(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
0004225572.tif 000089
｛式中：
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8-シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4-アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4-アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4-アルキルチオ、Ｃ2〜Ｃ5-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ3〜Ｃ9-ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、ピリジルオキシおよびＮＲ5Ｒ6［ここで、
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6-アルキルから選ばれる］からなる群より選ばれ、
Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、ここで、
Ｒ1とＲ2は、それらが隣接しているとき、−（ＣＨ2）4−および−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［ここで、
Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルである］
から選ばれるブリッジを任意に形成していてもよく、
Ｒ3は水素、ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ6-アルキルから選ばれ、
Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6-アルキル、Ｃ3〜Ｃ6-アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6-アルコキシおよびベンジルオキシから選ばれ、
ｋは０または１であり、
Ａは、Ｃ1〜Ｃ3-アルキル、ヒドロキシ、フッ素、シアノおよびフェニルから選ばれる１〜３の基で任意に置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6-アルケニレン、
Ｃ1〜Ｃ3-アルキル、フッ素、シアノおよびフェニルから選ばれる１または２の基で任意に置換されていてもよいＣ4〜Ｃ6-アルカジエニレン、
Ｃ1〜Ｃ3-アルキル、フッ素またはシアノで任意に置換されていてもよい１，３，５−ヘキサトリエニレン、ならびに
エチニレン
から選ばれ、
Ｄは、Ｃ1〜Ｃ3-アルキルもしくはヒドロキシの１または２の基で任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10-アルキレン、
Ｃ1〜Ｃ3-アルキルもしくはヒドロキシの１または２の基で任意に置換されていてもよく、二重結合が任意に環ＥにあってもよいＣ2〜Ｃ10-アルケニレン、
Ｃ1〜Ｃ3-アルキルもしくはヒドロキシの１または２の基で任意に置換されていてもよいＣ3〜Ｃ10-アルキニレン、ならびに
１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置換されているＣ1〜Ｃ10-アルキレン、Ｃ2〜Ｃ10-アルケニレンおよびＣ3〜Ｃ10-アルキニレンからなる群［ここで、
Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ3-アルキル、Ｃ1〜Ｃ6-アシルおよびメタンスルホニルから選ばれる］、
から選ばれ、
Ｅは、
0004225572.tif 000090
から選ばれ、
式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、
ｎおよびｐは、互いに独立して、ｎ＋ｐ≦４という条件の下に０、１、２または３であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ10は水素、Ｃ1〜Ｃ3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシおよびＣ2〜Ｃ7-アルコキシカルボニルから選ばれ、
Ｒ11は水素、または窒素原子に隣接するオキソ基であり、
Ｇは水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、
ここで、
Ｇ１は残基
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｒ12      （Ｇ１）
［ここで、
ｒは０、１または２であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は水素、Ｃ1〜Ｃ6-アルキル、Ｃ3〜Ｃ6-アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6-アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8-シクロアルキル、
ベンジル、フェニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している単環式の芳香族５および６員のヘテロ環からなる群、
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３環式の芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システムからなる群であって、結合は芳香環または水素化された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在する、ならびに
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３環式の芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環システムからなる群であって、１〜３の環原子はＮ、ＳおよびＯから選ばれ、結合は芳香環または水素化された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在する
から選ばれ、
Ｒ13はＲ12と同じ意味を有するが、独立して選択され、
Ｒ14は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、
Ｎ、ＳおよびＯの群から選ばれる１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している単環式の芳香族５および６員のヘテロ環からなる群、
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３環式の芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システムからなる群であって、結合は芳香環または水素化された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在する、ならびに
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３環式の芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システムからなる群であって、１〜３の環原子はＮ、ＳおよびＯから選ばれ、結合は芳香環または水素化された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在する
から選ばれる］
を表わし、
Ｇ２は残基
0004225572.tif 000091
［ここで、Ｒ12とＲ14は上記の意味を有するか、または
基
−ＮＲ12Ｒ14
は、窒素原子を介して結合している窒素含有ヘテロ環であり、該窒素含有ヘテロ環は、
必須の窒素原子のほかに、任意にＮ、ＳおよびＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、飽和および不飽和の単環式で４〜８員のヘテロ環からなる群、ならびに
必須の窒素原子のほかに、任意にＮ、ＳおよびＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、８〜１６の環原子を有する飽和および不飽和の２または３環式の、縮合または架橋したヘテロ環からなる群
から選ばれる］
から選ばれ、
Ｇ３は残基
−ＳＯ2−（ＣＨ2）rＲ12（Ｇ３）
であり、
Ｇ４は残基
0004225572.tif 000092
［ここで、
Ａｒ1およびＡｒ2は、互いに独立して、フェニル、ピリジルおよびナフチルから選ばれる］
であり、
Ｇ５は残基
−ＣＯＲ15  （Ｇ５）
［ここで、
Ｒ15はトリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6-アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6-アルケニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれる］
であり、
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1およびＡｒ2中ならびに環システム−ＮＲ12Ｒ14中の芳香環システムは、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換されたＣ1〜Ｃ6-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ6-アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1〜Ｃ6-アルキル）−アミノからなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基を任意に有してもよく、芳香環または環システムの２つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介してさらなる環を任意に形成していてもよい｝、
ヘテロ環または縮合環システムが遊離のヒドロキシ、メルカプトおよび／またはアミノ基で置換された場合のそれらの互変異性体、
それらの立体異性体、もしくはそれらの混合物、または薬理学的に許容されるそれらの酸付加塩［（Ｅ）−３−（３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペンアミド塩酸塩を除く］。
【請求項２】
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4-アルコキシ、エチルチオ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシおよびフェノキシから選ばれ、
Ｒ2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、
Ｒ3は水素またはハロゲンであり、
Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ3-アルキル、ヒドロキシおよびＣ1〜Ｃ3-アルコキシから選ばれ、
ｋは０または１であり、
Ａは、Ｃ1〜Ｃ3-アルキル、ヒドロキシおよびフッ素から選ばれる１または２の基で任意に置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6-アルケニレン、
Ｃ1〜Ｃ3-アルキルで、または１もしくは２のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ4〜Ｃ6-アルカジエニレン、および
フッ素で任意に置換されていてもよい１，３，５−ヘキサトリエニレン、から選ばれ、
Ｄは、メチルもしくはヒドロキシの１または２の基で任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8-アルキレン、
メチルもしくはヒドロキシの１または２の基で任意に置換されていてもよく、二重結合が任意に環ＥにあってもよいＣ2〜Ｃ8-アルケニレン、
メチルもしくはヒドロキシの１または２の基で任意に置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8-アルキニレン、ならびに
１〜３のメチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＯＣＨ3）、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置換されている、Ｃ1〜Ｃ8-アルキレン、Ｃ2〜Ｃ8-アルケニレンおよびＣ3〜Ｃ8-アルキニレンからなる群
から選ばれ、
Ｅは、
0004225572.tif 000093
から選ばれ、
式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、
ｎおよびｐは、ｎ＋ｐ≦３という条件下に、互いに独立して、０、１、２または３であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ10は水素、Ｃ1〜Ｃ3-アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選ばれ、
Ｒ11は水素、または窒素原子に隣接するオキソ基であり、
Ｇは水素、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、ここで、
Ｇ１は残基
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｒ12      （Ｇ１）
［ここで、
ｒは０、１または２であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は水素、Ｃ1〜Ｃ6-アルキル、Ｃ3〜Ｃ8-シクロアルキル、ベンジル、フェニル、
直接またはメチレン基を介して結合している、ベンゾシクロブチル、インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オキソテトラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキソジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル、テトラヒドロジベンゾシクロオクテニルおよびオキソテトラヒドロジベンゾシクロオクテニルからなる群、ならびに
直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンズオキサゾリル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンズイソキサゾリル、オキソベンズイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンズチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、オキソベンズイミダゾリニル、インダゾリル、オキソインダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、オキソジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズアゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベンズオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒドロピリドベンズオキサゼピニル、オキソジヒドロピリドベンズオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾチアゼピニルおよびオキソジヒドロピリドベンゾチアゼピニルからなる群
から選ばれ、
Ｒ13はＲ12と同じ意味を有するが、独立して選択され、
Ｒ14は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに
直接またはメチレン基を介して結合している、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、クロマニル、キノリルおよびテトラヒドロキノリルからなる群
から選ばれる］
を表わし、
Ｇ２は残基
0004225572.tif 000094
［ここで、置換基Ｒ12とＲ14は上記の意味を有するか、または、基
−ＮＲ12Ｒ14
は、窒素原子を介して結合している窒素含有ヘテロ環であり、該窒素含有ヘテロ環は、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、（１Ｈ）テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンズオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５Ｈ）−ジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−オクタヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンおよび（５Ｈ）−テトラヒドロジベンズアゾシンからなる群から選ばれる］
から選ばれ、
Ｇ３は残基
−ＳＯ2−（ＣＨ2）rＲ12  （Ｇ３）
であり、
Ｇ４は残基
0004225572.tif 000095
［ここで、
Ａｒ1およびＡｒ2は、互いに独立して、フェニル、ピリジルおよびナフチルから選ばれる］
であり、
Ｇ５は残基
−ＣＯＲ15  （Ｇ５）
［ここで、
Ｒ15はトリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6-アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれる］
であり、
芳香環システムは、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6-アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換されたＣ1〜Ｃ6-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ6-アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1〜Ｃ6-アルキル）−アミノからなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基により任意に置換されていてもよく、芳香環又は環システムの２つの隣接する基はメチレンジオキシ架橋でさらなる環を任意に形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびメトキシカルボニルから選ばれ、
Ｒ2は水素またはハロゲンであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ3-アルキルおよびヒドロキシから選ばれ、
ｋは０または１であり、
Ａは、ヒドロキシもしくはフッ素の１または２の基で任意に置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6-アルケニレン、
１または２のフッ素で任意に置換されていてもよいＣ4〜Ｃ6-アルカジエニレン、および
１，３，５−ヘキサトリエニレンから選ばれ、
Ｄは、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されていてもよいＣ2〜Ｃ8-アルキレン、
メチルまたはヒドロキシで任意に置換されていてもよく、二重結合が任意に環ＥにあってもよいＣ2〜Ｃ8-アルケニレン、ならびに
１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＯＣＨ3）、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）またはＣＯで置換されている、Ｃ2〜Ｃ8-アルキレンおよびＣ2〜Ｃ8-アルケニレンからなる群
から選ばれ、
Ｅは、
0004225572.tif 000096
から選ばれ、
式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有してもよく、そしてｎおよびｐは、ｎ＋ｐ≦３という条件で、互いに独立して、０、１、２または３であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ10は水素、メチルおよびヒドロキシから選ばれ、
Ｒ11は水素または窒素原子に隣接するオキソ基であり、
Ｇは水素、Ｃ3〜Ｃ8-シクロアルキル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジフェニルホスフィノイルならびに残基
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｒ12  （Ｇ１）、
0004225572.tif 000097
および
−ＳＯ2−（ＣＨ2）rＲ12（Ｇ３）
から選ばれる
［ここで、
ｒは０、１または２であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は水素、メチル、ベンジル、フェニル、
直接またはメチレン基を介して結合している、インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オキソテトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニルおよびオキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニルからなる群、
直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンズオキサゾリル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンズイソキサゾリル、オキソベンズイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンズチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、オキソベンズイミダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズアゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニルおよびオキソジヒドロジベンゾチアゼピニルからなる群
から選ばれ、
Ｒ13は水素、メチル、ベンジルおよびフェニルから選ばれ、
Ｒ14は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに
直接またはメチレン基を介して結合している、ナフチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、クロマニル、キノリルおよびテトラヒドロキノリルからなる群
から選ばれ、
式
0004225572.tif 000098
において、
−ＮＲ12Ｒ14は、
ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンズオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピンおよび（５Ｈ）−テトラヒドロジベンズアゾシン
から任意に選ばれる］、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、
Ｒ2およびＲ3は水素であり、
Ｒ4は水素またはヒドロキシであり、
ｋは０または１であり、
Ａは任意にフッ素で置換されていてもよいＣ2〜Ｃ4-アルケニレンであり、
ＤはＣ2〜Ｃ6-アルキレン、二重結合が任意に環ＥにあってもよいＣ2〜Ｃ6-アルケニレン、ならびにメチレン単位が等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）もしくはＣＯで置換されるか、またはエチレン基が等配電子的にＮＨ−ＣＯもしくはＣＯ−ＮＨで置換されるか、またはプロピレン基が等配電子的にＮＨ−ＣＯ−ＯもしくはＯ−ＣＯ−ＮＨで置換されているＣ2〜Ｃ6-アルキレンおよびＣ2〜Ｃ6-アルケニレン
から選ばれ、
Ｅは、ヘテロ環式環が窒素原子に隣接しているオキソ基で任意に置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モルホリンおよびヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンから選ばれ、
Ｇは水素、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、ジフェニルホスフィノイル、ならびに残基
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｒ12      （Ｇ１）、
0004225572.tif 000099
および
−ＳＯ2−（ＣＨ2）rＲ12（Ｇ３）
の一つ
から選ばれ、
［ここで、
ｒは０または１であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は水素、メチル、ベンジル、フェニル、
直接またはメチレン基を介して結合しているインデニル、オキソインダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、ジベンゾシクロヘプテニルおよびジヒドロベンゾシクロヘプテニルからなる群、ならびに
直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンズオキサゾリル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンズチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、オキソベンズイミダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キナゾリニル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズアゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジルおよびジヒドロジベンゾチアゼピニルからなる群
から選ばれ、
Ｒ13は水素、メチル、ベンジルおよびフェニルから選ばれ、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに
直接またはメチレン基を介して結合している、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、クロマニル、キノリルおよびテトラヒドロキノリルからなる群
から選ばれ、式
0004225572.tif 000100
中で、−ＮＲ12Ｒ14は、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モルホリン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンズアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピンおよび（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピンから任意に選ばれる］、
ここで、芳香環システムは互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6-アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ6-アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1〜Ｃ6-アルキル）−アミノからなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で任意に置換されていてもよく、芳香環または環システム上の２つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介してさらなる環を任意に形成してもよい、
請求項１〜３の一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、
Ｒ2およびＲ3は水素であり、
Ｒ4は水素またはヒドロキシであり、
ｋは０であり、
Ａはエテニレンまたは１，３−ブタジエニレンであり、
Ｄは、二重結合が任意に環ＥにあってもよいＣ2〜Ｃ6-アルキレンまたはＣ2〜Ｃ6-アルケニレンであり、
Ｅはピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピンおよびモルホリンから選ばれ、
Ｇはベンジル、フェネチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フルオレニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、フリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ベンゾチエニルメチル、キノリルメチル、フェニル−チエニルメチル、フェニル−ピリジルメチル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、
アセチル、ピバロイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ジフェニルプロピオニル、ナフチルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、アントリルカルボニル、オキソフルオレニルカルボニル、オキソジヒドロアントリルカルボニル、ジオキソジヒドロアントリルカルボニル、
フロイル、ピリジルカルボニル、クロモニルカルボニル、キノリルカルボニル、
ナフチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニル、ベンジルフェニルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−１−カルボニル、ジヒドロジベンズアゼピン−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロキノリニル−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル−Ｎ−カルボニル、
メタンスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル、キノリンスルホニルおよび
ジフェニルホスフィノイル
から選ばれ、
ここで、芳香環システムは互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6-アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ6-アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1〜Ｃ6-アルキル）−アミノからなる群より独立して選ばれる１〜３の置換基で任意に置換されていてもよく、環または環システム上の２つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介してさらなる環を任意に形成していてもよい、
請求項１〜４の一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−［４−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド、
Ｎ−｛４−［１−（１−ナフチルアミノカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１−ジフェニルアミノカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１−ジフェニルアミノカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド、
Ｎ−｛４−［１−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、および
Ｎ−［４−（１−ジフェニルホスフィノイル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
またはそれらの医薬的に許容される酸付加塩から選ばれる請求項１〜５の一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１−ジフェニルアセチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−ピペリジン−４−イル］ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−ブチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド、および
Ｎ−｛４−［１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
またはそれらの医薬的に許容される酸付加塩から選ばれる、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−｛４−［１−（フェニルピリジン−３−イル−メチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−｛４−［１−（フェニルピリジン−４−イル−メチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−｛４−［１−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、および
Ｎ−｛４−［１−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
またはそれらの医薬的に許容される酸付加塩から選ばれる、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−［７−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ヘプチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［８−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−オクチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、および
Ｎ−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
またはそれらの医薬的に許容される酸付加塩から選ばれる、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−エチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド、
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド、
Ｎ−［５−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ペンチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド、および
Ｎ−［６−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ヘキシル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド、
またはそれらの医薬的に許容される酸付加塩から選ばれる、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ）  式（ＩＩ）
0004225572.tif 000101
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｋは上記の意味を有する］
のカルボン酸またはそれらの反応性誘導体を、式（ＩＩＩ）
0004225572.tif 000102
［式中、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲ4は、請求項１〜５に記載の意味を有する］
の化合物と反応させるか、又は
（ｂ）  式（Ｉ）の化合物［Ｇは水素である］を式（ＩＶ）
Ｌ−Ｇ                （ＩＶ）
の化合物［Ｇは水素を除いて請求項１〜５に記載の意味を有し、Ｌは適当なヌクレオフュージまたは反応性基を表わす］と反応させる（この場合、特定のヌクレオフュージまたは反応性基Ｌのタイプおよび反応の条件は基Ｇの性質に依存する）か、又は
（ｃ）  式（Ｉ）の化合物［Ｇは水素である］と上記変法（ｂ）における式（ＩＶ）の適当なアルキル化剤またはアリール化剤［Ｇは請求項１〜４にしたがって、Ｇ１を表し、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、アリール−、アラルキル−、ヘテロアリール−またはヘテロアラルキル残基であり、ヌクレオフュージＬはアルコールの反応性誘導体、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、エタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ−もしくはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ残基、またはエポキシド基である］とを反応させるか、又は
（ｄ）  式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］と、式（Ｖ）
ＨＯ−Ｇ  （Ｖ）
［式中、Ｇは、アシル、カルバモイル、スルホニルまたはホスフィノイル残基である］のカルボン酸、カルバミン酸、スルホン酸もしくはホスフィン酸またはそれらの反応性誘導体とを反応させる（この場合、対称または非対称のカルボン酸無水物、スルホン酸無水物、アシル−もしくはスルホニルハライド、好ましくはアシル−もしくはスルホニルクロライド、カルバモイルハライドまたはホスフィン酸は、カルボン酸またはスルホン酸（Ｖ）の好ましい誘導体として用いられ、酸（Ｖ）またはそれらの反応性誘導体と化合物（Ｉ）［式中、Ｇは水素である］との反応は、溶媒中、補助的な塩基の存在下に、そして変法（ａ）に記載するような条件下に好適に行われる）か、又は
（ｅ）  式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］を中間生成物へのカルボニル基伝達物質と反応させ、後者を精製または事前に単離せずに、式  （ＶＩ）
Ｈ−ＮＲ12Ｒ14      （ＶＩ）
［式中、Ｒ12とＲ14および基−ＮＲ12Ｒ14は、請求項１〜４に記載の意味を有する］の１級または２級アミンと反応させる［その際ビス−（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）およびカルボニルジイミダゾールが、特に反応性のカルボニル基伝達物質として用いられ、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］とトリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールとの反応は、化合物（Ｉ）と補助的な塩基の溶液を当量のカルボニル基伝達物質の溶液にゆっくり加えるような方法で、補助的な塩基としての３級有機アミンの存在下に無水の不活性溶媒中で好適に行なわれる］か、又は
（ｆ）  式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］を式（ＶＩＩ）
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ12        （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ12は請求項１〜４に記載の意味を有する］のイソシアネートと反応させる（その際、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｇは水素である］と式（ＶＩＩ）のイソシアネートとの反応は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物中で好適に行われ、反応温度は−２０℃〜１５０℃の範囲であり、２０℃〜１００℃が好ましい）か、又は
（ｇ）  式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ4は水素である］と式（ＶＩＩＩ）
Ｌ−Ｒ4        （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル残基であり、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素、またはアルコールのスルホン酸エステルである］の適当なアルキル化剤と反応させる（その際、式（ＶＩＩＩ）のスルホン酸エステルは、好ましくはメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ−またはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基をヌクレオフュージのＬとして含み、アミドのアルキル化は、３級アミノ基の存在下にカリウムｔｅｒｔ−ブチレート、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはブチルリチウムを用いて、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン中で行い、反応温度は、−４０℃〜１４０℃、好ましくは−２０℃〜８０℃である）
のいずれかである請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物の製造方法。
【請求項１２】
化合物（ＩＩ）の反応性誘導体として、それらの活性エステル、無水物、酸クロライド、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエステルまたはＮ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、２−ヒドロキシピリジンもしくは２−メルカプトピリジンのエステルが、変法（ａ）に従って用いられ、その際にクロロ蟻酸フェニルエステル、クロロ蟻酸ベンジルエステル、クロロ蟻酸メチルエステル、エチルエステルまたはイソブチルエステルが無水物として用いられ、かつ化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応が、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンの存在下に任意に行われてもよく、さらに
カルボジイミドの場合には、好ましくはＮ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシピペリジンが縮合剤として添加され、かつ
式（ＩＩＩ）の化合物は、遊離の塩基として、またはそれらの酸付加塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩から選ばれる酸の塩の形で反応させ、かつ式（ＩＩ）の化合物は、任意にそれらの反応性誘導体の形で、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンの純粋な形、または２もしくはそれ以上の混合物中で、化合物（ＩＩＩ）と反応させ、
その反応は、任意に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンの存在下に行われ、さらに式（ＩＩＩ）の適当な過剰化合物は塩基として任意に使用することができ、かつ式（ＩＩＩ）の化合物がそれらの酸付加塩の形で使用されるときには、補助的な塩基の量は同等なものが考慮され、
かつ反応温度は、−４０℃〜１８０℃であり、−１０℃〜１３０℃が好ましく、さらに用いる溶媒の沸点が好ましい、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
変法（ｂ）により、化合物（Ｉ）［式中、Ｇは水素である］と式（ＩＶ）の化合物との反応が、任意にベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、グリコールモノメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン中で行なわれ、その際純粋な溶媒ならびに２またはそれ以上の混合物が使用され、反応は、任意に塩基の存在下、任意に請求項１２に記載する変法（ａ）におけるのと同じものの存在下に、化合物（ＩＶ）としての塩化物または臭化物の場合には、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを添加して反応を行い、反応温度は０℃〜１８０℃で変化する、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｇが水素であり、残りの置換基が請求項１〜４に記載の意味を有する、式（Ｉ）
0004225572.tif 000103
の化合物。
【請求項１５】
任意に医薬的に許容される担体、毒性上安全なアジュバントとともに他の活性成分と任意に組み合わさった、請求項１〜１０もしくは１４のいずれか１つに記載の１又はそれ以上の化合物を有する医薬組成物。
【請求項１６】
ヒトまたは動物の体の癌治療用および／または細胞増殖抑制もしくは免疫抑制治療用の、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
任意に作用持続性又は胃液抵抗性の形であってもよい錠剤、カプセル、被覆錠剤のような固形の経口投与形態、または可能ならば作用持続性もしくは胃液抵抗性の形であってもよい液状の経口投与用液剤、懸濁液、錠剤もしくは薬袋の形態にある発泡性錠剤の形である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
適当な医薬的に許容される担体及びアジュバントとともに、任意に作用持続性の形態であってもよい適当な注射又は注入製剤の形であるか、または非経口的な貯留製剤もしくはインプラントの形態としてであるか、または濃縮物、粉末もしくは凍結乾燥物の形である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
任意に適当な医薬的に許容される噴射剤、担体及びアジュバントとともにスプレーの形である、吸入治療剤の形である請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
全身治療用の経皮治療システムの形である請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
全身治療用の胃腸治療システムの形である請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
軟膏、懸濁液、エマルジョン、香膏もしくは硬膏、又は外用液剤の形である請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
投与量を調整したエアロゾル手段による投与用又は乾燥粉末投与製剤の形である請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
直腸、生殖器もしくは経尿道投与のエマルジョン、液剤、リポゾーム液剤、インプラント、座薬又はカプセルの形である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
鼻、耳又は眼用の組成物の形である請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
口腔に適用可能な形である請求項１５〜１７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
１回の投与用の服用単位が、請求項１〜１０及び１４に記載の活性成分を０．０１〜２．０ｍｇ、または０．１０〜１０もしくは２０ｍｇを含む、請求項１５〜１７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医薬的に許容される担体がエアロゾルの噴射剤である請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
エアロゾルの噴射剤が、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、プロパン、ブタンもしくはジメチルエーテルまたはそれらの混合物である請求項１９又は２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
エアロゾルの噴射剤が、界面活性アジュバントを含む請求項１９、２８又は２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
グルコース及び／又はラクトースを投与乾燥粉末として含む請求項１５、１６又は１９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
任意に医薬パッケージの別々の投与単位の形態であってもよく、さらなる細胞増殖抑制剤および／または免疫抑制剤と組み合わさっている、請求項１５〜１７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項３３】
Ｎ−（４−ジフェニルメチル−モルホリン−２−イルメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド。
【発明の詳細な説明】
この発明は新規ピリジン化合物、それらの製造方法、これら化合物を含有する薬剤ならびに、特に腫瘍症状の治療および／または細胞増殖抑制剤もしくは免疫抑制剤としてのそれらの使用に関する。
細胞増殖抑制治療には、強力な活性を有するのみならず、多くの古典的な癌抑制剤（cacerostatic agents）と比べて副作用が減少した新しい薬剤および／または薬物を提供し、それによりできるだけ広範囲の腫瘍の治療を可能にすることが、緊急に求められている。さらに、効果的な治療のための効果的な細胞増殖抑制剤が入手可能となるべきである。このタイプの活性成分はまた、他の細胞増殖抑制剤または放射線（例えばＸ線、コバルトのような放射性元素、またはリニアアクセリレーター等）、手術的処置、熱処置等と共に組み合わせ治療で上述した適応に非常に適すべきである。
この点について、例えば耐性を克服または予防するための新規な化合物による腫瘍治療の効果を高めることも、強く求められている。
この課題は、以下に定義するピリジルアルケンおよびピリジルアルキン酸アミド誘導体を入手可能にすることにより、全く驚くべき方法により首尾よく解決された。
特定の方法で置換された様々なピリジン化合物が、完全に異なる適応分野においてではあるが、薬理学的に有用な性質を有していることは知られていた。
例えば、抗アレルギー活性を有するω−ピリジルアルカンおよび／またはアルケンアミドがＥＰ第０２１０７８２号に記載されており、それらは５−リポキシゲナーゼ阻害および抗ヒスタミン作用を有するとされており、その中ではこれら化合物のアミド構成要素がピペラジンまたはホモピペラジン環を有し、ピリジン環が２−、３−または４−位で結合している。ＪＰ第６３／１７９，８６９号には、さらにピリジルアミド、ω−ピリジルアルカンおよびアルケンアミドが、アミン構成要素中に、置換されたピペリジン環を含む抗アレルギー効果のある物質として記載されている。同じ性質を有するそのような化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３７，１００−１０５（１９８９）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５８３−５９３中に記載されている。
ピリジル尿素、ピリジルチオ尿素およびピリジルカーボンアミド［ここで、アミド部分は、ピペリジン環またはピペラジン環とアリール置換されたアルキル鎖を介して結合している］は、例えばＥＰ−Ａ−０４２８４３４号またはＥＰ−Ａ−０５１２９０２号にニューロキニン受容体およびサブスタンスＰのアンタゴニストとして記載されている。さらに、ピリジル（アルキル）カーボンアミド、ピリジル（アルキル）スルホンアミドおよび尿素類似体［ここで、アミド部分はアルキル鎖を介してピペリジン環と結合している］は、ＥＰ−Ａ−０４７９６０１号に抗不整脈性を有する活性成分として開示されている。
ＷＯ／９１／１５４８５号に、ピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルとアミドの製造ならびに腫瘍症状の治療のためのそれらの使用が記載されている。これら化合物は、例えばピリジン環上のジカルボキシル基により、あるいはピリジン環とアミド基の間の炭化水素鎖の欠落により、以下に記載された本発明による化合物とは、極めて重要な構造的特徴において異なる。細胞毒性活性を有する光学的に純粋なＲ（−）−Ｎｉ−グルジピン（guldipine）および更に類似のジヒドロピリジン類の形でＷＯ８９／０７４４３号に記載の化合物は、より大きな構造的相違を有している。これら公知の化合物と比べて、本発明による化合物は、構造的に大きく異なるにもかかわらず、予想外のより良い活性と広範囲の作用を有している。
構造的に密接に関連している化合物は、ＥＰ−Ａ−０３３００２６号に記載のピペリジン化合物で代表される。しかし、以下に述べる一つの化合物以外には、３−ピリジル誘導体は具体的に記載されておらず、具体的な実施例はこの文献に開示されていなかった。これら公知の化合物は、抗コリンエステラーゼ活性、抗健忘症活性ならびに運動過剰症、老人性痴呆、躁病およびアルツハイマー病に対する活性により特徴づけられている。
この分野で、以下に定義する一般式（Ｉ）の化合物が、腫瘍疾患の治療に優れた方法で特に適した活性を有しているとの知見は、全く予期できなかった。本発明の化合物が細胞増殖抑制活性の他に免疫抑制作用も有するとの薬理学的知見は、同様に驚くべきことであると考えられる。
この結論が導かれた薬理学的試験結果ならびに具体的な腫瘍適応および組み合わせの可能性は、明細書の最後の部分に詳述し、説明する。
ゆえに、本発明の主題は式（Ｉ）の化合物
0004225572.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、アルキル（特にＣ1−Ｃ6-アルキル）、アルケニル（特にＣ3−Ｃ6-アルケニル）、アルキニル（特にＣ3−Ｃ6-アルキニル）、ヒドロキシアルキル（特にＣ1−Ｃ6-ヒドロキシアルキル）、アルコキシ（特にＣ1−Ｃ6-アルコキシ）、アルケニルオキシ（特にＣ3−Ｃ6-アルケニルオキシ）、アルキニルオキシ（特にＣ3−Ｃ6-アルキニルオキシ）、アルカノイルオキシ（特にＣ1−Ｃ7-アルカノイルオキシ）、アルコキシカルボニルオキシ（特にＣ2−Ｃ7-アルコキシカルボニルオキシ）、アルキルチオ（特にＣ1−Ｃ6-アルキルチオ）、アルケニルチオ（特にＣ3−Ｃ6-アルケニルチオ）、アルキニルチオ（特にＣ3−Ｃ6-アルキニルチオ）、シクロアルキル（特にＣ3−Ｃ8-シクロアルキル）、シクロアルキルオキシ（特にＣ3−Ｃ8-シクロアルキルオキシ）、シクロアルキルチオ（特にＣ3−Ｃ8-シクロアルキルチオ）、アルコキシカルボニル（特にＣ2−Ｃ7-アルコキシカルボニル）、アルキルアミノカルボニル（特にＣ2−Ｃ7-アルキルアミノカルボニル）、ジアルキルアミノカルボニル（特にＣ3−Ｃ13-ジアルキルアミノカルボニル）またはＮＲ5Ｒ6［ここで、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して水素、アルキル（特にＣ1−Ｃ6-アルキル）、アルケニル（特にＣ3−Ｃ6-アルケニル）およびアルキニル（特にＣ3−Ｃ6-アルキニル）から選ばれる］、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、アルキル（特にＣ1−Ｃ6-アルキル）、アルコキシ（特にＣ1−Ｃ6-アルコキシ）、またはアルカノイルオキシ（特にＣ1−Ｃ7-アルカノイルオキシ）［ここで、Ｒ1とＲ2は、それらが隣接しているとき、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［ここで、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素またはアルキル（特にＣ1−Ｃ6-アルキル）］から選ばれるブリッジを任意に形成していてもよい］、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキル（特にＣ1−Ｃ6-アルキル）、トリフルオロメチルまたはヒドロキシアルキル（特にＣ1−Ｃ6-ヒドロキシアルキル）であり、かつ
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルキル（特にＣ1−Ｃ6-アルキル）、アルケニル（特にＣ3−Ｃ6-アルケニル）、アルキニル（特にＣ3−Ｃ6-アルキニル）、シクロアルキル（特にＣ3−Ｃ6-シクロアルキル）、｛またはアルコキシ（特にＣ1−Ｃ6-アルコキシ）であり、
ｋは、０または１であり、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3-アルコキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３回任意に置換されていてもよいアルケニレン（特にＣ2−Ｃ6-アルケニレン）；
Ｃ1−Ｃ3-アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１または２回任意に置換されていてもよい、少なくとも４つの炭素原子を有するアルカジエニレン（特にＣ4−Ｃ6-アルカジエニレン）；
Ｃ1−Ｃ3-アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで任意に置換されていてもよい１，３，５−ヘキサトリエニレン；
エチニレンであり、
Ｄは、アルキル（特にＣ1−Ｃ6-アルキル）、ヒドロキシまたはアルコキシ（特にＣ1−Ｃ6-アルコキシ）で１または２回任意に置換されいてもよいアルキレン（特にＣ1−Ｃ10-アルキレン）；
アルキル（特にＣ1−Ｃ6-アルキル）、ヒドロキシまたはアルコキシ（特にＣ1−Ｃ6-アルコキシ）で１または２回任意に置換されていてもよい、少なくとも２つの炭素原子を有するアルケニレン（特にＣ2−Ｃ10-アルケニレン）［ここで、二重結合は環Ｅにもあることができる］；
アルキル（特にＣ1−Ｃ6-アルキル）、ヒドロキシまたはアルコキシ（特にＣ1−Ｃ6-アルコキシ）で１または２回任意に置換されていてもよい、少なくとも３つの炭素原子を有するアルキニレン（特にＣ3−Ｃ10-アルキニレン）；および
アルキレン（特にＣ1−Ｃ10-アルキレン）、少なくとも２つの炭素原子を有するアルケニレン（特にＣ2−Ｃ10-アルケニレン）または少なくとも３つの炭素原子を有するアルキニレン（特にＣ3−Ｃ10-アルキニレン）［これにより、１〜３のメチレン単位は各々等配電子的に（isosterically）Ｏ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられる［ここで、Ｒ9は、水素、アルキル（特にＣ1−Ｃ6-アルキル）、アルケニル（特にＣ3−Ｃ6-アルケニル）、アルキニル（特にＣ3−Ｃ6-アルキニル）、アシル（特にＣ1−Ｃ6-アシル）またはアルキルスルホニル（特にＣ1−Ｃ6-アルキルスルホニル）から選ばれる］］から選ばれ、
Ｅは、
0004225572.tif 000003
［式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、
ｎおよびｐは、互いに独立して、０、１、２または３、ただしｎ＋ｐ≦４であり、かつ
ｑは１または２であり、
Ｒ10は、水素、アルキル（特にＣ1−Ｃ6-アルキル）、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシまたは少なくとも２つの炭素原子を有するアルコキシカルボニル（特にＣ2−Ｃ7-アルコキシカルボニル）であり、かつ
Ｒ11は、水素、アルキル（特にＣ1−Ｃ6-アルキル）または窒素原子に隣接するオキソ基［ここで、Ｒ10とＲ11は任意に一緒になって、炭素数１、２、３、４または５のアルキレン鎖特に二環式環システムを形成するＣ1−Ｃ3-アルキレン鎖を形成してもよい］から選ばれ、
Ｇは、水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、
［ここで、Ｇ１は残基
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｒ12    （Ｇ１）
［ここで、
ｒは１〜３の整数または０であり、かつ
ｓは０または１であり、
Ｒ12は、水素、アルキル（特にＣ1−Ｃ6-アルキル）、少なくとも３つの炭素原子を有するアルケニル（特にＣ3−Ｃ6-アルケニル）、少なくとも３つの炭素原子を有するアルキニル（特にＣ3−Ｃ6-アルキニル）、少なくとも３つの炭素原子を有するシクロアルキル（特にＣ3−Ｃ8-シクロアルキル）；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１または２のヘテロ原子を含む飽和５〜７員のヘテロ環；
ベンジルまたはフェニル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している単環式芳香族５または６員のヘテロ環；
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有し、芳香環または水素化された環を介して、直接またはメチレン基を介して結合し得る縮合された（anellated）２および３環式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システム；
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有し、１〜３の環原子がＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結は芳香環または水素化された環を介して、直接またはメチレン基を介して結合し得る縮合された２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環システムから選ばれ、
Ｒ13はＲ12と同じ意味を有するが、独立して選択されたものであり、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している単環式芳香族５または６員のヘテロ環；
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有し、芳香環または水素化された環を介して、直接またはメチレン基を介して結合しうる縮合された２および３環式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システム；
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有し、１〜３の環原子がＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結が芳香環または水素化された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる縮合された２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環システムから選ばれる］
を表わし、
Ｇ２は、残基
0004225572.tif 000004
［ここで、置換基Ｒ12とＲ14は上記の意味を有するか、または基    −ＮＲ12Ｒ14
は、必須の窒素原子以外に、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、飽和または不飽和の単環式、４〜８員のヘテロ環、または、必須の窒素原子以外に、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式、縮合された、または架橋されたヘテロ環から選ばれた、窒素原子を介して結合している窒素ヘテロ環であってもよい］であり、
Ｇ３は、残基    −ＳＯ2−（ＣＨ2）rＲ12    （Ｇ３）
であり、かつ
Ｇ４は、残基
0004225572.tif 000005
［ここで、
Ａｒ1およびＡｒ2は互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルから選ばれる］であり、
Ｇ５は、残基−ＣＯＲ15    （Ｇ５）
［ここで、Ｒ15はトリフルオロメチル、アルコキシ（特にＣ1−Ｃ6-アルコキシ）、アルケニルオキシ（特にＣ3−Ｃ6-アルケニルオキシ）、またはベンジルオキシから選ばれる］であり、
ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1およびＡｒ2中および／または環システム−ＮＲ12Ｒ14中のいずれのアリール残基および／または芳香環システムは、互いに独立して、１〜３の同一または異なる、ハロゲン、シアノ、アルキル、特にＣ1−Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル（特にＣ3−Ｃ8−シクロアルキル）、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ（特にＣ1−Ｃ6-アルコキシ）、全体または部分的にフッ素で置換されたアルコキシ、置換されたアルコキシ（特にＣ1−Ｃ6-アルコキシ）、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、アルキルチオ（特にＣ1−Ｃ6-アルキルチオ）、カルボキシ、アルコキシカルボニル（特にＣ1−Ｃ6-アルコキシカルボニル）、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ（特にモノ−Ｃ1−Ｃ6-アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（特にジ−（Ｃ1−Ｃ6-アルキル）−アミノ）および芳香環または環システム上の２つの隣接基としてのメチレンジオキシから選ばれる残基で置換されていてもよい［ここで、置換基Ｒ1からＲ13までのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキレン、アシル、アルキルスルホニル、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル残基の各々は、その構造により、１〜２または４、６、８、１０または１２の炭素原子および／または２または３〜５、７、９、１１または１３および／または１５の炭素原子または４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５の炭素原子を有してもよい］］、
ならびに、それらの立体異性体および／またはそれらの混合物および薬理学的に許容されるそれらの酸付加塩［（Ｅ）−３−（３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペンアミド塩酸塩を除く］
に関する。
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物
0004225572.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、Ｃ3−Ｃ6-アルケニル、Ｃ3−Ｃ6-アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6-アルケニルオキシ、Ｃ3−Ｃ6-アルキニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ7-アルカノイルオキシ、Ｃ2−Ｃ7-アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6-アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ6-アルケニルチオ、Ｃ3−Ｃ6-アルキニルチオ、Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ7-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ7-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ13-ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、またはＮＲ5Ｒ6［ここで、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、Ｃ3−Ｃ6-アルケニルおよびＣ3−Ｃ6-アルキニルから選ばれる］であり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ1−Ｃ7-アルカノイルオキシ
［ここで、Ｒ1とＲ2は、それらが隣接しているとき、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［ここで、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素またはＣ1−Ｃ6-アルキル］から選ばれるブリッジを任意に形成してもよい］であり、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ1−Ｃ6-ヒドロキシアルキルであり、かつ
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、Ｃ3−Ｃ6-アルケニル、Ｃ3−Ｃ6-アルキニル、Ｃ3−Ｃ6-シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシまたはベンジルオキシであり、
ｋは、０または１であり、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3-アルコキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３回任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ6-アルケニレン；
Ｃ1−Ｃ3-アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで、１または２回任意に置換されていてもよいＣ4−Ｃ6-アルカジエニレン；
Ｃ1−Ｃ3-アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで任意に置換されていてもよい１，３，５−ヘキサトリエニレン；
ならびにエチニレンであり、
Ｄは、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6-アルコキシで１または２回任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10-アルキレン；
Ｃ1−Ｃ6-アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6-アルコキシで１または２回任意に置換されていてもよく、環Ｅに二重結合していてもよいＣ2−Ｃ10-アルケニレン；
Ｃ1−Ｃ6-アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6-アルコキシで１または２回任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ10-アルキニレン；および
Ｃ1−Ｃ10-アルキレン、Ｃ2−Ｃ10-アルケニレンまたはＣ3−Ｃ10-アルキニレン［ここで、１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられる［ここで、Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、Ｃ3−Ｃ6-アルケニル、Ｃ3−Ｃ6-アルキニル、Ｃ1−Ｃ6-アシルまたはＣ1−Ｃ6-アルキルスルホニルから選ばれる］］から選ばれ、
Ｅは、
0004225572.tif 000007
［式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有してもよく、
ｎおよびｐは、互いに独立して、０、１、２または３、ただしｎ＋ｐ≦４であり、および
ｑは１または２であり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシまたはＣ2−Ｃ7-アルコキシカルボニルであり、かつ
Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキルまたは窒素原子に隣接するオキソ基［ここで、Ｒ10とＲ11は任意に一緒になって、二環式環システムを形成するＣ1−Ｃ3-アルキレン鎖を形成してもよい］］から選ばれ、
Ｇは、水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、
［ここで、Ｇ１は残基
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｒ12    （Ｇ１）
［ここで、
ｒは、１〜３の整数または０であり、
ｓは、０または１であり、
Ｒ12は、水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、Ｃ3−Ｃ6-アルケニル、Ｃ3−Ｃ6-アルキニル、Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１または２のヘテロ原子を含む飽和の５〜７員のヘテロ環；
ベンジルまたはフェニル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１−３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している単環式芳香族５または６員のヘテロ環；
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有するアニール化された２および３環式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システム［ここで、連結は芳香環または水素化された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる］；
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有するアニール化された２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環システム［ここで、１〜３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結は芳香環または水素化された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる］
から選ばれ、
Ｒ13はＲ12と同じ意味を有するが、独立して選択されたものであり、
Ｒ14は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル；
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれた１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している単環式芳香族５または６員のヘテロ環；
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有するアニール化された２および３環式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システム［ここで、連結は芳香環または水素化された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる］；
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有するアニール化された２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環システム［ここで、１〜３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結は芳香環または水素化された環を介して直接またはメチレン基を介して存在しうる］から選ばれる］
を表わし、
Ｇ２は、残基
0004225572.tif 000008
［ここで、置換基Ｒ12とＲ14は上記の意味を有するか、または基      −ＮＲ12Ｒ14
は、必須の窒素原子以外に、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでもよい、飽和または不飽和の単環式、４〜８員のヘテロ環、または、必須の窒素原子以外に、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式の縮合された、または架橋されたヘテロ環から選ばれた、窒素原子を介して結合している窒素ヘテロ環であってもよい］
であり、
Ｇ３は、残基  −ＳＯ2−（ＣＨ2）rＲ12    （Ｇ３）
であり、かつ
Ｇ４は、残基
0004225572.tif 000009
［ここで、
Ａｒ1およびＡｒ2は互いに独立してフェニル、ピリジルまたはナフチルから選ばれる］であり、かつ
Ｇ５は、残基    −ＣＯＲ15    （Ｇ５）
［ここで、Ｒ15はトリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6-アルケニルオキシ、またはベンジルオキシから選ばれる］であり、
ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1およびＡｒ2中および／または環システム−ＮＲ12Ｒ14中の芳香環システムは、互いに独立して、１〜３の同一または異なる、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6-アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1−Ｃ6-アルキル）−アミノおよび芳香環または環システム上の２つの隣接基としてのメチレンジオキシから選ばれる残基で置換されていてもよい］、
それらの立体異性体および／またはそれらの混合物ならびに薬理学的に許容される、その酸付加塩［（Ｅ）−３−（３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペンアミド塩酸塩を除く］
に関する。
本発明のさらに好ましい実施形態は、その中に示される置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15ならびにＡおよびＤが、この式（Ｉ）
0004225572.tif 000010
による所定の置換基と関連して、以下の意味
［式中、
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
Ｃ1−Ｃ6-アルキルは直鎖または分岐していてもよく、好ましくはメチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、イソブチル−、ｓｅｃ-ブチル−、ｔｅｒｔ-ブチル−、シクロプロピルメチル−、ペンチル−、イソペンチルー、ｔｅｒｔ-ペンチル−、ネオペンチル−、シクロプロピルエチル−、シクロブチルメチル−またはヘキシル基であり、
アルキレンは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレンまたはデカメチレンであり、
Ｃ3−Ｃ6-アルケニルは、直鎖または分岐していてもよく、好ましくはアリル−、２−ブテニル−、３−ブテニル−、２−メチル−２−プロペニル−、２−ペンテニル−、４−ペンテニル−、２−メチル−２−ブテニル−、３−メチル−２−ブテニ２−、２−ヘキセニル−、５−ヘキセニル−、４−メチル−３−ペンテニル−または２，２−ジメチル−３−ブテニル基であり、
アルケニレンは、例えばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレンまたはデセニレンであり、
Ｃ3−Ｃ6-アルキニルは、直鎖または分岐していてもよく、好ましくはプロパルギル−、２−ブチニル−、３−ブチニル−、４−ペンチニル−、５−ヘキシニル−または４−メチル−２−ペンチニル基であり、
アルキニレンは、例えばプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレンまたはデシニレンであり、
Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、
Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキルは、上記のＣ1−Ｃ6-アルキル残基の１つにヒドロキシ基を含み、特にヒドロキシメチル−およびヒドロキシエチル−基の形であり、
Ｃ1−Ｃ6-アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6-アルケニルオキシ、Ｃ3−Ｃ6-アルキニルオキシは各々、酸素原子のほかに、上記のＣ1−Ｃ6-アルキル−、Ｃ3−Ｃ6-アルケニル−および／またはＣ3−Ｃ6-アルキニル基を含み、メトキシ−、エトキシ−、イソプロポキシ−、ｔｅｒｔ-ブトキシ−、アリルオキシ−およびプロパルギルオキシ基が好ましく、全体的にまたは部分的にフッ素で置換されたもの、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２，−トリフルオロエトキシは、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシに含まれるものとして考えられ、
Ｃ1−Ｃ6-アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ6-アルケニルチオ、Ｃ3−Ｃ6-アルキニルチオは各々、硫黄原子のほかに、上記のＣ1−Ｃ6-アルキル−、Ｃ3−Ｃ6-アルケニル−またはＣ3−Ｃ6-アルキニル基の１つを含み、特にメチルチオ−、エチルチオ−、イソプロピルチオ−およびｔｅｒｔ-ブチルチオ基であり、
Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキルオキシおよびＣ3−Ｃ8-シクロアルキルチオは、シクロペンチルオキシ−およびシクロペンチルチオ−および／またはシクロヘキシルオキシ−およびシクロヘキシルチオ基が好ましく、
Ｃ1−Ｃ7-アルカノイルオキシ基は、酸素原子のほかに、１〜７の炭素原子を有する脂肪族アシル残基を含み、特にアセトキシ−、プロピオニルオキシ−およびピバロイルオキシ基であり、
Ｃ2−Ｃ7-アルコキシカルボニル基は、カルボニル基のほかに、上記のＣ1−Ｃ6-アルコキシ基の１つを含み、特にメトキシカルボニル−、エトキシカルボニル−、イソプロポキシカルボニル−、イソブトキシカルボニル−およびｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基であり、
Ｃ2−Ｃ7-アルコキシカルボニルオキシ基は、酸素原子のほかに、上記のＣ2−Ｃ7-アルコキシカルボニル残基の１つを含み、特にメトキシカルボニルオキシ−、エトキシカルボニルオキシ−、イソプロポキシカルボニルオキシ−、イソブトキシカルボニルオキシ−およびｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルオキシ基ならびにアリルオキシカルボニルオキシ基であり、
Ｃ2−Ｃ7-アルキルアミノカルボニルおよびＣ3−Ｃ13-ジアルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基のほかに、そのＣ1−Ｃ6-アルキル基が上記の意味を有するアルキルアミノ−および／またはジアルキルアミノ残基を含み、それらのうちジメチルアミノカルボニル−、ジエチルアミノカルボニル−およびジイソプロピルアミノカルボニル基が好ましく、非置換のアミノ基のほかに、以下のＣ1−Ｃ6-アルキルアミノ基および／またはジ−（Ｃ1−Ｃ6-アルキル）アミノ基の一つが式ＮＲ5Ｒ6のアミノ基と理解されるべきであり、
Ｃ1−Ｃ6-アルキルアミノは、上記のＣ1−Ｃ6-アルキル基を含み、特にメチルアミノ−、エチルアミノ−、プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ブチルアミノ−およびｔｅｒｔ−ブチルアミノ基の形であり、
ジ−（Ｃ1−Ｃ6-アルキル）アミノは、窒素原子上に同一または異なる上記のＣ1−Ｃ6-アルキル基２つを有し、特にジメチルアミノ−、ジエチルアミノ−、ジプロピルアミノ−、ジイソプロピルアミノ−、イソプロピルメチルアミノ−、ジブチルアミノ−またはｔｅｒｔ-ブチルメチルアミノ基の形であり、
Ｃ1−Ｃ6-アシルは、脂肪族飽和または不飽和の、直鎖、分岐または環状のカルボン酸の残基であり、特にホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、アクリロイル−、ブチリル−、イソブチリル−、メタクリロイル−、シクロプロピルカルボニル−、ペンタノイル−、ピバロイル−、シクロブチルカルボニル−、ヘキサノイル−およびジメチルアクロイル基の形であり、
Ｃ1−Ｃ6-アルカンスルホニルは、好ましくはメタンスルホニル−、エタンスルホニル−、プロパンスルホニル−、ブタンスルホニル−、ペンタンスルホニル−およびヘキサンスルホニル基であり、
１または２のヘテロ原子を有する飽和の５〜７員のヘテロ環は、特にテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロジアゼピニルまたはモルホリニルであり、
１〜３のヘテロ原子を有する単環式芳香族の５または６員のヘテロ環は、特にフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはトリアジニルであり、
８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２および３環式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システムは、好ましくはベンゾシクロブチル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニルまたはテトラヒドロジベンゾシクロオクテニルであり、その中でもモノ−またはジオキソ−誘導体、その中でもインダノン、テトラロン、アントロン、アントラキノン、フルオレノン、フェナントロン、ジベンゾシクロヘプテノン、ジヒドロジベンゾシクロヘプテノンまたはテトラヒドロジベンゾシクロオクテノンの残基は、例えば部分的に水素化された炭素環式環システムとしても理解されるべきであり、
８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２および３環式芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムは、例えば、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、ベンゾピラニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベンズオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒドロピリドベンズオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニルまたはジヒドロピリドベンゾチアゼピニル、ここでそのモノ−またはジオキソ−誘導体および／または任意にそれらの可能な互変異性体も、部分的に水素化されたヘテロ環式環システムとして理解されるべきであり、例えば、インドリノン、イサチン、ベンズオキサゾロンおよび／またはその互変異性体、ヒドロキシベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾロン、ベンゾチアゾロン、ベンゾイソチアゾロンおよびベンズイミダゾロンおよび／またはそれらの互変異性体、ヒドロキシベンズイソキサゾール、ヒドロキシベンゾチアゾール、ヒドロキシベンゾイソチアゾールおよびヒドロキシベンズイミダゾール、インダゾリノン、オキサゾロピリジノン、チアゾロピリジノン、ピラゾロピリジノンおよびイミダゾピリジノンおよび／またはそれらの互変異性体、ヒドロキシオキサゾロピリジン、ヒドロキシチアゾロピリジン、ヒドロキシピラゾロピリジンおよびヒドロキシイミダゾピリジン、クロマノン、クロモン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、テトラヒドロカルバゾロン、アクリドン、ジヒドロジベンズオキセピノン、ベンゾシクロヘプタチオフェノン、ジヒドロチエノベンゾチエピノン、ジヒドロジベンゾチエピノン、ジヒドロジベンゾアゼピノン、ベンゾシクロヘプタピリジノン、ジヒドロピリドベンズオキサゼピノン、ジヒドロジベンゾチアゼピノンおよびジヒドロピリドベンゾチアゼピノンの残基であり、
飽和および不飽和の単環式、４〜８員ヘテロ環は、必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ−原子をさらに含み得る基として−ＮＲ12Ｒ14を表わし、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、（１Ｈ）テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チオモルホリンまたはチオモルホリン−１，１−ジオキシドであり、
８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式、縮合された、または架橋されたヘテロ環は、必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ−原子をさらに含んでいてもよい基として−ＮＲ12Ｒ14を表わし、例えば、５−アザ−ビジクロ［２．１．１］ヘキサン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン、インドリン、イソインゾリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンズオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５Ｈ）−ジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−オクタヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンまたは（５Ｈ）−テトラヒドロジベンズアゾシン、ならびに
ヘテロ環または縮合環システムが遊離のヒドロキシ−、メルカプト−および／またはアミノ基で置換された場合の典型的な互変異性体、および、
もし可能なら、シス／トランス−異性体、エンド／オキソ−異性体、鏡像異性体のような光学異性体、純粋な異性体または混合物としてのジアステレオマーおよび／またはラセミ混合物のような立体異性体、ならびに無機または有機酸との薬理学的に許容される酸付加塩、その中で塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩は好適な無機酸との付加塩として好ましく、また酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およびトシレートは有機酸の付加塩として好ましい］
を有することに特徴づけられる本発明の化合物からなる。
式（Ｉ）
0004225572.tif 000011
に示される置換基が以下の意味を有する化合物は、特に好ましい：
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4-アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ4-アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4-アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ5-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ9-ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、ピリジルオキシまたはＮＲ5Ｒ6［ここで、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して水素およびＣ1−Ｃ6-アルキルから選ばれる］、
Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ
［ここで、Ｒ1とＲ2は、それらが隣接しているとき、−（ＣＨ2）4−および−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［ここで、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して水素およびＣ1−Ｃ6-アルキルであり得る］から選ばれるブリッジを任意に形成していてもよい］であり、
Ｒ3は水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6-アルキルから選ばれ、かつ
Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、Ｃ3−Ｃ6-アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシおよびベンジルオキシから選ばれ、
ｋは０または１であり、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、ヒドロキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３回任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ6-アルケニレン；
Ｃ1−Ｃ3-アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで、１または２回任意に置換されていてもよいＣ4−Ｃ6-アルカジエニレン；
Ｃ1−Ｃ3-アルキル、フッ素またはシアノで任意に置換されていてもよい１，３，５−ヘキサトリエニレン；ならびに
エチニレンであり、
Ｄは、Ｃ1−Ｃ3-アルキルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10-アルキレン；
Ｃ1−Ｃ3-アルキルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ10-アルケニレン［ここで、二重結合は環Ｅにもあることができる］；
Ｃ1−Ｃ3-アルキルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ10-アルキニレンから選ばれ、また、Ｃ1−Ｃ10-アルキレン、Ｃ2−Ｃ10-アルケニレンまたはＣ3−Ｃ10-アルキニレン［ここで、１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられる［ここで、Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、Ｃ1−Ｃ6-アシルまたはメタンスルホニルである］］から同様に選ばれ、
Ｅは、
0004225572.tif 000012
［式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、
ｎおよびｐは、互いに独立して０、１、２または３、ただしｎ＋ｐ≦４であり、かつ
ｑは１または２であり、
Ｒ10は水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシまたはＣ2−Ｃ7-アルコキシカルボニルから選ばれ、かつ
Ｒ11は水素または窒素原子に隣接するオキソ基から選ばれ、Ｇは水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、ここで、Ｇ１は残基
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｒ12    （Ｇ１）
［ここで、
ｒは０、１または２であり、かつ
ｓは０または１であり、
Ｒ12は水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、Ｃ3−Ｃ6-アルケニル、Ｃ3−Ｃ6-アルキニル、Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキル、ベンジル、フェニル、
Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している単環式の芳香族５または６員のヘテロ環、
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有するアニール化された２および３環式の芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システム［ここで、結合は芳香環または水素化された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる］、８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３環式の芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環システム［ここで、１〜３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、結合は芳香環または水素化された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる］から選ばれ、
Ｒ13はＲ12と同じ意味を有するが、独立して選択されたものであり、
Ｒ14は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれた１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している単環式の芳香族５または６員のヘテロ環、
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３環式の芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システム［ここで、結合は芳香環または水素化された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる］、
８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３環式の芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環システム［ここで、１〜３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、結合は芳香環または水素化された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる］から選ばれる］
を表わし、
Ｇ２は、残基
0004225572.tif 000013
［ここで、置換基Ｒ12とＲ14は上述の意味を有するか、または基      −ＮＲ12Ｒ14
は、必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、飽和または不飽和の単環式、４〜８員のヘテロ環、または、
必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式、縮合された、または架橋されたヘテロ環
から選ばれ、窒素原子を介して結合している窒素ヘテロ環でもあり得る］
から選ばれ、
Ｇ３は、残基    −ＳＯ2−（ＣＨ2）rＲ12    （Ｇ３）
であり、
Ｇ４は、残基
0004225572.tif 000014
［ここで、
Ａｒ1およびＡｒ2は互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルから選ばれる］であり、
Ｇ５は、残基−ＣＯＲ15    （Ｇ５）
［ここで、Ｒ15はトリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6-アルケニルオキシまたはベンジルオキシである］であり、
ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1およびＡｒ2および／または環システム−ＮＲ12Ｒ14における芳香環システムは、互いに独立して、１〜３の同一または異なる、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、フッ素で全体的または部分的に任意に置換されたＣ1−Ｃ6-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6-アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6-アルキル）−アミノ（芳香環または環システム上の２つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介してさらなる環を形成していてもよい）］。
式（Ｉ）
0004225572.tif 000015
に示す置換基が以下の意味を有する化合物が特に好ましい：
［式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4-アルコキシ、エチルチオ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシおよびフェノキシであり、
Ｒ2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ3は水素またはハロゲンであり、
Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、ヒドロキシおよびＣ1−Ｃ3-アルコキシから選ばれ、
ｋは０または１であり、
ＡはＣ1−Ｃ3-アルキル、ヒドロキシまたはフッ素で１または２回任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ6-アルキレン、または
Ｃ1−Ｃ3-アルキルまたは１もしくは２のフッ素で任意に置換されていてもよいＣ4−Ｃ6-アルカジエニレン、または
フッ素原子で任意に置換されていてもよい１，３，５−ヘキサトリエニレンであり、かつ
Ｄは、メチルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ8-アルキレン、
メチルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ8-アルケニレン［ここで、二重結合は環Ｅにもあることができる］、
メチルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ8-アルキニレン、かつ
Ｃ1−Ｃ8-アルキレン、Ｃ2−Ｃ8-アルケニレンまたはＣ3−Ｃ8-アルキニレン［ここで、１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＯＣＨ3）、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置き換えられ得る］から選ばれ、
Ｅは、
0004225572.tif 000016
［式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、
ｎおよびｐは、互いに独立して０、１、２または３、ただしｎ＋ｐ≦３であり、かつ
ｑは１または２であり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選ばれ、
Ｒ11は、水素または窒素原子に隣接するオキソ基から選ばれる］であり、
Ｇは、水素またはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５
［ここで、
Ｇ１は、残基
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｒ12    （Ｇ１）
［ここで、
ｒは０、１または２であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキル、ベンジルまたはフェニル、
直接またはメチレン基を介して結合した、ベンゾシクロブチル、インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オキソテトラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキソジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル、テトラヒドロジベンゾシクロオクテニルおよびオキソテトラヒドロジベンゾシクロオクテニル、
直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンズオキサゾリル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンズイソキサゾリル、オキソベンズイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンズイソチアゾリル、オキソベンズイソチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、オキソベンズイミダゾリニル、インダゾリル、オキソインダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサニリニル、キナゾリニリル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、オキソジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズアゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベンズオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒドロピリドベンズオキサゼピニル、オキソジヒドロピリドベンズオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾチアゼピニル
から選ばれる］
であり、
Ｒ13はＲ12と同じ意味を有するが、独立して選択されたものであり、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、
直接またはメチレン基を介して結合している、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、クロマニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリルから選ばれる］
であり、
Ｇ２は、残基
0004225572.tif 000017
［ここで、Ｒ12とＲ14は上記の意味を有するか、または、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、（１Ｈ）テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンズオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５Ｈ）−ジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−オクタヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンまたは（５Ｈ）−テトラヒドロジベンズアゾシンの環原子の窒素を介して結合した基  −ＮＲ12Ｒ14
を表わす］
から選ばれ、
Ｇ３は、残基    −ＳＯ2−（ＣＨ2）rＲ12    （Ｇ３）
であり、
Ｇ４は、残基
0004225572.tif 000018
［ここで、
Ａｒ1およびＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジルまたはナフチルから選ばれる］であり、
Ｇ５は、残基    −ＣＯＲ15    （Ｇ５）
［ここで、Ｒ15はトリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6-アルケニルオキシまたはベンジルオキシである］であり、
ここで、置換基が、互いに独立して１〜３の同一または異なる、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシ、フッ素で全体的または部分的に置換されたＣ1−Ｃ6-アルコキシにより置換されていてもよい芳香環システムは、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6-アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6-アルキル）−アミノ（２つの隣接する基はメチレンジオキシ架橋でさらなる環を形成してもよい）を有し得る］。
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（Ｉ）
0004225572.tif 000019
に示す置換基が以下の意味を有することにより特徴づけられる化合物である：
［式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはメトキシカルボニルであり、
Ｒ2は水素またはハロゲンであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキルまたはヒドロキシから選ばれ、
ｋは０または１であり、
Ａはヒドロキシまたはフッ素で１または２回任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ6-アルキレン、または
ヒドロキシまたはフッ素で１または２回任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ6-アルケニレン、
１または２のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ4−Ｃ6-アルカジエニレン、または、
１，３，５−ヘキサトリエニレンから選択され、
Ｄは、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ8-アルキレン、
メチルまたはヒドロキシで任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ8-アルケニレン［ここで二重結合は環Ｅにもあることができる］、または、
Ｃ2−Ｃ8-アルキレン、Ｃ2−Ｃ8-アルケニレン［ここで、１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＯＣＨ3）、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）またはＣＯで置き換えられ得る］
であり、
Ｅは、
0004225572.tif 000020
［式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、
ｎおよびｐは、互いに独立して０、１、２または３、ただしｎ＋ｐ≦３であり、かつ
ｑは１または２であり、
Ｒ10水素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ11は水素または窒素原子に隣接するオキソ基であり、
Ｇは、水素、Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジフェニルホスフィノイルまたは残基  −（ＣＨ2）r−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｒ12    （Ｇ１）
および
0004225572.tif 000021
および    −ＳＯ2−（ＣＨ2）rＲ12    （Ｇ３）
［ここで、
ｒは０、１または２であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は、水素、メチル、ベンジルまたはフェニル、
直接またはメチレン基を介して結合した、インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オキソテトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、
直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンズオキサゾリル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンズイソキサゾリル、オキソベンズイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンズイソチアゾリル、オキソベンズイソチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、オキソベンズイミダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズアゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニルであり、
Ｒ13は水素、メチル、ベンジルまたはフェニルであり、
Ｒ14は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、直接またはメチレン基を介して結合している、ナフチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、クロマニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリルから選ばれ、
式中で
0004225572.tif 000022
−ＮＲ12Ｒ14も、ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンズオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピンまたは（５Ｈ）−テトラヒドロジベンズアゾシン
から選ばれ得る］。
式（Ｉ）
0004225572.tif 000023
に表された置換基が以下の意味を有する化合物がきわめて好ましい：
［式中、
Ｒ1は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ2およびＲ3は水素であり、
Ｒ4は水素またはヒドロキシであり、
ｋは０または１であり、
Ａは、任意にフッ素で置換されていてもよいＣ2−Ｃ4-アルキレンから選ばれ、
Ｄは、Ｃ2−Ｃ6-アルキレン、Ｃ2−Ｃ6-アルケニレン［ここで二重結合は環Ｅにあることができる］ならびにＣ2−Ｃ6-アルキレンおよびＣ2−Ｃ6-アルケニレン［ここで、メチレン単位は等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）またはＣＯで置き換えられるか、またはエチレン基は等配電子的にＮＨ−ＣＯおよび／またはＣＯ−ＮＨで置き換えられるか、あるいはプロピレン基は等配電子的にＮＨ−ＣＯ−Ｏおよび／またはＯ−ＣＯ−ＮＨで置き換えられ得る］
から選ばれ、
Ｅは、ピロリジン、ピペリジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モルホリンおよびヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン［ここで、任意に窒素原子に隣接しているヘテロ環式環はオキソ基で置換されていてもよい］から選ばれ、
Ｇは、水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジフェニルホスフィノイルから選ばれるか、または残基
−（ＣＨ2）r−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｒ12    （Ｇ１）
および
0004225572.tif 000024
および      −ＳＯ2−（ＣＨ2）rＲ12    （Ｇ３）
［ここで、
ｒは０または１であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は、水素、メチル、ベンジルまたはフェニル、
直接またはメチレン基を介して結合した、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、
直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンズオキサゾリル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、オキソベンズイミダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キナゾリニル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズアゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル
であり、
Ｒ13は水素、メチル、ベンジルまたはフェニルであり、
Ｒ14は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、
直接またはメチレン基を介して結合している、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、クロマニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリルであり、式
0004225572.tif 000025
中で、−ＮＲ12Ｒ14は、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モルホリン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンズアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピンまたは（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピンから選ばれてもよい
［ここで、置換基中の芳香環システムは、互いに独立して１〜３の同一または異なる、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシ、フッ素で全体的または部分的に置換されたＣ1−Ｃ6-アルコキシで置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6-アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1−Ｃ6-アルキル）−アミノ（芳香環または環システム上の２つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介してさらなる環を形成していてもよい）を有し得る］。
式（Ｉ）
0004225572.tif 000026
に示す置換基が以下の意味を有することによって特徴づけられる化合物が特に好ましい：
［式中、
Ｒ1は水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ2およびＲ3は水素であり、
Ｒ4は水素またはヒドロキシであり、
ｋは０であり、
Ａはエテニレン（ビニレン）または１，３−ブタジエニレンであり、
ＤはＣ2−Ｃ6-アルキレンまたはＣ2−Ｃ6-アルケニレン［ここで、二重結合は環Ｅにあることができる］から選ばれ、
Ｅはピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピンまたはモルホリンから選ばれ、
Ｇは、ベンジル、フェネチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フルオレニルまたはジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、
フリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ベンゾチエニルメチル、キノリルメチル、フェニル−チエニルメチル、フェニル−ピリジルメチル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、
アセチル、ピバロイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ジフェニルプロピオニル、ナフチルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、アントリルカルボニル、オキソフルオレニルカルボニル、オキソジヒドロアントリルカルボニルまたはジオキソジヒドロアントリルカルボニル、
フロイル、ピリジルカルボニル、クロモニルカルボニル、キノリルカルボニル、
ナフチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニル、ベンジルフェニルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−１−カルボニル、ジヒドロジベンズアゼピン−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロキノリニル−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル−Ｎ−カルボニル、メタンスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル、キノリンスルホニルおよび
ジフェニルホスフィノイル
から選ばれる
［ここで、芳香環システムは、互いに独立して１〜３の同一または異なる、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシ、フッ素で全体的または部分的に置換され得るＣ1−Ｃ6-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6-アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ1−Ｃ6-アルキル）−アミノ（環または環システム上の２つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介してさらなる環を形成していてもよい）で置換され得る］。
本発明の化合物の範囲を限定することなく、発明を説明するために、それぞれの置換基の定義を有する一連の例示化合物を以下の表１に列挙する。
0004225572.tif 000027
0004225572.tif 000028
0004225572.tif 000029
0004225572.tif 000030
0004225572.tif 000031
0004225572.tif 000032
0004225572.tif 000033
0004225572.tif 000034
0004225572.tif 000035
0004225572.tif 000036
0004225572.tif 000037
0004225572.tif 000038
0004225572.tif 000039
0004225572.tif 000040
0004225572.tif 000041
0004225572.tif 000042
0004225572.tif 000043
0004225572.tif 000044
0004225572.tif 000045
0004225572.tif 000046
0004225572.tif 000047
0004225572.tif 000048
0004225572.tif 000049
0004225572.tif 000050
0004225572.tif 000051
0004225572.tif 000052
0004225572.tif 000053
0004225572.tif 000054
0004225572.tif 000055
0004225572.tif 000056
合成法
本発明のさらなる課題は、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造のための類似方法である。
方法（Ａ）：
式（Ｉ）の化合物は、
（ａ）  式（II）
0004225572.tif 000057
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｋは上記の意味を有する］のカルボン酸またはそれらの反応性誘導体を、式（III）
0004225572.tif 000058
［式中、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲ4も上記の意味を有する］
の化合物と反応させることにより得られる。
化合物（II）の反応性誘導体は、例えば、活性化されたエステル、無水物、酸ハライド（特に酸クロライド）または単純な低級アルキルエステルであり得る。適当な活性化エステルは、例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドの、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの、Ｎ−ヒドロキシピペリジンの、２−ヒドロキシピリジンのまたは２−メルカプトピリジン等のエステルである。無水物は、対称型無水物、または例えばピバロイルクロライドもしくはクロロホルメートを用いて得られるような混合型無水物であり得る。芳香族（例えばクロロ蟻酸フェニルエステル）、芳香脂肪族（例えばクロロ蟻酸ベンジルエステル）または脂肪族クロロ蟻酸エステル（例えばクロロ蟻酸メチルエステル、−エチルエステルまたは−イソブチルエステル）がこのために使用され得る。
化合物（II）と化合物（III）との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン等のような縮合剤の存在下に行なうこともできる。カルボジイミドを縮合剤として使用するときは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシピペリジン等のような試剤を添加すると都合がよい。
式（III）の化合物は、遊離の塩基として、またそれらの酸付加塩の形で反応に使用することができる。このためには、無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩が好ましい。
化合物（II）またはそれらの反応性誘導体と化合物（III）との反応は、通常、適当な、好ましくは不活性な溶媒中で行なわれる。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル）、酢酸エチル、アセトニトリル、または例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような極性の非プロトン性溶媒が挙げられる。純粋な溶媒、および２またはそれ以上の混合物を使用することができる。
この反応は、任意に補助的な塩基の存在下に行なってもよい。このために適当な例は、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、炭酸水素アルカリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、または例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンのような有機塩基である。適当に過剰な化合物（III）を塩基として使用することもできる。化合物（III）がそれらの酸付加塩の形で使用されるときには、同等なものとして使用される補助的な塩基の量を考慮するのが適切である。
反応温度は、遊離体の反応性により、広範囲にわたり得る。一般には、反応は−４０℃〜１８０℃の間、好ましくは−１０℃〜１３０℃の間の温度で、特に使用する溶媒の沸点で行なわれる。
原料化合物（II）と（III）は公知であり、および／または公知の方法にしたがって類似のやり方で製造することができる。さらに、代表的な製造例を後で記載する。
式（Ｉ）の化合物は、
（ｂ）  式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素であり、それ自体も本発明により見出された活性を有する］と式（IV）
Ｌ−Ｇ    （IV）
［式中、Ｇは水素を除く上記の意味を有し、Ｌは適当なヌクレオフュージ（nucleofuge）または反応性基を表わす］の化合物との反応により製造することができる。ヌクレオフュージまたは反応性基Ｌのタイプおよび反応の条件は、基Ｇの性質による。
式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素を除く上記定義に従った（Ｇ１）の意味を有する］は、方法（ａ）の他に、
（ｃ）  式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素である］を式（IV）の適当なアルキル化剤および／またはアリール化剤［ここで、Ｇはアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、アリール−、アラルキル−、ヘテロアリール−またはヘテロアラルキル残基であり、脱離基Ｌはアルコールの反応性誘導体、例えば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子またはスルホン酸エステル、例えばメタンスルホニルオキシ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、エタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ−またはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ残基等）を表わし得るか、または反応性基Ｌはエポキシド基でもあり得る］とを反応させることによっても製造することができ、ここで反応は付加のもとに起こる。
化合物（Ｉ）［ここで、Ｇは水素である］と（IV）との反応は、通常、適当な不活性溶媒中で行なわれる。このタイプの溶媒としては、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル）、酢酸エチル、アセトニトリル、ケトン（アセトン、エチルメチルケトン）、アルコール（エタノール、イソプロパノール、ブタノール、グリコールモノメチルエーテル）のような極性のプロトン性溶媒、またはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような極性の非プロトン性溶媒が考慮される。純粋な溶媒、ならびに２またはそれ以上の混合物も使用することができる。好ましくは、この反応は塩基の存在下に行なわれ、それにより塩基は上記の方法（ａ）におけるように使用され得る。塩化物または臭化物を化合物（IV）として使用するとき、この反応はヨウ化アルカリ金属（ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム）の添加により促進され得る。反応温度は、遊離体の反応性により、０〜１８０℃の間で変わり得るが、２０〜１３０℃の間が好ましい。
式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは上記の定義に従い、アシル残基、カルバモイル残基、スルホニル残基またはホスフィノイル残基である］は、上述の方法（ａ）の他に、
（ｄ）  式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素である］を、式（Ｖ）        ＨＯ−Ｇ    （Ｖ）
［式中、Ｇは、定義に従い、アシル残基、カルバモイル残基、スルホニル残基またはホスフィノイル残基または反応しうるそれらの誘導体である］のカルボン酸、カルバミン酸、スルホン酸および／またはホスフィン酸とを反応させることによっても、製造することができる。反応可能なカルボン酸および／またはスルホン酸（Ｖ）の好ましい誘導体は、対称型または非対称型のカルボン酸無水物および／またはスルホン酸無水物またはアシル−および／またはスルホニルハライド、特にアシル−および／またはスルホニルクロライドである。好ましくは、反応可能なカルバメートおよび／またはホスフィン酸の誘導体は、カルバモイルハライドおよび／またはホスフィニルハライド、特にカルバミルおよび／またはホスフィニルクロライドである。酸（Ｖ）および／またはそれらの反応性誘導体と化合物（Ｉ）［ここで、Ｇは水素である］との反応は、溶媒中、補助的な塩基の存在下および方法（ａ）に記載のような条件下に行なうことが好ましい。
式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは定義（Ｇ２ｂ）に従いカルバモイル残基（但し、ｒ＝０で、基が
0004225572.tif 000059
である）を示す］は、方法（ａ）および（ｄ）の他に、
（ｅ）  式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素である］を中間生成物へのカルボニル基伝達物質（transmitter）と反応させ、続いてこれを式（VI）      Ｈ−ＮＲ12Ｒ14    （VI）
［式中、Ｒ12とＲ14および／または基−ＮＲ12Ｒ14は、上記の定義に従う意味を有する］の１級または２級アミンと直接反応させることによっても、中間生成物を精製または単離しないで製造できる。
ビス−トリクロロメチルカーボネート（トリホスゲン）およびカルボニルジイミダゾールは、特に反応性のカルボニル基伝達物質として知られている。式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素である］とトリホスゲンおよび／またはカルボニルジイミダゾールとの反応は、補助的な塩基としての３級有機アミンの存在下に無水の不活性溶媒中で、化合物（Ｉ）と補助的な塩基の溶液を当量のカルボニル基伝達物質の溶液にゆっくり注ぐようなやり方で、典型的に行なわれる。これにより、この反応では化合物（Ｉ）とカルボニルジイミダゾールとの反応に１：１のモル比が必要であり、対照的にトリホスゲンの使用には１：０．３５の比が必要である。これらの成分から中間生成物への反応が完了した後、化合物（VI）を溶液または固体として化学量論量または過剰量加え、典型的には上昇した温度で反応が完了する。適当な不活性溶媒は、例えばヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素、クロル化された炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル、アセトニトリルまたはホルムアミドまたはジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒である。純粋な溶媒ならびに混合物は、様々に使用することができる。第一の部分的な反応を低温で低粘性、高揮発性溶媒中で行ない、中間体が生成した後溶媒を除去し、より高沸点の溶媒に置き換えると有利な場合がある。
例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンのようなアミンは、補助的な塩基として適切である。化合物（Ｉ）または（IV）を塩として使用するときには、補助的な塩基の量はそれに従って増加させる。反応温度は、第一の部分的な反応においては−４０〜５０℃の間、好ましくは０〜３０℃であり、第２の部分的な反応においては０〜１５０℃の間、好ましくは２０〜１２０℃である。
式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは定義（Ｇ２ｂ）に従ってカルバモイル残基（但し、ｒ＝０で、Ｒ14＝水素、基が
0004225572.tif 000060
である）を示す］は、方法（ａ）、（ｄ）および（ｅ）の他に、
（ｆ）  式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素である］を式
（VII）      Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ12    （VII）
［式中、Ｒ12は上記の定義に従う意味を有する］のイソシアネートと反応させることによっても、製造することができる。
式（Ｉ）の化合物［Ｇは水素である］と式（VII）のイソシアネートとの反応は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、クロル化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステルまたはホルムアミドまたはジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒であり得る無水の不活性溶媒中で行なわれる。種々の溶媒の混合物も使用できる。その際の反応温度は、−２０〜１５０℃の範囲で変わり得るが、好ましくは２０〜１００℃である。
既に述べたように、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素である］はそれら自体が、腫瘍成長阻害活性および／または細胞増殖抑制および免疫抑制効果を有する化合物である。しかしながら、それらの治療上の適用性とは別に、それらは（ｃ）から（ｆ）に相当するその他の多数の本発明の化合物の製造のための有用な中間化合物でもある。
それら自体は、原則として、方法Ａに従い式（II）のカルボン酸を式（III）のアミン［ここで、Ｇは上記のように水素である］と反応させて製造することができる。しかしながら、Ｇとして水素を有する式（III）の化合物はα，ω−ジアミンを表すので、これらとカルボン酸（II）またはそれらの反応性誘導体との反応において引き続いて分離する必要がある製品混合物の生成が常に予想される。
対照的に、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素である］は、式（Ｉ）の他の化合物［ここで、Ｇは緩和な条件下で選択的に脱離可能な基、例えば窒素保護基に相当するものである］から本質的により有利に製造される。
腫瘍成長阻害および／または細胞増殖抑制または免疫調整および／または免疫抑制の特性を有する、式（Ｉ）による化合物のうち、Ｇが４−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシ−および／またはエトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはトリフルオロアセチル基を表わす化合物がある。ゆえに、Ｇとして４−メトキシベンジル基を有する式（Ｉ）の化合物は、例えばアンモニウム−セル（cer）（IV）−ナイトレートでの選択的な酸化により、Ｇとして水素を有する式（Ｉ）の化合物に変換される。式（Ｉ）の化合物においてＧとしてのメトキシ−またはエトキシカルボニル基のような単純なアルコキシカルボニル基、ならびにトリフルオロアセチル基の脱離は、ＡおよびＤの結合したアミド官能基を分断することなく、緩和な条件下でのアルカリ加水分解によってなし得る。
これは式（Ｉ）の化合物におけるＧとしてのトリフェニルメチル基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を分断するのに好適に有効であり、緩和な条件下の酸性媒体中でおこる。最後に、Ｇとしてアリルオキシカルボニル基を有する式（Ｉ）の化合物は、中性媒体中、パラジウム触媒でＧとして水素を有する化合物に変換することができる。これらの方法は当業者に十分に知られており、さらに論文中にも記載されている（例えばＧｒｅｅｎｅ、Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１）。
式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｒ4は上記の定義に従い、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル残基である］は、方法（ａ）および（ｂ）の他に、
（ｇ）  式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｒ4は水素である］を式（VIII）            Ｌ−Ｒ4    （VIII）
［式中、Ｒ4は上記の定義に従い、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル残基であり、Ｌは適当なヌクレオフュージ、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン原子またはアルコールのスルホン酸エステルである］の適当なアルキル化剤と反応させることによっても、製造することができる。好ましいスルホン酸エステル（VIII）は、メチルスルホニルオキシ残基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ−またはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ残基をＬとして含む。
３級アミノ基の存在下におけるアミドアルキル化としては、この反応は、非プロトン性の不活性溶媒中でのｔｅｒｔ−ブチルカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはブチルリチウムのような強力な補助的塩基の使用を必要とする。そのような溶媒は、例えば脂肪族または芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）またはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような極性溶媒であり得る。遊離体の反応性にもよるが、反応温度は−４０〜１４０℃の間、好ましくは−２０〜８０℃の間であり得る。
方法（ａ）から（ｇ）に従って製造される式（Ｉ）の化合物は、公知の方法で、例えば溶媒の蒸留後、残渣を分配、抽出、再沈殿または再結晶またはその他の精製法に付すことによって、単離し、精製することができる。このために、適当な支持体上のカラムクロマトグラフィーまたは分取、中圧もしくは高圧液体クロマトグラフィーが好ましい。
化合物（Ｉ）は、通常、単離および精製のタイプによって、それらの遊離塩基またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の形でまず得られる。それらの医薬的に適した酸との付加塩は、塩基を適当な溶媒中、所望の酸で変換させることによる典型的な方法で得られる。化合物（Ｉ）の塩基中心の数により、塩基のモルあたり１またはそれ以上の当量の酸が結合され得る。
適当な溶媒は、例えば、ジクロロメタンもしくはクロロホルムのようなクロロ化された炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル；アセトニトリル；アセトンもしくはエチルメチルケトンのようなケトン；酢酸メチルもしくは酢酸エチルのようなエステルまたはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのような低分子量のアルコール；および水である。純粋な溶媒ならびに２または３の溶媒の混合物も使用することができる。塩は、結晶化、沈殿または溶媒の蒸発により単離することができる。それにより、それらは、水和物または溶媒和物として任意に集積する。
塩基は、例えばアンモニア水溶液、アルカリ炭酸塩または希水酸化ナトリウム溶液でのアルカリ化により、塩から回収することができる。
以下に列挙する化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩は、すでに具体的にそれ自体が示されていなければ、特に好ましい。
Ｎ−［４−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド、
Ｎ−｛４−［１−（１−ナフチルアミノカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１−ジフェニルアミノカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１−ジフェニルアミノカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド、
Ｎ−｛４−［１−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１−ジフェニルホスフィノイル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１−ジフェニルアセチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−ブチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド、
Ｎ−｛４−［１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−｛４−［１−（フェニルピリジン−３−イル−メチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−｛４−［１−（フェニルピリジン−４−イル−メチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−｛４−［１−（６、１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−｛４−［１−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［７−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ヘプチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［８−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−オクチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−プロピル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−エチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド、
Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド、
Ｎ−［５−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ペンチル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミドまたは
Ｎ−［６−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ヘキシル］−５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド。
式（Ｉ）による本発明の最終生成物の合成例
最終生成物の以下の製造例で、略語は以下の言葉を表わす。
ＭＰ＝融点、
ＲＴ＝室温、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、
ａｂｓ．＝無水、
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩、
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＴＥＡ＝トリエチルアミン。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル＝プロトン共鳴スペクトル、１００ＭＨｚで記録。化学シフトは、ＴＭＳを標準（δ＝０．０）としてｐｐｍで表わす。ここにおいて、
ｓ＝シングレット、
ｄ＝ダブレット
ｔ＝トリプレット
ｄｔ＝ダブレット−トリプレット
ｍ＝マルチプレット
ａｒ＝芳香族
ｐｙ＝ピリジン
実施例１
N-｛4-［1-（ジフェニルアミノカルボニル）-ピペリジン-4-イル］-ブチル｝-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質199）
6.5g（18.0mmol）のN-［4-（ピペリジン-4-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド二塩酸塩（K22.142）及び5.77ml（41.4mmol）のTEAを、70mlの無水ジクロロメタンに加え、除湿下に約０℃に冷却する。4.58g（19.8mmol）のN,N-ジフェニルカルバミン酸クロライドを20mlの無水ジクロロメタンに溶解し、滴下する。さらに冷却せずに混合物を一晩RTで撹拌する。4ml（28.7mmol）のTEAを加え、赤色の懸濁液をRTでさらに２時間撹拌する。その後、バッチを80mlの水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残渣をCHCl3/CH3OH（98/2）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、溶媒を除いた後、それぞれ60mlの酢酸エチルエステルから２回結晶化させる。MP 132〜134℃のベージュ色の結晶；収量5.3g（60％）。
0004225572.tif 000061
実施例２
N-［4-（1-ジフェニルアセチル-ピペリジン-4-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質150）
生成物は、実施例１と同様にして生じる。しかし、後でTEAは加えない。
バッチサイズ：5.0g（13.9mmol）のN-［4-（ピペリジン-4-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド二塩酸塩（二塩酸塩としての物質14）、5.8ml（41.6mmol）のTEA及び3.9g（15.2mmol）のジフェニル酢酸クロライド。
精製で、これをそれぞれ50mlの水を用いて２回洗浄する。クロマトグラフィーの精製は、CHCl3/CH3OH（97/3〜95/5）を用いて行う。残渣は、まず15mlの酢酸エチルエステル、次いで18mlのエタノール／ジエチルエーテル（5/1）から、２回結晶化させる。MP 161℃の無色の結晶が得られる；収量3.6g（53％）。
0004225572.tif 000062
実施例３
N-｛4-［1-（2-ナフチル-スルホニル）-ピペリジン-4-イル］-ブチル｝-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質219）
生成物は、実施例２と同様にして生じる。
バッチサイズ：70mlの無水ジクロロメタン中の6.0g（16.6mmol）のN-［4-（ピペリジン-4-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド二塩酸塩（二塩酸塩としての物質14）、5.6ml（40.0mmol）のTEA及び2.5g（11.0mmol）のナフタリン-2-スルホン酸クロライド。
最後に、これをそれぞれ70mlの水を用いて２回洗浄する。クロマトグラフィーの精製は、CHCl3/CH3OH（95/5〜94/6）を用いて行う。残渣は、30mlの酢酸エチルエステルから結晶化させる。CHCl3/CH3OH（95/5）で、クロマトグラフィーの精製を繰り返す。収量：2.7g（57％）；MP 85〜87℃の非晶質の固体。
0004225572.tif 000063
実施例４
N-｛4-［1-（1-ナフチルアミノカルボニル）-ピペリジン-4-イル］-ブチル｝-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質195）
2.35g（13.9mmol）の1-ナフチルイソシアネートを、10mlの無水THFに溶解し、30mlの無水THF中の4.0g（13.9mmol）のN-［4-（ピペリジン-4-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質14）の溶液を、除湿下にRTで滴下する。約１時間後、白色の沈殿が生じ、懸濁液を一晩RTで撹拌する。固体を取出し、CHCl3/CH3OH（95/5〜93/7）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、溶媒を除いた後、イソプロパノールから結晶化させる。MP198〜200℃の無色の結晶が得られる；収量2.2g（34％）。
0004225572.tif 000064
実施例５
N-｛4-［1-（6，11-ジヒドロ-ジベンゾ［b,e］チエピン-11-イル）-ピペリジン-4-イル］-ブチル｝-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質136）
7.02g（21.5mmol）のN-［4-（ピペリジン-4-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド二塩酸塩（二塩酸塩としての物質14）を、100mlの無水ジクロロメタンに懸濁し、7.08g（70.0mmol）のTEAに加える。混合物を除湿下に約０℃に冷却し、10mlの無水ジクロロメタン中5.30g（21.5mmol）の11-クロロ-6,11-ジヒドロ-ジベンゾ［b,e］チエピンの溶液を滴下する。さらに冷却せずに混合物をRTで24時間撹拌する。その後、バッチを50mlの10％水酸化ナトリウム溶液及び30mlの水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。赤褐色の残渣を、CHCl3/CH3OH（100/0、97/3及び96/4〜94/6）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで３回精製する。その後、CHCl3/CH3OH（98/2）を用いるMPLCで、さらに精製する。MP89〜91℃の脆いガラス質の固体の収量；0.5g（５％）。
0004225572.tif 000065
実施例６
N-［4-（1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル）-ブチル］-5-（ピリジン-3-イル）-2,4-ペンタジエン酸アミド（物質70）
3.85g（22.0mmol）の5-（3-ピリジル）-2,4-ペンタジエン酸を90mlの無水ジクロロメタンに懸濁し、ピリジンを３滴加えた後、除湿下に氷浴中で約０℃に冷却する。3.8g（30.0mmol）のオキサリルクロライドを滴下し、混合物を一晩RTで撹拌する。次いで、溶媒及び過剰量のオキサリルクロライドをロータリーエバポレーターで留去する。オキサリルクロライドを完全に除くために、残渣を高真空下で２時間乾燥させる。この方法で得られた酸クロライドを、50mlの無水ジクロロメタンに懸濁し、除湿下に氷浴中で約０℃に冷却する。6.44g（20.0mmol）の4-（1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル）-ブチルアミンを、40mlの無水ジクロロメタンに溶解し、この懸濁液に滴下する。添加終了後、氷浴を除き、反応物をRTでさらに２時間撹拌する。次いで、混合物を10％の水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を各40mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH（98/2〜95/5）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、溶媒を除去後、250ml及び200mlのアセトニトリルから２回結晶させる。MP 164〜166℃のベージュ色の結晶；収量：4.7g（49％）。
0004225572.tif 000066
実施例７
N-［4-（1-ベンゾイルピペリジン-4-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質159）
5.1g（36.2mmol）のベンゾイルクロライドを150mlの無水ジクロロメタンに溶解し、除湿下に約０℃に冷却する。10.4g（36.2mmol）のN-［4-（ピペリジン-4-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質14）を、50mlの無水ジクロロメタンに溶解し、氷冷しながら滴下する。さらに冷却せずに混合物を一晩RTで撹拌する。次いで、懸濁液を2M水酸化ナトリウム60mlに加え、各80mlのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、各60mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH（97/3〜95/5）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、75mlのアセトニトリルから再結晶させる。MP 100〜102℃の無色結晶を得る；収量：9.8g（69％）。
0004225572.tif 000067
実施例８
N-（1-ジフェニルメチル-アゼチン-3-イルメチル）-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質1）
生成物は、実施例６と同様にして生じる。
バッチサイズ：4.3g（28.7mmol）の3-（3-ピリジル）-アクリル酸、6.7ml（78.4mmol）のオキサリルクロライド及び6.6g（26.1mmol）の（1-ジフェニルメチル-アゼチジン-3-イルメチル）-アミン。
最後に、反応混合物を、10％水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。水相を各50mlのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH（98/2〜95/5）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで予備精製し、次いでCHCl3/CH3OH（99/1〜95/5）で２倍（two-fold）量のフラッシュ-クロマトグラフィーにより精製する。溶媒を除去後、MP72〜74℃の非晶質固体を得る；収量：0.75g（7％）。
0004225572.tif 000068
実施例９
N-（4-ジフェニルメチル-モルホリン-2-イルメチル）-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質250）
生成物は、実施例６と同様にして生じる。
バッチサイズ：2.3g（15.6mmol）の3-（3-ピリジル）-アクリル酸、5.4g（42.5mmol）のオキサリルクロライド及び3.6g（14.7mmol）の2-アミノメチル-4-ジフェニルメチルモルホリン。
最後に、10％水酸化ナトリウム溶液40mlを反応液に加える。水相を、15mlのジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、各15mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH（95/5、90/10及び90/10）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで３回精製する。溶媒を除去後、MP71〜74℃の非晶質固体を得る；収量：0.8g（13％）。
0004225572.tif 000069
実施例１０
N-｛4-［1-（9-オキソ-9H-フルオレン-4-イル-カルボニル）-ピペリジン-4-イル］-ブチル｝-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質178）
5.0g（20.0mmol）の95％9-フルオレノン-4-カルボン酸クロライドを、70mlの無水ジクロロメタンに溶解し、6.5g（18.2mmol）のN-［4-（ピペリジン-4-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド二塩酸塩（二塩酸塩としての物質14）を加える。混合物を、除湿下に約０℃に冷却し、10mlの無水ジクロロメタンに溶解したTEA 4.0g（40.0mmol）を滴下する。さらに冷却せずにバッチを一晩RTで撹拌する。最後に、10％水酸化ナトリウム溶液150mlを反応液に加え、これを振盪して抽出する。有機相を水100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH（96/4〜95/5）を用いてシリカゲルで予備精製し、次いでCHCl3/CH3OH（95/5）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製する。溶媒を除去後、MP80〜82℃の黄色ガラス質固体として生成物を得る；収量：2.3g（25％）。
0004225572.tif 000070
実施例１１
N-［3-（1-ベンジル-ピペリジン-4-イルオキシ）-プロピル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質39）
2.4g（16.2mmol）の3-（3-ピリジル）-アクリル酸及び2.3ml（16.2mmol）のTEAを50mlの無水トルエンに懸濁し、20mlの無水トルエン中クロロ蟻酸エチルエステル1.5ml（15.5mmol）の溶液を除湿下に、ゆるやかに冷却して滴下する。この黄色の懸濁液を２時間RTで撹拌し、次いで20mlの無水トルエン中3.5g（14.1mmol）の3-（1-ベンジルピペリジン-4-イルオキシ）-プロピルアミンの溶液を滴下する。混合物をRTで２時間撹拌し、各10mlの水、2M水酸化ナトリウム及び再び水を用いて、加熱下に３回振盪して抽出する。有機相を真空下に濃縮し、橙色の油状残渣をCHCl3/CH3OH/NH4OH（90/9/1及び95/5/0〜90/10/0）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで２回精製し、10mlの酢酸エチルエステルから結晶化させる。MP 100〜102℃の無色の結晶を得る；収量：1.9g（35％）。
0004225572.tif 000071
実施例１２
N-［6-（1-ジフェニルメチル-ピペリジン-3-イル-カルボニル-アミノ）-ヘキシル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質103）
1.79g（12.0mmol）の3-（3-ピリジル）-アクリル酸及び4.0g（39.5mmol）のTEAを80mlの無水ジクロルメタンに懸濁し、除湿下で０℃に冷却する。2.2g（14.3mmol）の88％HOBT及び2.76g（14.4mmol）のEDCを加え、混合物を氷冷下に30分撹拌する。5.6g（12.0mmol）の1-ジフェニルメチル-ピペリジン-3-カルボン酸-（6-アミノ-ヘキシル）-アミド二塩酸塩を加え、混合物を冷却せずにRTで一晩撹拌する。その後、水酸化ナトリウム、2Mの水酸化ナトリウム溶液50ml及び水70mlで、バッチを２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH（96/4〜95/5）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、70mlのアセトニトリルから結晶化させる。MP 129〜131℃の無色の結晶を得る。収量：3.9g（62%）。
0004225572.tif 000072
実施例１３
N-［4-（1-ジフェニルホスフィニル-ピペリジン-4-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質232）
1.06ml（5.55mmol）のジフェニルホスフィン酸クロライドを、20mlの無水THFに溶解し、除湿下で約０℃に冷却する。2.0g（5.55mmol）のN-［4-（ピペリジン-4-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド二塩酸塩（二塩酸塩としての物質14）及び2.3ml（16.6mmol）のTEAを90mlの無水THFに懸濁し、氷冷しながら滴下する。さらに冷却せずに混合物をRTで４日間撹拌する。その後、溶媒を真空下に除去し、残渣を10％水酸化ナトリウム溶液70ml中に取り出し、各100mlのCHCl3で２回抽出する。有機相を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH（90/10）を用いてシリカゲルで予備精製し、次いでCHCl3/CH3OH（90/10）を用いてフラッシュ-クロマトグラフィーでさらに精製し、30mlの酢酸エチルエステルから結晶化させる。MP 154〜155℃の無色の結晶を得る；収量：1.04g（30％）。
0004225572.tif 000073
実施例１４
N-［4-（1-ベンジル-ピペリジン-3-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質40）
生成物は、実施例６と同様にして生じる。
バッチサイズ：無水ジクロロメタン100ml中、2.6g（17.4mmol）の3-（3-ピリジル）-アクリル酸、1.6ml（19.0mmol）のオキサリルクロライド及び3.9g（15.8mmol）の4-（1-ベンジル-ピペリジン-3-イル）-ブチルアミン。
反応時間は、RTで６時間に延長する。最後に、バッチを1M水酸化ナトリウム溶液50mlで洗浄し、水相をジクロロメタン50mlで抽出する。有機相を合わせ真空下に濃縮し、残渣は、CHCl3/CH3OH（93/7及び95/5）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで２回予備精製し、次いでCHCl3/CH3OH（95/5及び97/3）を用いてフラッシュ-クロマトグラフィーでさらに精製し、5mlの酢酸エチルエステルから結晶化させる。MP80〜82℃の無色の結晶を得る；収量：0.9g（15％）。
0004225572.tif 000074
実施例１５
N-［4-（1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質242）
生成物は、実施例６と同様にして生じる。アミンの添加とともに、TEAも滴下する。
バッチサイズ：無水ジクロロメタン300ml中、16.4g（110mmol）の3-（3-ピリジル）-アクリル酸、18.9g（150mmol）のオキサリルクロライド、25.6g（100mmol）の4-（1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル）-ブチルアミン及び10.1g（100mmol）のTEA。
最後に、10％水酸化ナトリウム溶液100mlを反応液に加える。水相をジクロロメタン30mlで抽出する。有機相を合わせ、各25mlの水で２回洗浄し、溶媒を真空下に除去する。残渣を、CHCl3/CH3OH（90/10）に溶解し、薄層シリカゲルでろ過する。溶媒を除去後、粗生成物が、赤色油状物（44.0g）として得られる。精製のために、これをCHCl3/CH3OH（95/5）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付す。収量：黄色の粘性油状物として26.5g（68％）。
0004225572.tif 000075
実施例１６
N-［4-（ピペリジン-4-イル）-ブチル］-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド二塩酸塩（二塩酸塩としての物質14）
44.0g（113.5mmol未満）の粗N-｛4-［N-（tert-ブトキシカルボニル）-ピペリジン-4-イル］-ブチル｝-3-（ピリジン-3-イル）-アクリルアミド（物質242）を、エタノール400mlに溶解し、26.0mlの濃塩酸に加える。混合物を３時間加熱沸騰させ、冷却後、溶媒を真空下に除去する。黄色の残渣をイソプロパノール500mlから結晶化させる。MP 178〜188℃のベージュ色の結晶を得る；収量：32.6g（90％）。
0004225572.tif 000076
本発明は、以下の表２に挙げられるさらなる合成実施例によって、より詳しく例証されるが、これらの実施例により、限定されるものではない。
0004225572.tif 000077
0004225572.tif 000078
0004225572.tif 000079
0004225572.tif 000080
0004225572.tif 000081
最終生成物の製造をより良く説明するために、原料化合物の製造のための幾つかの実施例を以下に記載する。
原料化合物の合成
実施例１Ａ
4-（1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル）-ブタン-1-オール
4-ピペリジン-4-イル-ブタン-1-オール塩酸塩100g（458mmol）を120mlの水に溶解し、TEA 216ml（1550mmol）に加え、約５〜10℃に冷却する。ジ-tert-ブチルジカルボネート122g（559mmol）をTHF 400mlに溶解し、さらに冷却しながら４時間以内に滴下する。混合物を、一晩RTでさらに冷却せずに放置する。次いでTHFの大部分を真空下に除去し、残渣を各300ml及び200mlのCHCl3で２回抽出し、有機相を合わせ各20mlの水で２回洗浄する。溶媒を真空下に除去する。残渣を高真空下で乾燥し、さらなる精製をしないで次の工程に用いる。収量：136g（102％）。
実施例２Ａ
2-［4-（1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル）-ブチル］-イソイドール-1,3-ジオン
136g（528mmol未満）の4-［1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル）-ブタン-1-オール（粗生成物）、135.3g（516mmol）のトリフェニルホスフィン及び75.9g（516mmol）のフタルイミドをTHF 1800mlに懸濁し、保護雰囲気下、緩やかに（約15℃に）冷却しながら、89.9g（516mmol）のアゾジカルボン酸ジエチルエステルを３時間以内に滴下する。混合物を、さらに冷却せずに一晩RTで放置する。
その後、溶媒を真空下に除去し、油状の残渣を酢酸エチルエステル500mlに溶解し、一晩０℃に保つ。沈降した沈殿物をろ過し、捨てる。溶液を真空下に濃縮し、油状の残渣はCHCl3を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、溶媒の除去後、イソプロパノール200mlから結晶化させる。MP 100〜102℃の無色の結晶を得る；収量：108.5g（57％）。
実施例３Ａ
4-（1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル）-ブチルアミン
113.0g（292mmol）の2-［4-（1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル）-ブチル］-イソインドール-1,3-ジオンを、エタノール600mlに溶解し、ヒドラジン水和物29.3g（585mmol）に加え、３時間加熱沸騰させる。溶液を冷却後、混合物をろ過し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を、トルエン500ml及び10％水酸化ナトリウム溶液500mlに、加熱下に（約50℃）分配する。有機相を、10％水酸化ナトリウム溶液50mlで１回、水各50mlで２回洗浄する。溶媒を真空下に除去し、残渣を高真空下70℃で乾燥し、さらなる精製をしないで次の工程に用いる。無色油状物の収量：64.0g（85％）。
実施例４Ａ
（1-ジフェニルメチル-アゼチジン-3-イルメチル）-アミン
20mlの無水THF中10.0g（40mmol）の1-ジフェニルメチル-アゼチジン-3-カルボニトリルの溶液を、80mlの無水THF中水素化アルミニウムリチウム3.1g（80mmol）の懸濁液にRTで滴下し、一晩攪拌する。このバッチを注意深くエタノール2mlに加え、ろ過する。ろ液を真空下に濃縮し、CHCl3と水に分配する。水相を各50mlのCHCl3で２回抽出し、有機相を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残渣は、CHCl3/CH3OH/NH4OH（90/10/0〜90/10/1）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。ゆっくり硬化する樹脂の収量：5.6g（55％）。
実施例５Ａ
3-（1-ベンジルピペリジン-4-イルオキシ）-プロピルアミン
10.0g（40.9mmol）の3-（1-ベンジルピペリジン-4-イルオキシ）-プロピオニトリルを、エタノール100mlに溶解し、スパーテル量のラネーニッケルを加えた。混合物を、理論量の水素を捕捉するまで（約２日）、水素雰囲気下にRTで撹拌する。混合物を触媒からろ過し、溶媒を真空下に除去する。残渣を、バルブチューブ装置で蒸留する。無色油状物の収量：7.5g（73％）。
実施例６Ａ
1-ジフェニルメチル-ピペリジン-3-カルボン酸  塩酸塩
ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル15.7g（100mmol）及び炭酸カリウム30.4g（220mmol）をDMF 100mlに加え、24.1gのジフェニルメチルブロマイドを滴下する。混合物をRTで一晩撹拌し、次いでろ過する。ろ液を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチルエステル150mlに取り出し、10％塩酸各50mlで２回抽出する。有機相を捨て、水相を合わせ、10％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルエステル各50mlで２回抽出する。有機相を合わせて約０℃に冷却し、沈殿した固体を取出して乾燥する。収量：MP 166〜168℃の1-ジフェニルメチル-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル化合物20.5g（63％）。この化合物を水100ml中の20％塩酸24mlとともに、８時間加熱沸騰させる。冷却後、沈殿物をろ過し、メタノール70mlから結晶化させる。収量：15.6g（74％）。
実施例７Ａ
1-ジフェニルメチルピペリジン-3-カルボン酸-（6-アミノヘキシル）-アミド
1-ジフェニルメチルピペリジン-3-カルボン酸  塩酸塩10.0g（33.8mmol）を、実施例６と同様にオキサリルクロライド8.6g（68mmol）と反応させ、酸クロライドとする。これを無水ジクロロメタンに懸濁し、6.64g（30.7mmol）のN-（tert-ブトキシカルボニル）-ヘキサンジアミン及びTEA 3.1g（30.7mmol）に加え、一晩RTで撹拌する。次いで混合物を濃縮し、CHCl3中に取り出し、10％水酸化ナトリウム溶液50mlで１回、水各30mlで２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残渣は、CHCl3/CH3OH（100/0〜98/2）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、エタノール80mlに溶解する。濃塩酸6mlを添加した後、混合物を５時間加熱沸騰させる。冷却後、溶媒を真空下に除去し、残渣をトルエン各30mlで２回共沸的に脱水し、次いで高真空下で乾燥する。この樹脂は、さらなる精製をしないで次の工程に用いる。収量：6.8g（71％）。
実施例８Ａ
4-（1-ベンジルピペリジン-3-イリデン）-ブチロニトリル
3-シアノプロピル-トリフェニルホスホニウムブロマイド77.3g（188.3mmol）をトルエン300mlに懸濁し、カリウムtert-ブチレート22.0g（191.9mmol）に加える。混合物を除湿下で約０℃に冷却し、トルエン50ml中1-ベンジル-3-ピペリドン34.6g（182.8mmol）の溶液を冷却下に滴下する。このバッチを、約０℃で一晩放置し、次いでトルエン200mlで希釈し、水各100mlで２回洗浄する。有機相を、半分濃縮された塩酸150mlで抽出する。次いで、水相を10％水酸化ナトリウム溶液200mlで塩基性にし、トルエン各250mlで２回抽出する。溶媒を真空下に除去し、残渣は、CHCl3/CH3OH（97/3）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。溶媒を除去後、淡褐色の油状物を得、これはさらなる精製をしないで次の工程に用いる。収量：47.4g（90％）。
実施例９Ａ
4-（1-ベンジルピペリジン-3-イル）-ブチルアミン
4-（1-ベンジルピペリジン-3-イリデン）-ブチロニトリル8.0g（33.3mmol）をエタノール80mlに溶解し、スパーテル量のラネーニッケルに加えた。摂取されるべき理論量の水素を消費するまで（約５日）、混合物を水素雰囲気下、約50℃で撹拌する。混合物を触媒からろ過し、溶媒を真空下に除去する。残渣は、CHCl3/CH3OH/NH4OH（90/10/1）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで２回精製する。溶媒を除去後、無色の油状物を得る。これは、さらなる精製をしないで次の工程に用いる。収量：3.9g（47％）。
本発明による活性成分は、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物を個別に、もしくは互いに組合せた形で任意に他の活性成分を加えて、腫瘍治療又は免疫抑制に適した所望の薬剤に製剤化することができる。他の医薬製剤と本発明による活性成分を組合せる場合、これらは、必要に応じて、例えばバイル（viles）の後に錠剤というように、薬剤のパッケージ中で、任意に前後に分けて提供されるものであってもよい。
したがって、本発明のさらなる主題は、置換基が上記の意味を有する式（Ｉ）による化合物又は化合物の混合物を、腫瘍の治療及び／又は細胞増殖抑制剤、癌抑制剤、免疫抑制剤として、任意にさらなる細胞増殖抑制又は免疫抑制の活性成分又は名指しした適応症に適した他の活性成分と組合せて投与する、ヒト又は動物の身体の治療方法である。
さらに、本発明は、治療方法に用いるための式（Ｉ）による化合物又は化合物の混合物に関し、該治療的な使用は、名指しされた適応に適したさらなる医薬と最適に組合わせて、腫瘍とともに１またはそれ以上の医学的な適応との関連で、又は免疫抑制のために実施される。
ヒト又は動物の身体の治療、特に、腫瘍の治療または免疫抑制のために、１又はそれ以上の医学的な適応症に関連して、最適にはこれらの適応症に適したさらなる医薬と組み合わせて薬剤を製造するための、（E）-3-（3-ピリジル）-N-［2-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）エチル］-2-プロペンアミド塩酸塩を含む式（Ｉ）による１以上の化合物の使用、又は相当する診断方法における式（Ｉ）による化合物の使用は、本発明による具体例を示す。
個々の適切な腫瘍の適応症は、薬理試験の結果についての議論における記載の最後の項目に示す。
最終的な薬剤形態のために個々に適切な医薬的に許容される担体及びアジュバントとともに、活性成分の製剤化に適した式（Ｉ）による所定量の１以上の化合物を用いた薬剤の製造方法もまた、本発明の保護範囲に属する。
医学的な適応症を考慮することによって、各々に適切な医薬の形態は、適切な治療的適用のために選択される。
本発明は、上記の適応症の治療のための（E）-3-（3-ピリジル）-N-［2-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）エチル］-2-プロペンアミド塩酸塩を含む式（Ｉ）による化合物の使用にも関する。
各々の適切な薬剤の製造ならびに一連の医薬形態の実施例は、本発明をより良く理解するために、以下に記載する。
治療上の投与形態
本発明の１以上の化合物の所定量を有する薬剤の製造及び／又は本発明の適用におけるそれらの使用は、一般的な製薬技術方法による慣習的な手段で行なわれる。このため、活性成分は、それ自体又はそれらの塩の形態において適切な医薬的に許容されるアジュバント及び担体とともに、様々な適応症及び適用形態に適した医薬形態に製剤化される。それによって、薬剤は、個々の所望の放出速度が得られるような方法、例えば速効性及び／又は持効性又は遅効作用となるように製造することができる。
注射剤及び注入剤が属する非経口的な使用のための製剤は、腫瘍の治療ならびに他の適応症について、もっとも重要な全身的に用いられる薬剤の一つである。
腫瘍の治療には注射剤の投与が好ましい。これらはバイアルの形態又はいわゆる即使用型注射製剤、例えば多取り出し用穿孔ボトルに加えて即使用型のシリンジ又は使い捨て型のシリンジとして製造される。注射製剤は、皮下投与（s.c.）、筋肉内（i.m.）、静脈内（i.v.）又は皮内（i.c.）の適用形態で投与することができる。個々に適切な注射剤の形態は、特に溶液、結晶懸濁液、微小粒子又は例えばハイドロゾルのようなコロイド分散系として製造することができる。
注射可能な製剤は、水性の等張性希釈剤で所望の活性成分の投与量に調整できる濃縮物としても製造することができる。さらに、それらは、適切な希釈剤で使用の直前に溶解又は分散させることが好ましい粉末、例えば凍結乾燥物として製造することもできる。注入剤は、等張溶液、脂肪性エマルジョン、リポソーム製剤、マイクロエマルジョン及び混合ミセル（例えばリン脂質）をベースとした液体の形態で製剤化することもできる。注射製剤と同様に、注入製剤は希釈用の濃縮物の形態で製造することもできる。注射可能な製剤は、入院患者ならびに外来患者の治療で、例えばミニポンプの形で、連続的な注入剤の形態で使用することもできる。
アルブミン、血漿増量剤、界面活性化合物、有機溶媒、pH作用性化合物、錯体形成化合物又はポリマー化合物は、特にタンパク質又はポリマーへの活性成分の吸着に作用する物質として、又は注射器具もしくはパッケージ材（例えば、プラスチック又はガラス）のような材質への活性成分の吸着を減少させることも目的として、非経口の薬剤形態に加えることができる。
活性成分は、非経口的に使用する製剤中の微粒子、例えばポリ（メタ）アクリレート、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリアミノ酸又はポリエーテルウレタンをベースとした細かく分散した粒子に結合することができる。非経口製剤は、例えば、主にマルチプルユニットでは、活性成分がもっとも細かく分配及び／又は分散した懸濁形態中に、又は結晶懸濁液として混合され、あるいは主にシングルユニットでは、活性成分が医薬形態、例えば錠剤もしくはその後インプラントされるシード（seed）に封入された貯留（depot）製剤として構造的に改変することもできる。シングルユニット及びマルチプルユニットの医薬形態での、これらの埋込又は貯留薬剤は、しばしば、いわゆる生体内分解可能なポリマー、例えば乳酸及びグリコール酸のポリエーテルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミノ酸、ポリ（メタ）アクリレート又はポリサッカライドからなる。
滅菌水、pH値作用性物質（例えば有機及び無機の酸又は塩基ならびにそれらの塩）、pH値設定用緩衝物質、等張化剤（例えば塩化ナトリウム、炭酸一ナトリウム、グルコース及びフラクトース）、界面活性剤及び／又は表面活性物質及び例えばポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル（Tween▲Ｒ▼）又は例えばポリオキシエチレンの脂肪酸エステル（Cremophor▲Ｒ▼）のような乳化剤、例えば落花生油、大豆油及びヒマシ油のような脂肪油、例えばエチルオレート、イソプロピルミリステート及び中性油（Myglyol▲Ｒ▼）のような合成脂肪酸エステルならびに例えばゼラチン、デキストラン、ポリビニルピロリドンのようなポリマーアジュバント、例えばプロピレングリコール、エタノール、N,N-ジメチルアセトアミド、プロピレングリコールのような溶解性を増大させる有機溶媒添加剤又は例えばクエン酸及び尿素のような錯体形成化合物、例えばヒドロキシプロピルベンゾエート及びヒドロキシメチルベンゾエート、ベンジルアルコールのような保存剤、例えば亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤及び例えばEDTAのような安定化剤は、非経口的に用いる製剤の製造にアジュバント及び担体として適切である。
懸濁剤では、シックニング剤の添加が、界面活性剤及び釈解剤からの活性成分の沈降を妨げ、振盪されるべき沈降物又はEDTAのような錯体形成剤の能力を確保する。これは、様々な重合剤の複合物、例えばポリエチレングリコール、ポリスチロール、カルボキシメチルセルロース、プルロニックス（Pluronics）▲Ｒ▼又はポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルを用いても達成され得る。活性成分は、包接化合物、例えばシクロデキストリンを有する形態で液状製剤とすることもできる。さらなるアジュバントとして、分散剤も適切である。凍結乾燥製剤の製造には、例えばマンニット、デキストラン、サッカロース、ヒトアルブミン、ラクトース、PVP又はゼラチンのようなビルダーも使用される。
活性成分が、塩基の形態で液状の医薬製剤に用いられないかぎり、それらは非経口的に用いる製剤において、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態で使用される。
重要な全身的なさらなる使用形態は、錠剤、硬又は軟ゼラチンカプセル、被覆錠剤、粉末剤、ペレット、マイクロカプセル、長楕円形圧縮剤、顆粒剤、チュアブル錠、ロゼンジ、ガム又は薬袋としての経口投与である。これらの固形の経口投与製剤は、持続作用及び／又は貯留システムとして製造することもできる。これらの１つは、例えば、脂肪、ワックス様及び／又はポリマー化合物、又はいわゆる貯蔵システムを用いて、マトリクスに基づいた１またはそれ以上の微小活性成分、拡散及び侵食形態の量を有する薬剤である。抑制剤及び／又は放出制御剤として、フィルム又はマトリクス形成物質（例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリレート誘導体（例えばオイドラギット▲Ｒ▼）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）が、有機溶液ならびに水性分散剤の形態において適切である。これと関連して、体の粘膜との強い接触により体内の持続時間が増大される、いわゆる生物付着性製剤も挙げられる。生物付着性ポリマーの一例は、カルボマー（Carbomers）▲Ｒ▼の群である。
舌下使用には、活性成分の放出が遅く、適切な大きさで長楕円形形態の非崩壊錠剤のような圧縮剤が、特に適切である。胃腸管の様々な部位での活性成分の標的放出のためには、様々な場所で放出されるペレットの混合物、例えば胃液で可溶かつ小腸に可溶な及び／又は胃液抵抗性かつ大腸で可溶なペレットの混合物が採用され得る。胃腸管の様々な部位で放出させるという同じ目的は、適切に生産されたコアを有する層状錠剤によってもなし得る。この場合、製剤のコーティングが胃液中で迅速に放出され、かつ製剤のコアが小腸の環境でゆっくり放出される。胃腸管の様々な部位での放出を制御する目的は、多層錠剤によっても達成することができる。別々の放出剤を有するペレットの混合物が、硬ゼラチンカプセルに充填され得る。
抗固着及び潤滑及び分離剤、フレーム（flame）分散シリコンジオキシドのような分散剤、様々な澱粉タイプのような崩壊剤、PVC、例えばオイドラギット▲Ｒ▼、セルロース又はクレモホル▲Ｒ▼をベースとしたワックス様及び／又はポリマー化合物のような顆粒剤又は抑制剤としてのセルロースエステルは、例えば錠剤又は硬及び軟ゼラチンカプセルならびに被覆錠剤及び顆粒剤のような圧縮剤の製造のためのさらなるアジュバントとして用いられる。
抗酸化剤、例えばショ糖、キシリット又はマンニットのような甘味剤、マスキング用の香料、芳香剤、保存剤、着色剤、緩衝物質、例えば微晶質セルロース、澱粉及び澱粉加水分解物（例えばセルタブ（Celutab）▲Ｒ▼）、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びリン酸二カルシウム塩のような直接打錠剤、潤滑剤、ラクトース又は澱粉のような充填剤、ラクトース、例えば小麦又はとうもろこし及び／又は米の澱粉のような澱粉等、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、又はシリカ、タルク粉末、例えばマグネシウムステアレート、アルミニウムステアレート、カルシウムステアレートのようなステアレート、タルク、シリコン化タルク、ステアリン酸、アセチルアルコール及び脂肪水和物の形態の結合剤が用いられる。
これに関し、例えばGIT（胃腸治療システム）又はOROS（経口浸透システム）のような特に浸透の原則で構成される経口治療のシステムも、述べられるべきである。
水に迅速に溶解もしくは懸濁され、すぐに飲むことができるインスタントの医薬形態を代表する錠剤又は発泡性の錠剤は、経口的に投与可能な圧縮剤である。溶液、例えば滴剤、ジュース及び懸濁液も、経口的に投与可能な形態である。これらの製剤は、上記の所定の方法にしたがって製造することができ、安定性を増大させる保存剤及び服用をより容易にするための任意の芳香剤、及びより良く識別するための着色剤ならびに抗酸化剤及び／又はビタミン類及び砂糖又は人工甘味料のような甘味剤をさらに含むこともできる。これは、摂取前に水で製剤化される濃縮ジュースでもよい。１又はそれ以上の活性成分と組合わさったイオン交換樹脂も、液状の摂取可能な製剤の製造のために述べられるべきである。
特別な放出形態は、例えば、体液との接触後に気体を生じ、それ故に胃液の表面で浮遊する錠剤又はペレットをベースとしたいわゆる浮遊（floating）の医薬形態の製剤である。さらに、いわゆる電気的に制御された放出システムも製剤化することができ、これによれば活性成分の放出が個々の必要性に応じて選択的に調整できる。
全身投与及び任意に局所的にも有効な医薬形態のさらなる群は、直腸に適用可能な薬剤によって代表される。座薬及び浣腸製剤が、これらに含まれる。浣腸製剤は、この投与形態を製造するための水性溶媒を用いて錠剤に基づいて製造することができる。直腸のカプセルは、ゼラチン又は他の担体をベースとして入手することができる。
例えばウィテプゾル（Witepsol）▲Ｒ▼、マッサ・エスタリナム（Massa Estarinum）▲Ｒ▼、ノバタ（Novata）▲Ｒ▼、ココナツ脂、グリセロール-ゼラチン塊、グリセロール-石鹸-ゲル及びポリエチレングリコールのような硬化した脂肪は、座薬の基剤として適切である。
数週間までの系統的な活性成分の放出を伴う長期間の適用には、いわゆる生物分解性ポリマーを基剤として製剤化するのが好ましい圧縮埋込剤が適切である。
全身的に活性な薬剤のさらに重要な群として、肝循環系及び／又は肝代謝を回避することによって、それら自体を上記の直腸形態と区別する経皮システムも強調されるべきである。これらのプラスターは、異なった層及び／又は適切なアジュバント及び担体の混合物に基づいて、より長時間又はより短時間制御する方法で、活性成分を放出することができる経皮システムとして、特別に製造することができる。例えば溶媒及びオイドラギット▲Ｒ▼をベースとしたポリマー成分のような適切なアジュバント及び担体のほかに、例えばオレイン酸、アゾン（Azone）▲Ｒ▼、アジピン酸誘導体、エタノール、尿素、プロピルグリコールのような膜浸潤促進物質及び／又は浸透促進剤は、浸透を改善及び／又は促進するため、このタイプの経皮システムの製造に適している。
局所、局部、部位的な投与薬剤としては、特殊な製剤が適している：膣又は性器に使用可能なエマルジョン、クリーム、発泡錠剤、貯留インプラント、卵子又は経尿道の投与用分割（installation）溶液。眼科的な使用には、高度に無菌の眼軟膏、溶液及び／又は滴剤又はクリーム及びエマルジョンが適している
同様にして、相当する耳科の滴剤、軟膏又はクリームは、耳に適用することができる。上記の適用のいずれにも、例えばカーボポール（Carbopols▲Ｒ▼）ベースのゲル又は例えばポリビニルピロリドン及びセルロース誘導体のようなその他のポリマー化合物ベースとした、例えばゲルのような半固形製剤の投与も可能である。
皮膚又は粘膜への習慣的な適用には、通常のエマルジョン、ゲル、軟膏、クリーム又は混合相及び／又は両親媒性のエマルジョンシステム（油／水−水／油の混合相）ならびにリポソーム及びトランスフファソーム（transfersomes）を挙げることができる。例えばグアー又はキサンテンガムのような適切なファンデーション又はセルロース誘導体の生産用のゲルビルダーとしてのナトリウムアルギネート（algenate）、例えば水酸化アルミニウム又はベントナイト（いわゆるチキソトロピーのゲルビルダー）のような無機のゲルビルダー、例えばカーボポール▲Ｒ▼、ポリビニルピロリドン、微晶質セルロース又はカルボキシメチルセルロースのようなポリアクリル酸誘導体は、アジュバント及び／又は担体として適切である。さらに、両親媒性の低及び高分子量化合物ならびにリン脂質が適切である。ゲルは、水をベースとしたヒドロゲル、又は例えば低及び高分子のパラフィン炭化水素及びワセリンの混合物をベースとした疎水性有機ゲルのいずれも存在することができる。
例えばアルカリ性石鹸、メチル石鹸、アミン石鹸、硫酸化化合物、陽イオン性石鹸、高脂肪アルコール、ソルビタン及びポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、例えばラネッテ（lanette）タイプ、ウールワックス、ラノリン、又は油／水及び／又は水／油のエマルジョン製造用のその他の合成品のような陰イオン性、陽イオン性又は中性の界面活性剤は、乳化剤として用いることができる。
親水性の有機ゲルは、例えば高分子ポリエチレングリコールに基づいて製剤化することができる。これらのゲル様製剤は、洗浄可能である。ワセリン、中性又は合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、例えばモノ、ジ又はトリグリセリドのような脂肪酸エステル、パラフィン油又は植物油、硬化ヒマシ油又はココナツ油、豚の脂肪、例えばアクリル酸、カプリン酸、ラウリン酸及びステアリン酸をベースとした合成油脂（例えばソフチザン（Softisan）▲Ｒ▼）又はミグリオール▲Ｒ▼のようなトリグリセリド混合物は、軟膏、クリーム又はエマルジョンの製造に、脂肪及び／又は油及び／又はワックス様成分の形態で脂質として使用される。
例えば塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸一ナトリウム塩のような浸透に有効な酸及び塩基、さらにクエン酸塩、ホスフェート、トリス緩衝液又はトリエタノールアミンのような緩衝系は、pH値の調整に用いられる。
例えばメチル又はプロピルベンゾエート（パラベン）又はソルビン酸のような保存剤は、安定性を増すために加えることができる。
ペースト、粉末又は溶液は、さらなる局所的に適用可能な形態として挙げることができる。ペーストは、軟度を与えるベースとして非常に大量の脂肪物質を有する親油性及び親水性の補助剤をしばしば含む。
粉末又は局所的に適用可能な粉末は、浮遊性ならびに潤滑性を増すとともに、塊になるのを防ぐための希釈剤としても役立つ、例えば小麦又は米の澱粉のような種々の澱粉、フレーム分散されたシリコンジオキシド又はシリカを含むことができる。
鼻の滴剤又は鼻のスプレーは、経鼻の使用形態として役立つ。これに関し、ネブライザー又は鼻のクリーム又は軟膏を使用することができる。
さらに、鼻のスプレー又は乾燥粉末製剤ならびに投与量がコントロールされたエアロゾルも、活性成分の全身投与に適している。
これらの圧力及び／又は投与量を調整したエアロゾル及び乾燥粉末製剤は、吸入及び／又は吹い込んで使用することができる。このタイプの投与形態は、肺又は気管支及び喉頭における直接、局部的な適用のために確実に重要でもある。そのため、乾燥粉末の組成物は、活性成分-軟質ペレット、例えばラクトース及び／又はグルコースのような適切な担体を有する活性成分-ペレットの混合物として製剤化することができる。吸入又は吹い込みには、鼻、口及び／又は咽頭の治療に適切で、一般的なアプリケーターが適している。活性成分は、超音波の噴霧装置の手段によっても使用することができる。エアロゾルのスプレー製剤及び／又は投与量を調整したエアロゾル用の噴射ガスとしては、テトラフルオロエタン、すなわちHFC 134a及び／又はヘプタフルオロプロパン、すなわち又はHFC 227が適切であり、例えばプロパン、ブタン又はジメチルエーテルのような通常の圧力と室温で気体の非フッ素化炭化水素又は他の噴射剤が好ましい。投与量を調整したエアロゾルの代わりに、噴射剤なしで、手動のポンプ系を使用することもできる。
また、噴射ガスのエアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン又は大豆レシチンのような界面活性アジュバントを好適に含むことができる。
その場での局部的な適用には、例えば膀胱腫瘍又は性器腫瘍での経尿道投与、又は肝臓腫瘍もしくは他の器官の癌腫の多くには点滴溶液が適切である。
各々の適切な医薬形態は、例えば以下のハンドブックに記載されているような製薬-物理学的な原則に基づく処方及び方法にしたがって製造することができ、これらの医薬形態は各々の適切な薬剤の製造に関する本発明の主題に含まれる：
Physical Pharmacy［A.N.Martin, J.Swarbrick, A.Cammarata）、第２版、Philadelphia, Pennsylvania,（1970）、ドイツ語：Physikalische Pharmazie,（1987）,第３版、Stuttgart；
R.Voigt, M.Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim,（1984）,第５版；
P.H.List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,（1985）,第４版；
H.Sucker, P.Fuches, P.Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York,（1991）,第２版；
A.T.Florence, D.Attwood, Physicochemical Principles of Pharamacy, The Maximillian Press Ltd. Hong-Kong,（1981）；
L.A.Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists,（1984）,第８版；
Y.W.Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York-Basel,（1987）；
K.E.Avis, L.Lachmann, H.A.Liebermann, Pharamaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,第２巻、Marcel Dekker Inc., New York-Basel,（1986）；
B.W.Muller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV,第17巻、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,（1987）；
H.Asch, D.Essig, P.C.Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,（1984）；
H.A.Liebermann, L.Lachman, J.B.Schwartz, Pharamaceutical Dosage Forms :Tablets,第１巻、Marcel Dekker Inc., New York,第２版（1989）；
D.Chulin, M.Deleuil, Y.Pourcelot, Powder Technology and Pharamaceutical Processes, in J.C.Williams, T.Allen, Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam-London-New York-Tokyo,（1994）；
J.T.Carstensen, Pharamaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co.,Inc.,Lancaster-Basel,（1993）。
製造実施例
1.注射治療剤
a）非経口液剤
本発明により用いられた活性成分    5.000g
リン酸ナトリウム                  5.000g
酒石酸ナトリウム塩               12.000g
ベンジルアルコール                7.500g
注射用の水                  計 1000.000ml
慣習的な方法で溶液を製造し、滅菌して10mlのバイアルに充填する。１つのバイアルは本発明の化合物50mgを含む。
b）非経口液剤
本発明により用いられた活性成分    1.000g
希塩酸                            5.000g
塩化ナトリウム                    6.000g
注射用の水                  計 1000.000ml
撹拌により慣習的な方法で溶液を製造する。医薬製剤は、酸を加えて適切なpH値に調整し、その後100mlのバイアルに充填し、滅菌する。１つのバイアルは、本発明の化合物100mgを含む。
c）非経口分散剤
本発明により用いられた活性成分    10.000g
大豆レシチン                      20.000g
飽和トリグリセリド               100.000g
水酸化ナトリウム                   7.650g
注射用の水                  計  1000.000ml
本発明により用いられた活性成分を、飽和トリグリセリドに分散する。次いで、大豆レシチンを攪拌しながら加え、その後で水酸化ナトリウム水性溶液を加え、均一化する。分散液を滅菌し、10mlのバイアルに充填する。１つのバイアルは本発明の化合物50mgを含む。
d）生物分解性非経口貯留型医薬製剤
本発明により用いられた活性成分        10.000
ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマー    70.000
ポリビニルピロリドン                 0.200
ゼラチン                             2.000
大豆レシチン                         2.000
等張塩化ナトリウム溶液        計  1000.000ml
最初に、活性成分を適切な方法（噴霧乾燥、溶媒蒸発又は相分離）により、ポリ乳酸及びポリグリコール酸からなる生物分解性ポリマーに取込み、次いで滅菌処理に付す。粒子を、滅菌方法で製造されたアジュバント溶液が充填されている２室の既製のシリンジに導入する。生物分解性微粒子を、使用直前に分散剤と混合して分散する。既製のシリンジは、本発明による活性化合物200mgを含む。
e）皮下点滴用非経口分散剤
本発明により用いられた活性成分    25,000g
大豆レシチン                      25,000g
落花生油                         400,000g
ベンジルアルコール                50,000g
ミグリオール▲Ｒ▼                計  1000,000g
活性成分を、大豆レシチン及び落花生油にともに分散させる。ベンジルアルコールをミグリオール▲Ｒ▼に溶解し、分散物に加える。分散物全体を滅菌し、次いで内容量2mlのバイアルに充填する。１つのバイアルは活性成分50mgを含む。
f）非経口パーフュージョン液剤
実施例b）で挙げられた溶液は、例えば肝臓のパーフュージョンにも用いられる。
必要に応じて、注射溶液の入ったアンプルの代わりに、任意に保存することもできるいわゆるパーフォレーションボトル（バイアル）及び本発明による１またはそれ以上の活性成分の所定量を有する注入溶液は、生理的pH値及び／又は等張的及び／又は医薬形態（体水分正常）にできるだけもっとも適切なpH値を調整するための緩衝物質ならびに任意のさらに必要な栄養素、ビタミン、アミノ酸、安定化剤及びその他の必要なアジュバントを添加して、慣習的な方法で製造することができ、記述された適用に適切なさらなる薬剤と組合わさっていてもよい。
2.固体、経口投与薬剤
a）錠剤
本発明により用いられた活性成分     10,000g
ラクトース                          5,200g
可溶性澱粉                          1,800g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    900g
ステアリン酸マグネシウム              100g
上記の成分を互いに混合し、従来法で成形して180mgの重量の錠剤を製造する。各錠剤は活性成分100mgを含む。所望ならば、このようにして得られた錠剤をフィルムコート及び／又は腸溶製にコートして被覆する。
b）被覆錠剤のコア
本発明により用いられた活性成分     10,000g
フレーム分散シリコンジオキシド        500g
コーンスターチ                      2,250g
ステアリン酸                          350g
エタノール                            3.0L
ゼラチン                              900g
精製水                               10.0L
タルク                                300g
ステアリン酸マグネシウム              180g
これらの成分から顆粒を製造し、圧縮して所望の被覆錠剤のコアを得る。各コアは活性成分50mgを含む。コアをさらに慣習的な方法で処理して、被覆錠剤とすることができる。所望ならば、胃液の抵抗性又は抑制フィルムコートが、公知の方法で適用される。
c）バイアル中の飲用懸濁剤
本発明により用いられた活性成分      0.050g
グリセリン                          0.500g
ソルバイト、70％容液                0.500g
糖ナトリウム                        0.010g
メチル-ｐ-ヒドロキシベンゾエート    0.040g
香料                                適量
滅菌水                              適量  計 5ml
上記の成分を、慣習的な方法で混合して懸濁液にし、内容量5mlの適当な飲用バイアルに充填する。
d）低可溶性の舌下錠剤
本発明により用いられた活性成分      0.030g
ラクトース                          0.100g
ステアリン酸                        0.004g
タルクプラム（purum）               0.015g
甘味料                              適量
香料                                適量
米澱粉                              適量  計 0.500g
活性成分を、高圧下でアジュバントとともに成形し、好ましくは長楕円形の舌下錠剤にする。
e）軟ゲルカプセル
本発明により用いられた活性成分        0.050g
脂肪酸グリセリド混合物（ミグリオール▲Ｒ▼）適量  計 0.500g
活性成分を、液状の担体混合物とともに糊状にし、カプセル化に適したさらなるアジュバントと混合し、弾性のゼラチンソフトカプセルに充填し、密封する。
f）硬ゼラチンカプセル
本発明により用いられた活性成分         0.150g
微晶質セルロース                       0.100g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース     0.030g
マンニット                             0.100g
エチルセルロース                       0.050g
クエン酸トリエチル                     0.010g
活性成分をアジュバント、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマンニットと混合し、顆粒形成液で湿らし、ペレットに成形する。次いで、流動床装置中で、有機溶媒中のエチルセルロース及びクエン酸トリエチル溶液でペレットを被覆する。ゼラチン硬カプセルは活性成分150mgを含む。
3.局所投与可能な医薬製剤
a）親水性軟膏
本発明により用いられた活性成分                           0.500g
ユーセリナム（Eucerinum）▲Ｒ▼アンヒドリクム（anhydricum）  60.000g
微晶質ワックス                                           15.000g
ワセリン油                                    適量    計 100.000g
上記のアジュバントを溶融し、さらに活性成分と処理して慣習的な方法で軟膏にする。
b）親油性軟膏
本発明により用いられた活性成分       10.000g
プロピレングリコール                 50.000g
液状パラフィン                      100.000g
パラフィンワックス                  100.000g
ワセリン                        計 1000.000ml
本発明により用いられた活性成分を、約60℃でプロピレングリコールに溶解する。同時に、親油性成分を60〜70℃で溶融し、次いで活性成分容液と合わせる。軟膏は最初に60〜70℃で乳化させ、次いで35〜40℃に冷却し、均質に乳化させ、次いで10gのチューブに充填する。１つのチューブは本発明の化合物100mgを含む。
4.吸入治療
さらなる主題は、本発明により用いられた活性成分を塩基又は生理的に許容される塩として、吸入による投与に適切な、このための慣習的な担体及び／又は希釈剤とともに含むことを特徴とする医薬製剤である。
薬剤の製造に関連して、特に適切で、生理的に許容される活性成分の塩は、すでに合成の項目で例示したように、例えば特に塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、4-メトキシベンゾエート、2-又は4-ヒドロキシベンゾエート、4-クロロベンゾエート、ｐ-トシレート、メタンスルホネート、アスコルベート、サリシレート、アセテート、ホルメート、サクシネート、ラクテート、グルタレート、グルコネート又はトリカルバリレートのような無機又は有機酸から誘導される酸付加塩である。
本発明によれば、吸入手段により本発明で用いられる活性成分の投与は、この形態、例えば市販の投与量を調整したエアロゾルの形態又はスペーサーと組合わせた形態の投与のための慣習的な従来法による行なわれる。投与量を調整したエアロゾルでは、測定バルブを用いて、組成物の所定量が投与される。スプレーには、この組成物を例えば水性溶液又は懸濁液として製剤化し、アトマイザーの手段により投与することができる。活性成分が、例えばテトラフルオロエタン、すなわちHFC 134a及び／又はヘプタフルオロプロパン、すなわちHFC 227のような担体及び／又は希釈剤としての噴射剤中に１つ又は２つの安定化剤のいずれかとともに懸濁されているエアロゾルのスプレー製剤は、同様に用いることができる。しかしながら、プロパン、ブタン又はジメチルエーテルのような非フッ素化炭化水素又は通常の圧力と室温で気体の他の噴射剤が好ましい。それによって、噴射剤なしで手動のポンプ系又は後述する乾燥粉末系を用いることもできる。
また、噴射剤のエアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン、オレイン酸のような界面活性アジュバントを含むのが適切である。
吸入及び／又は吹い込みによる投与には、本発明の化合物を所定量有する薬剤を、乾燥粉末組成物、例えば活性成分-軟質ペレット又は例えばラクトース及び／又はグルコースのような適当な担体を有する活性成分-粉末混合物の形態に製剤化することもできる。粉末組成物は、１回服用又は複数回服用として製剤化し、投与することができる。
本発明の化合物は、投与量を調整したエアロゾルの手段で、又は乾燥粉末服用製剤の形態で投与することが好ましく、後者は担体物質としてグルコース及び／又はラクトースを含むのが好ましい。
本発明で用いられる１又はそれ以上の活性成分を含有する医薬製剤の吸入用アプリケーターとしては、投与量を調整したエアロゾル及び／又は乾燥粉末投与製剤に適切な全てのアプリケーターが一般的に適切であり、例えば鼻、口及び／又は咽頭用の通常のアプリケーター、あるいは鼻、口及び／又は咽頭での吸入にも用いられるスプレー（投与量を調整したエアロゾル又は乾燥粉末製剤のような）の放出用の噴射ガス下のディバイスがある。
さらなる具体例は、本発明で用いられる活性成分の水性溶液からなり、さらなる活性成分及び／又は添加剤を任意に含み、超音波のアトマイザー手段によって用いられる。
a）投与量を調整したエアロゾル
0004225572.tif 000082
b）投与量を調整したエアロゾル
0004225572.tif 000083
実施例a）及びb）では、微晶質活性成分は、少量の安定化剤中に前もって分散させた後に、大量の噴射ガス溶液が準備された懸濁液容器に入れられる。相当する懸濁液を、超微粉末の分散物が生じるまで、適切な攪拌手段（例えば高速ミキサー又は超音波ミキサー）により分散する。次いで、懸濁液を、冷噴射剤又は圧力充填剤に適した充填装置中で連続的に流動させる。代替的に、懸濁液は、HFC 134a/227の適切な冷安定化溶液中で製造することもできる。
実施例c）〜d）は、乾燥粉末服用製剤の組成物及び製造を記載する。
c）乾燥粉末服用製剤
0004225572.tif 000084
d）乾燥粉末服用製剤
0004225572.tif 000085
e）乾燥粉末服用製剤
0004225572.tif 000086
実施例c）では、活性成分は、0.1〜0.3mmの直径のMMADを用いたペレットとして蒸気を加えながら微小化した後に製剤化され、多数回服用型粉末アプリケーターに入れて使用に供される。
実施例d）及びe）では、活性成分を微小化した後、大量の材料を所定量のラクトースと混合し、多数回服用型粉末吸入器に充填される。
上記の全ての実施例で、塩基が好ましくない場合には、活性成分又は薬物はそれぞれ適切な医薬的に許容される塩及び／又は酸付加塩の形で提供される。
以下に、代表的な方法で、特定の構造を有する新規化合物に基づいて新しく見いだされた適応症に関して得られた薬理試験の結果を記載する。
薬理実験項
1.ヒト腫瘍細胞の生長阻害
物質の腫瘍成長阻害活性は、標準化されたインビトロの試験系でヒトの腫瘍細胞について測定した。スクリーニング試験では、物質は0.1nM〜10μMの濃度範囲でIC50値を与えた。
実施例：
HepG2細胞を12ウェルのプラスチックの皿に20,000細胞/mlの密度で植えた。37℃の温度で5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、組織培養インキュベーターでウシ胎児血清（FCS）5％を有するリクターのIMEM-ZO栄養培地で培養した。植えてから１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試験物質を含む新鮮な培地で交換した。個々の濃度及び試験物質のないコントロールには、３倍のバッチをそれぞれについて行った。処理を初めて３日後、試験化合物を用いて培地を再度取り替えた。物質をインキュベーションして６日後に試験を終了し、個々のウェルのタンパク質量をスルホルホダミン（sulforhodamin）-B法［P.Skehanら：New Colorimetic Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従った］を用いて測定した。IC50値（細胞の成長が50％阻害される濃度で示される）は、用量-応答曲線から調べ、試験化合物の活性を比較的な尺度として示した。
以下の結果を得た：
0004225572.tif 000087
2.適応症
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、腫瘍細胞の成長をかなり阻害することによって、ヒト及び動物の悪性疾患に治療的に用いることができる。所望の物質の抗腫瘍活性は、中実腫瘍、白血病及びリンパ腫の予防薬、補助剤、鎮痛剤及び治療剤として用いることができ、さらにヒト及び動物での転移形成を減少もしくは妨げるのに用いることができる。治療上の使用は、例えば以下の疾患に可能である：子宮又は膣のような婦人科の腫瘍、卵巣癌、精巣腫瘍、前立腺癌、皮膚癌、腎臓癌、膀胱腫瘍、食道癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、副腎腫瘍、白血病及びリンパ腫、ホジキン病、CNS腫瘍疾患、軟組織肉腫、骨肉腫、良性ならびに悪性の中皮腫、特に腸癌、肝臓癌、乳癌、気管支及び肺癌、メラノーマ、急性及び慢性白血病。挙げられた物質での治療には、良性の乳頭腫瘍も考えられる。
新規の構造群の化合物は、様々な型の腫瘍に対する有効性において独自の活性プロフィルを有する。したがって、例えば従来の細胞増殖抑制剤に耐性の腫瘍が、これらの物質で完全に対応することができる。さらに、独自の特徴に基づけば、それらの特性が適切な方法で示される限り、公知の化学治療に用いられている医薬又は他の治療方法と新規化合物を組合せることが考えられる。特定の構造を有する現在用いられている化合物を治療スキームに組み込むことは、例えば以下の群の１又はそれ以上の物質を用いて可能である：代謝拮抗物質（例えばシタラビン、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、メトトレキセート）、アルキル化剤（例えばブスルファン、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、チオテパ）、DNA-介在物質及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばアクチノマイシンD、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンC、ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン）、紡錘体阻害剤（例えばビンクリスチン、ナベルビン、タキソール、タキソテル）、ホルモン活性化剤（例えばタモキシフェン、フルタミド、ホルメスタン、ゴセレリン）又は複雑な作用モードを有する他の細胞増殖抑制剤（例えばL-アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア）。耐性の腫瘍細胞は、新規化合物と一般的な細胞増殖抑制剤（例えばP-糖タンパク質、MRP、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、メタロシオネイン）に対する耐性のメカニズムとの相互作用により、再度感受性にすることができる。また、組合せは、例えば放射線治療、温熱療法又は免疫治療にも適用できる。
3.免疫抑制活性
多くの抗腫瘍剤は、腫瘍細胞のみならず、血球系にも細胞毒性作用を有する。これにより、例えば臓器移植後の拒絶反応を抑制するのに特に用いることができる免疫的な防衛を弱めることになる。したがって、これらの適応症に有効な他の化合物と任意に組合わせた主要化合物の使用は、乾癬又は自己免疫疾患のような疾患に適している。このタイプの疾患で治療的に用いる可能性を試験するために、物質の活性は、以下のように新たに単離したリンパ球について試験した。
リンパ球源として、スイスマウスの脾臓を用いた。リンパ球の集団は、フィコール勾配で脾臓の細胞懸濁液から単離し、0.1％デキストラン70,000及び2％のウシ胎児血清を有するIMEM-ZO培養培地中に入れた。細胞は、12ウェルのプレートに約500,000細胞／ウェル／mlの密度で植え、２倍に濃縮した試験物質の溶液1mlをウェル当たりにピペットし、次いでこれを37℃で5％CO2の組織培養インキュベーターでインキュベートした。２日後、ヨウ化プロピジウム（8mg/ml）の蛍光色素溶液5μl及び3,3’-ジヘキシルオキサカルボシアニン  ヨーダイド（40μg/ml）を有する1mlのアリコート各々をウェル当たりにそれぞれ加え、室温で３分間インキュベートした。その後、各サンプル当たり10,000細胞をフロースルーサイトメーターで測定し、集団における生細胞の量的割合を測定した。用量-応答曲線によりIC50値を算出し、個々の物質の特徴づけるために以下の表で用いた。
0004225572.tif 000088
本発明で用いられる化合物の独自の群は、例えば、シクロスポリンA、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン及びグルココルチコイドのような公知の免疫抑制剤と有効に組合せることもできる。
本発明は、ここで個々に具体的に示した活性成分濃度、服用量、１またはそれ以上の細胞増殖抑制剤、腫瘍阻害剤、癌抑制剤、免疫抑制剤又は個々の特定の適応症、または治療すべき腫瘍のタイプもしくは免疫疾患等に適したさらなる薬剤との組合せに限定されるものではない。