(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
純粋な光学異性体又はそのような異性体の混合物の形態をとることもある、一般式（Ｉ）
0004263240.tif 000009
［式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルメチル基を表し、
Ｘ1は、水素原子もしくはハロゲン原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基を表し、あるいは
ＯＲ1及びＸ1は一緒になって、式：−ＯＣＨ2Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ2）2−、−Ｏ（ＣＨ2）3−、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ2）3Ｏ−で示される基を表し、
Ｘ2は、水素原子又はアミノ基を表し、
Ｘ3は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ2は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又は２−エトキシ−２−オキソエチル基、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル基、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル基、２−オキソ−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、および４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル基から選ばれる置換アルキル基、又はフェニル環がハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は１つもしくは２つのメトキシ基によって置換されていることもあるフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基又はフェニル（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル基又はフェノキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキル基又はシクロ（Ｃ3−Ｃ7）アルキルメチル基、又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基、又は一般式：−（ＣＨ2）nＣＯ−Ｚ［式中、ｎは１から６の数字を表し、Ｚはピペリジン−１−イル又は４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基を表す］で示される基のいづれかを表す］
で示される、遊離塩基又は酸付加塩の形態の化合物。
【請求項２】
Ｒ2が、２−エトキシ−２−オキソエチル基、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル基、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル基、２−オキソ−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、ブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基又は４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブチル基、２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル基、４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブチル基、５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンチル基又は６−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−オキソヘキシル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）
0004263240.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は請求項１における定義と同意義であり、Ｒ3はメチル又はエチル基を表す）
で示されるエステル体をヒドラジン水和物と反応させて、一般式（ＩＩＩ）
0004263240.tif 000011
で示されるヒドラジド体を得、これを一般式（ＩＶ）
0004263240.tif 000012
で示されるオキサジアゾール体へ環化し、次いでこのオキサジアゾール体を一般式（Ｖ）
0004263240.tif 000013
［式中、Ｒ2は一般式（Ｉ）における定義と同意義であるが、水素原子ではなく、あるいは（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル保護基を表す］
で示されるピペリジン−４−オールと、トリフェニルホスフィン及びアゾギ酸エチルの存在下で反応させ、次いで反応が起こったなら、ピペリジン環の窒素を脱保護し、そしてＲ2が水素原子の場合において所望ならば、得られた化合物を一般式：Ｒ2−Ｘ［式中、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホネート基、４−メチルベンゼンスルホネート基又はカルボニル基を表し、Ｒ2は一般式（Ｉ）における定義と同意義であるが、水素原子ではない］で示される誘導体と反応させ、そしてＲ2が２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基である最終化合物が所望な場合は、Ｒ2が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物及び対応するインダノンを用いて還元的アミノ化を行うことを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明の課題は、一般式（Ｉ）
0004263240.tif 000002
［式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルメチル基を表し、
Ｘ1は、水素もしくはハロゲン原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基を表し、あるいは
ＯＲ1及びＸ1は一緒になって、式：−ＯＣＨ2Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ2）2−、−Ｏ（ＣＨ2）3−、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ2）3Ｏ−で示される基を表し、
Ｘ2は、水素原子又はアミノ基を表し、
Ｘ3は、水素又はハロゲン原子を表し、
Ｒ2は、水素原子又は置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はフェニル環が置換されていることもあるフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基又はフェニル（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル基又はフェノキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキル基又はシクロ（Ｃ3−Ｃ7）アルキルメチル基又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基又は一般式：−（ＣＨ2）nＣＯ−Ｚ（式中、ｎは１から６の数字を表し、Ｚはピペリジン−１−イル又は４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基を表す）で示される基のいづれかを表す］
で示される化合物である。
Ｒ2が、置換されていてもよいアルキル基を表す場合、その基は２−エトキシ−２−オキソエチル基、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル基、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル基、２−オキソ−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、ブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、又は４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル基であることが好ましい。
Ｒ2が、フェニル環が置換されていることもあるフェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す場合、その基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は１つもしくは２つのメトキシ基によってフェニル環が置換されていることもある基が好ましい。
Ｒ2が、一般式：−（ＣＨ2）nＣＯ−Ｚで示される基を表す場合、その基は４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブチル基、２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル基、４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブチル基、５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンチル基又は６−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−オキソヘキシル基であることが好ましい。
本発明の化合物は、遊離塩基又は酸付加塩の形態で存在し得る。さらに、いくつかのＲ2置換分は不斉炭素原子を含んでいるので、この化合物は純粋な光学異性体又は光学異性体の混合物の形態で存在し得る。
本発明の化合物に類似した構造を有し同様の治療活性を有している化合物であり、その中心ヘテロ環が１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンでなく、１，２，４−オキサジアゾールである化合物は特許出願ＪＰ−０６  １５７５１８に記載されており、ＣＡ１２１（２３）２８０６４９ｋに要約されている。
本発明によれば、一般式（Ｉ）で示される化合物は以下の反応式に示される工程によって製造することができる。
0004263240.tif 000003
一般式（II）（式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記と同意義であり、Ｒ3はメチル又はエチル基を表す）で示されるエステル体を、溶媒の不存在下又は極性プロトン溶媒、例えばエタノール中でヒドラジン水和物と反応させ、一般式（III）で示されるヒドラジド体を得、このヒドラジド体を非プロトン溶媒、例えばジオキサン中でホスゲンによってか、又は非プロトン溶媒、例えばトルエン中でクロロギ酸フェニルによってかのどちらかで、一般式（IV）で示されるオキサジアゾール体へ環化する。一般式（III）中、Ｘ2がアミノ基である場合、この化合物はホスゲンと反応し、得られた生成物をベンジルアルコールでエステル化することで、アミノ基をベンジルオキシカルボニル基によって保護する。次いで、一般式（IV）で示されるオキサジアゾール体を、トリフェニルホスフィン及びアゾギ酸エチルの存在下、非プロトン溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、一般式（Ｖ）［式中、Ｒ2は一般式（Ｉ）における定義と同意義であるが、水素ではなく、あるいは（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル保護基を表す］で示されるピペリジン−４−オールと反応させ、次いで反応が起こったなら、ピペリジン環の窒素をトリフルオロ酢酸によって脱保護し、そしてＲ2が水素原子である場合において所望ならば、得られた化合物を、トリエチルアミンの存在下、非プロトン溶媒、例えばアセトニトリル中で、一般式：Ｒ2−Ｘ［式中、Ｘは脱離基又は機能性基、例えばハロゲン原子、メタンスルホネート基、４−メチルベンゼンスルホネート基、又はカルボニル官能基を表し、Ｒ2は一般式（Ｉ）における定義と同意義であるが、水素原子ではない］で示される誘導体と反応させる。Ｒ2が２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基である特別な場合は、Ｒ2が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物及び対応するインダノンを用いて還元的アミノ化を行う。
一般式（II）で示される出発エステル体又は対応する酸は既知であり、詳細には特許出願ＥＰ−０，２３１，１３９、ＥＰ−０，２３４，８７２、ＷＯ−８４０３２８１、ＷＯ−９３１６０７２及びＷＯ−９４１９３４４に記載されている。
一般式（IV）に示されるピペリジン−４−オールは既知であり、及び／又はJ. Mol. Pharmacol.,(1992)41(4), 718-726、特許出願ＷＯ−９３０３７２５及びＥＰ−０，３０９，０４３に記載の方法と同様の方法にしたがって製造することができる。
本発明化合物のいくつかについてその製造を、以下の実施例で詳細に説明する。元素微量分析、及びＩＲ及びＮＭＲスペクトルによって、得られた化合物の構造を確認した。表題中のかっこ内に示す化合物番号は後に記載する表の番号に対応する。化合物の名称中、ダッシュ”−”は単語の一部を形成し、ダッシュ”＿”は行末で単語が中断した場合にのみ用いた；中断がない場合にはこれを省略するべきであり、通常のダッシュや空白を代用してはならない。
実施例１（化合物番号１）
５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン臭酸塩
１．１．  ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸のヒドラジド体
エタノール４６０ｍl中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル５１．５ｇ（０．２３９mol）の懸濁液を１l反応容器へ導入する。ヒドラジン水和物１１９ｇ（２．３９mol）を１５分間かけて加え、混合物を１５時間加熱還流する。
混合物を氷浴を用いて冷却し、沈澱物を濾取し、エタノールで洗浄し、減圧下、８０℃で２時間３０分間乾燥する。これにより、生成物４７．５ｇを得た。
融点：  ２１１℃
１．２．  ［２−クロロ−５−メトキシ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］カルバミン酸フェニルメチル
トルエン中のホスゲン１．９３Ｍ溶液４６１ｍl（０．８７５mol）を、３l反応容器中、ジオキサン１２００ｍl中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸のヒドラジド体３７．７ｇ（０．１７５mol）の懸濁液に、室温で、磁気スターラーによる撹拌下、１時間かけて滴加する。
混合物を室温で一晩撹拌した後、８０℃で１時間加熱する。過剰のホスゲンを、この温度で２時間アルゴン気流を通すことによって除去する。次いでベンジルアルコール７２ｍl（０．７mol）を加え、１００℃で１時間加熱を継続する。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をイソプロピルエーテル中にトリチュレートする。得られた固形物を濾取し、乾燥する。これにより、生成物６０．３ｇを得た。
融点：  ２１４℃
１．３．  ［２−クロロ−４−［４−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−メトキシフェニル］カルバミン酸フェニルメチル
テトラヒドロフラン２００ｍl中の［２−クロロ−５−メトキシ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］カルバミン酸フェニルメチル１５．０３ｇ（４０mmol）の溶液、トリフェニルホスフィン１３．６４ｇ（５２mmol）及び１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−オール９．６６ｇを、０℃で撹拌しながら、５００ｍl三つ口丸底フラスコへ導入する。アゾギ酸エチル９．７６ｇ（５６mmol）を導入し、撹拌を０℃で１時間、室温で２時間３０分間継続する。
混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で何度も洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出は酢酸エチル及びヘキサン３０／７０混液で行う）によって精製する。
これにより、白色固形化合物１５ｇを得た。
融点：  １４０℃
１．４．  ［２−クロロ−４−（５−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−メトキシフェニル］カルバミン酸フェニルメチル
ジクロロメタン１４０ｍl中の［２−クロロ−４−［４−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−メトキシフェニル］カルバミン酸フェニルメチル６．５２ｇ（１２mmol）の溶液及びトリフルオロ酢酸１３．６４ｇ（１２０mmol）を５００ｍl三つ口丸底フラスコに導入し、混合物を室温で一晩撹拌する。
氷、次いでクロロホルム、次いで２５％アンモニア水を加え、有機相を分離し、水相をクロロホルムで４回抽出する。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。
これにより、粗製の化合物６．２６ｇを得、この化合物をこのまま用いる。
融点：  １８０℃
１．５．  ５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン臭酸塩
酢酸中の３３％臭酸５．８ｍlに溶解した［２−クロロ−４−（５−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−メトキシフェニル）］カルバミン酸フェニルメチル１ｇ（２．８mmol）を２５ｍl丸底フラスコへ入れ、混合物を室温で１時間撹拌する。
ジエチルエーテルを加え、沈澱物を濾別する。
これにより、臭酸塩０．６７ｇを得た。
融点：  ２７８〜２８０℃
アンモニア水で処理することによって、遊離塩基０．５２ｇを回収する。
実施例２（化合物番号５）
５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
トリエチルアミン２．０１ｍl（１３．９２mmol）、次いでアセトニトリル５ｍl中の臭化シクロヘキシルメチル０．９２ｇ（５．２mmol）を、アセトニトリル４０ｍl中の５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン１．１３ｇ（３．４８mmol）の溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下に、磁気スターラーによる撹拌下で順次加え、混合物を７０℃で２日間撹拌する。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルムに取り、溶液を水で何度も洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をアセトンから結晶する。
これにより、白色固形物０．７ｇを得た。
融点：  １８６．５〜１８６．７℃
実施例３（化合物番号９）
５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
３．１．  ［２−クロロ−５−メトキシ−４−［５−オキソ−４−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸フェニルメチル
アセトニトリル４０ｍl中の［２−クロロ−４−（５−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−メトキシフェニル］カルバミン酸フェニルメチル１．８４ｇ（４mmol）及びトリエチルアミン１．６７ｍl（１２mmol）の懸濁液を１００ｍl丸底フラスコへ入れ、アセトニトリル１ｍl中の（２−ブロモエチル）ベンゼン０．９６ｇ（５．２mmol）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱し、さらに（２−ブロモエチル）ベンゼン０．３ｍlを加え、混合物を８０℃で一晩加熱する。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルムで３回抽出し、有機相を水で何度も洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出は酢酸エチル及びヘキサン８０／２０混液で行う）によって精製する。
これにより、白色固形の純粋な化合物２．１８ｇを得た。
融点：  １５０℃
３．２．  ５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
酢酸中の３３％臭酸溶液７ｍlに溶解した［２−クロロ−５−メトキシ−４−［５−オキソ−４−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸フェニルメチル２．１８ｇ（３．８７mmol）を１００ｍl丸底フラスコへ入れ、混合物を室温で３時間撹拌する。
ジエチルエーテルを加え、沈澱物を濾別する。
これにより、臭酸塩１．７３ｇを得た。
この臭酸塩を水及びクロロホルム中に取り、水酸化ナトリウムを加えることによって中和する。
有機相の分離、水相の抽出及び通常の処理を行った後に、遊離塩基の形態の化合物１．４４ｇを得た。
融点：  １８４．５℃
実施例４（化合物番号２）
５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
４．1．［２−クロロ−４−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−メトキシフェニル］カルバミン酸フェニルメチル
テトラヒドロフラン１５０ｍl中の［２−クロロ−５−メトキシ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］カルバミン酸フェニルメチル７．５ｇの懸濁液、トリフェニルホスフィン６．８２ｇ（２６mmol）及び１−メチルピペリジン−４−オール２．３ｇ（２０mmol）を２．５l丸底フラスコへ入れ、０℃で磁気スターラーによる撹拌下、アゾギ酸エチル４．３９ｇ（２８mmol）を加え、撹拌を２０時間継続する。
混合物を減圧下で濃縮し、残留物をアセトン中に取って０℃にまで冷却し、沈澱物を濾別する。
これにより、白色固形化合物５．０２ｇを得た。
融点：  １４２℃
４．２．  ５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
酢酸２０ｍl中に溶解した［２−クロロ−４−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−メトキシフェニル］カルバミン酸フェニルメチル２ｇ（４．２３mmol）を１００ｍl丸底フラスコへ入れ、酢酸中の３３％臭酸２０ｍlをゆっくりと加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。ジエチルエーテルを加え、固体を濾別する。
これにより、臭酸塩２ｇを得た。
これを水３０ｍlに溶解し、溶液を水酸化ナトリウムで中和し、沈澱物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥する。
これにより、遊離塩基の形態の化合物１．０５ｇを得た。
融点：  １６２℃
エタノール中の塩酸で処理することによって、塩酸塩を得た。
融点：  ２１２〜２１８℃
実施例５（化合物番号１９）
５−［４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−３−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
５．１．  ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸メチル
４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸及びメタノール３４０ｍlを１l三つ口丸底フラスコへ導入し、溶液を−４０℃にまで冷却し、塩化チオニル４４ｍl（０．６０２mol）を滴加し、混合物を１時間３０分加熱還流する。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物を水及び炭酸ナトリウム水溶液中に取り、ジクロロメタンで抽出を行い、粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はｎ−ヘプタン及び酢酸エチル９０／１０〜８０／２０混液で行う）によって精製する。
これにより、淡黄色固形化合物８．３ｇを得た。
融点：  １１５℃
５．２．  ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸のヒドラジド体
４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸メチル６．０ｇ（２３．５mmol）及びエタノール５４ｍlを２５０ｍlの丸底フラスコへ導入し、ヒドラジン水和物１１８ｇ（２３５mmol）を４０℃で加え、混合物を１８時間加熱還流する。
混合物を氷浴で冷却し、沈澱物を濾別し、エタノールで洗浄し、減圧下、７０℃で４時間乾燥する。
これにより、化合物４．７ｇを得た。
融点：  １７２℃
５．３．  ５−［４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸のヒドラジド体２．０ｇ（７．８mmol）、トルエン１７ｍl及びクロロギ酸フェニル１．９ｍl（８．６mmol）を１００ｍlの丸底フラスコへ導入し、混合物を４時間加熱還流する。
混合物を室温にまで冷却する。トリエチルアミン２．５ｍl（１６．４mmol）を加え、混合物を３時間加熱還流し、室温にまで冷却し、水を加え、クロロホルムで抽出を行う。通常の処理及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はクロロホルム、メタノール及びアンモニア水９８／２／０．２混液で行う）による精製を行った後に、白色固形物０．８０ｇを得た。
融点：  １５３〜１５４℃
５．４．  ５−［４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−３−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
５−［４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン及び１−ブチルピペリジン−４−オールから、実施例４．１に記載の方法にしたがって塩基形態の最終化合物を製造し、次いでエタノール中の塩酸溶液で処理し、エタノールからの再結晶を行った後に、塩酸塩を得た。
融点：  ２３７〜２３８℃
実施例６（化合物番号２８）
５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン臭酸塩
６．１．  ８−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸エチル
塩化チオニル２３．５ｇ（０．１９８mol）を、−４０℃にまで冷却したエタノール７７２ｍlを含む２l三つ口丸底フラスコへ、撹拌しながら導入し、撹拌をこの温度で1時間継続し、エタノール１００ｍl中の８−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸３８．６ｇ（０．１９８mol）の溶液を１５分間かけてゆっくりと加え、混合物を一晩かけて室温にまで戻す。
混合物を４時間加熱還流し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水及び炭酸ナトリウム中に取り、クロロホルムで抽出する。有機相の洗浄、乾燥及び蒸発を行った後に、白色固形エステル体３４．０６ｇを得た。
融点：  １１２℃
６．２．  ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸エチル
ジオキサン３７０ｍl中の８−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸エチル３７ｇ（０．１６５mol）の溶液を１l丸底フラスコへ導入し、Ｎ−クロロスクシンイミド２３．２ｇ（０．１７４mol）を、磁気スターラーによる撹拌下、室温で加え、撹拌を一晩継続する。
混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行い、有機相を通常に処理した後に、化合物４２ｇを得、これをジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶する。
融点：  １０５〜１０６℃
６．３．  ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸のヒドラジド体
エタノール１５０ｍl中の８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸エチル３８．４ｇ（０．１４９mol）の懸濁液を１l反応容器へ導入し、ヒドラジン水和物１４９ｇ（２．９８mol）を１５分間かけて加え、混合物を１時間加熱還流する。
混合物を氷浴を用いて冷却し、沈澱物を濾取し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥する。
これにより、化合物３３ｇを得た。
融点：  ２２７〜２３１℃
６．４．  ［６−クロロ−８−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル
８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸のヒドラジド体３２．６ｇ及びジオキサン３３０ｍlを、室温で磁気スターラーによる撹拌下、１l反応容器へ導入し、トルエン中の０．１９３Ｍホスゲン溶液３１０ｍl（０．４mol）をこの懸濁液に１時間３０分間かけて滴加し、混合物を室温で一晩撹拌し、５時間加熱還流する。
この温度で２時間アルゴン気流を通すことによって過剰のホスゲンを除去し、混合物を冷却して減圧下で濃縮し、残留物をベンジルアルコール２００ｍl中に取り、１００℃で一晩加熱し、混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル中にトリチュレートする。濾過及び乾燥後、化合物５２．６ｇを得た。
融点：  ２３０℃
６．５．  ［６−クロロ−８−［４−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル
［６−クロロ−８−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル８．０７ｇ（２０mmol）、テトラヒドロフラン１６０ｍl、トリフェニルホスフィン６．８３ｇ（２６mmol）、１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−オール４．８３ｇ（２４mmol）、次いでアゾギ酸エチル４．５２ｇ（２６mmol）を、０℃で磁気スターラーによる撹拌下、２５０ｍl三つ口丸底フラスコへ導入する。０℃で１時間及び室温で２時間３０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１回目にジエチルエーテル、２回目に酢酸エチルから再結晶する。これにより、白色固形化合物５．５ｇを得た。
融点：  ２０６℃
６．６．  ［６−クロロ−８−（５−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル
［６−クロロ−８−［４−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル５．３ｇ（９mmol）、ジクロロメタン１００ｍl及びトリフルオロ酢酸１０．３ｇ（９０mmol）を２５０ｍl三つ口丸底フラスコへ導入し、混合物を室温で一晩撹拌する。
混合物を減圧下で濃縮し、残留物をアセトン中にトリチュレートし、濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、２５％アンモニア水１７ｍlをゆっくりと加えることによって処理し、クロロホルムで４回抽出する。水、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた後に、化合物４．４ｇを得、この化合物をこのまま以下の工程で用いる。
融点：  １２８〜１３０℃
６．７．  ５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
［６−クロロ−８−（５−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル３．６８ｇ（２７．５mmol）及び酢酸３５ｍlを５０ｍlの丸底フラスコへ導入し、酢酸中の３３％臭酸１１ｍlを加え、混合物を室温で２２時間撹拌する。
形成した沈澱物にジエチルエーテルを加え、沈澱物を濾取する。
これにより、臭酸塩４ｇを得た。
融点  ＞２６０℃
水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離塩基の形態の化合物を回収する。
融点：  ２１３〜２１５℃
実施例７（化合物番号３７）
５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−［１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
アセトニトリル６０ｍl中の５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン１ｇ（２．８４mmol）の溶液に、室温で、磁気スターラーによる撹拌下、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン１．５８ｍl（１１．３８mmol）及びアセトニトリル５ｍl中の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド０．８８ｇ（５．６８mmol）の溶液を順次加え、この混合物を２時間撹拌する。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルム中に取り、得られた溶液を水で何度も洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。
残留物をアセトンから結晶化し、白色固形物１．１４ｇを得た。
融点：  １９８℃
実施例８（化合物番号３２）
５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
８．１．  ［６−クロロ−８−［５−オキソ−４−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル
［６−クロロ−８−（５−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル２ｇ（４．１mmol）、アセトニトリル４０ｍl及びトリエチルアミン２．３ｍl（１６mmol）を１００ｍl丸底フラスコへ導入し、アセトニトリル１ｍl中の４，４，４−トリフルオロブチルブロミド１．５ｇ（６．６７mmol）を加え、混合物を８０℃で一晩加熱する。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルムで３回抽出し、有機相を洗浄し、乾燥し、蒸発させる。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水９７／３／０．３混液で行う）によって精製した後に、白色固形化合物２．４ｇを得た。
融点：  １５８℃
８．２．  ５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
［６−クロロ−８−［５−オキソ−４−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル１．７２ｇ（２．８８mmol）及び酢酸１７ｍlを１００ｍl丸底フラスコへ導入し、酢酸中の３３％臭酸５ｍlを加え、混合物を室温で７時間撹拌する。
生成した沈澱物にジエチルエーテルを加え、臭酸塩１．８ｇを濾取する。これを水及びクロロホルム中に取り、水酸化ナトリウムを加えて塩基を解離させ、有機相を通常に処理した後に、化合物１．１９ｇを得た。
融点：  １８８℃
実施例９（化合物番号２９）
５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン臭酸塩
９．１．  ［６−クロロ−８−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル
テトラヒドロフラン８０ｍl中の［６−クロロ−８−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジビドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル６．２７ｇ（１５．５３mmol）の懸濁液、トリフェニルホスフィン６．１２ｇ（２３．３mmol）及び１−メチルピペリジン−４−オール２．２４ｇ（１９．４mmol）を２５０ｍl丸底フラスコへ導入し、アゾギ酸エチル４．０６ｍl（２３．３mmol）を、０℃で撹拌しながらゆっくりと加え、混合物を４８時間撹拌する。
この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に取り、３７％塩酸１．６ｍl、次いで酢酸エチル６０ｍlを加え、混合物を１時間撹拌した後、酢酸エチルで４回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をアンモニア水でｐＨ＝１０にまで処理し、沈澱物を濾取する。
これにより、白色固形化合物３．１６ｇを得た。
融点：  １７７℃
９．２．  ５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン臭酸塩
酢酸３０ｍl中の［６−クロロ−８−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル１．７１ｇ（３．４１mmol）の溶液を１００ｍl丸底フラスコへ導入し、酢酸中の３３％臭酸３ｍlをゆっくりと加え、混合物を５時間撹拌する。生成した沈澱物にジエチルエーテルを加え、沈澱物を濾取する。
これにより、臭酸塩１．７２ｇを得た。
融点：  ２４８℃
実施例１０（化合物番号３１）
５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
１０．１．  ［８−［４−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル
［６−クロロ−８−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル及び１−ブチルピペリジン−４−オールを用い、実施例９．１に記載の製造工程を行う。
１０．２．  ５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
［８−［４−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル］カルバミン酸フェニルメチル及び臭酸を用い、実施例９．２に記載の製造工程を行い、エタノール中の塩酸で処理することによって、塩酸塩を形成させた。
融点：  ２８０〜２８３℃
実施例１１（化合物番号６２）
５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
１１．１．  ５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸のヒドラジド体
ヒドラジン水和物５７．３ｍl（１．１８mol）をメタノール３００ｍl中の５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル２５．１４ｇ（０．１１８mol）の懸濁液に加え、得られた混合物を４時間加熱還流する。
混合物を氷浴を用いて冷却し、沈澱物を濾取し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥する。
これにより、化合物２４．３４ｇを得た。
融点：  １８２℃
１１．２．  ５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸のヒドラジド体２４．３４ｇ（０．１１５mol）及びジオキサン５００ｍlを、室温で磁気スターラーによる撹拌下、１l反応容器へ導入し、トルエン中の０．１９３Ｍホスゲン１７８ｍl（０．３４３mol）を滴下ロートで加え、得られた混合物を室温で２４時間、次いで還流温度で４時間撹拌して、過剰のホスゲンを除去する。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル中に取り、濾取し、乾燥する。
これにより、化合物２７ｇを得た。
融点：  ２７０℃
１１．３．  ５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン２５０ｍl中の５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン２０ｇ（０．０８mol）の懸濁液を５００ｍl三つ口丸底フラスコへ導入して、０℃にまで冷却し、磁気スターラーによる撹拌下に置き、引き続いて１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−オール１０．０６ｇ（０．０５mol）、トリフェニルホスフィン１８．３６ｇ及びアゾギ酸エチル１４．８１ｇ（０．０８５mol）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌する。
混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン及びジエチルエーテルの混合物から再結晶する。
これにより、ベージュ色の固形物１４．７ｇを得た。
融点：  ２０３℃
１１．４．  ５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン１４．７ｇ（０．０３５mol）を、５００ｍl丸底フラスコ中、ジクロロメタン１５０ｍlに溶解し、トリフルオロ酢酸２６．８ｍlを０℃で加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌する。
水２００ｍl、及び水３００ｍl中の３０％水酸化ナトリウム４７ｍlを加え、混合物をクロロホルムで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。
これにより、白色固形の塩基１０．８ｇを得た。
融点：  １８０℃
この塩基５ｇをガス状塩酸のエタノール溶液で処理することによって、塩酸塩３．５ｇを得た。
融点：  ＞２６０℃
実施例１２（化合物番号６７）
５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
ブタン−２−オン５０ｍl中の５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン２．５ｇ（７．７７mmol）の溶液を２５０ｍl三つ口丸底フラスコへ導入し、臭化フェニルエチル２．８７ｇ（１５．５mmol）、次いでトリエチルアミン２．３６ｇ（２３．３mmol）を加え、この混合物を２０時間還流温度で撹拌する。生成した沈澱物を濾取し、濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、クロロホルムで２回抽出し、有機相を減圧下で蒸発させる。
残留物を、ガス状塩酸のエタノール溶液に溶解し、ジエチルエーテルを加え、沈澱物を濾取し、エタノールから再結晶する。これにより、塩酸塩２．０ｇを得た。
融点：  ２５５〜２５７℃
実施例１３（化合物番号６５）
５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン８０ｍl中の５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン２．３８ｇ（０．０１mol）の懸濁液を２５０ｍl三つ口丸底フラスコへ導入し、０℃にまで冷却し、磁気スターラーによる撹拌下に置き、１−ブチルピペリジン−４−オール１．５７ｇ（０．０１mol）、トリフェニルホスフィン３．４１ｇ（０．０１３mol）、次いでアゾギ酸エチル２．４４ｇ（０．０１４mol）を加え、得られた混合物を室温で３時間、次いで４０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで５回抽出する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出は酢酸エチル及びヘプタン８０／２０混液で行う）によって精製する。
これにより、化合物３ｇを得た。
融点：  １３３．８〜１３４℃
実施例１４（化合物番号７１）
５−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
１４．１．  ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−カルボン酸のヒドラジド体
ヒドラジン水和物７２．８ｍl（１．５mol）を、エタノール２５０ｍl中の６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−カルボン酸メチル３４ｇ（０．１５mol）の溶液に加え、混合物を８時間加熱還流する。
これを氷浴を用いて冷却し、沈澱物を濾取し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥する。
これにより、化合物３１ｇを得た。
融点：  １４９℃
１４．２．  ５−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−カルボン酸のヒドラジド体３１ｇ（０．１３７mol）及びジオキサン５００ｍlを、室温で、磁気スターラーによる撹拌下、１l反応容器に導入し、トルエン中の０．１３９Ｍホスゲン２１２．７ｍl（０．４１１mol）を滴下ロートで加え、得られた混合物を２時間加熱還流する。
沈澱物を濾取し、乾燥する。
これにより、化合物２６ｇを得た。
融点：  ２４６℃
１４．３．  ５−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
テトラヒドロフラン３００ｍl中の５−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン２０ｇ（０．０８mol）の懸濁液を、０℃にまで冷却しておいた５００ｍl三つ口丸底フラスコへ導入し、磁気スターラーによる撹拌下に置き、これに１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−オール１５．９４ｇ（０．０８mol）、トリフェニルホスフィン３５．３６ｇ（０．１３４mol）及びアゾギ酸エチル２１．１ｍl（０．１３４mol）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン２５０ｍlに溶解し、この溶液を０℃にまで冷却し、トリフルオロ酢酸１００ｍlを加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。
これを減圧下で濃縮し、１Ｎ塩酸水溶液１００ｍlを加え、沈澱物を濾取し、乾燥する。
これにより、塩酸塩１９ｇを得た。
融点：  ２９７℃
実施例１５（化合物番号７７）
５−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−３−［１−［４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
アセトニトリル５０ｍl中の５−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩１ｇ（２．６８mmol）の溶液を２５０ｍl三つ口丸底フラスコへ導入し、これに１−（４−クロロ−１−オキソブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン１．２４ｍl（５．３６mmol）及びトリエチルアミン１．１２ｍl（８mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。
この混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、クロロホルムで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタン及びメタノール９８／２、９５／５、次いで９０／１０混液で行う）によって精製する。
白色固形物を得、これをガス状塩酸のエタノール溶液中で処理し、エタノールから再結晶した後に、最終的に塩酸塩０．２２ｇを単離した。
融点：  １９３℃
実施例１６（化合物番号７４）
５−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−３−［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
５−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩０．５ｇ（１．３４mmol）及び１−ブロモ−１−メチルエタン０．３７８ｇ（１．３４mmol）を用い、実施例１５に記載の製造工程を行うことによって、化合物０．３３ｇを得た。
融点：  ２４１℃
実施例１７（化合物番号８１）
５−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−３−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
５−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩１．０ｇ（２．６８mmol）を、酢酸０．１６９ｍlを含むメタノール１５ｍl中のインダン−２−オン１．１３ｇ（８．６０mmol）の溶液に加え、シアノホウ水素化ナトリウム０．７０９ｇ（１．１３mmol）を５℃で加え、得られた混合物を１８時間撹拌する。
塩酸水溶液１５ｍlを加え、３０分間撹拌した後、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和する。
この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を調製用薄層クロマトグラフィー（溶出はジクロロメタン及びメタノール９８／２混液で行う）によって精製する。
白色固形物を得、常法によりその塩酸塩を製造する。これにより、塩０．８ｇを単離した。
融点：  ２８３〜２８４℃
実施例１８（化合物番号７５）
５−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−３−［１−［５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンチル］ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンフマル酸塩（１：２）
トリエチルアミン２．２４ｍl（１６mmol）及び１−（５−クロロ−１−オキソペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン１．４４ｇ（５．３７mmol）を含むアセトニトリル７５ｍl中の５−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩２．０ｇ（５．３７mmol）の懸濁液を２時間加熱還流する。
さらに１−（５−クロロ−１−オキソペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン２．８８ｇ（１０．７４mmol）を加え、１８時間加熱を継続する。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、クロロホルムで抽出する。有機相を乾燥後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタン及びメタノール９８／２〜９０／１０混液で行う）によって精製する。これによって、塩基の形態の生成物０．４ｇを得、常法によりそのジフマル酸塩を製造する。
融点：  １２７℃
本発明化合物のいくつかの化学構造及び物理的性質を以下の表に示す。Ｒ1及びＲ2の欄中、ｃＣ3Ｈ5はシクロプロピル基、ｃＣ6Ｈ11はシクロヘキシル基、Ｃ6Ｈ5はフェニル基、Ｃ6Ｈ4−ｎ−Ｘは、ｎ位がＸによって置換されたフェニル基、Ｃ6Ｈ3−ｍ，ｎ−Ｘ2は、ｍ及びｎ位がＸによって２置換されたフェニル基、１−Ｃ9Ｈ9は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル基、２−Ｃ9Ｈ9は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基、ＮＣ5Ｈ10はピペリジン−１−イル基、ＮＣ5Ｈ9−４−Ｎ（ＣＨ3）2は４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基をそれぞれ意味する。
塩の欄中、−は塩基、ＨＢｒは臭酸塩、ＨＣｌは塩酸塩、２ＨＣｌは（１：２）塩酸塩、ｆｕｍ．はフマル酸塩、２ｆｕｍ．は（１：２）フマル酸塩、ｔａｒ．は酒石酸塩を意味する。
Ｍ．Ｐ．（℃）の欄中、（ｄ）は分解を伴う融点を意味する。
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本発明の化合物を、治療活性を有する物質としての、この化合物の利点を実証する試験に付した。
即ち本発明の化合物を、Grossmanら、Br. J. Pharmacol.,（1993）109, 618-624に記載の方法にしたがって、モルモット線条体の５−ＨＴ4レセプターに関する親和力について試験した。
体重３００〜４００ｇのモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ）を人道的に殺害し、その脳を取り出し、線条体を切り取って−８０℃で凍結する。
試験当日、その組織を、ヘペス水酸化ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ、２０℃でｐＨ＝７．４）３３容量中、４℃で解凍し、ポリトロンRミルを用いてホモジナイズし、得られたホモジネートを４８，０００ｇで１０分間遠心し、ペレットを回収し、同じ条件下で再び懸濁、遠心し、最終ペレットを再び、ヘペス水酸化ナトリウムに、１ｍlに対して組織３０ｍｇの割合で懸濁する。この膜懸濁液１００μlを、ヘペス水酸化ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ＝７．４）最終容量１ｍL中、［3Ｈ］ＧＲ１１３８０８（引用文献に記載のリガンド、比活性：８０〜８５Ｃｉ／mmol）の存在下で、試験化合物の存在又は不存在下に、０℃で１２０分間インキュベートする。インキュベーションを、０．１％ポリエチレンイミンで前処理したワットマンＧＦ／Ｂフィルターに通す濾過によって停止し、それぞれの試験管を０℃で緩衝液４ｍlですすぎ、再び濾過を行い、フィルターに残留する放射能活性を液体シンチグラフィーによって測定する。
３０μＭセロトニンの存在下、非特異的結合を求める。特異的結合は、フィルターから回収される全放射能活性の９０％である。
試験化合物の濃度それぞれに対して、［3Ｈ］ＧＲ１１３８０８の特異的結合の阻害パーセントを、次いでＩＣ50（特異的結合の５０％を阻害する試験化合物の濃度）を求める。
最も活性の高い化合物のＩＣ50値は、０．１〜１０ｎＭの間にある。
本発明の化合物をまた、Baxterら、Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol.,（1991）343, 439に記載の方法にしたがって、ラット食道の５−ＨＴ4レセプターに関するアゴニスト又はアンタゴニスト効果に関して試験した。
体重３００〜４５０ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いる。食道の末端部分から約１．５ｃｍの断片を素早く取り出し、筋肉層を取り出し、筋肉内粘膜を縦に開き、３２℃でカルボゲン気流（９５％酸素及び５％二酸化炭素）によって酸素を供給したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を含む、単離器官容器に据え付け、０．５ｇの基準張力下で等張性変換器に接続する。０．５μＭカルバコールを加えることによって組織の収縮を誘導し、収縮が安定するまで待ち（１５分間）、次いで調製物をセロトニン（１μＭ）に暴露して最大弛緩を定量する。組織を洗浄し、２０分後、再び０．５μＭカルバコールを加え、調製物を０．１から１μＭまでの増加濃度の試験化合物に暴露する。弛緩を誘導する化合物を５−ＨＴ4アゴニストと見なす。
弛緩を誘導しない化合物に対し、調製物を、０．１ｎＭから最大弛緩を誘導する濃度までの増加濃度のセロトニンに暴露し、次いで試験化合物の存在下でのセロトニンによる弛緩曲線を、この化合物の不存在下で調製したコントロール曲線と比較する。この化合物が存在することによって、曲線の右方向への移動が誘導されるならば、この試験化合物を５−ＨＴ4アンタゴニストと見なす。
これら２つの生物学的試験の結果より、本発明の化合物が５−ＨＴ4型セロトニン作動性レセプターに対する強力なリガンドであること、及びこの化合物がこれらのレセプターに対して、アゴニスト又はアンタゴニストどちらかとして作用することが示される。
最後に本発明の化合物を、ラット脳のＨ3ヒスタミン作動性レセプターへの親和力に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験に付した。この試験は本質的に、Korte A.ら、Biochem. Phys. Res. Commun.,（1990）168, 979-986、及びWest R.E.ら、Mol. Pharmacol.,（1990）38, 610-613に記載の通りに行った。
体重２５０ｇ〜３００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＯＦＡ，Ｉｆｆａ Ｃｒｅｄｏ，Ｆｒａｎｃｅ）を人道的に殺害し、その脳を取り出す。この組織を、ポリトロンTMミル（ポジション７、２０秒間）を用いて、トリス塩酸緩衝液（５０ｎＭ、２２℃でｐＨ７．４）２０容量中でホモジナイズする。得られたホモジネートを１０００ｇで１０分間遠心した後、上清をさらに４５，０００ｇで２０分間、４℃で遠心にかける。次いで、ペレットを緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心することによって洗浄する。最終ペレットを、１ｍl当たり最初の組織１００ｍｇの割合で緩衝液に再懸濁した後、１１ｍlの標品フラクションに分け、これを−８０℃で凍結する。
試験当日、膜懸濁液（１００μl、蛋白質３００〜４００μｇ）をトリス塩酸緩衝液最終容量５００μl中、０．５ｎＭ［3Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（比活性：７５〜８０Ｃｉ／mmol、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＵＳＡ）の存在下で、試験化合物の存在又は不存在下に、３０℃で６０分間インキュベートする。インキュベーションを、ポリエチレンイミン（０．４％）で前処理したワットマンＧＦ／ＢTMフィルターに通す濾過によって停止する。それぞれの反応試験管を冷（０℃）トリス塩酸緩衝液４ｍlで３回すすぐ。フィルターをオーブン中１２０℃で５分間乾燥する。フィルターに残留する放射能活性を液体シンチグラフィーによって求める。非特異的結合を、１０μＭチオパーアミド（Ｎ−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボチオアミドの存在下で求める。
試験化合物の濃度それぞれに対して、［3Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミンの特異的結合の阻害パーセントを計算し、次いでその結合の５０％を阻害する化合物濃度ＩＣ50を求める。
この試験において最も活性の高い本発明の化合物は、５ｎＭのオーダーのＩＣ50値を有している。
本発明の化合物に対して行われた種々の生物学的試験の結果より、本発明化合物が５−ＨＴ4レセプター及び／又はＨ3レセプターに対するリガンドであることが示された。
これらの結果は、この化合物が５−ＨＴ4及び／又はＨ3レセプターがかかわる、特に中枢神経系、胃腸系、下部尿路系又は心臓血管系のレベルでの障害の処置及び予防のために用いることができることを示している。
中枢神経系のレベルでは、これらの障害及び問題は、特に認識障害、精神異常、強迫観念及び妄想による行動、及び憂鬱及び不安の状態などの神経及び精神障害を含む。認識障害は、例えば記憶及び注意欠陥、痴呆状態（アルツハイマー病型老人性痴呆又は年齢にかかわる痴呆）、心臓血管欠陥又はパーキンソン病を含む。精神異常は、例えば偏執病、精神分裂症、躁病及び自閉症を含む。強迫観念及び妄想による行動は、例えば食欲喪失又は異常空腹型の食事障害を含む。憂鬱及び不安の状態は、例えば予期の不安（外科手術の前、歯科処置の前など）又はアルコール又はドラッグに依存する又はやめることが原因となる不安を含む。最後に躁病、テンカン、睡眠障害、周期的情動障害又は偏頭痛も挙げられる。
胃腸系のレベルでは、これらの障害及び問題は、特に食道、胃又は腸の運動の直接又は間接障害、吐き気又は特別な障害、例えば消化不良、潰瘍、胃−食道逆流、鼓腸、大腸過敏症候群、腸分泌障害又は下痢、例えばコレラ又はカルチノイド症候群によって誘導される疾患、又は喘息、鼻炎及び呼吸困難のような大気汚染に関連づけられるかもしれない又は関連づけられないかもしれない障害を含む。
下部尿路系のレベルでは、これらの障害及び問題は、特に尿失禁、排尿障害又は尿閉を含む。
心臓血管系のレベルでは、これらの障害及び問題は、特に心臓不整脈、高血圧症、虚血、心筋梗塞又は不安定狭心症に直接又は間接にかかわる障害又は、例えば繊維素溶解性又は血栓融解性治療、又は心臓手術後のような再管腔形成後の再閉塞の問題を含む。
緑内障も又、本発明の化合物によって処置できる障害である。
本発明の化合物は、適当な賦形剤と共に、経口又は非経口投与に適するすべての剤型の組成物、例えば錠剤、糖衣錠剤、硬質ゼラチンカプセルを含むカプセル剤、シロップ剤又は小びん剤のような飲んだり注射したりするための懸濁剤又は溶液剤などとすることができ、その服用量としては、１日当たり０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇとすることができる。