透明なガラス（０．１１ｇ）として単離した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ３．９（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝７、２Ｈ）、２．９（ｍ、３Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）、１．７−１．９（ｍ、５Ｈ）、１．３−１．５（ｍ、５Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７、３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５５（ＭＨ+）。
実施例３
Ｎ−３−（４−ピペリジンメチルオキシカルボニル）−ニペコチル−Ｄ−アスパラギン酸α−メチルエステル・ＴＦＡ（３）
化合物３をスキームＡＡに示したように調製した。樹脂に結合した４−ピペリジンメタノール（０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）で膨潤させ、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、溶媒を除いた。樹脂を洗浄し（実施例１参照）、ＤＣＥ（５ｍＬ）で膨樹させ、ニペコチン酸アリル・ＨＣｌ（０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂を洗浄し（実施例１参照）、アリルエステルを対応する酸に開裂した（実施例１参照）。樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ）で膨潤させ、酸をＨ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＭｅ（０．３６ｍｍｏｌ）と連結し、実施例１に示したように合成を完了した。化合物３を黄色のガラス（０．０１９ｇ）として単離した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．８（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝９、４Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４００（ＭＨ+）。
実施例４
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−ピロリジン−３−カルボニル−［３−アミノ−３−（４−トリル）］プロピオン酸・ＴＦＡ（４）
化合物３をスキームＡＡに示したように調製した。中間体ＡＡ２（０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）で膨潤させ、ピロリジン−３−カルボン酸メチル・ＨＣｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂を洗浄し（実施例１参照）、メチルエステルをＫＯＴＭＳで対応する酸に開裂した（実施例１参照）。樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ）で膨潤させ、酸を３−アミノ−３−（４−トリル）プロピオン酸メチル（０．３６ｍｍｏｌ）と連結し、次に、実施例１に示したように合成を完了した。化合物４を透明なガラス（０．０８１ｇ）として単離した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．１９（ｄ、Ｊ＝５、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５、２Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝３，１０；１Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、３Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、４Ｈ）、１．３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４１６（ＭＨ+）。
実施例５
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−イソニペコチル−（３−アミノ−３−メチル）プロピオン酸・ＴＦＡ（５）
化合物５をスキームＡＡに示したように調製した。中間体ＡＡ２（０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）で膨潤させ、イソニペコチン酸エチル（０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂を洗浄し（実施例１参照）、エチルエステルをＫＯＴＭＳで対応する酸に開裂した（実施例１参照）。樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ）で膨潤させ、酸を３−アミノ−３−メチルプロピオン酸メチル（０．３６ｍｍｏｌ）と連結し、次に、実施例１に示したように合成を完了した。化合物５を黄褐色のガラス（０．０３３ｇ）として単離した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．５（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、３Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、３Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、６Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝９、３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５４（ＭＨ+）。
実施例６
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−イソニペコチル−［３−アミノ−３−（４−カルボキシフェニル）］プロピオン酸・ＴＦＡ（６）
化合物６をスキームＡＡに示したように調製した。中間体ＡＡ２（０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）で膨潤させ、イソニペコチン酸エチル（０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂を洗浄し（実施例１参照）、エチルエステルをＫＯＴＭＳで対応する酸に開裂した（実施例１参照）。樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ）で膨潤させ、酸を３−アミノ−３−（４−カルボキシメチル−フェニル）プロピオン酸メチル（０．３６ｍｍｏｌ）と連結し、次に、実施例１に示したように合成を完了した。化合物６を黄褐色のガラス（０．０３４ｇ）として単離した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．９（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝５、２Ｈ）、５．４（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、４Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．２−１．９（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４６０（ＭＨ+）。
実施例７
Ｎ−３−（４−Ｎ−メチル−ピペリジンプロピオニル）−ニペコチル−３−アミノプロピオン酸・ＴＦＡ（７）
化合物７をスキームＡＤに示したように調製した。樹脂に結合したＦｍｏｃ−β−Ａｌａ（１ｍｍｏｌ）を２０％ピペリジン／ＤＭＦ（１０ｍＬ）で処理し、２時間撹拌し、溶媒を除いた。樹脂をＤＭＦで洗浄し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で膨潤させ、Ｆｍｏｃ−ニペコチン酸（１ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１ｍｍｏｌ）で処理した。樹脂を１６時間撹拌し、溶媒を除き、樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄した。樹脂を２０％ピペリジン／ＤＭＦ（１０ｍＬ）で２時間処理し、溶媒を除き、樹脂をＤＭＦで洗浄した。樹脂をＤＭＦ（１０ｍＬ）で膨潤させ、４−Ｎ−メチルピペリジンプロピオン酸（１ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄した。樹脂を９５％ ＴＦＡ（１０ｍＬ）で開裂し、ＴＦＡを蒸発させて７を白色粉末（０．２６ｇ）として得た：ｍｐ １７２−１７７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．４（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、６Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）、１．３−１．８（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５４（ＭＨ+）。
実施例８
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−ニペコチル−４−オキソニペコチン酸・ＴＦＡ（８）
化合物８をスキームＡＡに示したように調製した。中間体ＡＡ２（０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）で膨潤させ、ニペコチン酸エチル（０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂を洗浄し（実施例１参照）、エチルエステルをＫＯＴＭＳで対応する酸に開裂した（実施例１参照）。樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ）で膨潤させ、酸を４−オキソ−ニペコチン酸メチル（０．３６ｍｍｏｌ）と連結し、次に、実施例１に示したように合成を完了した。化合物８を透明なガラス（０．０４ｇ）として単離した：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．８（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．２−２．６（ｍ、６Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．１−１．７（ｍ、１１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３９４（ＭＨ+）。
実施例９
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−ニペコチル−［３−アミノ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）］プロピオン酸・ＴＦＡ（９）
化合物９をスキームＡＡに示したように調製した。中間体ＡＡ２（０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）で膨潤させ、ニペコチン酸エチル（０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂を洗浄し（実施例１参照）、エチルエステルをＫＯＴＭＳで対応する酸に開裂した（実施例１参照）。樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ）で膨潤させ、酸を３−アミノ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）プロピオン酸メチル（調製には、Ｊ．Ｚａｂｌｏｃｋｉ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、２３７８を参照；０．３６ｍｍｏｌ）と連結し、次に、実施例１に示したように合成を完了した。化合物９を黄色のガラス（０．１２ｇ）として単離した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ３．８（ｍ、１Ｈ）、３．２−３．４（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、３Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．３−２．５（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）、１．１−１．９（ｍ、１３Ｈ）、０．０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４３６（ＭＨ+）。
実施例１０
Ｎ−３−（６−アミノカプロイル）−ニペコチル−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸・３ＴＦＡ（１０）
化合物１０をスキームＡＡに示したように調製した。樹脂に結合した６−アミノカプロン酸（０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）で膨潤させ、ニペコチン酸エチル（０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂を洗浄し（実施例１参照）、エチルエステルをＫＯＴＭＳで対応する酸に開裂した（実施例１参照）。樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ）で膨潤させ、酸を３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸メチル（０．３６ｍｍｏｌ）と連結し、次に、実施例１に示したように合成を完了した。化合物１０を透明なガラス（０．００８ｇ）として単離した：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．０−７．７（ｍ、５Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝３、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、１．２−１．９（ｍ、１１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３９１（ＭＨ+）。Ｃ20Ｈ30Ｎ4Ｏ4・３ＴＦＡ・２Ｈ2Ｏ（７６８．６０）の分析計算値：Ｃ、４０．６３；Ｈ、４．８５；Ｎ、７．２９；Ｆ、２２．２５。実測値：Ｃ、４０．８１；Ｈ、４．７０；Ｎ、６．１２；Ｆ、２３．８３。
実施例１１
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）−ニペコチル−（３−アミノ−２−ヒドロキシ）プロピオン酸・ＴＦＡ（１１）
化合物１１をスキームＡＡに示したように調製した。中間体ＡＡ２（０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）で膨潤させ、Ｒ−ニペコチン酸エチル（０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂を洗浄し（実施例１参照）、エチルエステルをＫＯＴＭＳで対応する酸に開裂した（実施例１参照）。樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ）で膨潤させ、酸を３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル（０．３６ｍｍｏｌ）と連結し、次に、実施例１に示したように合成を完了した。化合物１１を桃色のガラス（０．０５ｇ）として単離した：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．４（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、２．８（ｍ、３Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．３（ｍ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、１．０−１．４（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５６（ＭＨ+）。
実施例１２
Ｎ−３−（４−ピペリジンエタンスルホニル）−ニペコチル−３−アミノプロピオン酸・ＨＣｌ（１２）
化合物１２をスキームＡＥに示したように調製した。中間体ＡＥ１を以下の方法により合成した。２−（４−ピリジン）エタンスルホン酸（３．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）をＨＣｌ水（２．０Ｎ、１２ｍＬ）に溶解し、この溶液を二酸化白金（０．１３ｇ）で処理し、５０ｐｓｉ及びＲＴで１８時間水素化した。この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して２−（４−ピペリジン）エタンスルホン酸・ＨＣｌ（３．５ｇ、白色粉末）を得た。この粉末をＲＴでＴＨＦ水（１：１、７０ｍＬ）に溶解し、ＮＭＭ（３．７ｍＬ、２．２当量）及びクロロギ酸ベンジル（２．２ｍＬ、１当量）で処理した。この混合物を１５時間撹拌し、クエン酸水で酸性化し、ＣＨＣｌ3（２ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して２−（４−Ｎ−Ｚ−ピペリジン）エタンスルホン酸（２．７５ｇ、金色の油状物）を得た。この油状物を５合成段階で最終生成物１２に転化し（スキームＡＥ、Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、１５８２）、透明なガラス（０．０６０ｇ）として単離した：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９（ｍ、１Ｈ）、８．６（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．１−３．３（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．９（ｍ、５Ｈ）、１．６（ｍ、３Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７６（ＭＨ+）。
実施例１３
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−ニペコチル−５Ｈ−（２−アミノエチル）テトラゾール・ＨＣｌ（１３）
化合物１３をスキームＡＣに示したように調製した。（Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、１５８２中のように調製した；１．９ｍｍｏｌ）中間体ＡＣ１をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＢＯＰ−Ｃｌ（１．９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．９ｍｍｏｌ）及び３−アミノプロピオニトリル（１．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応を１８時間撹拌し、飽和したＮＨ4Ｃｌで希釈し、層を分離した。有機層を蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により精製して油状物を得た。油状物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、アジドトリメチルシラン（２．４ｍｍｏｌ）及びジブチルチンオキシド（１．２ｍｍｏｌ）で処理し、還流で１６時間加熱した。冷却すると褐色のｐｐｔが得られ、それをＥｔ2Ｏで研和した。この固体を５０ｐｓｉでＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中で二酸化白金（０．０８ｇ）で１５時間水素化し、濾過し、濃縮して１３を黄色の泡状物（０．０６５ｇ）として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９（ｍ、１Ｈ）、８．６（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２８、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、３．０（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｑ、Ｊ＝８、２Ｈ）、１．７−１．９（ｍ、３Ｈ）、１．４−１．６（ｍ、５Ｈ）、１．１−１．３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６４（ＭＨ+）。
実施例１４
Ｎ−３−（４−Ｎ−メチル−ピペラジンプロピオニル）−ニペコチル−［３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸・Ｎａ（１４）
化合物１４をスキームＡＢに示したように調製した。ニペコチン酸エチル（３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、塩化アクリロイル（３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を６０℃で１５時間温め、ＲＴに冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の間で分配し、層を分離した。有機層を乾燥し、濃縮して泡状物を得た。泡状物を水に溶解し、ＮａＯＨ（３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、濃縮してＡＢ３・Ｎａを得た。３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸メチル（２．５ｍｍｏｌ）を用いて例示されたように（Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、１５８２）合成を完了して１４を白色の非晶質固体（０．１４ｇ）として得た：1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ６．８（ｍ、３Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、２．８−３．４（ｍ、１１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、７Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４７５（ＭＨ+）。Ｃ24Ｈ33Ｎ4Ｏ6・Ｎａ・Ｈ2Ｏ（５１４．５６）の分析計算値：Ｃ、５６．０２；Ｈ、６．８６；Ｎ、１０．８９。実測値：Ｃ、５５．７２；Ｈ、６．７８；Ｎ、１０．５２。
実施例１５
Ｎ−３−（４−Ｎ−メチル−ピペラジンプロピオニル）−ニペコチル−［３−アミノ−３−（３−キノリニル）］プロピオン酸・３ＴＦＡ（１５）
化合物１５を実施例１４に記述したように調製した。ＡＢ３と３−アミノ−３−（３−キノリニル）プロピオン酸メチル（６ｍｍｏｌ）を用いて例示されたように（Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、１５８２）合成を完了した。化合物１５を黄色の粉末（１．８９ｇ）として単離した：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、５．２（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．１−３．３（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．９−２．４（ｍ、１２Ｈ）、１．２−１．５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４８２（ＭＨ+）。
実施例１６
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）−ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）］プロピオン酸・ＨＣｌ（１６）
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｒ−ニペコチン酸（９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸メチル（ＡＧ５実施例を参照；９ｍｍｏｌ）の冷却した（５℃）溶液にＨＢＴＵ（９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を乾燥し、濃縮して白色の泡状物を得た。泡状物をＨＣｌ（ジオキサン中２Ｎ、２０ｍＬ）で処理し、３時間撹拌し、泡状物に濃縮した。泡状物をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらＢｏｃ−ピペリジンプロピオン酸（７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１４ｍｍｏｌ）で６時間処理した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（７％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により精製して泡状物を得た。氷浴中で冷却したＴＨＦ中の泡状物（４．６ｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３０ｍＬの水に溶解した６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１．５時間撹拌し、ＡｃＯＨ（１．７ｍＬ）で酸性化し、ＲＴまで温めた。この溶液をＣＨＣｌ3（７５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して白色の泡状物を得た。泡状物をジオキサン（２０ｍＬ）及びアニソール（０．３ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、ＨＣｌ（１５ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｎ）で処理し、３時間撹拌してｐｐｔを得た。ｐｐｔを濾過し、Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄して化合物１６を白色の粉末（１．７８ｇ）として得た：ｍｐ １９０−２００℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９（ｍ、１Ｈ）、８．６（ｍ、１Ｈ）、８．４（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝５、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝５、１Ｈ）、６．７（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝５，１１、１Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１０、２Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝７、２Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１０、２Ｈ）、１．２−１．７（ｍ、１１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４６０（ＭＨ+）；［α］24D−０．４７８°（Ｃ １．００、ＭｅＯＨ）。
実施例１７
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−ヘキサヒドロアゼピン−３−カルボニル−［３−アミノ−３−（３−キノリニル）］プロピオン酸・２ＴＦＡ（１７）
化合物１７をスキームＡＡに示したように調製した。中間体ＡＡ２（０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）で膨潤させ、ヘキサヒドロアゼピン−３−カルボン酸メチル・ＨＣｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂を洗浄し（実施例１参照）、メチルエステルをＫＯＴＭＳで対応する酸に開裂した（実施例１参照）。樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ）で膨潤させ、酸を３−アミノ−３−（３−キノリニル）プロピオン酸メチル（０．３６ｍｍｏｌ）と連結し、次に、実施例１に示したように合成を完了した。化合物１７をガラス（０．１０ｇ）として単離した：1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｔ、Ｊ＝４、２Ｈ）、７．８（ｔ、Ｊ＝４、２Ｈ）、５．５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．０−２．４（ｍ、６Ｈ）、１．７−１．９（ｍ、４Ｈ）、１．１−１．６（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４８１（ＭＨ+）。
実施例１８
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）−ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−キノリニル）］プロピオン酸・２ＨＣｌ（１８）
Ｂｏｃ−Ｒ−ニペコチン酸（７．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−キノリニル）プロピオン酸メチル（実施例ＡＧ５を参照；７．１ｍｍｏｌ）から出発して実施例１６に記述したように調製した化合物１８を白色のフレーク（１．１１ｇ）として単離した：ｍｐ １４２−１４４℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４６７（ＭＨ+）；［α］24D−１７３°（ｃ ０．１、ＭｅＯＨ）。Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ4・２．２５ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ（５６６．６４）の分析計算値：Ｃ、５５．１１；Ｈ、６．８０；Ｎ、９．８９；Ｃｌ、１４．０８。実測値：Ｃ、５４．８５；Ｈ、６．６２；Ｎ、１０．０４；Ｃｌ、１３．６８。
実施例１９
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）−ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−ｔ−ブチルエチニル）］プロピオン酸・ＨＣｌ（１９）
Ｂｏｃ−Ｒ−ニペコチン酸（３．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−ｔ−ブチルエチニル）プロピオン酸メチル（Ｊ．Ａ．Ｚａｂｌｏｃｋｉ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、２３７８を参照；３．２ｍｍｏｌ）から出発して実施例１６に記述したように調製した化合物１９を白色の粉末（０．３３ｇ）として単離した：Ｍｓ ｍ／ｅ ４２０（ＭＨ+）。Ｃ23Ｈ37Ｎ3Ｏ4・１．０７ＨＣｌ・０．４３Ｈ2Ｏ（４６８．９７）の分析計算値：Ｃ、５９．２１；Ｈ、８．４２；Ｎ、８．９６；Ｃｌ、８．０９。実測値：Ｃ、５８．９２；Ｈ、８．５８；Ｎ、８．７６；Ｃｌ、７．８２。
実施例２０
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピル）−ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）］プロピオン酸・２ＴＦＡ（２０）
化合物２０をスキームＡＦに示したように調製した。中間体ＡＦ３（２．８ｍｍｏｌ）をベンゼン（５０ｍＬ）に溶解し、ニペコチン酸エチル（２．８ｍｍｏｌ）で処理し、還流で７時間加熱した。反応を冷却し、水（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）の間で分配し、層を分離した。有機層を乾燥し、濃縮してＡＦ４を得た。以前に記述されたように（Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、１５８２）ＡＦ４を２０に転化し、白色の粉末（０．３３ｇ）として単離した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．６−８．８（ｍ、３Ｈ）、６．７−６．９（ｍ、３Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、５．１−５．２（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、４Ｈ）、２．８−３．１（ｍ、６Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、３Ｈ）、１．５−２．０（ｍ、１１Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４４６（ＭＨ+）。
実施例２１
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）−ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）］プロピオン酸・２ＴＦＡ（２１）
Ｂｏｃ−Ｒ−ニペコチン酸（６．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸メチル（実施例ＡＧ５を参照；６．４ｍｍｏｌ）から出発して実施例１６に記述したように調製した化合物２１を白色の非晶質固体（１．６０ｇ）として単離した：ｍｐ ７４−８１℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４１７（ＭＨ+）。Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ4・２．１Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０．７Ｈ2Ｏ（６６８．５８）の分析計算値：Ｃ、４７．０７；Ｈ、５．３５；Ｎ、８．３８；Ｆ、１７．９０；ＫＦ、１．８９。実測値：Ｃ、４７．０８；Ｈ、５．３１；Ｎ、８．４１；Ｆ、１７．６８；ＫＦ、２．００。
実施例２２
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）ニペコチル−［（Ｓ）−２−（３−メトキシアニリノ）カルボニルアミノ−３−アミノ］プロピオン酸（２２）
（実施例１６に示したようにＮ−α−Ｚ−Ｌ−ジアミノプロピオン酸メチル及びＢｏｃ−Ｒ−ニペコチン酸から調製した；９．５ｍｍｏｌ）Ｂｏｃ−Ｒ−ニペコチル−［（Ｓ）−２−Ｚ−アミノ−３−アミノ］プロピオン酸メチルをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（０．４ｇ）で５０ｐｓｉで２４時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮して白色固体ＡＨ２を得た。ＡＨ２（９．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、冷却し（５℃）、３−メトキシフェニルイソシアネート（９．１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（９．１ｍｍｏｌ）で処理し、１７時間撹拌した。溶液を飽和したＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を乾燥し、油状物に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により精製してＡＨ３を得た。実施例１６のように４段階で中間体ＡＨ３を２２に転化して白色の非晶質固体（１．３５ｇ）を得た：ｍｐ ７２−７６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７（ｍ、３Ｈ）、７．８（Ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．５（ｄ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｄ、２Ｈ）、２．７（ｄｄ、４Ｈ）、２．３（ｍ、３Ｈ）、１．６（ｍ、３Ｈ）、１．１−１．７（ｍ、１１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５０４（ＭＨ+）。Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ6・１．２ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏ（５６５．３７）の分析計算値：Ｃ、５３．１１；Ｈ、７．１７；Ｎ、１２．３９；Ｃｌ、７．５３。実測値：Ｃ、５３．４０；Ｈ、７．４４；Ｎ、１２．１４；Ｃｌ、７．６６。
実施例２２に記述したものと同じ一般的な合成技術を用いて、実施例２６、２８−３０の化合物を特定の実施例中に挙げたスキームＡＨに従って製造した。カルバメート類似体のために、用いたアシル化剤は適切なクロロギ酸アルキル（ＡＨ３へのＡＨ２の類似した転化；１モル当量）であった。スルホンアミドのために、用いたスルホン化剤は適切な塩化スルホニル（１モル当量）であった。
実施例２３
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）ニペコチル−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノ］プロピオン酸・ＨＣｌ（２３）
実施例１６に示したようにＮ−α−Ｚ−Ｌ−ジアミノプロピオン酸メチル（８．８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｒ−ニペコチン酸（８．８ｍｍｏｌ）から調製した化合物２３を白色粉末（１．６５ｇ）として単離した：ｍｐ １１０−１１３℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４８９（ＭＨ+）。Ｃ25Ｈ36Ｎ4Ｏ6・１．１５ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ・０．５ジオキサン（５８３．５７）の分析計算値：Ｃ、５５．５６；Ｈ、７．４１；Ｎ、９．６０；Ｃｌ、６．９９。実測値：Ｃ、５５．２３；Ｈ、７．７９；Ｎ、９．８５；Ｃｌ、７．０１。
実施例２４
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）ニペコチル−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジルオキシ）カルボニルアミノ−３−アミノ］プロピオン酸・ＨＣｌ（２４）
実施例２２に記述したように３−クロロベンジルオキシカルボニルクロリド（６．６ｍｍｏｌ）をＡＨ２（６．６ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製した化合物２４を白色の非晶質固体（１．３３ｇ）として単離した：ｍｐ ８９−９６℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５２４（ＭＨ+）。Ｃ25Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ6・１．２５ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ・１．０ジオキサン（６３７．２０）の分析計算値：Ｃ、５０．８９；Ｈ、７．０８；Ｎ、８．７８；Ｃｌ、１２．５２。実測値：Ｃ、５１．１０；Ｈ、６．７１；Ｎ、８．３８；Ｃｌ、１２．２０。
実施例２５
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）ニペコチル−［（Ｓ）−２−ベンジルスルホニルアミノ−３−アミノ］プロピオン酸・ＨＣｌ（２５）
実施例２２に示したようにベンジルスルホニルクロリド（５．２ｍｍｏｌ）をＡＨ２（５．２ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製した化合物２５を白色粉末（０．８７ｇ）として単離した：ｍｐ １４５−１４９℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５０９（ＭＨ+）。Ｃ24Ｈ36Ｎ4Ｏ6Ｓ・１．３ＨＣｌ・０．３ジオキサン（５６８．０６）の分析計算値：Ｃ、５０．７５；Ｈ、７．０４；Ｎ、９．８６；Ｃｌ、８．１１。実測値：Ｃ、５１．０３；Ｈ、６．９３；Ｎ、９．４６；Ｃｌ、７．８５。
実施例２６
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）ニペコチル−［（Ｓ）−２−（３，５−ジメトキシアニリノ）カルボニルアミノ−３−アミノ］プロピオン酸・ＨＣｌ（２６）
実施例２２に示したように３，５−ジメトキシフェニルイソシアネート（１０．２ｍｍｏｌ）をＡＨ２（１０．２ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製した化合物２６を白色粉末（１．８９ｇ）として単離した：ｍｐ １９０−１９３℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５３４（ＭＨ+）。Ｃ26Ｈ39Ｎ5Ｏ7・１．２ＨＣｌ・０．２ジオキサン（５８５．４０）の分析計算値：Ｃ、５３．３５；Ｈ、７．２０；Ｎ、１１．９６；Ｃｌ、７．２７。実測値：Ｃ、５３．４８；Ｈ、７．３８；Ｎ、１２．０５；Ｃｌ、６．９７。
実施例２７
Ｎ−［（４，４’−ビピペリジン−１−イル−）カルボニル］−Ｒ−（−）−ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸・３ＨＣｌ（２７）
実施例１６に示したように調製した中間体ＡＪ１（５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４０ｍＬ）に溶解し、冷却し（５℃）、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（５．５ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１６．５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を乾燥し、油状物に濃縮した。油状物をＭｅＣＮ（７０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−４，４’−ビピペリジン（７．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．５ｍｍｏｌ）で処理し、還流で２４時間加熱した。混合物を冷却し、固体に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｎ、２０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥し、固体に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により精製して緑色のガラスＡＪ２（１．５ｍｍｏｌ）を得た。実施例１６に記述したようにＡＪ２をけん化し、脱保護して２７を淡黄色の粉末（０．７３ｇ）として得た：ｍｐ １２１−１２５℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４７２（ＭＨ+）。Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ4・３．６ＨＣｌ・１．０ジオキサン（６９０．９８）の分析計算値：Ｃ、５０．４１；Ｈ、７．０９；Ｎ、１０．１４；Ｃｌ、１８．４７。実測値：Ｃ、５０．８０；Ｈ、７．３１；Ｎ、１０．２０；Ｃｌ、１８．７８。
実施例２８
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）ニペコチル−［（Ｓ）−２−（２−ナフチルアミノ）カルボニルアミノ−３−アミノ］プロピオン酸・ＨＣｌ（２８）
実施例２２に示したように２−ナフチルイソシアネート（８．５ｍｍｏｌ）をＡＨ２（８．５ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製した化合物２８を白色粉末（１．６５ｇ）として単離した：ｍｐ １８７−１９３℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５２４（ＭＨ+）。Ｃ28Ｈ37Ｎ5Ｏ5・１．３６ＨＣｌ・０．７２ジオキサン（６０２．０７）の分析計算値：Ｃ、５５．８６；Ｈ、７．３９；Ｎ、１１．６３；Ｃｌ、８．０１。実測値：Ｃ、５６．０３；Ｈ、７．１１；Ｎ、１１．２３；Ｃｌ、７．９７。
実施例２９
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）ニペコチル−アミノメチル−５−（Ｓ）−（３−Ｎ−ベンジル）イミダゾリン−２，４−ジオン・ＨＣｌ（２９）
実施例２２に記述したように中間体ＡＨ２（４．４ｍｍｏｌ）及びベンジルイソシアネート（４．４ｍｍｏｌ）から調製したＮ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）ニペコチル−［（Ｓ）−２−（２−ベンジルアミノ）カルボニルアミノ−３−アミノ］プロピオン酸塩酸塩（０．１５ｇ）をＨＣｌ水（３Ｎ）に溶解し、ＲＴで１８時間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮して白色の固体を得た。この固体を研和し、乾燥して２９を白色の泡状物（０．１４４ｇ）として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．０（ｍ、１Ｈ）、８．６（ｍ、１Ｈ）、８．３（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、５Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｄ、３Ｈ）、２．７（ｄ、３Ｈ）、２．２（ｍ、３Ｈ）、１．７（ｍ、３Ｈ）、１．０−１．６（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４７０（ＭＨ+）。
実施例３０
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）ニペコチル−［（Ｓ）−２−（２−フェネチルアミノ）カルボニルアミノ−３−アミノ］プロピオン酸・ＨＣＯ2Ｈ（３０）
実施例２２に示したように２−フェネチルイソシアネート（４．１ｍｍｏｌ）をＡＨ２（４．１ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製した化合物３０を黄褐色の泡状物（０．４１ｇ）として単離した：ｍｐ ６５−７２℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５０２（ＭＨ+）。Ｃ26Ｈ39Ｎ5Ｏ5・１．２ＨＣＯ2Ｈ・１．０Ｈ2Ｏ（５７４．８７）の分析計算値：Ｃ、５６．８３；Ｈ、７．６１；Ｎ、１２．１８。実測値：Ｃ、５７．１２；Ｈ、７．８０；Ｎ、１１．８５。
６−メチル−３−ピリジン−カルボキサルデヒド（−ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（ＡＫ２）
アルデヒド前駆物質ＡＫ２を標準条件を用いて２段階で調製した。ＡＫ１（０．０６６ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、冷却し（−７８℃）、ＬｉＡｌＨ4（０．０６６ｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。反応を飽和したＮＨ4Ｃｌでクエンチし、温め、ＣＨＣｌ3で濾過し、洗浄し（２５０ｍＬ）、層を分離した。有機層を乾燥し、濃縮して透明な油状物（０．０５４ｍｏｌ）を得た。油状物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ2（７０ｇ）で処理し、還流で６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させてＡＫ２（０．０５２ｍｏｌ）を褐色の油状物として得た。
実施例３１
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メチル−３−ピリジル）］プロピオン酸・２ＨＣｌ（３１）
Ｂｏｃ−Ｒ−ニペコチン酸（６．９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メチル−３−ピリジル）プロピオン酸メチル（実施例ＡＫ５、ＡＧ５を参照；６．９ｍｍｏｌ）から出発して実施例１６に記述したように化合物３１を調製した。化合物３１を白色の泡状物（１．２０ｇ）として単離した：ｍｐ ９９−１０５℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４３１（ＭＨ+）。Ｃ23Ｈ34Ｎ4Ｏ4・２．２４ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏ・０．２４アセトニトリル（５３４．３３）の分析計算値：Ｃ、５１．７０；Ｈ、７．３５；Ｎ、１１．１１；Ｃｌ、１４．８２。実測値：Ｃ、５１．３２；Ｈ、７．４５；Ｎ、１１．２３；Ｃｌ、１４．４２。
実施例３２
Ｎ−３−（４−ピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）］プロピオン酸・２ＨＣｌ（３２）
Ｂｏｃ−Ｒ−ニペコチン酸（４．８ｍｍｏｌ）及び３−Ｓ−アミノ−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）プロピオン酸メチル（実施例ＡＫ５、ＡＧ５を参照；４．８ｍｍｏｌ）から出発して実施例１６に記述したように調製した化合物３２を白色の泡状物（１．２４ｇ）として単離した：ｍｐ ９８−１０１℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４９６（ＭＨ+）。Ｃ22Ｈ31ＢｒＮ4Ｏ4・２．２ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏ（５９３．６７）の分析計算値：Ｃ、４４．５１；Ｈ、５．９８；Ｎ、９．４４；Ｃｌ、１３．１４。実測値：Ｃ、４４．１７；Ｈ、６．３７；Ｎ、９．８１；Ｃｌ、１３．１０。
実施例３３
Ｎ−３−（４−ホルムアミジノピペリジンプロピオニル）−Ｒ−（−）ニペコチル−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）］プロピオン酸・２ＨＣｌ（３３）
スキームＡＬに示したようにＭ．Ｋ．Ｓｃｏｔｔ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２６、５３４）の方法に従ってホルムアミジン３３を調製した。中間体ＡＬ１（実施例２１参照；２．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ホルムイミド酸エチル・ＨＣｌ（３．７ｍｍｏｌ）で処理し、２２時間撹拌し、濾過した。濾過液をＥｔ2Ｏ（４０ｍＬ）で処理し、氷浴中で冷却し、濾過してガラス状のＡＬ２を得た。ＡＬ２をＨＣｌ水（４Ｎ、１５ｍＬ）に溶解し、２８時間撹拌し、濃縮して３３を白色の泡状物（０．７５ｇ）として得た：ｍｐ ４９−５５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．１（ｍ、２Ｈ）、８．８（ｍ、２Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．５（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、５．２（ｄｄ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、３Ｈ）、１．０−１．７（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４４４（ＭＨ+）。