(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
3-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-ピペリジノール、
3-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-1-メチル-3-ピペリジノール、
4-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]-1-メチル-4-ピペリジノール、
4-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
3-[3-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]プロピルオキシ]ピロリジン、
1-[2-ベンジル-6-[(3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニルシクロヘキシルアミン、
1-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニルシクロヘキシルアミン、
1-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3,4-ジメトキシ-2-ピロリジノン-1-イル]-3-ピリジル]エチニルシクロヘキシルアミン、
1-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-ピロリジノン-1-イル]-3-ピリジル]エチニルシクロヘキシルアミン、
1-[1-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニルシクロヘキシル]ピペリジン、
1-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-N-メチルシクロヘキシルアミン、
2-[[1-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニルシクロヘキシル]アミノ]エタノール、
3-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]-1,1-ジエチル-2-プロピニルアミン、
2-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール、
(3R)-3-[2-ベンジル-4-(2-ピロリジノン-1-イル)フェニル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-4-[(3R,4R)- 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-ピロリジノン-1-イル]フェニル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-4-[(3R,4R)- 3,4-ジメトキシ-2-ピロリジノン-1-イル]フェニル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-4-[(3R,4S)-3,4-ジメトキシピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-4-[(3R,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-4-[cis-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-4-[trans-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]フェニル]-3-キヌクリジノール、
(E)-3-[2-[2-ベンジル-6-(2-ピロリジノン-1-イル)ピリジン-3-イルオキシ]-1-フルオロエチニリデン]キヌクリジン、
1-[2-ベンジル-6-(3,3-エチレンジオキシピロリジン-1-イル)-3-ピリジル]エチニルシクロヘキシルアミン、
1-[2-ベンジル-6-(4-メトキシピペリジノ)-3-ピリジル]エチニルシクロヘキシルアミン、
4-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3,4-ジメトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-exo-1-アザアダマンタン-4-オール、および
4-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3,4-ジメトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-endo-1-アザアダマンタン-4-オールよりなる群より選ばれた一つの化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を含有してなるコレステロール生合成阻害剤。
【請求項３】
請求項１記載の化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を含有してなるトリグリセリド生合成阻害剤。
【請求項４】
請求項１記載の化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を含有してなる高脂血症の予防・治療剤。
【請求項５】
請求項１記載の化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を含有してなる動脈硬化性疾患または虚血性心疾患の予防・治療剤。
【請求項６】
請求項１記載の化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を含有してなる高血圧症、冠動脈疾患、脳血管疾患、大動脈疾患、末梢動脈疾患、狭心症、急性冠症候群または心筋梗塞の予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規化合物、その製造方法、かかる新規化合物を含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤、コレステロール生合成阻害剤およびトリグリセリド生合成阻害剤、また、これらを含有してなる医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、動脈硬化症性疾患、虚血性心疾患をはじめとする高脂血症の予防・治療剤に関する。
従来技術
コレステロールは、赤血球を除く全ての動物細胞で生合成されるステロールであり、形質膜等の維持や、ステロイドホルモンの生成に不可欠な物質である。コレステロールは脂溶性であり、血液中では低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）や高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）等として存在している。血液中のＬＤＬは、細胞表面の受容体を介して細胞内に取込まれ、分解後遊離コレステロールを再生するが、これは細胞外からコレステロールを取込む主要な経路である。また、ＬＤＬ受容体タンパク質やコレステロールの生合成に関与する主要な酵素は、採取生産物たるコレステロール濃度によってフィードバックを受けることが知られている。このように、細胞内コレステロールレベルが、細胞自身の生合成と細胞外からのＬＤＬの取り込みとのバランスを基調としつつ、ＬＤＬ受容体や生合成系酵素のフィードバック調節機構によって絶妙に維持調節されていることがよく知られている。
近年、コレステロールが、高脂血症の元凶として、また、動脈硬化症性疾患（冠動脈疾患、脳血管疾患、大動脈疾患、末梢動脈疾患等）や虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞等）を生ずる最大の危険因子として認識され、大きな問題となっている。高脂血症とは、血液中のコレステロールが２２０ｍｇ／ｄｌ以上、中性脂肪が１５０ｍｇ／ｄｌ以上、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）−コレステロールが３５ｍｇ／ｄｌ未満のいずれか又は複数を示すものとして定義され（日本動脈硬化学会ガイドライン）、動脈硬化等を引き起こす重篤な疾患である。その主要な原因の一つとしてあげられるのが、血液中のＬＤＬ−コレステロールレベルの上昇（高コレステロール血症）と、血管内壁へのコレステロールの沈着で、現在、動脈硬化性疾患等の発症や進展の防御には血清コレステロールの低下治療が極めて効果的であると考えられるに至っている。従来のフィブレート系薬剤、ニコチン酸製剤等に代わり、血清コレステロールの低下治療剤として近年成果をあげているのが、コレステロール生合成阻害剤、特に、プラバスタチン等の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、肝において、コレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を拮抗阻害してコレステロール生合成を低下させ、これにより肝のＬＤＬ受容体合成能が高まり、結果として血清ＬＤＬを低下させるものである。ところが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害に基づくメバロン酸生成の阻害は、ファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）をはじめとするイソプレンの生成に影響を与えるため、ユビキノン、ドリコール、ヘムＡ、イソペンテニルｔＲＮＡ、プレニル化蛋白等、イソプレンを合成中間体とする他の代謝物質等への影響が懸念されている。さらに、白内障、筋障害等の副作用の危険性も指摘されている。
スクアレン合成酵素は、４７−ｋＤａの膜結合型酵素で、２分子のＦＰＰのｈｅａｄ−ｔｏ−ｈｅａｄ縮合を還元的に触媒して、コレステロール生合成の中間体であるスクアレンを合成する酵素である。スクアレン合成酵素は、コレステロール生合成系において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素及びイソプレンの生成系よりも下流に位置することから、この酵素の阻害剤がコレステロール以外の代謝系に与える影響はほとんどないものと考えられ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤における問題点を解消する新しいコレステロール低下剤として期待されている。最初に報告されたスクアレン合成酵素阻害剤は、ＦＰＰやスクアレンの類縁体化合物であったが、これら類縁体化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用のほか蛋白のプレニル化阻害活性等も有し、実用化が困難であった。一方、最近になって、特表平７−５０２２８３号公報、特表平８−５０２７３１号公報、特表平８−５０４８０３号公報（米国特許第５７３１３２３号）、特表平８−５０９４８８号公報等において、ある種の置換フェニルエチニルキヌクリジン化合物や置換ピリジニルエチニルキヌクリジン化合物が、スクアレン合成酵素阻害剤として有用である旨が開示されている。しかしながら、高脂血症治療薬としての効果を発揮し得るスクアレン合成酵素阻害剤の創出には至っていないのが現状である。
すなわち、本発明の目的は、従来にないより強力なスクアレン合成酵素阻害活性とコレステロール低下作用を示し高脂血症治療剤として有用な化合物を探索し、見出すことにある。
発明の開示
本発明者らは、上記事情に鑑みて精力的に研究を重ねた。その結果、特定のキヌクリジン化合物およびその塩が、これまでに類のない強力なスクアレン合成酵素阻害活性を有することを見出した。そして、これらの化合物およびその塩が、スクアレン合成酵素阻害に基づく強力なコレステロール生合成阻害活性、トリグリセリド生合成阻害活性、血清コレステロール低下作用および血清トリグリセリド低下作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。本発明に係る化合物は、高脂血症治療剤として有用である。
本願発明は、一般式
0004225787.tif 000002
〔式中、Ｒ１は置換されていてもよいビニル基または置換基を有していてもよい芳香環を示す；
ｎは０〜２の整数を示す。；
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ、同一または異なって、置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子、酸素原子を意味し、さらにＹは単結合を意味する場合もある。Ｙが単結合を意味する場合、Ｘ、ＹおよびＺが属する環は５員環となる。；
ＣｙＡは置換基を有していてもよい５ないし１４員の非芳香族環状アミノ基又は非芳香族環状アミド基を示し、該非芳香族環状アミノ基又は該非芳香族環状アミド基は酸素原子又はイオウ原子を含んでもよい；
Ｗは
（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、
（３）−Ｃ≡Ｃ−、
（４）置換されていてもよいフェニレン基、
（５）単結合、
（６）−ＮＨ−ＣＯ−、
（７）−ＣＯ−ＮＨ−、
（８）−ＮＨ−ＣＨ２−、
（９）−ＣＨ２−ＮＨ−、
（１０）−ＣＨ２−ＣＯ−、
（１１）−ＣＯ−ＣＨ２−、
（１２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは０〜５の整数を示す）、
（１４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＲ２＝、
（１５）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ２−（Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示す）、
（１６）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｌ−、
（１７）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＨ−、
（１８）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｌ−、または
（１９）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＣＨ２−（ｌは０、１または２を示す）で表わされる鎖をそれぞれ示す；
Ａは以下に記すいずれかの構造式からなる基を示す
0004225787.tif 000003
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ７は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ８は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｂ１は置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｂ２は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
ａ及びｂは０〜４の整数を表し、ａ＋ｂは０〜４の整数である。
ｃは０または１を表す。
0004225787.tif 000004
は、単結合又は二重結合を表す。
0004225787.tif 000005
は、Ｒ８が水素原子または水酸基で、Ａｒ１が芳香族複素環で、かつＷが（１）〜（３）、（６）〜（１１）、（１６）〜（１９）の場合を除く））〕で表わされる化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物である。
本願発明は前記式（Ｉ）において、Ｒ１が、置換されていてもよいビニル基、置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいチオフェン環；
ｎが０〜２の整数；
Ａｒ１が、低級アルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、チアゾール環、チオフェン環、ピロール環またはフラン環；
ＣｙＡが、
（１）置換基を有していてもよい低級アルキル基、
（２）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
（３）置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
（４）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
（５）オキソ基、
（６）ニトリル基、
（７）アルキレンジオキシ基、
（８）水酸基、
（９）ハロゲン原子、
（１０）置換基を有していてもよいアミノ基、
（１１）アシルアミノ基、
（１２）置換されていてもよいカルバモイル基、
（１３）置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
（１４）カルボキシル基、
（１５）アシル基、
（１６）アシルオキシ基、
（１７）アルコキシカルボニルオキシ基
から選ばれる、それぞれ同一または異なった１個ないし３個の基で置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、２−アゼチジノン環、２−ピロリジノン環、２−ピペリジノン環、２−ピペラジノン環又は３−モルホリノン環；
Ｗが
（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、
（３）−Ｃ≡Ｃ−、
（４）置換されていてもよいフェニレン基
（５）単結合、
（６）−ＮＨ−ＣＯ−、
（７）−ＣＯ−ＮＨ−、
（８）−ＮＨ−ＣＨ２−、
（９）−ＣＨ２−ＮＨ−、
（１０）−ＣＨ２−ＣＯ−、
（１１）−ＣＯ−ＣＨ２−、
（１２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは０〜５の整数を示す）、
（１４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＲ２＝、
（１５）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ２−（Ｒ２は水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示す）、
（１６）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｌ−、
（１７）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＨ−、
（１８）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｌ−、または
（１９）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＣＨ２−（ｌは０、１または２を示す）で表わされる鎖；
Ａが以下に記すいずれかの構造式からなる基
0004225787.tif 000006
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ７は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ８は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｂ１は置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｂ２は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
ａ及びｂは０〜４の整数を表し、ａ＋ｂは０〜４の整数である。
ｃは０または１を表す。
0004225787.tif 000007
は、単結合又は二重結合を表す。
0004225787.tif 000008
は、Ｒ８が水素原子または水酸基で、Ａｒ１が芳香族複素環で、かつＷが（１）〜（３）、（６）〜（１１）、（１６）〜（１９）の場合を除く））で表わされるの化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
本願発明はまた、前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が好ましくは、低級アルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環で、かつ、
Ｒ１が、置換されていてもよいビニル基、置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいチオフェン環；
ｎが０〜２の整数；
ＣｙＡが、
（１）置換基を有していてもよい低級アルキル基、
（２）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
（３）置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
（４）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
（５）オキソ基、
（６）ニトリル基、
（７）アルキレンジオキシ基、
（８）水酸基、
（９）ハロゲン原子、
（１０）置換基を有していてもよいアミノ基、
（１１）アシルアミノ基、
（１２）置換されていてもよいカルバモイル基、
（１３）置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
（１４）カルボキシル基、
（１５）アシル基、
（１６）アシルオキシ基、
（１７）アルコキシカルボニルオキシ基
から選ばれる、それぞれ同一または異なった１個ないし３個の基で置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、２−アゼチジノン環、２−ピロリジノン環、２−ピペリジノン環、２−ピペラジノン環又は３−モルホリノン環；
Ｗが
（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、
（３）−Ｃ≡Ｃ−、
（４）置換されていてもよいフェニレン基
（５）単結合、
（６）−ＮＨ−ＣＯ−、
（７）−ＣＯ−ＮＨ−、
（８）−ＮＨ−ＣＨ２−、
（９）−ＣＨ２−ＮＨ−、
（１０）−ＣＨ２−ＣＯ−、
（１１）−ＣＯ−ＣＨ２−、
（１２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは０〜５の整数を示す）、
（１４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＲ２＝、
（１５）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ２−（Ｒ２は水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示す）、
（１６）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｌ−、
（１７）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＨ−、
（１８）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｌ−、または
（１９）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＣＨ２−（ｌは０、１または２を示す）で表わされる鎖；
Ａが以下に記すいずれかの構造式からなる基
0004225787.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ７は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ８は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｂ１は置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｂ２は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
ａ及びｂは０〜４の整数を表し、ａ＋ｂは０〜４の整数である。
ｃは０または１を表す。
0004225787.tif 000010
は、単結合又は二重結合を表す。
0004225787.tif 000011
は、Ｒ８が水素原子または水酸基で、Ａｒ１が芳香族複素環で、かつＷが（１）〜（３）、（６）〜（１１）、（１６）〜（１９）の場合を除く））で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である。
本願発明は、さらに前記式（Ｉ）において、Ｗが好ましくは
（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、
（３）−Ｃ≡Ｃ−、
（４）置換されていてもよいフェニレン基
（５）単結合、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは０〜５の整数を示す）、
（１４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＲ２＝、または
（１５）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ２−（Ｒ２は水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示す）で表わされる鎖で、かつ、
Ｒ１が、置換されていてもよいビニル基、置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいチオフェン環；
ｎが０〜２の整数；
Ａｒ１が、低級アルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、チアゾール環、チオフェン環、ピロール環またはフラン環；
ＣｙＡが、
（１）置換基を有していてもよい低級アルキル基、
（２）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
（３）置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
（４）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
（５）オキソ基、
（６）ニトリル基、
（７）アルキレンジオキシ基、
（８）水酸基、
（９）ハロゲン原子、
（１０）置換基を有していてもよいアミノ基、
（１１）アシルアミノ基、
（１２）置換されていてもよいカルバモイル基、
（１３）置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
（１４）カルボキシル基、
（１５）アシル基、
（１６）アシルオキシ基、
（１７）アルコキシカルボニルオキシ基
から選ばれる、それぞれ同一または異なった１個ないし３個の基で置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、２−アゼチジノン環、２−ピロリジノン環、２−ピペリジノン環、２−ピペラジノン環又は３−モルホリノン環；
Ａが以下に記すいずれかの構造式からなる基
0004225787.tif 000012
0004225787.tif 000013
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ７は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ８は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｂ１は置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｂ２は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
ａ及びｂは０〜４の整数を表し、ａ＋ｂは０〜４の整数である。
ｃは０または１を表す。
0004225787.tif 000014
は、単結合又は二重結合を表す。
0004225787.tif 000015
は、Ｒ８が水素原子または水酸基で、Ａｒ１が芳香族複素環で、かつＷが（１）〜（３）、（６）〜（１１）、（１６）〜（１９）の場合を除く））で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である。
本願発明は、また、前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が好ましくは、低級アルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環で、
Ｗが好ましくは
（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、
（３）−Ｃ≡Ｃ−、
（４）置換されていてもよいフェニレン基
（５）単結合、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは０〜５の整数を示す）、
（１４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＲ２＝、または
（１５）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ２−（Ｒ２は水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示す）で表わされる鎖で、かつ、
Ｒ１が、置換されていてもよいビニル基、置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいチオフェン環；
ｎが０〜２の整数；
ＣｙＡが、
（１）置換基を有していてもよい低級アルキル基、
（２）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
（３）置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
（４）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
（５）オキソ基、
（６）ニトリル基、
（７）アルキレンジオキシ基、
（８）水酸基、
（９）ハロゲン原子、
（１０）置換基を有していてもよいアミノ基、
（１１）アシルアミノ基、
（１２）置換されていてもよいカルバモイル基、
（１３）置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
（１４）カルボキシル基、
（１５）アシル基、
（１６）アシルオキシ基、
（１７）アルコキシカルボニルオキシ基
から選ばれる、それぞれ同一または異なった１個ないし３個の基で置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、２−アゼチジノン環、２−ピロリジノン環、２−ピペリジノン環、２−ピペラジノン環又は３−モルホリノン環；
Ａが以下に記すいずれかの構造式からなる基
0004225787.tif 000016
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ７は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ８は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｂ１は置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｂ２は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
ａ及びｂは０〜４の整数を表し、ａ＋ｂは０〜４の整数である。
ｃは０または１を表す。
0004225787.tif 000017
は、単結合又は二重結合を表す。
0004225787.tif 000018
Ｒ８が水素原子または水酸基で、Ａｒ１が芳香族複素環で、かつＷが（１）〜（３）、（６）〜（１１）、（１６）〜（１９）の場合を除く））で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である。
本願発明は、また前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が好ましくは、低級アルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環で、
Ｗが好ましくは
（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、
（３）−Ｃ≡Ｃ−、
（４）置換されていてもよいフェニレン基、
（５）単結合、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは０〜５の整数を示す）、
（１４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＲ２＝、
（１５）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ２−（Ｒ２は水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示す）で表わされる鎖で、
ＣｙＡが好ましくは、
（１）置換基を有していてもよい低級アルキル基、
（４）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
（５）オキソ基、
（７）アルキレンジオキシ基、
（８）水酸基、
（９）ハロゲン原子
から選ばれる、それぞれ同一または異なった１個ないし３個の基で置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、２−アゼチジノン環、２−ピロリジノン環、２−ピペリジノン環、２−ピペラジノン環又は３−モルホリノン環で、かつ、
Ｒ１が、置換されていてもよいビニル基、置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいチオフェン環；
ｎが０〜２の整数；
Ａが以下に記すいずれかの構造式からなる基
0004225787.tif 000019
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ７は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ８は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｂ１は置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｂ２は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
ａ及びｂは０〜４の整数を表し、ａ＋ｂは０〜４の整数である。
ｃは０または１を表す。
0004225787.tif 000020
は、単結合又は二重結合を表す。
0004225787.tif 000021
は、Ｒ８が水素原子または水酸基で、Ａｒ１が芳香族複素環で、かつＷが（１）〜（３）、（６）〜（１１）、（１６）〜（１９）の場合を除く））で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である。
本願発明は、また前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が好ましくは、低級アルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環で、
Ｗが好ましくは
（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、
（３）−Ｃ≡Ｃ−、
（４）置換されていてもよいフェニレン基
（５）単結合、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは０〜５の整数を示す）、
（１４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＲ２＝、
（１５）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ２−（Ｒ２は水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示す）で表わされる鎖で、
ＣｙＡが、
（１）置換基を有していてもよい低級アルキル基、
（４）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
（５）オキソ基、
（７）アルキレンジオキシ基、
（８）水酸基、
（９）ハロゲン原子
から選ばれる、それぞれ同一または異なった１個ないし３個の基で置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、２−アゼチジノン環、２−ピロリジノン環、２−ピペリジノン環、２−ピペラジノン環又は３−モルホリノン環で、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいベンゼン環で、かつ、
ｎが０〜２の整数；
Ａが以下に記すいずれかの構造式からなる基
0004225787.tif 000022
0004225787.tif 000023
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ７は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ８は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｂ１は置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｂ２は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
ａ及びｂは０〜４の整数を表し、ａ＋ｂは０〜４の整数である。
ｃは０または１を表す。
0004225787.tif 000024
は、単結合又は二重結合を表す。
0004225787.tif 000025
Ｒ８が水素原子または水酸基で、Ａｒ１が芳香族複素環で、かつＷが（１）〜（３）、（６）〜（１１）、（１６）〜（１９）の場合を除く））で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である。
本願発明は、
３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−ピペリジノール、
３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−１−メチル−３−ピペリジノール、
４−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−メチル−４−ピペリジノール、
４−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、
３−［３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］プロピルオキシ］ピロリジン、
１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシルアミン、
１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシルアミン、
１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシルアミン、
１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシルアミン、
１−［１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシル］ピペリジン、
１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、
２−［［１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシル］アミノ］エタノール、
３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１，１−ジエチル−２−プロピニルアミン、
２−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−（２−ピロリジノン−１−イル）フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール、
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール、
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール、
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール、
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール、
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−［ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール、
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール、
３−［４−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］フェニル］−３−キヌクリジノール、
（Ｅ）−３−［２−［２−ベンジル−６−（２−ピロリジノン−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ］−１−フルオロエチニリデン］キヌクリジン、
１−［２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシルアミン、
１−［２−ベンジル−６−（４−メトキシピペリジノ）−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシルアミン、
４−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−ｅｘｏ−１−アザアダマンタン−４−オール、および
４−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−ｅｎｄｏ−１−アザアダマンタン−４−オールよりなる群より選ばれた一つの化合物である。
本発明の化合物は以下に示す薬理作用があり、その塩または水和物は薬理学的に有効であるものが好ましい。
本願発明はまた、一般式
0004225787.tif 000026
〔式中、Ｒ１は置換されていてもよいビニル基または置換基を有していてもよい芳香環を示す；
ｎは０〜２の整数を示す。；
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ、同一または異なって、置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子、酸素原子を意味し、さらにＹは単結合を意味する場合もある。Ｙが単結合を意味する場合、Ｘ、ＹおよびＺが属する環は５員環となる。；
ＣｙＡは置換基を有していてもよい５ないし１４員の非芳香族環状アミノ基又は非芳香族環状アミド基を示し、該非芳香族環状アミノ基又は該非芳香族環状アミド基は酸素原子又はイオウ原子を含んでもよい；
Ｗは
（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、
（３）−Ｃ≡Ｃ−、
（４）置換されていてもよいフェニレン基、
（５）単結合、
（６）−ＮＨ−ＣＯ−、
（７）−ＣＯ−ＮＨ−、
（８）−ＮＨ−ＣＨ２−、
（９）−ＣＨ２−ＮＨ−、
（１０）−ＣＨ２−ＣＯ−、
（１１）−ＣＯ−ＣＨ２−、
（１２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは０〜５の整数を示す）、
（１４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＲ２＝、
（１５）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ２−（Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示す）、
（１６）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｌ−、
（１７）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＨ−、
（１８）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｌ−、または
（１９）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＣＨ２−（ｌは０、１または２を示す）で表わされる鎖をそれぞれ示す；
Ａは以下に記すいずれかの構造式からなる基を示す
0004225787.tif 000027
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
Ｒ７は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ８は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｂ１は置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｂ２は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
ａ及びｂは０〜４の整数を表し、ａ＋ｂは０〜４の整数である。
ｃは０または１を表す。
0004225787.tif 000028
は、単結合又は二重結合を表す。
0004225787.tif 000029
は、Ｒ８が水素原子または水酸基で、Ａｒ１が芳香族複素環で、かつＷが（１）〜（３）、（６）〜（１１）、（１６）〜（１９）の場合を除く））〕で表わされる化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物、更に製剤化助剤を含有してなる医薬組成物である。
本願発明は、スクアレン合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防・治療剤としての前記化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物の医薬組成物である。
本願発明は、前記化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるコレステロール生合成阻害剤である。
本願発明は、前記化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるトリグリセリド生合成阻害剤である。
本願発明は、前記化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる高脂血症の予防・治療剤である。
本願発明は、前記化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる動脈硬化性疾患または虚血性心疾患の予防・治療剤である。
本願発明は、前記化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる高血圧症、冠動脈疾患、脳血管疾患、大動脈疾患、末梢動脈疾患、狭心症、急性冠症候群または心筋梗塞の予防・治療剤である。
本発明は、前記化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して、スクアレン合成酵素阻害が有効な疾患を予防・治療する方法を提供する。
また、本発明は、前記化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物を、スクアレン合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造のために用いる用途を提供する。
更に、本発明は、前記化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して、コレステロール生合成阻害またはトリグリセリド生合成阻害が有効な疾患、高脂血症、動脈硬化性疾患、虚血性心疾患、高血圧症、冠動脈疾患、脳血管疾患、大動脈疾患、末梢動脈疾患、狭心症、急性冠症候群または心筋梗塞を予防・治療する方法を提供する。
更にまた、本発明は、前記化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物を、コレステロール生合成阻害またはトリグリセリド生合成阻害が有効な疾患、高脂血症、動脈硬化性疾患、虚血性心疾患、高血圧症、冠動脈疾患、脳血管疾患、大動脈疾患、末梢動脈疾患、狭心症、急性冠症候群または心筋梗塞の予防・治療剤の製造のために用いる用途を提供する。
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
以下に、本願明細書において用いる語句の定義をする。
本願明細書中、上記一般式（Ｉ）においてＲ１で示される基は、置換されていてもよいビニル基または置換基を有してもよい芳香環を意味し、好ましくは置換基を有してもよい芳香環である。ここで芳香環とは特に限定されないが、例えば、ベルゼン環、チオフェン環等を意味する。また、置換されてもよいビニル基とは、ビニル基の１つ以上の水素原子が例えば保護されてもよい水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、カルボキシ基、Ｃ１〜６のアルキル基等で置換されていてもよいことを意味する。置換基を有してもよいとは、例えば保護されてもよい水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、カルボキシル基、Ｃ１〜６のアルキル基等の置換基を有してもよいことを意味する。
また、Ｘ、Ｙ及びＺの定義における「置換されてもよい」とは、例えば低級アルキル基、ハロゲン基、又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいということを意味する。上記一般式（Ｉ）においてＣｙＡは、置換基を有していてもよい５ないし１４員の非芳香族環状アミノ基を示し、核非芳香族環状アミノ基は、酵素原子又はイオウ原子を含んでもよく、例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペアジン環、モリホリン環等を挙げることができ、特にピロリジン環が好ましい。ＣｙＡにおける「置換基を有してもよい」とは、例えば、
（１）置換基を有していてもよい低級アルキル基、
（２）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
（３）置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
（４）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
（５）オキソ基、
（６）ニトリル基、
（７）アルキレンジオキシ基、
（８）水酸基、
（９）ハロゲン原子、
（１０）置換基を有していてもよいアミノ基、
（１１）アシルアミノ基、
（１２）置換されていてもよいカルバモイル基、
（１３）置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
（１４）カルボキシル基、
（１５）アシル基、
（１６）アシルオキシ基、
（１７）アルコキシカルボニルオキシ基
を挙げることができる。
Ｗは、主鎖が２個以上の原子で構成される結合鎖を意味し、例えば、
（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、
（３）−Ｃ≡Ｃ−、
（４）置換されていてもよいフェニレン基、
（５）単結合、
（６）−ＮＨ−ＣＯ−、
（７）−ＣＯ−ＮＨ−、
（８）−ＮＨ−ＣＨ２−、
（９）−ＣＨ２−ＮＨ−、
（１０）−ＣＨ２−ＣＯ−、
（１１）−ＣＯ−ＣＨ２−、
（１２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ｍは０〜５の整数を示す）、
（１４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＲ２＝、
（１５）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ２＝（Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示す）、
（１６）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｌ−、
（１７）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＨ−、
（１８）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｌ−、または
（１９）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＣＨ２−（ｌは０、１または２を示す）
で表わされる鎖等が好ましく、より好ましくは
（１）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨ＝ＣＨ−、または
（３）−Ｃ≡Ｃ−
であり、さらに好ましくは−Ｃ≡Ｃ−である。
ここで、置換されてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換されてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、とは、１以上の水素原子が例えば、保護されていてもよい水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、カルボキシル基、Ｃ１−６のアルキル基等で置換されていてもよいことを意味する。
Ａは
0004225787.tif 000030
を表し、ここでＲ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル鎖を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、ヒドロシキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル鎖を示し、もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。Ｒ７は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル鎖、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。Ｒ８は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。Ｂ１は置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す。Ｂ２は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。
0004225787.tif 000031
は単結合又は二重結合を表す。
Ｒ３−Ｒ８の定義において「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」とは、ハロゲン原子、保護基を有してもよい水酸基、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を意味し、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい炭素原子」又は「置換されていてもよい窒素原子」とは、それぞれハロゲン原子、保護基を有してもよい水酸基、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、炭素原子、窒素原子を意味する。ここで保護基とは、アセチル基等を意味する。
0004225787.tif 000032
て、ｃが１の場合は、Ｒ８が水素原子または水酸基で、Ａｒ１が芳香族複素環でかつＷが（１）〜（３）、（６）〜（１１）、（１６）〜（１９）の場合は本願発明からは除かれる。
本願発明においてはＣ１−６のアルキル鎖または低級アルキル基とは「Ｃ１−６アルキル基」と同義であり、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｓｅｃ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。また、低級アルコキシ基とはＣ１〜６のアルコキシ基と同義であり、メトキシ基、エトキシル基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ｔ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基等のＣ１−６アルキル−オキシ基、ビニロキシ基、アリロキシ基、イソプロポキシル基、１−プロペニル−２−オキシ基、１−ブテニル−１−オキシ基、１−ブテンニル−２−オキシ基、１−ブテニル−３−オキシ基、２−ブテニル−１−オキシ基、２−ブテニル−２−オキシ基等のＣ２−６アルケニル−オキシ基、エチニロキシ基、プロピニロキシ基、ブチニロキシ基、ペンチニロキシ基、ヘキシニロキシ基等のＣ２−６アルキニル−オキシ基を意味する。「Ｃ２−６アルケニル基」としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−プロペン−２−イル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルケニル基が好ましく、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等を挙げることができる。
本発明における塩とは、薬学的に一般に許容されている塩をいい、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩などがあげられる。
［一般製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本願発明化合物の製造方法としては種々の方法が考えられ、通常の有機合成手法により製造することができるが、代表的なものとしては、例えば以下に示す方法により製造することができる。
［製造法１］
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上記の製造法は、芳香族化合物（イ）と（ロ）とをカップリングさせて本願発明に係る化合物（ハ）を製造する方法である。式中、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ、同一または異なって（１）置換されていてもよい炭素原子または（２）窒素原子、硫黄原子、酸素原子などのヘテロ原子を意味し、さらにＹは単結合を意味する場合もある。Ｙが単結合を意味する場合、Ｘ、ＹおよびＺが属する環は５員環となる。ここでＸ、ＹおよびＺが「置換されていてもよい炭素原子」を表す場合、「置換されていてもよい」とは、一般式（Ｉ）で定義したＡｒ１における置換基で置換されていてもよいことを意味する。Ｌは脱離基を意味し、Ｒは一般式（Ｉ）に示すＡもしくはその前駆体を示す。Ａの前駆体とは、例えば、Ａがアミノ基を有する場合、適当な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ボラン錯体等）でアミノ基が保護されている化合物等を示す。この保護基は反応過程もしくは最終工程にて脱保護剤等（例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩酸−アセトン、パラジウム炭素等を用いた接触水素化等）の処理によって脱保護される。ｄは、一般式（Ｉ）の−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１またはその前駆体を示す。ｅは一般式（Ｉ）の置換基を有していてもよい非芳香族環状アミノ基もしくはその前駆体を示す。脱離基Ｌとしては、通常、有機合成上脱離基として知られている基であればいかなる基でもよく、特に限定されないが、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などの置換または非置換アセトキシ基；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基；ジフェノキシホスホリルオキシ基等の置換ホスホリルオキシ基などが挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などである。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等を０．０００１ないし０．１モル当量用いることができる。銅塩としては、例えば、ヨウ化第一銅、塩化第一銅等を０．０００１ないし０．１モル当量、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を１ないし５当量用いることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒を用い、反応温度０℃ないし１４０℃で反応させるのが好ましい。
上記化合物（ハ）は、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素錯化合物を用いた還元や、酸化白金（ＩＶ）、パラジウム−活性炭素等の触媒を用いた接触水素化をおこなうことにより、三重結合を二重結合や飽和炭化水素に誘導することができる。また、酸性条件下、酸化水銀（ＩＩ）を作用させ水和反応をおこなう等により、三重結合をカルボニル化合物に誘導することができる。
［製造法２］
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上記の製造法により、本願発明に係る化合物（ホ）を製造することができる。反応式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｄ、ｅおよびＬは、前記定義に同様の意味を有する。Ｌとしては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を用いることができる。Ｍは置換基を有してもよい金属原子を意味し、例えばトリブチルスズ、ジヒドロキシホウ素等が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等を０．０００１から０．１モル当量用いることができる。溶媒としてはトルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどがあげられる。反応温度は室温から１５０℃が用いられる。金属Ｍがホウ素の場合は、塩基として炭酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミンなどの有機塩基を用い、溶媒としては、水を含んだ有機溶媒も用いられる。
［製造法３］
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上記の製造法は、芳香族化合物（イ）に有機リチウム化合物を作用させ、次いでケトン誘導体（ト）を作用させて本願発明に係る化合物（チ）（リ）を製造する方法である。反応式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｄおよびｅは、前記定義に同様の意味を有する。Ｌはハロゲン原子を意味する。Ｒ’、Ｒ’’は一般式（Ｉ）のＡを構成する要素を示す。有機リチウム化合物は１〜２０当量もちいることができ、溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ヘキサン、ベンゼン等あるいはこれらの混合溶媒を用い、反応温度は−１００℃〜室温が用いられる。有機金属−ハロゲン交換反応と同様の溶媒、および反応温度を用いてケトン誘導体（ト）を作用させることにより化合物（チ）を製造できる。また、次いで酸処理あるいはハロゲン化試剤、スルホン化試剤、エステル化試剤、脱水剤等を用いて脱水反応をおこなうことにより化合物（リ）が製造できる。
有機金属−ハロゲン交換反応をおこなった化合物（イ）に対して二酸化炭素を作用させることにより芳香族カルボン酸を合成することができ、常法によりアミン誘導体を作用させることにより、酸アミド化合物を合成することができる。また、得られた芳香族カルボン酸はＣｕｒｔｉｕｓ転位反応等により芳香族アミン誘導体に導くことができ、常法によってカルボン酸誘導体を作用させることによっても、酸アミド化合物を合成することができる。
［製造法４］
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上記の製造法は、芳香族化合物（イ）に化合物（ヌ）を作用させて本願発明に係る化合物（ル）を製造する方法である。反応式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｅおよびｄは、前記定義に同様の意味を有する。Ｌはハロゲン原子を意味する。Ｒ１、Ｒ’、Ｒ’’は一般式（Ｉ）のＷおよびＡを構成する要素を示す。化合物（ヌ）はＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の常法により合成したカルボン酸エステルより誘導でき、化合物（イ）および（ヌ）を水素化ナトリウム等の金属水素化物、ナトリウムアルコキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、または有機リチウム化合物等存在下、室温〜加温条件で作用させることにより化合物（ル）を製造できる。
次に、本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体（イ）の製造方法を（イ−Ａ）、（イ−Ｂ）、（イ−Ｃ）、（イ−Ｄ）、（イ−Ｅ）、に分け、以下に記す。
（イ−Ａ）
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上記製造方法は、本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体（イ−Ａ）を製造する方法である。上記の式中、ＲＡは水素原子または低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｌは脱離基、例えばハロゲン原子等、Ａｒは置換を有していてもよい芳香環、ＣｙＡは置換基を有していてもよい環状アミノ基もしくは置換基を有していてもよい環状アミド基を示す。イソニコチン酸誘導体（Ａ−１）に１から１００当量のハロゲン化剤（例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等）を、溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等）中、０℃〜１４０℃にて反応させ、（Ａ−２）を得ることができる。続いて、過量の芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、アニソール、フルオロベンゼン等を用い、−５０℃から１４０℃にて、ルイス酸（例えば無水塩化アルミニウム）を加え、フリーデルクラフツ反応を行うことにより、（Ａ−３）を製造することができる。（Ａ−３）に、無溶媒乃至、１から１０当量の塩基（例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等）存在下、例えば１−メチルピロリジノン等の溶媒を用いて、１から１０当量の置換基を有していてもよい環状アミンを室温〜２００℃にて反応させることにより、（Ａ−４）を合成できる。また、０．１から１０当量の銅化合物（例えば銅紛、ヨウ化銅等）等を用い、１から１０当量の塩基（例えば炭酸カリウム等）、１から１０当量の置換基を有していてもよい環状アミドを１−メチルピロリジノン等の溶媒を用いて作用させても（Ａ−４）を合成できる。次いで、１から１０倍量の亜鉛華、０．１から１倍量の塩化水銀（ＩＩ）、０．１から１倍量の濃塩酸、１から１０倍量の水を用いて調整した亜鉛アマルガムを用い、０から１０倍量の水、１から１００倍量の濃塩酸、溶媒として、例えばトルエン、エタノール、ジオキサン、酢酸等を０から１０倍量用い、０℃〜１４０℃にてクレメンゼン還元を行い、（Ａ−５）を合成できる。または（Ａ−４）に、１から１０当量のヒドラジン、１から１０当量の塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）を加え、無溶媒乃至溶媒として例えばエタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール等を用いて、室温から２５０℃にて還元反応を行うこともできる。また、更に（Ａ−４）に１から２０当量の金属水素化物（例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等）を用い、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等を溶媒として、ケトンを水酸基に還元し、そのまま乃至、例えば１から１０倍量の無水酢酸および過量のピリジンを加え、水酸基をアセチル化若しくはハロゲン化剤（例えば塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン等）を用いてハロゲン化し、次いで０．１から１当量の触媒（パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素等）を用い、常圧から１００気圧の水素気流下、無溶媒乃至溶媒として例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン等を用い、接触水素添加反応を行っても（Ａ−５）を合成できる。次いで、（Ａ−５）に、例えば１から１０当量のＮ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド等を溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等）中、０℃から１００℃にて反応させ（イ−Ａ）を合成できる。また、例えば１から１０当量の臭素乃至ヨウ素を塩基性水溶液（例えば炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等）中にて０℃から１００℃にて反応させても（イ−Ａ）を合成でき、または例えば１から１０当量の臭素乃至一塩化ヨウ素を酢酸中にて０℃から１５０℃にて反応させても（イ−Ａ）を合成できる。
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また（Ａ−５）は（Ａ−３）より以下の製造方法によっても合成できる。（Ａ−３）に、１から１００当量のナトリウムメトキシドをメタノール中、室温から１５０℃にて作用させることにより、（Ａ−６）を合成でき、次いで、（Ａ−４）から（Ａ−５）の反応と同様にして（Ａ−７）を合成できる。次いで、（Ａ−７）を過量の臭化水素酸中、５０から１５０℃にて加熱還流することにより脱メチル化でき、１から１０当量のスルホニル化剤（例えば塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等）を、１から１０当量の塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）存在下、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等を溶媒として０℃〜１００℃にて反応させ（Ａ−８）を合成できる。次に（Ａ−８）に無溶媒乃至、１から１０当量の塩基（例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）存在下、例えば１−メチルピロリジノン等の溶媒を用いて、１から１０当量の置換基を有していてもよい環状アミンを室温〜２００℃にて反応させることによっても、（Ａ−５）を合成できる。
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また、（Ａ−７）に例えば１から１０当量の臭素乃至ヨウ素を無溶媒乃至例えばメタノール、エチレングリコール等の溶媒を用い、塩基存在下（例えば炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等）、０℃から１００℃にて反応させ（Ａ−９）を合成できる。次いで、（Ａ−９）を過量の臭化水素酸中、５０から１５０℃にて加熱還流することにより脱メチル化でき、１から１０当量のスルホニル化剤（例えば塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等）を、１から１０当量の塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）存在下、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等を溶媒として０℃〜１００℃にて反応させ（Ａ−１０）を合成できる。次に（Ａ−１０）に無溶媒乃至、１から１０当量の塩基（例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）存在下、例えば１−メチルピロリジノン等の溶媒を用いて、１から１０当量の置換基を有していてもよい環状アミンを室温〜２００℃にて反応させることによっても、（イ−Ａ）を合成できる。
（イ−Ｂ）
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上記製造方法は、本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体（イ−Ｂ）を製造する方法である。上記の式中、Ｌは脱離基、例えばハロゲン原子等、ＲＢは水素原子または低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、Ａｒは置換を有していてもよい芳香環、ＣｙＡは置換基を有していてもよい環状アミノ基もしくは置換基を有していてもよい環状アミド基を示す。ニコチン酸誘導体（Ｂ−１）に１から１００当量のハロゲン化剤（例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等）を、溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等）中、０℃〜１４０℃にて反応させ、（Ｂ−２）を得ることができる。続いて、過量の芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、アニソール、フルオロベンゼン等を用い、−５０℃から１４０℃にて、ルイス酸（例えば無水塩化アルミニウム）を加え、フリーデルクラフツ反応を行うことにより、（Ｂ−３）を製造することができる。この（Ｂ−３）に、１から１００当量のナトリウムメトキシドをメタノール中、室温から１５０℃にて作用させ、（Ｂ−４）を合成できる。次いで、１から１０倍量の亜鉛華、０．１から１倍量の塩化水銀（ＩＩ）、０．１から１倍量の濃塩酸、１から１０倍量の水を用いて調整した亜鉛アマルガムを用い、０から１０倍量の水、１から１００倍量の濃塩酸、溶媒として、例えばトルエン、エタノール、ジオキサン、酢酸等を０から１０倍量用い、０℃〜１４０℃にてクレメンゼン還元を行い、（Ｂ−５）を合成できる。また（Ｂ−４）に、１から１０当量のヒドラジン、１から１０当量の塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）を加え、無溶媒乃至溶媒として例えばエタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール等を用いて、室温から２５０℃にて還元反応を行い、（Ｂ−５）を合成することもできる。また、更に（Ｂ−４）は、１から２０当量の金属水素化物（例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等を溶媒として、ケトンを水酸基に還元し、そのまま乃至、例えば１から１０倍量の無水酢酸および過量のピリジンを加え、水酸基をアセチル化若しくはハロゲン化剤（例えば塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン等）を用い水酸基をハロゲン化し、次いで０．１から１当量の触媒（パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素等）を用い、常圧から１００気圧の水素気流下、無溶媒乃至溶媒として例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン等を用い、接触水素添加反応を行っても還元できる。次いで、（Ｂ−５）は例えば１から１０当量の臭素乃至ヨウ素を無溶媒乃至例えばメタノール、エチレングリコール等の溶媒を用い、塩基存在下（例えば炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等）、０℃から１００℃にて反応させ（Ｂ−６）を合成できる。次いで、０．００１から１当量の０価乃至２価のパラジウム（酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等）および、０．００１から１当量のリン配位子（トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等）、１から１０当量の塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸セシウム等）存在下、溶媒としてトルエン、ジオキサン等を用い、１から１０当量の置換基を有していてもよい環状アミンを０℃〜２００℃にて作用させることにより（Ｂ−７）を製造できる。また、０．１から１０当量の銅化合物（例えば銅紛、ヨウ化銅等）等を用い、１から１０当量の塩基（例えば炭酸カリウム等）、１から１０当量の置換基を有していてもよい環状アミドを１−メチルピロリジノン等の溶媒を用いて作用させても（Ｂ−７）を合成できる。次いで、（Ｂ−７）を過量の臭化水素酸中、５０℃から１５０℃にて加熱還流することにより脱メチル化でき、１から１０当量のスルホニル化剤（例えば塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等）を、１から１０当量の塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）存在下、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等を溶媒として０℃〜１００℃にて反応させ（イ−Ｂ）を合成できる。また、脱メチル体にハロゲン化剤（例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、オキシ臭化リン等）を無溶媒乃至ハロゲン溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロエタン等）、芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒を用い５０℃から１５０℃にて加熱還流することによっても（イ−Ｂ）を合成できる。
（イ−Ｃ）
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上記製造方法は、本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体（イ−Ｃ）を製造する方法である。上記の式中、Ｒ１、ｎは一般式（１）と同様であり、Ｌは脱離基、例えばハロゲン原子等、ＲＣは水素原子または低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣｙＡは置換基を有していてもよい環状アミノ基もしくは置換基を有していてもよい環状アミド基を示す。ピリジン誘導体（Ｃ−１）に１から１００当量のナトリウムメトキシドをメタノール中、室温から１５０℃にて作用させ、（Ｃ−２）を合成できる。（Ｃ−２）に市販のグリニヤール試薬、若しくはエーテルまたはテトラヒドロフラン等の溶媒を用いて、Ｒ１（ＣＨ２）ｎＸに当量のマグネシウムを０℃から１００℃にて反応させて得たグリニヤール試薬を、０．００１から１当量のニッケル化合物（例えば、塩化（１，３−ビス（トリフェニルホスフィノ）プロパン）ニッケル（Ｏ）等）存在下、エーテル若しくはテトラヒドロフラン等の溶媒中、−５０℃から１００℃にて反応させ、（Ｃ−３）を得ることができる。次いで、（Ｃ−３）を過量の臭化水素酸中、５０℃から１５０℃にて処理することにより脱メチル化でき、１から１０当量のスルホニル化剤（例えば塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等）を、１から１０当量の塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）存在下、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等を溶媒として０℃〜１００℃にて反応させ（Ｃ−４）を合成できる。（Ｃ−４）に、無溶媒乃至、１から１０当量の塩基（例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等）存在下、例えば１−メチルピロリジノン等の溶媒を用いて、１から１０当量の置換基を有していてもよい環状アミンを室温〜２００℃にて反応させることにより、（Ｃ−５）を合成できる。また、０．１から１０当量の銅化合物（例えば銅紛、ヨウ化銅等）等を用い、１から１０当量の塩基（例えば炭酸カリウム等）、１から１０当量の置換基を有していてもよい環状アミドを１−メチルピロリジノン等の溶媒を用いて作用させても（Ｃ−５）を合成できる。（Ｃ−５）に、例えば１から１０当量のＮ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド等を溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等）中、０℃から１００℃にて反応させ（イ−Ｃ）を合成できる。また、例えば１から１０当量の臭素乃至ヨウ素を塩基性水溶液（例えば炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等）中にて０℃から１００℃にて反応させても（イ−Ｃ）を合成でき、または例えば１から１０当量の臭素乃至一塩化ヨウ素を酢酸中にて０℃から１５０℃にて反応させても（イ−Ｃ）を合成できる。
（イ−Ｄ）
0004225787.tif 000042
上記製造方法は、本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体（イ−Ｄ）を製造する方法である。上記の式中、Ｒ１、ｎは一般式（１）と同様であり、Ｌは脱離基、例えばハロゲン原子等、ＣｙＡは置換基を有していてもよい環状アミノ基もしくは置換基を有していてもよい環状アミド基を示す。メルドラム酸（Ｄ−１）に１から１０当量のＲ１（ＣＨ２）ｎＣＯＣｌを、ピリジン等の塩基存在下、ジクロロメタン等の溶媒中、−５０℃から１００℃にて作用させ、次いで過量のｔｅｒｔ−ブタノールを５０℃から１５０℃にて作用させ、続いて、トルエン等の溶媒を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを５０℃から１５０℃にて作用させることにより（Ｄ−２）を合成できる。（Ｄ−２）に１から１００当量のトリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン等の溶媒中、−５０℃から１００℃にて作用させ、次いで１から１０当量のグアニジンを１から１０当量の塩基（例えば、ナトリウムエトキシド等）をエタノール溶媒などを用いて、５０℃から１５０℃にて作用させることにより（Ｄ−３）を合成できる。（Ｄ−３）に１から１０当量のハロゲン化剤（例えば臭素、Ｎ−ブロモコハク酸等）を０から１０当量の塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム等）存在下、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール等を用い、−５０℃から１００℃にて作用させることにより（Ｄ−４）を得ることができる。（Ｄ−４）に１から１０当量の亜硝酸イソアミル等のジアゾ化剤、過量のハロゲン溶媒（例えば、ジヨードメタン等）、ハロゲン化剤（例えば、ヨウ化第一銅、塩化第二銅等）、テトラヒドロフラン等の溶媒を０℃から１００℃にて反応させ、アミノ基をハロゲン化し、次いで、無溶媒乃至、１から１０当量の塩基（例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等）存在下、例えば１−メチルピロリジノン等の溶媒を用いて、１から１０当量の置換基を有していてもよい環状アミンを室温〜２００℃にて反応させることにより、（イ−Ｄ）を合成できる。また、０．１から１０当量の銅化合物（例えば銅紛、ヨウ化銅等）等を用い、１から１０当量の塩基（例えば炭酸カリウム等）、１から１０当量の置換基を有していてもよい環状アミドを１−メチルピロリジノン等の溶媒を用いて作用させても（イ−Ｄ）を合成できる。
（イ−Ｅ）
0004225787.tif 000043
上記製造方法は、本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体（イ−Ｅ）を製造する方法である。上記の式中、Ｒ１、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚは一般式（１）と同様であり、Ｌは脱離基、例えばハロゲン原子等、ＣｙＡは置換基を有していてもよい環状アミノ基もしくは置換基を有していてもよい環状アミド基を示す。（Ｅ−１）に１から１０当量のクロロメチルメチルエーテルを、１から１０当量の塩基（例えば水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム等）存在下、溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等）を用いて作用させ、メトキシメチル化し、次いで、０．００１から１当量のニッケル化合物（例えば、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）等）存在下、１から１０当量のグリニヤール試薬（例えば臭化ベンジルマグネシウム等）を溶媒としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等を用いて−５０℃から１００℃にて作用させ（Ｅ−２）を合成できる。（Ｅ−２）に１から１００当量の酸（例えばトリフルオロ酢酸等）を作用させ、次いで、ハロゲン化剤（例えば、ヨウ化ナトリウムおよび次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等），０から１０当量の塩基（例えば水酸化ナトリウム等）を溶媒としてメタノール、エタノール等を用い作用させ、続いて１から１０当量のクロロメチルメチルエーテルを、１から１０当量の塩基（例えば水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム等）存在下、溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等）を用いて作用させ、（Ｅ−３）を合成できる。（Ｅ−３）に０．００１から１当量の０価乃至２価のパラジウム（酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等）および、０．００１から１当量のリン配位子（トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等）、１から１０当量の塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸セシウム等）存在下、溶媒としてトルエン、ジオキサン等を用い、０℃〜２００℃にて反応を行うことにより（Ｅ−４）を製造できる。また、０．１から１０当量の銅化合物（例えば銅紛、ヨウ化銅等）等を用い、１から１０当量の塩基（例えば炭酸カリウム等）、１から１０当量の置換基を有していてもよい環状アミドを１−メチルピロリジノン等の溶媒を用いて作用させても（Ｅ−４）を合成できる。次いで、（Ｅ−４）に過量の酸（例えばトリフルオロ酢酸）を用いて、メトキシメチル基を脱保護し、１から１０当量のスルホニル化剤（例えば塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等）を、１から１０当量の塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）存在下、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等を溶媒として０℃〜１００℃にて反応させ（イ−Ｅ）を合成できる。また、ハロゲン化剤（例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、オキシ臭化リン等）を無溶媒乃至ハロゲン溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロエタン等）、芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒を用い５０℃から１５０℃にて加熱還流することによっても（イ−Ｅ）を合成できる。
次に、本件明細書記載の化合物の製造に係る中間体（ニ）の製造方法を以下に記す。
Ｍ−Ａｒ−Ｒ（ニ）
なお、中間体（ニ）に含まれる１乃至２級アミノ基は製造過程において安定な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等）で保護されていてもよく、また、３級アミノ基はボラン錯体として保護されていてもよい。また、製造過程中、保護基が脱保護された場合には、再度保護基を導入することもある。
0004225787.tif 000044
上記の製造法により、本願発明に係る化合物（ニ）を製造することができる。Ａｒ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は一般式（Ｉ）のＷおよびＡを構成する要素を示す。また、Ｍは金属を有する置換基、Ｌ’はハロゲン原子を示す。（ニ−１）において、Ｍは例えばトリブチルスズ、Ｎ−メチルジエタノールアミンによりエステル化されたボロン酸等を示し、（ニ−１）は溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、−１００℃から０℃にて、１から１０当量、好ましくは１から３当量の有機リチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）を作用させ、続いて−１００℃から室温にて（ト）を作用させることにより（ニ）を合成できる。
ついで、本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体（ヌ）の製造方法を以下に記す。
0004225787.tif 000045
なお、中間体（ヌ）に含まれる１乃至２級アミノ基は製造過程において安定な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等）で保護されていてもよく、また、３級アミノ基はボラン錯体として保護されていてもよい。また、製造過程中、保護基が脱保護された場合には、再度保護基を導入することもある。また、中間体（ヌ）は国際公開特許ＷＯ９６／２６９３８号記載方法によっても合成できる。
0004225787.tif 000046
上記の製造法により、本願発明に係る化合物（ヌ）を製造することができる。Ｒ１、Ｒ’、Ｒ’’は一般式（Ｉ）のＷおよびＡを構成する要素を示す。（ト）に対して、１から１０当量、好ましくは１から３当量のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（ヌ−１）を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン等）中、（ヌ−１）に対して１から２当量の塩基（例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等）存在下、−５０℃から１００℃にて反応させることにより（ヌ−２）を合成できる。（ヌ−２）は幾何異性体が存在するが（ヌ−２）または（ヌ−３）にてシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で分離できる。（ヌ−２）を溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等）中、反応対応量若しくは過剰量の還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム等）存在下、−１００℃から５０℃にて還元反応を行い（ヌ−３）に変換できる。続いて、（ヌ−３）は溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、１から１０当量の塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン等）存在下、０℃から５０℃にて、１から１０当量のスルホニル化剤（例えば塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル等）を作用させることにより（ヌ）に変換できる。更にこの反応溶液に１から１０当量の塩化リチウムを添加してもよい。また、（ヌ−３）に溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン等）中、１から１０当量のハロゲン化剤（例えば、３臭化リン、３塩化リン等）および０から１０当量の塩基（例えば、ピリジン、キノリン等）を作用させても（ヌ）を合成でき、１から１０当量のホスホン酸トリフェニルおよび１から１０当量のハロゲン化アルキル（例えば、塩化ベンジル等）を作用させても（ヌ）を合成でき、１から１０当量のトリフェニルホスフィンおよび過量の四ハロゲン化炭素（例えば、四塩化炭素等）を作用させても（ヌ）を合成できる。
次に、本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体（ロ）の製造方法を（ロ−Ａ）、（ロ−Ｂ）、（ロ−Ｃ）に分け、以下に記す。本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体（ロ）の製造方法を（ロ−Ａ）、（ロ−Ｂ）、（ロ−Ｃ）に分け、以下に記す。
0004225787.tif 000047
なお、中間体（ロ）に含まれる１乃至２級アミノ基は製造過程において安定な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等）で保護されていてもよく、また、３級アミノ基はボラン錯体として保護されていてもよい。また、製造過程中、保護基が脱保護された場合には、再度保護基を導入することもある。
（ロ−Ａ）
0004225787.tif 000048
上記の製造法により、本願発明に係る化合物（ロ−Ａ）を製造することができる。反応式中、Ｒ’、Ｒ’’は一般式（Ｉ）のＡを構成する要素を示す。（ト）に対して、１から１０当量、好ましくは１から３当量のトリメチルシリルアセチレンを溶媒（例えば、ヘキサン，ベンゼン，トルエンテトラヒドロフラン，ジエチルエーテル等）に溶解し、−１００℃から室温、好ましくは−８０℃から０℃にて、トリメチルシリルアセチレンに対し、０．１から１０当量、好ましくは０．５から２当量の有機リチウム試薬（例えば、ノルマルブチルリチウム等）を作用させ、続いてケトン誘導体（ト）を作用させ、その後、無溶媒若しくは溶媒（メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、水等）存在下、１から１０当量の塩基（炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等を用いて加水分解することにより（ロ−Ａ）を合成できる。
（ロ−Ｂ）
0004225787.tif 000049
上記の製造法により、本願発明に係る化合物（ロ−Ｂ）を製造することができる。反応式中、Ｌは脱離基、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’は一般式（Ｉ）のＡを構成する要素を示す。（ロ−Ａ）に溶媒（例えば、ベンゼントルエン、クロロホルム、ジクロロメタン等）を加え、−５０℃から１００℃、好ましくは−２０℃から室温にて１から１００当量の酸無水物乃至酸ハロゲン化物（例えば無水酢酸等）を加え、次いで０．０１から１０当量のルイス酸（例えばトリメチルシリルトリフラート）を加えることにより（Ｂ’−１）を合成できる。（Ｂ’−１）に溶媒（例えば、ベンゼン，トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン等）を加え、０℃から１００℃にて１から１００当量のアミン誘導体（Ｂ’−２）および０．０１から１０当量の銅化合物（例えば塩化第一銅等）を作用させ（ロ−Ｂ）を製造できる。
0004225787.tif 000050
上記の製造法により、本願発明に係る化合物（ロ−Ｃ）を製造することができる。反応式中、Ｌは脱離基（例えばハロゲン原子等）、Ａは一般式（Ｉ）の構成する要素を示す。（Ｃ’−１）を溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）に溶解し、−５０℃から室温にて、０．５から１０当量のアルカリ金属試薬（例えば、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）を反応させた。続いて、−１００℃から室温にて、１から１０当量の（Ｃ−‘２）を加え、反応温度を室温から１００℃まで昇温することにより（ロ−Ｃ）を合成できる。
本発明にかかる化合物の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。これらの製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
本発明にかかる医薬の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類などにより異なるが、通常成人として１日あたり、経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜３０ｍｇを、それぞれ１日１回から数回に分けて投与する。
本発明に係る化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果（スクアレン合成酵素阻害活性、コレステロール生合成阻害活性）は、以下の方法により評価することができる。
［試験例１］
ラット肝ミクロソームを用いたスクアレン合成酵素阻害活性測定
（Ｉ）反応は５００μｌのスケールで行った。１２５ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．３）、２．５ｍＭ塩化マグネシウム、５ｍＭフッ化カリウム、１０ｍＭ還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸を含む溶液２００μｌ、５倍濃度の検体溶液を１００μｌ、蒸留水１００μｌ、以下に示す方法で調製した０．４〜１ｍｇ／ｍｌラット肝ミクロソーム懸濁液５０μｌを混合した。
（ＩＩ）上記混合物を３７℃で１０分間プレインキュベートした後に、１００μＭの［３Ｈ］−ファルネシルピロリン酸（３０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ，ＮＥＮ）を５０μｌ加え反応を開始し３７℃で１０分間反応させた。エタノール１ｍｌを加えて反応を停止した後に、蒸留水１ｍｌと石油エーテル３ｍｌを加えて３０分間振とうした。水層と有機層を分離し、ドライアイス・メタノール中あるいは−７０℃で水層を凍結させ、有機層の放射活性を液体シンチレーターにて測定した。または有機層を窒素ガスにて蒸発乾固させ、残渣をマーカーとしてスクアレン、ファルネソール、コレステロールを含むクロロホルム２５μｌに溶解した。このサンプルをＴＬＣ  ｐｌａｔｅ（Ｍｅｒｃｋ）にスポットし、ヘプタンで１５−２０分展開した。プレートからスクアレンのバンドを切り出し、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。データは対照群の放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表した。
ラット肝ミクロソームの調整法
以下の操作はすべて氷上で行い、遠心は４℃で行った。雄性Ｓｐｒａｕｇｕｅ−Ｄａｗｌｙラット（以下ＳＤラット）（８−９週齢）から肝臓を摘出し１．１５％塩化カリウムで灌流して血液を除去した。ついで肝臓をハサミで細かく切り刻み、テフロンホモジェナイザーを用いてホモジェナイズした。得られたサンプルを１６０００×ｇで２回、１５分間遠心した。この上清をさらに１０５０００×ｇで６０分間遠心し得られた沈渣をミクロソーム画分とし、２５ｍＭトリス−塩酸溶液に懸濁した。ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）法によりタンパク質濃度を定量し、同液で２０ｍｇ／ｍｌに調製して−７０℃に保存した。
［試験例２］
ラット肝細胞におけるコレステロール生合成阻害活性の測定
雄性ＳＤラットから常法（コラゲナーゼ灌流法）に従い肝細胞を単離し、実験に供した。
単離した肝細胞は、Ｔｙｐｅ  Ｉ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｃｏａｔｅｄ  ２４ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに５００μｌ／ｗｅｌｌずつまいた（細胞密度４ｘ１０５  ｃｅｌｌ／ｍｌ）。細胞培養液には１０％ＦＣＳ、１μＭインスリン、１μＭデキサメタゾン、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＷｉｌｌｉａｍｓ’Ｅ培地（ｐＨ７．４に調製）を用いた。ＣＯ２インキュベーターにて２時間培養した後に非接着細胞を取り除き、さらに一晩培養した。
培地交換後、１０％ＤＭＳＯ−９０％細胞培養液に希釈した被検物質を各ｗｅｌｌに５μｌずつ添加した。対照群はＤＭＳＯ（終濃度０．１％）を添加した。被検物質を添加してから１０分後に［１−１４Ｃ］Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ，ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ（５μＣｉ／ｗｅｌｌ）を添加し、更に２時間培養した。
培養終了後、上清を除去しＰＢＳ（−）（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋  ｆｒｅｅ））を用いて２回細胞を洗浄した。ヘキサン／イソプロピルアルコール（３：２，ｖ／ｖ）を加え、１０分間静置して細胞内脂質を抽出した。抽出液をガラスチューブに移し、窒素ガス気流下で乾固した。さらに石油エーテルで洗浄後、次の成分を含有する石油エーテル２５ｍＬ（０．０１％スクアレン、０．３％遊離コレステロール、０．３％コレステロールアセテート、０．１％トリオレイン、０．０１％ファルネソール、０．３％ラノステロール）に溶解した。
これをＴＬＣプレートにスポットし分離操作を行った。溶媒にトルエン／イソプロピルエーテル（１：１，ｖ／ｖ）を用いて１０分間展開し、風乾後、更に溶媒をヘプタンに変えて１５分間展開した。
展開終了後、ＴＬＣプレートをヨウ素発色させた。スタンダードとして用いた遊離コレステロールの位置を確認した後に、１６時間、ＢＡＳ２０００（富士フィルム）用イメージングプレートに露光させた。これをＢＡＳ２０００  ＩＰ  Ｒｅａｄｅｒ及びＩｍａｇｉｎｇ  ａｎａｌｙｚｅｒ  ＩＩを用いて画像解析を行い、遊離コレステロール画分に含まれる放射活性を測定した。
コレステロール生合成阻害活性は対照群の放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で示した。
試験例１（ラット肝ミクロソームを用いたスクアレン合成酵素阻害活性測定）および試験例２（ラット肝細胞におけるコレステロール生合成阻害活性の測定）に基づく試験の結果を以下に示す。
0004225787.tif 000051
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本発明に係る化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤として極めて有用であり（表１）、実際にコレステロール生合成阻害剤としても極めて優れている（表２）。したがって、本発明に係る化合物は、スクアレン合成酵素阻害またはコレステロール生合成阻害が有効な疾患の予防・治療剤として有用である。また、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００  Ｓｅｐ；１３１（１）：６３−７０に記載されているように、血清コレステロールとトリグリセリドとの相関が開示されており、コレステロール生合成阻害は血清トリグリセリド低下作用もまた有するものと考えられる。以上の結果から、本発明に係る化合物は、高脂血症の予防・治療剤として有用であり、動脈硬化性疾患や虚血性心疾患の予防・治療剤として有用である。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例化合物の構造式は以下の表３に一覧で示す。
製造例
製造例１
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
ａ）２−ブロモ−６−メトキシピリジン
２，６−ジブロモピリジン２００ｇ、メタノール１５０ｍｌの混合物を８０℃の油浴中加熱攪拌しながら、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２５０ｍｌをゆっくり滴下した。そのまま２時間加熱攪拌し、放冷後ジエチルエーテル−水で抽出し、有機層は水洗、飽和食塩水洗いの後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物１５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．９４（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−６−メトキシピリジン
２−ブロモ−６−メトキシピリジン１５０ｇ、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）４．３ｇ、テトラヒドロフラン５００ｍｌの混合物を氷浴中攪拌しながら、臭化ベンジル１２３ｍｌ、マグネシウム３０ｇ、ジエチルエーテル４００ｍｌから調製したグリニャール試薬をゆっくり滴下した。このまま一晩攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液、ヘキサンで抽出し、有機層を水洗、次いで飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を１％および１．５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−６−ヒドロキシピリジン
２−ベンジル−６−メトキシピリジン５９ｇ、４７％臭化水素酸２００ｍｌの混合物を１００℃の油浴中７時間加熱攪拌した。放冷した後、水２５０ｍｌを加え析出した結晶を濾過、水洗、減圧乾燥し、標記化合物３８．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝３．７８（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２０−７．３６（６Ｈ，ｍ）
ｄ）２−ベンジル−６−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−６−ヒドロキシピリジン１０ｇ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド２３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．６６ｇ、トリエチルアミン２３ｍｌ、ジクロロメタン１００ｍｌの混合物を水浴中室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を２−３％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこなった。さらに溶出液をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学）濾過、３％酢酸エチル／ヘキサンで洗った。濾液を減圧濃縮し、標記化合物１１．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝４．１３（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｅ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−６−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート１１．３ｇ、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン酢酸塩１１．３ｇ（Ｄ−酒石酸を出発物質として合成した。Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２３（６），４３５，１９８４）、Ｎ−メチルピロリドン１０ｍｌの混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１１ｍｌを窒素雰囲気下１００℃の油浴中にて滴下、６時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５．３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）
ｆ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン５．３５ｇ、テトラヒドロフラン４０ｍｌの混合物に、攪拌しながら、水素化ナトリウム，油性（６０％）８００ｍｇを少しずつ加え、そのまま１時間攪拌した。次いでヨウ化メチル１．２４ｍｌを加え、そのまま一晩攪拌した。酢酸エチル−水で抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２．１８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．４２（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ）
ｇ）２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン３．１１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物に、氷浴中攪拌しながら、Ｎ−ヨードコハク酸イミド２．５ｇを少しずつ加え、そのまま一晩攪拌した。亜硫酸ナトリウムを加えて酢酸エチル−水で抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．４２（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例２
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
ａ）２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３−ニトロベンゼンスルホニル）オキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
Ｌ−酒石酸を出発物質として合成した（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン酢酸塩（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２３（６），４３５，１９８４）を用い、製造例１と同様にして得られた２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン１０．０ｇ、酢酸エチル１５０ｍｌの溶液に、４−ジメチルアミノピリジン３００ｍｇ、トリエチルアミン１０ｍｌ、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド９．７ｇを加え、室温３日間攪拌した。反応液をまずシリカゲル５０ｇに通して濾過、酢酸エチルで洗い、さらに濾液をＮＨ−シリカゲル５０ｇに通して濾過、酢酸エチルで洗い、濾液を濃縮して標記化合物１４．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５８−３．７３（３Ｈ，ｍ），４．０８−４．２０（３Ｈ，ｍ），５．１０−５．１４（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
ｂ）２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
炭酸セシウム７．９ｇ、ジメチルスルホキシド１５ｍｌの混合物に酢酸４．２ｍｌを加え、発砲が収まった後、２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３−ニトロベンゼンスルホニル）オキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン１４．４ｇ、ジメチルスルホキシド３５ｍｌの混合物を加え、窒素雰囲気下７０℃油浴中６時間加熱攪拌した。反応液を冷後、酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を１０−１５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．１２（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，６Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．４２−５．４７（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン７．５ｇ、メタノール３０ｍｌの混合物にナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液０．３３ｍｌを加え、窒素雰囲気下室温で３０分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．３８−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝５Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
製造例３
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−ヨードピリジン
ａ）２−ブロモ−３−メトキシメチルオキシピリジン
２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン５０ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに懸濁し、クロロメチルメチルエーテル３３ｍｌを加えた。−２０℃に冷却し、攪拌しながら６０％油性水素化ナトリウム１７ｇを少量ずつ加えた。水素化ナトリウム添加後、冷媒を除去し、室温で３．５時間攪拌した。氷浴中、氷水を少量ずつ加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣を１０−１５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を３５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．５３（３Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシピリジン
２−ブロモ−３−メトキシメチルオキシピリジン３５ｇ、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）５ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌの混合物を氷冷下攪拌しながら、臭化ベンジル３８ｍｌ、マグネシウム８ｇ、無水ジエチルエーテル２５０ｍｌから調整した臭化ベンジルマグネシウムのジエチルエーテル溶液を窒素雰囲気下ゆっくり滴下した。４．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣を８−２０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を２７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．３４（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．３８（７Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．８Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−ヨードピリジン
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシピリジン２７ｇにトリフルオロ酢酸６０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌し、さらに油浴中５０℃で１時間加熱攪拌した。氷冷した炭酸カリウム水溶液に反応液を加え、析出する結晶を濾取し、減圧乾燥した。得られた結晶にヨウ化ナトリウム１９ｇ、水酸化ナトリウム５ｇ、メタノール２００ｍｌを加え、氷浴中、攪拌しながら５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１５８ｍｌを３０分かけて滴下した。このまま一晩攪拌した後、５Ｎ塩酸６０ｍｌを加え、更に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、析出する結晶を濾取し、減圧乾燥して２−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジンを１７ｇ得た。
２−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン１２ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、クロロメチルメチルエーテル３．８ｍｌを加えた。氷浴中、攪拌しながら６０％油性水素化ナトリウム２ｇを少量ずつ加えた。水素化ナトリウム添加後、冷媒を除去し、室温で２．５時間攪拌した。その後、氷浴中、氷水を少量ずつ加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣を１５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を１３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．２８（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
製造例４
２−ベンジル−１−メトキシメチルオキシ−４−ヨードベンゼン
ａ）２−ベンジル−１−ヒドロキシ−４−ヨードベンゼン
２−ベンジルフェノール６．８７ｇ、ヨウ化ナトリウム７．２ｇ及び水酸化ナトリウム１．７ｇをメタノール６０ｍｌに加え、氷浴中にて攪拌しながら、５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを３０分間かけ滴下した。徐々に室温に戻し終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．９２（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ベンジル−１−メトキシメチルオキシ−４−ヨードベンゼン
２−ベンジル−１−ヒドロキシ−４−ヨードベンゼン１０．１ｇ及びクロロメチルメチルエーテル３ｍｌをテトラヒドロフラン１００ｍｌに加え、氷浴中にて攪拌しながら、６０％水素化ナトリウム（油性）１．４５ｇを少しづつ加えた。２時間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物８．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．３３（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
製造例５
２−ベンジル−４−（２−ピロリジノン−１−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
ａ）２−ベンジル−１−メトキシメチルオキシ−４−（２−ピロリジノン−１−イル）ベンゼン
２−ベンジル−１−メトキシメチルオキシ−４−ヨードベンゼン（製造例４）５６０ｍｇ、２−ピロリドン５ｍｌ、ヨウ化銅（Ｉ）９０ｍｇ及び無水炭酸カリウム４００ｍｇの混合物を窒素雰囲気下、１４０℃の油浴中にて８時間加熱攪拌した。反応液にアンモニア水を加え、酢酸エチル抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し標記化合物５０５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．０７−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ベンジル−４−（２−ピロリジノン−１−イル）フェノール
２−ベンジル−１−メトキシメチルオキシ−４−（２−ピロリジノン−１−イル）ベンゼン５０５ｍｇ、トリフルオロ酢酸５ｍｌの混合物を室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を３０−６０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．０７−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１９−７．３２（７Ｈ，ｍ）
ｃ）２−ベンジル−４−（２−ピロリジノン−１−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−４−（２−ピロリジノン−１−イル）フェノール３２０ｍｇ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド５２０ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン１５ｍｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌをジクロロメタン２．５ｍｌに溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．０９−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
製造例６
２−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジノン−１−イル）ピリジン
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−ヨードピリジン（製造例３）を出発物質として、製造例５−ａ，ｂと同様の方法にて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．０６−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１９−７．３２（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
製造例７
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジルトリフルオロメタンスルホネート（Ａ）、および２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｂ）ａ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルメチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−ヨードピリジン（製造例３）３．６ｇと、文献既知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，３４，６７５．）で合成した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルメチレンジオキシ−２−ピロリジノン１．５ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）１．１ｇ、炭酸カリウム３．３ｇを１−メチル−２−ピロリドン２０ｍｌに懸濁して、窒素雰囲気下、油浴中１４０℃で２０分間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣を２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０Ｈｚ），７．１７−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルメチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルメチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン２ｇにトリフルオロ酢酸５ｍｌを加えて、６時間室温で攪拌した。その後、炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド２．１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１９２ｍｇ、トリエチルアミン０．８ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。その後、溶媒を留去し、残渣を２５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を２．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．７９−４．８３（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジルトリフルオロメタンスルホネート（Ａ）、および２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｂ）
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルメチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート２．２ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、５Ｎ塩酸５ｍｌを加えて、室温で１．５時間、油浴中５０℃で２時間攪拌した。放冷後、炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル１．５ｍｌ、酸化銀（Ｉ）５．６ｇを加えて、油浴中６０℃で１．５時間加熱攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、３３−５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物（Ａ）を６８５ｍｇ、および標記化合物（Ｂ）を５９９ｍｇ得た。
化合物（Ａ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．４７（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２Ｈｚ），４．０７−４．２１（５Ｈ，ｍ），７．２２−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
化合物（Ｂ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，４．０Ｈｚ），４．０６−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．５４−４．５７（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
製造例８
２−ベンジル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−１−メトキシメチルオキシ−４−ヨードベンゼン（製造例４）を出発物質とし、製造例７と同様の方法にて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．１７（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ）
製造例９
２−ベンジル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−１−メトキシメチルオキシ−４−ヨードピリジン（製造例４）を出発物質とし、製造例７と同様の方法にて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，１０Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．５２−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ）
製造例１０
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−ベンジルフェニル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン
ａ）１−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジヒドロピロール
氷浴中、ｃｉｓ−２−ブテン−１，４−ジオール１０ｇ、トリエチルアミン６３ｍｌ、酢酸エチル１０００ｍｌの混合物に、メタンスルホニルクロリド２６ｍｌを滴下、同温３時間撹拌後、不溶物を濾過して除いた。濾液をさらにシリカゲルを通して濾過、酢酸エチルで洗った後、濾液を減圧濃縮して、ｃｉｓ−１，４−ビス（メタンスルホニルオキシ）−２−ブテン２１．４ｇを得た。
次にこのｃｉｓ−１，４−ビス（メタンスルホニルオキシ）−２−ブテン１５ｇ、３−ブロモアニリン１０ｇ、無水炭酸カリウム２４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍｌの混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮した。残渣を５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝４．０８（４Ｈ，ｓ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ｂ）１−（３−ベンジルフェニル）−２，５−ジヒドロピロール
１−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジヒドロピロール６．６ｇ、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）８００ｍｇ，テトラヒドロフラン４０ｍｌの混合物に、室温で撹拌しながら塩化ベンジルマグネシウムの２．０モルテトラヒドロフラン溶液２２ｍｌを滴下、そのまま一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液−酢酸エチルで分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮した。残渣を１％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．９５（２Ｈ，ｓ），４．０８（４Ｈ，ｓ），５．９３（２Ｈ，ｓ），６．３５−６．４１（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１４−７．３０（６Ｈ，ｍ）
ｃ）（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−ベンジルフェニル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン
１−（３−ベンジルフェニル）−２，５−ジヒドロピロール２．１ｇのアセトン２０ｍｌ溶液を、氷浴中、撹拌しながら、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの５０％水溶液２．２ｍｌ、水４ｍｌ、四酸化オスミウムの２．５％ｔ−ブタノール溶液０．５ｍｌを順次加え、そのまま室温で一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの１モル水溶液２ｍｌを加えた後、酢酸エチル−水で抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮した。１０−５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．４７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．３４−６．４１（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１２−７．３０（６Ｈ，ｍ）
製造例１１
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−ベンジルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−ベンジルフェニル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン（製造例１０）２７０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を、氷浴中、撹拌しながら、ヨードメタン０．１５ｍｌ、水素化ナトリウム１００ｍｇを加え、同温で３時間撹拌した。反応液は酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した。残渣を５−１５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），３．４４−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．４６（６Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），３．９７−４．０２（２Ｈ，ｍ），６．３５−６．４１（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１２−７．３０（６Ｈ，ｍ）
製造例１２
１−（３−ベンジルフェニル）−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−ベンジルフェニル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン（製造例１０）に対し、水素化ナトリウムとヨードメタンを１当量使用し、製造例１１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２４−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５４（５Ｈ，ｍ），３．９１−３．９７（３Ｈ，ｍ），４．３７−４．４３（１Ｈ，ｍ），６．３４−６．４１（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１１−７．３０（６Ｈ，ｍ）
製造例１３
１−（３−ブロモフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン
ａ）ｃｉｓ−オキシラン−２，３−ジメタノール
ｃｉｓ−２−ブテン−１，４−ジオール４ｇ、酢酸エチル１００ｍｌの混合物に氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸（７０％含有）１０ｇを加え、そのまま室温で４日間撹拌した。反応液を濃縮し、析出したｍ−クロロ安息香酸を濾別したのち、母液から標記化合物の結晶２．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．０７（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９４（４Ｈ，ｍ）
ｂ）ｃｉｓ−２，３−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）オキシラン
ｃｉｓ−オキシラン−２，３−ジメタノール２．３ｇ、酢酸エチル２００ｍｌの混合物に氷冷下トリエチルアミン９．３ｍｌ、ついで塩化メタンスルホニル４．３ｍｌを加え、同温で４時間撹拌した。反応液をシリカゲルを通して濾過、酢酸エチルで洗った後濾液を減圧濃縮して標記化合物５．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．１１（６Ｈ，ｓ），３．４４−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ）
ｃ）１−（３−ブロモフェニル）−３，４−エポキシピロリジン
ｃｉｓ−２，３−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）オキシラン５．４ｇ、３−ブロモアニリン２ｍｌ、無水炭酸カリウム４．３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下６０℃で２時間、１１０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した。残渣を５−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｄ）１−（３−ブロモフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン
１−（３−ブロモフェニル）−３，４−エポキシピロリジン４２０ｍｇ、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液０．７ｍｌ、メタノール５ｍｌの混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した。残渣を１０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．２２−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４３（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例１４
２−（４−ブロモフェニル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキシアザボロカン
４−ブロモフェニルボロン酸１０７ｇ、Ｎ−メチルジエタノールアミン９２ｍｌをトルエン１０００ｍｌに懸濁し、水抜きしながら２時間加熱還流した。トルエンを留去し、析出した固形物を濾取し、ヘキサン−トルエンで洗浄した。濾取した固形物をトルエンで再結晶し、標記化合物１２８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２５（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
製造例１５
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エチニル−３−ピペリジノール
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−オン
３−ヒドロキシピペリジン１０ｇ及びトリエチルアミン１５ｍｌをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、氷浴中、攪拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート２２．９ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、１時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣にトリエチルアミン２５ｍｌを加え、ピリジン三酸化硫黄錯体２５ｇのジメチルスルホキシド１００ｍｌ溶液を滴下し、２時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出し、有機層を次亜塩素酸水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ）
ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エチニル−３−ピペリジノール
トリメチルシリルアセチレン６．０７ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にてｎ−ブチルリチウムの１．６モルヘキサン溶液４０ｍｌを滴下した。一旦０℃まで上げた後、再度ドライアイス−アセトン浴中にて冷却し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−オン５．９７ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液を滴下した。１時間後、塩化アンモニア水を加え、酢酸エチル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物に無水炭酸カリウム１０ｇ及びメタノール１００ｍｌを加え、２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物４．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．７６（５Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｓ）
製造例１６
１−ベンジル−３−（２−プロピニルオキシ）ピロリジン
１−ベンジル−３−ピロリジノール９４８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物に、氷浴中にて、水素化ナトリウム２３３ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を−４０℃に冷却し、臭化プロパルギル４９５μｌを加えた。室温まで昇温し、反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分液し、水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を１５％酢酸エチル／ヘキサンでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５０７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．８２−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｓ），２．４９−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．２８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３４（５Ｈ，ｍ）
製造例１７
１−アセトキシ−１−エチニルシクロヘキサン
１−エチニル−１−シクロヘキサノール１２．１ｇをジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、氷水浴中にて無水酢酸１８．９ｍｌを滴下した。次いでトリメチルシリルトリフラートの１モルジクロロメタン溶液２ｍｌを滴下した。１時間１５分攪拌した後、反応液に氷を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応液の液性を塩基性にした。更に１時間３０分攪拌した後、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層にメタノール８．１ｍＬを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標記化合物２２．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．２８−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｓ）
製造例１８
１−（１−エチニルシクロヘキシル）ピペリジン
１−アセトキシ−１−エチニルシクロヘキサン（製造例１７）７．０ｇをテトラヒドロフラン１４０ｍｌに溶解し、室温にてピペリジン２０．８ｍｌを滴下した後、この黄色透明溶液に塩化銅（Ｉ）２０８ｍｇを加えた。この混合物を油浴中９５℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、ジエチルエーテル２００ｍｌを加え、２Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌで２回抽出した。この酸性水溶液に約２００ｍｌの氷を加えた後、水溶液が塩基性（ｐＨ＝１０）になるまで水酸化ナトリウムを加えた。ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して茶褐色固形物を得た。この固形物にヘキサンを加え洗浄、濾取し、標記化合物７００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．１４−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．７３（１２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｓ），２．６０−２．６６（４Ｈ，ｍ）
製造例１９
１−エチニル−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン
１−アセトキシ−１−エチニルシクロヘキサン（製造例１７）及び４０％メチルアミン／メタノール溶液を用いて、以下製造例１８と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝１．０８−１．７５（１０Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｓ）
製造例２０
２−［（１−エチニルシクロヘキシル）アミノ］エタノール
１−アセトキシ−１−エチニルシクロヘキサン（製造例１７）及びエタノールアミンを用いて、以下製造例１８と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝１．１０−１．７５（１０Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）
製造例２１
２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
ノルカンファー５００ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解し、室温にてリチウムアセチリドエチレンジアミンコンプレックス５４３ｍｇのテトラヒドロフラン懸濁液に滴下し、得られた反応混合物を１８時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加えた後、水浴温度を２５度に保ちながら減圧下溶媒留去した。残渣から酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して標記化合物５２３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝１．１１−２．２０（１０Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ）
製造例２２
（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール・Ｌ−（＋）−酒石酸塩
３−エチニル−３−キヌクリジノール１５．１ｇ及びＬ−（＋）−酒石酸１５ｇをメタノール３００ｍｌに加熱溶解した。放冷後、析出した結晶を濾取し、メタノール再結晶を３回おこない、標記化合物を２．０７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝１．４５−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．８３−３．０１（５Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ）
ｂ）（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール
（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール・Ｌ−（＋）−酒石酸塩１５．６ｇを１５０ｍｌの水に溶解し、攪拌下、少しずつ無水炭酸カリウム２０ｇを加えた。析出した結晶を濾取、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物を６．８８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝１．２０−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ）
［α］２４５８９＝＋５８．３（ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）
（文献値；［α］２０５８９＝＋５４．５（ｃ＝０．９９，ＭｅＯＨ）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６（６），１３９３，１９９５）
製造例２３
４−エチニル−１−アザアダマンタン−４−オール
トリメチルシリルアセチレン０．２ｍｌのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にてｎ−ブチルリチウムの１．５６モルヘキサン溶液０．６４ｍｌを滴下した。３０分間攪拌した後、１−アザアダマンタン−４−オン５０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を滴下した。更に３０分間攪拌した後、メタノール１ｍｌを加え室温まで昇温した。溶媒を留去し、得られた固形物に水を加え、残った結晶を濾取し標記化合物１７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．５２−２．０６（５Ｈ，ｍ），２．２６−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．５８（６Ｈ，ｍ）
製造例２４
２−ベンジル−３−ヨード−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン
ａ）２−ブロモ−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン
２，６−ジブロモピリジン５．７ｇ、３−ヒドロキシピロリジン２．５ｇ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）３．６ｍｌ、テトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下７０℃の油浴中１１時間加熱攪拌した。酢酸エチル−水で分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を１０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、２−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン５．９ｇを得た。
次に、オキザリルクロライド２．８ｍｌのジクロロメタン１００ｍｌ溶液をドライアイス−アセトン浴中攪拌しながら、ジメチルスルホキサイド４．６ｍｌを滴下、ついでこの２−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン５．９ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液を滴下、最後にトリエチルアミン１７ｍｌを滴下し、１時間かけて室温まで戻した。反応液を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣にトルエン５０ｍｌ、エチレングリコール７ｍｌ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、水抜きしながら３時間加熱還流した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液洗い、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を５−７％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物６．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９６−４．０４（４Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン
２−ブロモ−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン６．３ｇ、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）２４０ｍｇ、テトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、氷浴中攪拌しておき、ここへ臭化ベンジル３．４ｍｌ、マグネシウム０．８ｇ、ジエチルエーテル１５ｍｌから調製した臭化ベンジルマグネシウムのジエチルエーテル溶液を滴下、そのまま室温で一晩攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層は飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を５−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物６．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．０１（４Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６−７．３５（６Ｈ，ｍ）
ｃ）２−ベンジル−３−ヨード−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン
２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン６．６ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合物を氷浴中攪拌しておき、ここへＮ−ヨードコハク酸イミド５．５ｇを加え、そのまま室温で一晩攪拌した。チオ硫酸ナトリウム１モル水溶液を１０ｍｌ加え、酢酸エチルと水で分液し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を、５−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物６．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（４Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例２５
２−ベンジル−３−ヨード−６−（４−メトキシピペリジノ）ピリジン
製造例１−ｅにおいて、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン酢酸塩を４−ピペリジノールにかえ、以下同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．５０−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
製造例２６
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
製造例１−ｆにおいて、水素化ナトリウム，油性（６０％）およびヨウ化メチルをそれぞれ２当量用い、以下同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝３．４０（６Ｈ，ｓ），３．４８−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．９１−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１
３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−ピペリジノール
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（製造例１）４５０ｍｇ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エチニル−３−ピペリジノール（製造例１５）２７２ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６３．６ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）４１．９ｍｇ、トリエチルアミン４６０μｌ、メタノール５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。放冷後反応液に水、酢酸エチル、塩化アンモニア水溶液を加え有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣にトリフルオロ酢酸２ｍｌ、ジクロロメタン２ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を５％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３８７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．５２−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．１２（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４２（１Ｈ，ｍ）
実施例２
３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−１−メチル−３−ピペリジノール
３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−ピペリジノール（実施例１）９４．０ｍｇ、３７％ホルマリン水溶液３４．６μｌ、ジクロロメタン１．５ｍｌの混合物に氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７３．４ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分液し、炭酸水素ナトリウム水溶液洗い、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を５％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７９．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．６２−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．３９−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１４−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（３Ｈ，ｍ）
実施例３
４−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−メチル−４−ピペリジノール
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（製造例１）５００ｍｇ、ジエチルエーテル１０ｍｌの混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウムの２．４５モルヘキサン溶液１．９９ｍｌを滴下した。同温で３０分間攪拌した後、１−メチル−４−ピペリドン５５２ｍｇのジエチルエーテル３ｍｌ溶液を滴下した。同温で３０分間攪拌した後、室温まで昇温し、水及び酢酸エチルを加え、有機層を分液した後、水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を５％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１２５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．８６−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１３−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｍ）
実施例４
４−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
４−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−メチル−４−ピペリジノール（実施例３）６３．０ｍｇ、塩化水素の１モル酢酸溶液１．５ｍｌの混合物を７０℃で９時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチル抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣に炭酸カリウム５０ｍｇ、メタノール１ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。５％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝２．２６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．３８（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３−７．３０（６Ｈ，ｍ）
実施例５
３−［３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］プロピルオキシ］ピロリジン
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（製造例１）７４２ｍｇ、１−ベンジル−３−（２−プロピニルオキシ）ピロリジン（製造例１６）３８９ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６２．７ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５１．７ｍｇ、トリエチルアミン７５７μｌ、メタノール４ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、７５℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液に水、酢酸エチル、アンモニア水を加え、有機層を分液し、水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ＮＨ−シリカゲルを用いて濾過し溶媒を留去した。残渣にメタノール１０ｍｌ、酢酸１ｍｌ、１０％パラジウムカーボン５０ｍｇを加え、水素置換後、室温で終夜攪拌した。反応液を窒素置換後、セライトを用いて濾過し、溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル／メタノール／アンモニア水（１００／５／２）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４６５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８５−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ）
実施例６
１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシルアミン
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（製造例２）２００ｍｇ、１−エチニルシクロヘキシルアミン１００ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１５ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５ｍｇ、トリエチルアミン０．３ｍｌの混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、油浴中８０℃で３時間加熱攪拌した。放冷後、アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を１５５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．１０−１．９５（１０Ｈ，ｍ），３．４２−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．６０−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．３８−４．４３（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例７
１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシルアミン
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（製造例１）を用いて、以下実施例６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．１０−１．９１（１０Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例８
１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシルアミン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジルトリフルオロメタンスルホネート（製造例７−Ａ）を用いて、以下実施例６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．１０−１．９５（１０Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１２−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１５−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例９
１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシルアミン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート（製造例７−Ｂ）を用いて、以下実施例６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．１０−１．９５（１０Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１０
１−［１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシル］ピペリジン
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（製造例１）及び１−（１−エチニルシクロヘキシル）ピペリジン（製造例１８）を用いて、以下実施例６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝１．１８−１．６４（１４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５６（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．５２（７Ｈ，ｍ），３．７１−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２１（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１１
１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（製造例１）及び１−エチニル−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（製造例１９）を用いて、以下実施例６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝１．０５−１．８２（１０Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．５２（７Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１２
２−［［１−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシル］アミノ］エタノール
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（製造例１）及び２−［（１−エチニルシクロヘキシル）アミノ］エタノール（製造例２０）を用いて、以下実施例６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝１．１１−１．８６（１０Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．５１（４Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１３
３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１，１−ジエチル−２−プロピニルアミン
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（製造例１）及び１，１−ジエチル−２−プロピニルアミンを用いて、以下実施例６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５０−１．７５（４Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１４
２−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（製造例１）及び２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（製造例２１）を用いて、以下実施例６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝１．１５−１．３２（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．８８−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１５
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−（２−ピロリジノン−１−イル）フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−４−（２−ピロリジノン−１−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート（製造例５）２００ｍｇと、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール（製造例２２）８０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３０ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５ｍｇ、トリエチルアミン０．２ｍｌの混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、油浴中８０℃で３時間加熱攪拌した。放冷後、アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を６６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．３２−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６２−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）
実施例１６
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート（製造例９）を用いて、以下実施例１５と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．３５−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．７１−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．５２−４．５８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）
実施例１７
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート（製造例８）を用いて、以下実施例１５と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．３４−１．８９（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１２−４．１８（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）
実施例１８
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−ベンジルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン（製造例１１）２５０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物に氷冷下Ｎ−ヨードコハク酸イミド２２７ｍｇを加え、同温で２時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウムの１モル水溶液０．５ｍｌを加え、酢酸エチル−水で抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した。残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−ベンジル４−ヨードフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン３４０ｍｇを得た。
次に、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−ベンジル４−ヨードフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン３４０ｍｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール（製造例２２）１３４ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）８ｍｇ、トリエチルアミン０．２２ｍｌ、メタノール０．８ｍｌの混合物を窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、メタノールを加え溶解した後ＮＨシリカゲルを加えて減圧濃縮した。ＮＨシリカゲルを用いて、５０％酢酸エチル／ヘキサン、０−２．５％メタノール／酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物２２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．３１−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），３．４２−３．５１（８Ｈ，ｍ），３．９６−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．１４−７．３３（６Ｈ，ｍ）
実施例１９
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−ベンジルフェニル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン（製造例１０）を用いて、実施例１８と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝１．２０−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．０７−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１２−７．２８（６Ｈ，ｍ）
実施例２０
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−［ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール
１−（３−ベンジルフェニル）−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン（製造例１２）を用いて、実施例１８と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．３２−２．０６（５Ｈ，ｍ），２．６０−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２５−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５４（５Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ），７．１４−７．３３（６Ｈ，ｍ）
実施例２１
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−４−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル−３−キヌクリジノール
１−（３−ブロモフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン（製造例１３）４６０ｍｇ、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）４６ｍｇ，テトラヒドロフラン５ｍｌの混合物に、室温で撹拌しながら塩化ベンジルマグネシウムの２．０モルテトラヒドロフラン溶液２．５ｍｌを滴下、３時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液−酢酸エチルで分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮した。残渣を１０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこなった。続いて、得られた化合物を用いて、以下実施例１８と同様の操作をおこない、標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．３１−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．９３−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２１−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．１４−７．３２（６Ｈ，ｍ）
実施例２２
３−［４−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］フェニル］−３−キヌクリジノール
２−（４−ブロモフェニル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキシアザボロカン（製造例１４）２８０ｍｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下、液体窒素−テトラヒドロフラン浴で−９０℃に冷却しながら、ｓｅｃ−ブチルリチウムの１モルシクロヘキサン、ヘキサン溶液２ｍｌを滴下、そのまま４０分撹拌した後、３−キヌクリジノン１３０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を加え、液体窒素−テトラヒドロフラン浴を外して３０分室温で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍｌを加え減圧濃縮した。残渣にメタノール５ｍｌ、５モル炭酸カリウム水溶液２ｍｌ、２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン塩酸塩２２０ｍｇ、ジエトキシメタン５ｍｌを加え、窒素雰囲気下６０℃の油浴で３時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した。残渣を、ＮＨシリカゲルを用い、５０％酢酸エチル／ヘキサン、０−５％メタノール／酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ＝１．２２−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．９２−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．９２（６Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．１９−４．１３（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０５−７．２３（７Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例２３
（Ｅ）−３−［２−［２−ベンジル−６−（２−ピロリジノン−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ］−１−フルオロエチニリデン］キヌクリジン
２−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−（２−ピロリジノン−１−イル）ピリジン（製造例６）７０ｍｇ、ボラン−［（Ｅ）−３−（２−クロロ−１−フルオロエチニリデン）キヌクリジン］錯体（国際公開特許ＷＯ９６／２６９３８号記載方法により合成）５０ｍｇおよび無水炭酸カリウム７０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに懸濁し、室温にて終夜攪拌した。続いて沈殿が析出するまで水を徐々に加え、得られた固形物を濾取した。これをアセトン２ｍｌに溶解し、氷水浴中にて、５Ｎ塩酸０．３ｍｌを滴下した。室温に戻してから１時間撹拌後、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加え、ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて水層を洗った。続いて水層に無水炭酸カリウムを加えて液性を弱アルカリ性とし、酢酸エチルを用いて抽出、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物７０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．５６−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７５−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），７．１４−７．３２（６Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例２４
１−［２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシルアミン
２−ベンジル−３−ヨード−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン（製造例２４）を用いて、以下実施例６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．０９−１．９１（１０Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０１（４Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例２５
１−［２−ベンジル−６−（４−メトキシピペリジノ）−３−ピリジル］エチニルシクロヘキシルアミン
２−ベンジル−３−ヨード−６−（４−メトキシピペリジノ）ピリジン（製造例２５）を用いて実施例６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．０９−１．９６（１４Ｈ，ｍ），３．１６−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例２６
４−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−ｅｘｏ−１−アザアダマンタン−４−オール（Ａ）および４−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−ｅｎｄｏ−１−アザアダマンタン−４−オール（Ｂ）
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（製造例２６）および４−エチニル−１−アザアダマンタン−４−オール（製造例２３）を用い、実施例１５と同様に合成した。化合物（Ａ）および（Ｂ）は酢酸エチルおよび１０％メタノール／酢酸エチルを溶出溶媒とするＮＨシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製した。
化合物（Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．４１（６Ｈ，ｓ），３．５３−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．９１−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
化合物（Ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ＝１．５６−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４１（６Ｈ，ｓ），３．５３−３．６７（６Ｈ，ｍ），３．９１−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
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