(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 下式の化合物
【化１】
0004328021.tif 000021
を用意し、
(b) この化合物を還元する
という逐次行程を包含する、下式の化合物
【化２】
0004328021.tif 000022
の製造方法。
【請求項２】
下式の化合物
【化３】
0004328021.tif 000023
と下式の化合物
【化４】
0004328021.tif 000024
（ここに、Ｒはベンジル基あるいは置換ベンジル基である）とを反応させることによって下式の化合物
【化１】
0004328021.tif 000025
を製造する請求項１記載の方法。
【請求項３】
(a) 下式の化合物
【化５】
0004328021.tif 000026
を用意し、
(b) この化合物を酸の存在下に還元する
という逐次行程を包含する下式の化合物
【化６】
0004328021.tif 000027
の塩の製造方法。
【請求項４】
下式の化合物
【化７】
0004328021.tif 000028
と下式の化合物
【化８】
0004328021.tif 000029
（ここに、Ｒはベンジル基あるいは置換ベンジル基である）とを反応させることによって下式の化合物
【化５】
0004328021.tif 000030
を製造する請求項３記載の方法。
【請求項５】
貴金属触媒の存在下に水素源を用いて還元行程を実施する請求項１又は３記載の方法。
【請求項６】
貴金属触媒がパラジウムである請求項５記載の方法。
【請求項７】
塩が酒石酸塩であり、貴金属触媒及び酒石酸の存在下に水素源を用いて還元行程を実施する請求項３記載の方法。
【請求項８】
前記の下式の化合物
【化６】
0004328021.tif 000031
がＲ,Ｒ 配置のものである請求項３記載の方法。
【請求項９】
前記の下式の化合物
【化６】
0004328021.tif 000032
がＳ,Ｓ 配置のものである請求項３記載の方法。
【請求項１０】
前記の下式の化合物
【化６】
0004328021.tif 000033
がＲ,Ｓ 配置のものである請求項３記載の方法。
【請求項１１】
前記の下式の化合物
【化６】
0004328021.tif 000034
がＳ,Ｒ 配置のものである請求項３記載の方法。
【請求項１２】
デスフォルモテロールあるいはその医薬的に容認し得る塩を気管支拡張誘発あるいは気管支狭窄予防の調剤に使用すること。
【請求項１３】
経口、皮下注射、静脈注入、吸入又は経皮による請求項12記載の使用。
【請求項１４】
経口による請求項13記載の使用。
【請求項１５】
吸入による請求項13記載の使用。
【請求項１６】
吸入による使用量が１日当たり約１μg ないし約100 μg である請求項15記載の使用。
【請求項１７】
デスフォルモテロールがラセミ体デスフォルモテロールである請求項12記載の使用。
【請求項１８】
デスフォルモテロールがＲ,Ｒ-デスフォルモテロールである請求項12記載の使用。
【請求項１９】
デスフォルモテロールがＲ,Ｓ-デスフォルモテロールである請求項12記載の使用。
【請求項２０】
医薬的に容認し得る担体と、デスフォルモテロールあるいはその医薬的に適切な塩とを包含する医薬品組成物。
【請求項２１】
ラセミ体デスフォルモテロールあるいはその医薬的に適切な塩と、医薬的に容認し得る担体とを包含する請求項20記載の医薬品組成物。
【請求項２２】
（Ｒ,Ｒ）-デスフォルモテロールあるいはその医薬的に適切な塩と、医薬的に容認し得る担体とを包含する請求項20記載の医薬品組成物。
【請求項２３】
医薬的に容認し得る担体が推進剤を包含するエアゾル製剤形態である請求項20記載の医薬品組成物。
【請求項２４】
経口投与用の請求項20記載の医薬品組成物。
【請求項２５】
シロップ剤形態の請求項24記載の医薬品組成物。
【請求項２６】
錠剤又はカプセル剤形態の請求項24記載の医薬品組成物。
【請求項２７】
徐放性形態の請求項26記載の医薬品組成物。
【請求項２８】
Ｒ,Ｒ-デスフォルモテロールあるいはその医薬的に容認し得る塩。
【請求項２９】
Ｓ,Ｓ-デスフォルモテロールあるいはその医薬的に容認し得る塩。
【請求項３０】
Ｒ,Ｓ-デスフォルモテロールあるいはその医薬的に容認し得る塩。
【請求項３１】
Ｓ,Ｒ-デスフォルモテロールあるいはその医薬的に容認し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−［［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール、その医薬品組成物、ならびに肺疾患の治療及び予防におけるその使用に関するものである。さらに本発明は、３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−［［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノールの光学的に純粋な異性体、ならびにそれらの製造方法に関するものである。
【０００２】
発明の背景
フォルモテロール、すなわち（＋／−）Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２［［１−（ｐ−メトキシフェニル）−２−プロピル］アミノ］エチル］フェニル］フォルムアミドは、吸入した場合、持続性の気管支拡張効果を有する薬効性の高い、β2-選択性アドレナリン受容体作動薬（β2-selective  adrenoceptor agonist）である。フォルモテロールの構造式を以下に示す。
【化９】
0004328021.tif 000002
【０００３】
フォルモテロールは分子内に二つのキラル中心を有し、そのそれぞれが、二つの可能な配置で存在し得る。これによって （Ｒ,Ｒ）、（Ｓ,Ｓ）、（Ｒ,Ｓ）及び （Ｓ,Ｒ）の四つの組合わせが生じる。（Ｒ,Ｒ）と（Ｓ,Ｓ）は互いに鏡像関係にあり、従って鏡像異性体であり、（Ｒ,Ｓ）及び（Ｓ,Ｒ）も同様に鏡像異性体の対である。しかし、（Ｒ,Ｒ）と（Ｓ,Ｓ）の鏡像は（Ｒ,Ｓ）と（Ｓ,Ｒ）に重ね合わせることはできず、これらはジアステレオマーである。フォルモテロールは、（Ｒ,Ｒ）と（Ｓ,Ｓ）が１：１の比のラセミ体混合物としてのみ市場で入手可能であり、一般名フォルモテロールはこの鏡像異性体混合物をいう。
【０００４】
本明細書で用いるラセミ体の、アンビスケーリミック（ambiscalemic）及びスケーリミック（scalemic）な、あるいは鏡像異性体的に純粋な化合物の図式表示は、Maehr の J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985)から取っている。すなわち、実線及び破線の楔型はキラル要素の絶対配置を意味するべく用いられ；波型線は、それが示す結合が生じ得る立体化学的意味の否定を示し；太い実線及び破線は、そこに示されている相対的配置を示すが、ラセミ体的性格を意味する幾何学的描写であり；白抜きの楔型及び点線或は破線は不定の絶対配置の鏡像異性体的に純粋な化合物を意味する。従って、前記のフォルモテロールの化学式は、市販物質のラセミ体的性格を反映しており、以下の構造式の中で、白抜き楔型を有するものは、対をなす純粋の鏡像異性体の両者を包括することを意図しており、実線の楔型を有するものは、そこに示されている絶対的立体化学を有する単一の純粋な鏡像異性体を包括することを意図している。
【０００５】
0004328021.tif 000003
【０００６】
フォルモテロールの四つの立体異性体の合成は文献に報じられている。一つの方法では、光学的に純粋な酒石酸を用いるラセミ体フォルモテロールの立体選択的再結晶によって（Ｒ,Ｒ）-及び（Ｓ,Ｓ）-異性体が単離された。（Murase et al, Chem. Pharm. Bull. 26, 1123-1129 (1978)） 別の方法では、ラセミ体４−ベンジルオキシ−３−ニトロスチレン・オキサイドを光学的純粋（Ｒ,Ｒ）-又は（Ｓ,Ｓ）-Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（１−（ｐ−メトキシフェニル）−２−プロピル）アミンと結合させて、フォルモテロール前駆体のジアステレオマー混合物を得て、次にこれをセミプレパラティブＨＰＬＣ（semipreparative HPLC）によって分離し、純粋なフォルモテロール異性体に変換した（Trofast et al, Chirality 3, 443-450 (1991)）。いずれの方法も非常に低い収率（＜２％）及び長い合成操作を余儀なくされる。
【０００７】
フォルモテロールの合成における望ましからぬ副生成物として、３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−［［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール（Chem. Abst. Reg. No. 150513-24-9）が開示されている（スペイン特許 ES 2031407 号）。その化学構造式を以下に示す。
【化２】
0004328021.tif 000004
その意図的な合成も、その薬理もこれまで報じられていない。
【０００８】
発明の要旨
３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−［［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール（Ｉ）もまた高度に選択的なβ2-アドレナリン作用受容体作動薬（β2-adrenergic receptor agonist ）であることが今や発見された。本発明方法はこの化合物の実用的な、有効な製造方法を提供し、また、高い光学純度を有するその四つの立体異性体の全ての合成法を提供する。
【０００９】
本発明の化合物、方法ならびに組成物は、３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−［［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール及びその立体異性体に関するものである。簡便法として、以下、３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−［［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノールを「デスフォルモテロール」と呼ぶことにする。本明細書を通じて、この言葉に別段の修飾のない限り、「デスフォルモテロール」は、Ｒ,Ｒ-異性体、Ｓ,Ｓ-異性体、Ｒ,Ｓ-異性体、Ｓ,Ｒ-異性体、あるいはこれらの立体異性体の任意の混合物を指す。「ラセミ体デスフォルモテロール」なる言葉は、二つのあり得るラセミ体を含む。すなわち、一つはＲ,Ｒ-及びＳ,Ｓ-異性体の混合物、もう一つはＲ,Ｓ-及びＳ,Ｒ-異性体の混合物である。
【００１０】
本発明の１つの態様は、下式の化合物
【化１】
0004328021.tif 000005
を用意し、この化合物を還元することを包含する、下式の化合物
【化２】
0004328021.tif 000006
の製造方法に関するものである。下式の化合物
【化１】
0004328021.tif 000007
は、下式の化合物
【化３】
0004328021.tif 000008
を下式の化合物
【化４】
0004328021.tif 000009
（ここにＲはベンジル基あるいは置換ベンジル基である）と反応させることによって製造される。
【００１１】
同様に、本発明は、下式の化合物
【化５】
0004328021.tif 000010
を用意し、酸の存在下にこの化合物を還元することによって、光学的に純粋な下式の化合物
【化６】
0004328021.tif 000011
の塩を製造する方法に関するものである。この下式の化合物
【化５】
0004328021.tif 000012
は、下式の化合物
【化７】
0004328021.tif 000013
を下式の化合物
【化８】
0004328021.tif 000014
（ここにＲはベンジル基あるいは置換ベンジル基である）と反応させることによって製造される。
【００１２】
「置換ベンジル基」なる言葉は、保護基としての機能に干渉しない一つ又はそれ以上の置換基で置換されているベンジル（又はフェニルメチル）核を含んだ、フェノールの任意の保護基をいう。適切な置換基には、Ｃ1 ないしＣ6-アルキル、Ｃ1 ないしＣ6-アルコキシ、ハロゲン、ならびにそれらの組合わせが含まれる。特定の態様としては、Ｒはベンジル基であり、ここではＢｎとして表されている。
【００１３】
前記の方法において、還元行程は、貴金属触媒の存在下に水素源を用いて実施される。好ましい貴金属触媒はパラジウムである。この還元行程は、この触媒に加えて、酒石酸の存在下に実施することがさらに好ましい。この水素源は、水素ガス、あるいは、蟻酸アンモニウムのような水素付与化合物であればよい。
【００１４】
本発明化合物のための適切な酸付加塩類には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマール酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイン酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びそれらの類似物が含まれる。ベンジルアミン化合物に対しては特にマンデル酸塩が好ましく、デスフォルモテロール立体異性体に対しては酒石酸塩が好ましい。
【００１５】
本発明はまた、喘息、気管支炎、気腫などの閉塞性気道障害を伴う患者における可逆性気管支痙攣を軽減するための気管支拡張剤として有用な、デスフォルモテロールを含む新規な組成物をも含む。
【００１６】
本発明の１つの態様は、気管支拡張を誘発するか、あるいは気管支狭窄を予防するに十分な量のデスフォルモテロールを個体に投与することを包含する、デスフォルモテロールを用いて気管支拡張を誘発するか、あるいは気管支狭窄を予防する方法に関するものである。このデスフォルモテロールは、経口的に、あるいは、皮下注射、静脈注入、吸入、又は経皮的送達によって投与することができる。吸入が好ましい。吸入による投与量は、一回服用又は分割服用で一日当たり約１μg ないし約100 μg である。
【００１７】
本発明の他の態様は、シロップ剤、及び錠剤やカプセル剤などの単位投薬量形態を含む経口的投与のための組成物、あるいは、例えば、計量服用量吸入器（metered-dose inhaler）に用いるための、適切な推進剤中の溶液又は懸濁液、あるいは噴霧用の滅菌水溶液など、吸入による投与に適した製剤に関するものである。本組成物は、医薬的に容認し得る推進剤（エアゾル用）あるいは担体（吸入溶液、シロップ剤、錠剤及びカプセル剤用）と、デスフォルモテロールあるいはその医薬的に容認し得る塩とを包含する。好ましい気管支拡張剤組成物は、エアゾル製剤形態のものである。
【００１８】
詳細な説明
本発明のもう１つの態様は、デスフォルモテロール及び光学的に純粋な異性体を製造する実用的な、効率的な方法に関するものである。この方法は、簡単な分割及び不斉還元によって容易に得られる光学的に純粋な前駆体を活用していることから、特に有利である。デスフォルモテロールの鏡像異性体混合物は、光学的に純粋でない原料を用いて出発することによって製造するのが好都合である。
【００１９】
全体の順序を図表１に示す。ここに、Ｒはベンジル基として例示され、Ｂｎで表されている。この図式は、光学的に純粋な生成物を合成するための操作を例示しているが、同じ操作が異性体の混合物を製造するためにも有用である。この順序はまた、式２に類似する適当な出発原料を用いて開始して、Ｒが置換ベンジル基である別の中間体を造るためにも用い得るだろう。括弧は、単離することができるだろうが、全体の方法行程の中では単離しなくともよいような中間体を示す。
【図表１】
0004328021.tif 000015
【００２０】
前述の方法において、Kraft, et al. [Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 85, 607 (1966)] の操作方法の変法を用いて、Ｌ−又は（Ｄ）−マンデル酸によるラセミ体化合物の分割によって、光学的に純粋な４−メトキシ−α−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼン・エタナミン〔また２−Ｎ−ベンジルアミノ−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロパンとも呼ばれている〕式４が得られる。接触水素化条件におけるＮ−ベンジルアミンを用いるｐ−メトキシフェニルアセトンの還元的アミノ化によって、ラセミ体Ｎ−ベンジルアミン化合物が製造されているが、本分野で知られている方法を用いる別の還元条件を採用することもできよう。（Houben-Weyl's Methoden der Org. Chem. Band IV/1c, p427を参照。）
【００２１】
本発明は、光学的に純粋なスチレン・オキサイド類の製造方法と組み合わせた前述のカプリング及び水素化を包含する、光学的に純粋な４−ベンジルオキシ−３−ニトロスチレン・オキサイド式１から光学的に純粋なデスフォルモテロールを造る方法を包括する。この態様では、(a) キラル性オキサザボロリジン触媒の存在下に２’−ブロモ−４−ベンジルオキシ−３−ニトロアセトフェノンをボランで立体選択的に還元して、対応する光学的に活性なブロモヒドリン体となし〔Hong, et al., Tetrahedron Lett. 35, 6631(1994)及び合衆国特許第 5,495,821号を参照。これらの記述を引用して本明細書の一部分となす〕；及び、(b) 塩基を用いてこの３−ニトロブロモヒドリン体を対応する４−ベンジルオキシ−３−ニトロスチレン・オキサイド式１に変換する、ことによって光学的に純粋なスチレン・オキサイド体が得られる。
【００２２】
光学的に純粋な２−Ｎ−ベンジルアミノ−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロパン式４は、そのラセミ体化合物のＬ−又はＤ−マンデル酸による分割によって得られる。ラセミ体Ｎ−ベンジルアミン化合物の分割は、メタノール（ＭｅＯＨ）などのアルコール溶媒中で１当量のＬ−又はＤ−マンデル酸を用いて行なわれる。光学的に純粋なベンジルアミンのマンデル酸塩式３は、４回ないし５回の結晶化によって得られる。次いで、ｔ−ブチル・メチル・エーテル（ＭＴＢＥ）あるいは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）のような不活性有機溶媒の存在下に、ＮａＯＨ水溶液、Ｎａ2ＣＯ3水溶液、又はＮＨ3 水溶液などの塩基でこのマンデル酸塩を処理し、次いでこの溶媒を蒸発させることによって、遊離Ｎ−ベンジルアミン化合物が得られる。（Ｒ）−２−Ｎ−ベンジルアミノ−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロパンはＬ−（＋）−マンデル酸塩から得られ、その（Ｓ）−鏡像異性体はＤ−（−）−マンデル酸から得られる。適切なマンデル酸を用いることによって、ラセミ体Ｎ−ベンジルアミン化合物の同一ロットから（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体の両者を得ることができる。
【００２３】
光学的に純粋なエポキサイド体式１は、市場で入手し得る４−ベンジルオキシ−３−ニトロアセトフェノンから製造される。すなわち、このアセトフェノンを、ＣＨ3ＣＮ 、ＭｅＯＨ、あるいはクロロホルムのような不活性有機溶媒中で臭素で臭素化して、そのα−ブロモアセトフェノン体とすることができる。次いでこのブロモアセトフェノン体を、キラル性オキサザボロリジン触媒の存在下に、ＢＨ3ＴＨＦ 又はＢＨ3Ｍｅ2Ｓのようなボラン系還元剤で還元して、酸水溶液からの抽出によって光学活性ブロモヒドリン体を、優れた収率（＞98％）で、優れた鏡像異性体過剰状態（ee＝95％）で得る。このような触媒の実例は、シス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノール−Ｂ−ＭｅあるいはＡｌＢＭｅである。このものは、合衆国特許第 5,495,821号に記載の操作による、シス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノールとトリメチルボロキシンとの反応生成物である。このブロモヒドリン体は再結晶によってさらに＞99.8％ｅｅに富化させることができる。このブロモヒドリン体の絶対配置は、オキサザボロリジン触媒のキラリティーによって決まる。こうして得られる化合物は、アルコール溶媒又はＭｅＯＨ／ＴＨＦのような混合溶媒の中で、ＮａＯＨ水溶液又はＫ2ＣＯ3水溶液のような塩基を用いて光学的に純粋な４−ベンジルオキシ−３−ニトロスチレン・オキサイドに変換する。このエポキサイド体は、反応混合物を酢酸エチル／水で抽出し、有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させることによって単離することができる。
【００２４】
ブロモヒドリン体式２からのエポキサイド体の形成と、ベンジルアミン式３からの遊離塩基の解放とは、個別の行程で行なってもよく、あるいは単一行程で行なってもよい。光学的に純粋な２−Ｎ−ベンジルアミノ−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロパン式４を光学的に純粋な４−ベンジルオキシ−１−ニトロスチレン・オキサイド式１と反応させて、ラセミ化を起こすことなく、光学的に純粋なＮ，Ｏ−ジ−ベンジルデスフォルモテロール中間体式５を得る。水素化触媒の存在下に水素によってこのジベンジル−デスフォルモテロールのＮ，Ｏ−ジベンジル基を除去して、光学的に純粋なデスフォルモテロールを得る。しかし、両反応は塩基を必要とするものであるから、両行程を組み合わせて一容器操作にすることが可能であり、方法行程は単純化される。この図表の場合では、塩基の存在下に光学的に純粋な２−Ｎ−ベンジルアミノ−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロパン式３を光学的に純粋な１−（４’−ベンジルオキシ−３’−ニトロフェニル）−２−ブロモエタノール式２と反応させ、エポキサイド体式１をその場で形成させることによって、ジベンジル−デスフォルモテロールが直接的に得られる。
【００２５】
このＮ−ベンジルアミン側鎖とエポキサイド体との縮合は、 100-140℃の範囲内の温度で無溶媒で実施するか、あるいは高沸点不活性溶媒中で還流させながら実施することができる。適切な溶媒には、トルエン、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール及びメチル・イソブチル・ケトン（ＭＩＢＫ）が含まれる。得られたジベンジルデスフォルモテロール式５はカラム・クロマトグラフィーによって精製することができる。また、このものは、脱ベンジル化反応のために精製することなく直接的に使用してデスフォルモテロールを形成させることもできる。
【００２６】
ジベンジルデスフォルモテロール生成物は、Ｐｄ／ＣのようなＰｄ触媒の存在下に接触的に水素化することによって直接的にデスフォルモテロールに変換される。この水素化分解は、適切な有機酸から形成される塩として、メタノール、エタノール又は２−プロパノールのようなアルコール溶媒中で、40-60 ｐｓｉの水素圧力で、 15-30℃の温度で、2-15時間かけて実施することが好ましい。
【００２７】
次いで、得られたデスフォルモテロールの酸塩は、濾過によって触媒を除去した後に、溶媒を除去することによって単離される。この酸は任意の比率で存在させ得るが、非揮発性の酸を用いて、１当量であることが最適である。それは、この塩が反応から直接的に単離されるからである。１より大きい比を用いることは一般に不必要であり、１より少ない比では、水素化分解が緩慢であり、遊離塩基又は純粋な塩のいずれかを得るためには生成物をさらに処理する必要がある。
【００２８】
デスフォルモテロールの安定性は条件に応じて異なることが観察された。この化合物は、ｐＨ２に保たれた環境のもとで最大の安定性を発揮する。
【００２９】
デスフォルモテロール及び個別のジアステレオマーの結合試験によって、そのラセミ体及びＲ,Ｒ 立体異性体が高度に選択的なβ−アドレナリン作用受容体作動薬であることが示された。デスフォルモテロールの四つの異性体、すなわち、（Ｒ,Ｒ）-、（Ｓ,Ｓ）-、（Ｒ,Ｓ）-及び（Ｓ,Ｒ）-体、ならびに（Ｒ,Ｒ）-及び（Ｓ,Ｓ）-鏡像異性体の１：１混合物を、ヒトのβ1-及びβ2-アドレナリン作用受容体と結合させるために三つの濃度段階（10-9、10-7、10-5Ｍ）で二度繰り返して、スクリーニングを行なった。次いで、完全競合曲線（full competition curve）を得るために、この化合物を、二度繰り返して10濃度段階で試験した。対照化合物も同時に８濃度段階で試験した。次いで非線形回帰分析（nonlinear regression analysis ）によってＩＣ50値（特定結合の50％を阻止するに必要な濃度）を測定した。結果を以下の表に示す。
【表１】
0004328021.tif 000016
【００３０】
（Ｒ,Ｒ）-デスフォルモテロールは主としてβ2-部位における顕著な結合を示し、そのβ2-受容体のための選択性（β1／β2）は約89倍であった。
【表２】
0004328021.tif 000017
【００３１】
（Ｒ,Ｓ）-デスフォルモテロールと（Ｓ,Ｒ）-デスフォルモテロールのいずれも、β1 受容体に高い親和性を示さなかった。β1-部位における（Ｒ,Ｓ）-デスフォルモテロールの結合は、アテノロールのそれと同程度であった。（Ｓ，Ｒ）−デスフォルモテロールについては、10-5Ｍで22％阻止が達成されたに過ぎないことから、ＩＣ50を測定しなかった。
【表３】
0004328021.tif 000018
【００３２】
意外なことではないが、デスフォルモテロールの（Ｒ,Ｒ）／（Ｓ,Ｓ）ラセミ体はβ2-部位においてのみ顕著な結合を示した。それは、このものが（Ｒ,Ｒ）-及び（Ｓ,Ｓ）-鏡像異性体の等しい部数の混合物であるからであり、（Ｓ,Ｓ）-デスフォルモテロールは両β- アドレナリン作用部位に親和性を持たなかったからである。
【００３３】
本発明はまた、気管支拡張の必要のあるヒトに対して、気管支痙攣を軽減するに十分な量のデスフォルモテロール、あるいはその医薬的に容認し得る塩を投与することを包含する、気管支拡張効果を誘発する、あるいは気管支狭窄を予防する方法を包括する。気管支拡張の誘発及び気管支狭窄の予防は、例えば、呼吸困難、喘鳴音、咳、息切れ、胸部締め付け又は圧迫感、及びそれらに類似のものを含む（ただし、これらに限定されない）、喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの閉塞性気道疾患に関連した症状の軽減を招く。
【００３４】
本発明はさらに、デスフォルモテロール、あるいはその医薬的に容認し得る塩を包含する、気管支拡張治療の必要のある患者の処置に用いる医薬品組成物を包括する。このデスフォルモテロールは、単一の光学的に純粋な立体異性体或はその混合物でもよい。本明細書で用いる「光学的に純粋な立体異性体」なる言葉は、組成物が、少なくとも約90重量％のデスフォルモテロールの特定立体異性体、すなわち、（Ｒ,Ｒ）、（Ｓ,Ｓ）、（Ｒ,Ｓ）、又は（Ｓ,Ｒ）体の一つと、10重量％又はそれ未満のデスフォルモテロールのその他の立体異性体の任意の組合わせとを含んでいることを意味する。さらに好ましい態様では、この組成物は、少なくとも99重量％のデスフォルモテロールの単一立体異性体と、１重量％又はそれ未満のその他の立体異性体とを含む。最も好ましい態様では、この組成物は、99重量％より多くのデスフォルモテロールの単一立体異性体と、１重量％未満の他の立体異性体とを含む。
【００３５】
急性及び慢性の疾患治療におけるデスフォルモテロールの予防的、又は治療的服用量は、治療すべき症状の厳しさと投与経路によって異なる。服用量及び恐らく服用頻度もまた、個々の患者の年令、体重、及び反応によって異なる。一般的に、１日当たりの全服用量は、吸入による投与の場合、前述の病状に対して、一回服用又は分割服用で約１μg ないし約100 μg の範囲内である。好ましくは、１日当たりの服用量の範囲は、１回服用又は、２回ないし４回の分割服用で、約６μg ないし約25μg とすべきであろう。患者の処置に当たっては、治療は、比較的低い服用量、恐らく約３μg ないし約12μg で開始し、患者の全身反応に応じて約２×12μg 又はそれ以上まで増加するべきであろう。経口的に、好ましくは錠剤として投与する場合、好ましい服用量の範囲は１日当たり 0.1ないし 1.0 mg である。小児、65歳以上の患者、ならびに、腎機能や肝機能に障害を有する者は、最初に低い服用量を受けること、また、彼らについて個別の反応や血液レベルに応じて力価の測定を行なうことをさらにおすすめする。本分野の熟練者に明らかなように、場合によってはこのような範囲からはずれた投薬量を採用する必要があることもある。さらには、臨床医や治療医師は、個別の患者の反応に関連して、どのように、いつ、治療を中断し、調節し、あるいは終了させるかを承知しているだろうことに留意されたい。「気管支痙攣を軽減させるに十分な量」、「気管支狭窄を予防するに十分な量」及び「薬効量」などの言葉は、前述のような投薬量や服用頻度計画によって包括される。
【００３６】
本発明の医薬品組成物は、その活性成分としてデスフォルモテロール、あるいはその医薬的に容認し得る塩を包含するが、また、医薬的に容認し得る担体、ならびに、場合に応じてその他の治療用成分をも含むことができる。「医薬的に容認し得る塩類」又は「その医薬的に容認し得る塩」なる言葉は、無機酸類及び有機酸類を含めて、医薬的に容認し得る非毒性の酸類から調製される塩類をいう。本発明の化合物にとって適切な、医薬的に容認し得る酸付加塩類には、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマール酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイン酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びこれらの類似物が含まれる。酒石酸塩が特に好ましい。
【００３７】
好ましい単位投薬量製剤は、先に具体的に述べた有効成分の先に述べた有効服用量、あるいは適当なその区分を含むものである。本発明の製剤は、当該製剤のタイプに関連して本分野で良く用いられている他の剤を含んでいてもよい。例えば、経口投与用の製剤は、澱粉、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、微粒化剤、芳香剤、及びそれらの類似物などの担体を含んでいてもよい。この組成物は、経口投与、直腸投与、非経口投与（皮下、経皮、筋肉内、静脈を含む）、及び吸入に適した製剤を含んでいる。
【００３８】
デスフォルモテロールの有効投薬量を患者に提供するには適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈）、経皮、及びこれらに類似の投与形態を採用することができる。投薬形態には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル剤、貼剤、シロップ剤、及びこれらに類似のものが含まれる。経口及び非経口の徐放性投薬形態を使用することもできる。
【００３９】
経口シロップ剤及びその他の経口液状製剤は本技術分野の熟練者によく知られており、それらを調製する一般的な方法は、任意の標準的薬学教科書、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy に見られる。Remington 書の第19版の第86章では、「溶液、乳化液、懸濁液及びエキス剤」と題して、シロップ剤（ 1503-1505頁）及びその他の経口用液剤の調製法がきわめて詳細に記載されている。同様に、徐放性製剤も本技術分野でよく知られており、同文献の第94章には、「徐放性薬剤送達系」と題して、さらに一般的な種類の経口及び非経口の徐放性投薬形態が記載されている（ 1660-1675頁）。この第84章及び第96章の関連記載を引用して本明細書の一部分とする。
【００４０】
本発明の最も好ましい投与経路は吸入である。吸入に適した製剤には、薬効量のデスフォルモテロールあるいはその医薬的に容認し得る塩を食塩水溶液中に溶解し、場合によってベンザルコニウム・クロライド又はクロロブタノールのような保存剤を含ませたものを包含する、噴霧用の滅菌溶液、ならびに、薬効量のデスフォルモテロールあるいはその医薬的に容認し得る塩を適切な推進剤（例えば、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、又はそれらの混合物、あるいはプロペラント１１、１２及び／又は１１４の混合物などのクロロフルオロカーボン系推進剤）中に溶解又は懸濁させ、場合により界面活性剤を含ませたものを包含するエアゾル製剤が含まれる。エアゾル剤は、単位投薬量形態で提供されることが好都合であり、薬学分野で良く知られた任意の方法で調製される。特に望ましいエアゾル製剤の調製が、欧州特許第556239号に記載されており、その記載をここに引用して本明細書の一部分となす。また、薬効量のデスフォルモテロールあるいはその医薬的に容認し得る塩を適切な担体と配合し、乾燥粉末吸入器に関連した使用に適応させたものを包含する乾燥粉末状製剤も適当である。
【００４１】
本発明による、化合物の製造、その薬理的特性、及び組成物の製造を詳細に述べた以下の実施例によって、本発明をさらに説明する。本発明から逸脱することなく、原料についても、また手法についても、多くの改変を実行し得ることは、当業者に明かであろう。
【００４２】
実施例１：２−ブロモ−４’−ベンジルオキシ−３’−ニトロアセトフェノン
５リットル容のフラスコに、300 g （1.1 mol ）の４−ベンジルオキシ−３−ニトロアセトフェノン及び３リットルのアセトニトリルを仕込んだ。この混合物を50℃に加熱して澄明な溶液を形成させ、180 g の臭素（1.6 mol ）を一挙に加えた。反応物を50°で 15-25分間撹拌した。この間に、濃赤色は淡いオレンジ色に変わった。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン３：７）は、出発原料物質が残っていないことを示した。加熱することなく、減圧によって 200ないし 300 mL のアセトニトリルを、副生臭化水素とともに、反応物から蒸留させた。この蒸留の間に、温度は約15°に低下し、生成物が黄色の固体として沈降した。この反応物を 0-5°で２時間撹拌し、生成物を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。得られた２−ブロモ−４’−ベンジルオキシ−３’−ニトロアセトフェノンを減圧下に乾燥させて、融点 136℃のオフホワイトの固体、242 g （63％）を得た。
【００４３】
実施例２：Ｒ−２−ブロモ−１−（（４−ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニ ル）エタノール（式２）
シス−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノール（0.2 eq. ）をトルエン中でトリメチルボロキシン（0.07 eq.）と反応させてオキサザボロリジンを得た。メタンボロン酸を共沸除去させた後、ＴＨＦ及びボラン（0.2 eq. ）を加え、次いでさらなるボラン（0.7 eq. ）及びブロモケトン体、２−ブロモ−４’−ベンジルオキシ−３’−ニトロアセトフェノン（1 eq. ）のテトラヒドロフラン中の溶液を -15℃で同時に添加した。生成物、（Ｒ）−ブロモヒドリン体を酸水溶液から抽出して単離した。収量は＞98％（ｅｅ＝95％）。
【００４４】
実施例３：４−ベンジルオキシ−３−ニトロスチレン・オキサイド（式１）
もしこのエポキサイド体を、生成させてそのまま次の行程に進むのではなく、単離させたいと望むのであれば、次のような操作を用いることができる。式２のＲ−鏡像異性体（ 16.0 g, 45 mmol, ｅｅ＝99.9％）をＴＨＦ（100 mL）及びメタノール（100 mL）に溶かした溶液を炭酸カリウム（8.3 g ）の存在下に２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（200 mL）及び水（100 mL）で抽出した。この有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、12.0 g（97％）の式１がオレンジ色の固体として残った。
【００４５】
実施例４：（Ｒ，Ｒ）−２−ベンジルオキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−
［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］
エチル］−１−ニトロベンゼン（式５）
エポキサイド体式１（10.6 g, 39 mmol ）をアルゴン気流中で90℃で15時間、ベンジルアミン体のＲ−鏡像異性体式４（10.0 g, 30 mmol ）と反応させた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を用いるカラム・クロマトグラフィーによって精製して、15 gの式５をオレンジ色の油状物として、73％収率で得た。
【００４６】
実施例５：（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−［［［２−（４−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］メチル］ベンゼン
メタノール・（Ｒ，Ｒ）−デスフォルモテロール
ジベンジルデスフォルモテロールのＲ，Ｒ−鏡像異性体式５（6.9 g, 13 mmol）を、ＭｅＯＨ（5 mL）中でＬ−酒石酸（2.0 g, 13 mmol）と反応させた。この混合物を60℃に加熱して、澄明な溶液を得た。この溶液を濃縮して乾燥させると、式５のＲ，Ｒ−鏡像異性体の酒石酸塩、9.0 g が黄色粉末として残った。この物質（2.2 g ）を、Ｐｄ−Ｃ（Degussa タイプのＮＥ／Ｗ、10％Ｐｄ，0.4 g ）の存在下に、30 mL のＭｅＯＨ中で50ｐｓｉで水素化を行なった。この反応混合物を、セライト（Celite）を通して濾過し、60 mL の ＣＨ3ＣＮで洗浄し、濃縮して乾燥させて、1.0 g （75％）の（Ｒ，Ｒ）−デスフォルモテロール−Ｌ−酒石酸塩がオフホワイトの粉末として残った。
【００４７】
実施例６：４−メトキシ−α−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼン
エタナミン−Ｌ−マンデル酸塩（式３）
800 mL のメタノールに 328 gの４−メトキシフェニルアセトン（２モル）及び 214 gのＮ−ブチルアミン（２モル）を添加した。このイミン形成反応は発熱的で、溶液は45℃に温まった。反応完了後、この溶液を、炭素上に５％の白金を有する触媒 3.3 gの存在下に、50ｐｓｉで 6-8時間水素化を行なった。水素の吸収が止まった時点で、反応物を珪藻土で濾過し、濾別ケーキを 200 mL のメタノールで洗浄した。濾液全体を６リットル容のフラスコに入れ、4.2 リットルのメタノールで希釈した。（Ｓ）−Ｌ−マンデル酸（304 g, 2 mol）を加え、混合物を撹拌下に加熱して還流させて、澄明な溶液を得た。この溶液を室温に冷却し、室温で２時間撹拌して、マンデル酸塩を濾取した。再結晶を３回繰り返して、60-70 g のベンジルアミン体のマンデル酸塩を得た。異性体純度は99.8％を越え、融点は 164℃であった。
【００４８】
実施例７：経口吸入用フォーミュラ
0004328021.tif 000019
この計量服用量ディスペンサーは微粒化（Ｒ，Ｒ）−デスフォルモテロール酒石酸塩の懸濁液を含んでいる。各一回の作動でマウスピースから６μの（Ｒ，Ｒ）−デスフォルモテロール酒石酸塩が送達される。一缶で約 300回の吸入ができる。
【００４９】
実施例８：経口用製剤
0004328021.tif 000020
このデスフォルモテロールをラクトースと混合して均質な配合物を形成させる。少ない方の量のコーンスターチを水と配合してコーンスターチのペーストを形成させる。次いでこのペーストをラクトース配合物と混合して均質な湿潤体を形成させる。得られた湿潤体に残りのコーンスターチを添加して混合し、均質な粒状体を得る。次いでこの粒状体を適切なミル機で、1/4 インチのステンレス鋼スクリーンを用いて篩別する。次いでこの粉末化粒状物を適当な乾燥オーブン中で乾燥させて、所望の水分含有量となす。次いでこの乾燥粒状物を、適切なミル機で、1/4 メッシュのステンレス鋼スクリーンを用いて粉末化する。次いでステアリン酸マグネシウムを配合し、得られた混合物を圧縮して所望の形状、厚さ、硬度及び崩壊度の錠剤とする。