(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0004210436.tif 000020
〔但し、式中、ｍ、ｎは、互いに同じであるか若しくは異なる１〜３の整数であり、ｋ、ｌは、互いに同じであるか若しくは異なる１〜２の整数であり、ｊは、０又は１であり、Ａ1、Ａ2、Ａ3は、互いに同じであるか若しくは異なるものであって、水素又は下記構造を有する置換基中のいずれかであり、
【化２】
0004210436.tif 000021
（上記置換基において、Ｍ、Ｍ1、Ｍ2は、アルカリ金属類又は窒素を含有する有機塩基であり、Ｌは、アルカリ土類金属である）
Ｒは、下記構造を有する置換基である
【化３】
0004210436.tif 000022
（上記置換基において、Ｂは、トコフェロールの５−、７−又は８−位置のメチル基であり、ｍは、１〜３の整数であり、Ｄは、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−又は−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−である）〕で表される新規のセラミド類似化合物。
【請求項２】
請求項１のセラミド類似化合物の製造方法であって、
（１）エタノールアミン、３−アミノ−１−プロパノール及び４−アミノ−１−ブタノールよりなる群から選ばれる１乃至はそれ以上のものからなる１次アミノアルコールを不活性雰囲気下にアルコール中で１，３−ジクロロ−２−プロパノール、１，３−ジブロモ−１−プロパノール、１，２−ジクロロエタン及び１，２−ジブロモエタンよりなる群から選ばれる１種のジハロ化合物又はエピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、３，４−エポキシ−１−クロロブタン、３，４−エポキシ−１−ブロモブタン、４，５−エポキシ−１−クロロペンタン及び４，５−エポキシ−１−ブロモペンタンよりなる群から選ばれる１種のモノハロエポキシ化合物と反応させて、下記一般式（II）で表される２次アミノアルコール誘導体を得る段階
【化４】
0004210436.tif 000023
（上記式中、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ及びｎは、各々上記一般式（Ｉ）で定義した通りである）、
（２）アルカリ又は有機塩基の存在下に、上記段階（１）で得られた２次アミノアルコールと、塩化トコフェリルスクシン酸（tocopherylsuccinic acid chloride）とを反応させて、ジアミド系化合物を得る段階、
（３）上記段階（２）で得られたジアミド系化合物を有機溶媒に溶解させた後、濾過して不溶性物質を除去し、再結晶して精製する段階、
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項３】
上記段階（２）において、アルカリは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム及び酸化カルシウムよりなる群から選ばれる１乃至はそれ以上のものであり、有機塩基は、トリエタノールアミン又はピリジンであることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
上記段階（３）において、有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン、四塩化炭素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン及びトルエンよりなる群から選ばれる１乃至はそれ以上のものであることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
（４）上記段階（３）で精製した化合物を、リン酸化試薬又は硫酸化試薬と反応させて、水酸基にリン酸基又は硫酸基を導入する段階、及び
（５）上記段階（４）で得られた化合物をアルカリ又は塩基で中和する段階、
をさらに含むことを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項６】
上記段階（４）におけるリン酸化試薬は、オキシ塩化リン又は無水リン酸であることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
上記段階（４）における硫酸化試薬は、塩化スルホン酸又は三酸化硫黄であることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
段階（５）において、中和剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リシン、アルギニン、ヒスチジン、トリエタノールアミン、アンモニア、ポリクアタニウム−４（polyquaternium-4）、ポリクアタニウム−６（polyquaternium-6）、ポリクアタニウム−７（polyquaternium-7）、ポリクアタニウム−１０（polyquaternium-10）、ポリクアタニウム−１１（polyquaternium-11）、ポリクアタニウム−１６（polyquaternium-16）、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド（lauryldimethylbenzylammonium chloride）及びステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド（stearyldimethylbenzylammonium chloride）よりなる群から選ばれる１乃至はそれ以上のものであることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１のセラミド類似化合物を、組成物の総重量に対して０．００１〜２０重量％の量で含有する化粧料組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、天然セラミドの特性を有する新規のセラミド類似化合物及びその製造方法並びにこのセラミド類似化合物を活性成分として含有する化粧料組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
人間の皮膚の表面は、基層から分化して成熟した角質生成細胞が退化した角質細胞で保護される。これらの角質細胞は、角質層に多量存在するセラミドの二重鎖ラメラ構造により皮膚表面に結合されているので、滑らかで、弾力ある皮膚を維持させることができる。
しかしながら、年を取って、皮膚の老化が進むほど、角質層内のセラミドの含量が減少する。従って、角質細胞の皮膚表面への結合力が弱くなり、角質層は保護膜として作用することができなくなる。すなわち、角質層内のセラミド含量が減少するに応じて、皮膚水分の損失、紫外線や化学物質等の外部刺激への直接的な露出及び角質細胞の剥離現象が生じ、これにより、皮膚が荒れ、損傷する。
【０００３】
皮膚老化又は外部の刺激により角質層が損傷され、角質層内のセラミドの含量が減少する場合、化粧品や医薬品等によりセラミドを外部から補充することにより、皮膚のラメラ構造を回復させることができ、よって、角質層は、保護性障壁として十分に作用することができ、皮膚を正常状態に回復させることができると報告されている。
【０００４】
従って、外部からセラミドを補充する目的で、動植物及び微生物で天然セラミドを探すために努力した。その結果、天然のセラミドを含有している多様な動植物及び微生物が明かされている。しかしながら、その起源に関係なく、これらの動植物及び微生物に存在するセラミドの含量が極めて微量であるため、高純度のセラミドを分離することが難しい。従って、抽出による天然セラミドの供給は、製造費用と最終製品の価格を増加させる。しかも、天然由来のセラミドは、化粧品に幅広く使用されている多様な有機溶媒に対して溶解度が非常に低いため、製品製造に際して、天然セラミドを少量しか使用することができなくて、元来の効能を充分に提供することができない。また、天然セラミドを合成する場合には、それらの立体化合的構造及び複雑な工程により経済的に不利である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明者らは、合成によりセラミド化合物を提供するため、天然由来のセラミドの分子構造について研究してきた。本発明者らは、天然由来のセラミドの構造上の特徴が、２つの長鎖アルキル基と、主鎖中のアミド基及び複数の水酸基にあることに着目して、分子設計を行った。
また、このような合成によるセラミド類似構造の化合物は、外部から皮膚に補充されるものであるので、何よりも皮膚塗布時、皮膚の角質層に吸収されて安定したラメラ層を形成することができなければならないが、このため、第一に、この化合物が細胞間脂質ラメラ層に伝達されるための適当な構造が考案されなければならないし、第二に、この物質がラメラ層に安定に位置して水により流失されないべきである。
【０００６】
本発明者らは、分子設計において上記のような事項を鑑みて、皮膚細胞との親和力が高くて、角質層内に容易に浸透することができ且つ細胞内で分解酵素により容易に離脱されることができるリン酸基又は硫酸基を、セラミド構造に導入することになった。すなわち、分子構造中のリン酸基又は硫酸基によりイオン性を呈することになるので、天然セラミド又はセラミド類似化合物に比べて溶解性が優れ、皮膚の角質層内に容易に吸収され、吸収後、酵素によりリン酸基又は硫酸基が分解されて、水に対する溶解度が低いセラミド類似化合物を、角質内脂質層に放出させることにより、安定したラメラ構造を形成して、洗浄時に流失されないようにした。
また、本発明者らは、生体膜の老化が酸化作用と密接な関係があることから、構造的な不安定性に起因して使用が制限されているが、生体系に適合し、例えば膜脂質成分に対する抗酸化力を有するトコフェロールを、セラミドの疎水性基として導入することにより、生体膜の酸化を防止することができるようにした。本発明者らは、上記のような点に着目して、本発明を完成することに至った。
【０００７】
従って、本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表されるセラミド類似化合物を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）で表されるセラミド類似化合物の製造方法を提供することにある。
更に、本発明のさらに他の目的は、一般式（Ｉ）で表されるセラミド類似化合物を、組成物の総重量に対して０．００１〜２０重量％の量で含有する化粧料組成物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、天然セラミドの特性を有し、下記一般式（Ｉ）
【化５】
0004210436.tif 000002
〔上記式中、ｍ、ｎは、互いに同じであるか若しくは異なる１〜３の整数であり、ｋ、ｌは、互いに同じであるか若しくは異なる１〜２の整数であり、ｊは、０又は１であり、Ａ1、Ａ2、Ａ3は、互いに同じであるか若しくは異なるものであって、水素又は下記構造を有する置換基中のいずれかであり、
【化６】
0004210436.tif 000003
（上記置換基において、Ｍ、Ｍ1、Ｍ2は、アルカリ金属類又は窒素を含有する有機塩基であり、Ｌは、アルカリ土類金属である）
Ｒは、下記構造を有する置換基である
【化７】
0004210436.tif 000004
（上記置換基において、Ｂは、トコフェロールの５−、７−又は８−位置のメチル基であり、ｍは、１〜３の整数であり、Ｄは、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−又は−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−である）〕で表される新規のセラミド類似化合物及びその製造方法並びにこれを含有する化粧料組成物に関する。
【０００９】
この一般式（Ｉ）で表される新規のセラミド類似化合物の製造方法は、
（１）１次アミノアルコールを不活性雰囲気下にアルコール中でジハロ化合物又はモノハロエポキシ化合物と反応させて、下記一般式（ＩＩ）で表される２次アミノアルコール誘導体を得る段階
【化８】
0004210436.tif 000005
（上記式中、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ及びｎは、各々上記一般式（Ｉ）で定義した通り
である）、
（２）アルカリ又は有機塩基の存在下に、上記段階（１）で得られた２次アミノアルコールと、塩化トコフェリルスクシン酸とを反応させて、ジアミド系化合物を得る段階、
（３）上記段階（２）で得られたジアミド系化合物を有機溶媒に溶解させた後、濾過して不溶性物質を除去し、再結晶して精製する段階、
（４）上記段階（３）で精製した化合物を、リン酸化試薬又は硫酸化試薬と反応させて、水酸基にリン酸基又は硫酸基を導入する段階、及び
（５）上記段階（４）で得られた化合物をアルカリ又は塩基で中和する段階、
をさらに含むことを特徴とする。
【００１０】
上記製造方法において、上記段階（１）で使用される１次アミノアルコールとしては、エタノールアミン、３−アミノ−１−プロパノール又は４−アミノ−１−ブタノールが好ましい。また、ジハロ化合物としては、１、３−ジクロロ−２−プロパノール、１、３−ジブロモ−１−プロパノール、１、２−ジクロロエタン及び１、２−ジブロモエタンが好ましい。また、モノハロエポキシ化合物としては、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、３、４−エポキシ−１−クロロブタン、３、４−エポキシ−１−ブロモブタン、４、５−エポキシ−１−クロロペンタン及び４、５−エポキシ−１−ブロモペンタンが好ましい。
【００１１】
また、段階（２）で使用されるアルカリとしては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム等を使用することができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等を使用することができる。また、塩化トコフェリルスクシン酸は、天然又は合成のものであって、α、β、γ、δ、ε等の形態を有するトコフェロールと無水スクシン酸とを反応させて得られたトコフェリルスクシン酸を、チオニルクロライド等の塩化物と反応させて製造したものを使用する。
【００１２】
段階（３）においての有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、及びｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒を含む。
【００１３】
上記段階（４）におけるリン酸化試薬としては、オキシ塩化リン又は無水リン酸等を使用することができ、硫酸化試薬としては、塩化スルホン酸又は三酸化硫黄等を使用することができる。
【００１４】
また、段階（５）においての中和剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム等のアルカリ又は金属酸化物、リシン、アルギニン及びヒスチジン等の塩基性アミノ酸、トリエタノールアミン等のアミン又はアンモニア、ポリクアタニウム−４、ポリクアタニウム−６、ポリクアタニウム−７、ポリクアタニウム−１０、ポリクアタニウム−１１、ポリクアタニウム−１６等の陽イオン性ポリマー、及びラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド及びステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド等の陽イオン性界面活性剤等を使用することができる。
【００１５】
上記製造方法により製造されるセラミド類似化合物（Ｉ）は、損傷された皮膚を回復させることができ、外部刺激から皮膚を保護することができる物質であって、外部環境変化により損傷された皮膚の回復及び予防のための有効物質として使用することができる。また、皮膚に対する刺激がないだけでなく、皮膚の表面及び皮膚の外層である角質層に対する親和性が高く、それらの構造を稠密にするため、水分維持機能を高めるとともに、乾燥皮膚を改善し、皮膚を健康な状態で維持させるための有効物質として使用することができる。また、トコフェロールが皮膚に存在する酵素により徐々に放出されるので、生体膜の老化を防止することができる効果を提供することができる。さらに、本発明のセラミド類似化合物（Ｉ）は、脂肪酸及びコレステロールと混合すると、損傷された皮膚の回復及び皮膚保護効果を一層向上させることができる。
【００１６】
従って、上述したような効果を有する一般式（Ｉ）で表されるセラミド類似化合物は、化粧料等の皮膚外用剤として剤形化されることができ、組成物の総重量に対して０．００１〜２０重量％、好ましくは、０．１〜１０重量％の範囲内で剤形によって適宜に配合して使用することができる。本発明によるセラミド類似化合物を含有する組成物は、皮膚外用剤としてその剤形において特に限定されなく、具体的には、柔軟化粧水（skin softeners）、収斂化粧水（astringents）、栄養化粧水（nutrient toilet water）、栄養クリーム（nutrient creams）、マッサージクリーム、エッセンス、アイエッセンス、アイクリーム、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウオーター、パック又はパウダーとして剤形化されることができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、実施例及び試験例により本発明をより詳しく説明する。しかし、これらの実施例及び試験例は、本発明を例示するものに過ぎないし、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１８】
（参照例１）α−トコフェリルスクシン酸（α-tocopheryl succinic acid）の製造
５００ｍｌの丸底フラスコにｄｌ−α−トコフェロール１０ｇをアセトン２００ｍｌに溶解させた。これに、無水スクシン酸（succinic anhydride）２．７９ｇとトリエチルアミン２．８ｇを３０℃で加え、同温度で４時間攪拌した。反応終了後、反応物を濃縮し、残渣をエチルアセテートに溶解した後、有機層を希塩酸溶液で２回、水で３回洗浄し、有機層を分離した後、乾燥した。減圧下に濃縮し、石油エーテルを加えて、一晩放置した。生成された固体をろ過し、乾燥することにより、白色のα−トコフェリルスクシン酸１０ｇ（収率：８０％）を得た。
【００１９】
（参照例２）δ−トコフェリルスクシン酸の製造
５００ｍｌの丸底フラスコにδ−トコフェロール１０ｇをアセトン２００ｍｌに溶解させた。これに、無水スクシン酸２．９８ｇとトリエチルアミン３．０ｇを３０℃で加え、同温度で４時間攪拌した。反応終了後、反応物を濃縮し、残渣をエチルアセテートに溶解した後、有機層を希塩酸溶液で２回、水で３回洗浄し、有機層を分離した後、乾燥した。減圧下に濃縮し、石油エーテルを加えて、一晩放置した。生成された固体をろ過し、乾燥することにより、δ−トコフェリルスクシン酸８．６６ｇ（収率：７５％）を得た。
【００２０】
（参照例３）γ−トコフェリルスクシン酸の製造
５００ｍｌの丸底フラスコにγ−トコフェロール１０ｇをアセトン２００ｍｌに溶解させた。これに、無水スクシン酸２．８８ｇとトリエチルアミン２．９２ｇを３０℃で加え、同温度で４時間攪拌した。反応終了後、反応物を濃縮し、残渣をエチルアセテートに溶解した後、有機層を希塩酸溶液で２回、水で３回洗浄し、有機層を分離した後、乾燥した。減圧下に濃縮し、石油エーテルを加えて、一晩放置した。生成された固体をろ過し、乾燥することにより、白色のγ−トコフェリルスクシン酸８．９１ｇ（収率：７２％）を得た。
【００２１】
（実施例１）
１、３−ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−α−トコフェリルスクシノイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン（1,3-bis(N-(2-hydroxyethyl)-α-tocopherylsuccinoylamino)-2-hydroxypropane）（化合物Ａ）の製造
５００ｍｌの丸底フラスコにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４．５ｇとチオニルクロライド７．３４ｇとを混合して、３０分間攪拌した。これに、参照例１のα−トコフェリルスクシン酸３１．２２ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した液を徐々に滴加し、室温で２時間攪拌して、塩化α−トコフェリルスクシン酸（α-tocopheryl succinic acid chloride）を製造した。
還流冷却器が取り付けられた５００ｍｌの丸底フラスコに、エタノールアミン４８．９ｇとエタノール２００ｍｌを加えてよく混合した後、１、３−二塩化−２−ヒドロキシプロパン（1,3-dichloro-2-hydroxypropane）１２．９ｇを１時間にかけて滴加した。４時間還流させた後、室温に冷却した。ここに、１０％−KOHエタノール溶液５６ｇを加え、生成された固体を濾過した。濾液を減圧下で蒸留して、溶媒及び未反応のエタノールアミンを除去した。残留物にエタノール及びクロロホルムを加えて結晶を析出した後、濾過し、減圧下に乾燥してＮ、Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−１、３−プロパンジアミン１３．１ｇを得た。
他の５００ｍｌの丸底フラスコに、酸化マグネシウム６．０ｇと水２０ｇを入れ、攪拌して混合した。ここに、上記で製造したＮ、Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−１、３−プロパンジアミン５．０ｇを加えた後、テトラヒドロフラン８０ｍｌを加えた。室温で激しく攪拌しつつ、上記で製造した塩化α−トコフェリルスクシン酸を１時間に掛けて滴加した。さらに２時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾過器上の固体は、クロロホルム２００ｍｌで洗浄した。濾液と洗液とを混合した後、水層を分離除去し、有機層は、乾燥し濃縮して、標題化合物２３．０ｇを白色の固体として得た。
【００２２】
（実施例２）
１、３−ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−δ−トコフェリルスクシノイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン（化合物Ｂ）の製造
参照例２で製造したδ−トコフェリルスクシン酸２９．０ｇを用いて製造した塩化δ−トコフェリルスクシン酸を使用した以外は、実施例１と同様の方法で実施して標題化合物２０．７ｇを白色の固体として得た。
【００２３】
（実施例３）
１、３−ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−γ−トコフェリルスクシノイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン（化合物Ｃ）の製造
参照例３で製造したγ−トコフェリルスクシン酸３０．４ｇを用いて製造した塩化γ−トコフェリルスクシン酸を使用した以外は、実施例１と同様の方法で実施して標題化合物２３．６５ｇを白色の固体として得た。
【００２４】
（実施例４）
１、３−ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−α−トコフェリルスクシノイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパンのホスフェートジエステル（化合物Ｄ）の製造
２５０ｍｌの３口フラスコに、１、３−ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−α−トコフェリルスクシノイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン（化合物Ａ）５．０ｇと１、２−二塩化エタン１００ｍｌを加え、攪拌しつつ溶解させた。その後、混合物を氷浴内で１０〜１５℃に冷却した。ここに、オキシ塩化リン１．６ｇを１、２−二塩化エタン５０ｍｌに溶かした溶液を、反応液の温度を１０〜１５℃に維持しながら徐々に滴加した。
滴加後、混合物を１〜２時間攪拌して反応を完了した。ここに、精製水を加え、分液漏斗に移した後、激しく振って放置して分離された水層を除去した。水を用いて２回洗浄した後、有機層に硫酸マグネシウムを加えて脱水した後、減圧下に溶媒を蒸留により除去し、標題の化合物４．５ｇを得た。
【００２５】
（実施例５）
１、３−ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−δ−トコフェリルスクシノイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパンのホスフェートジエステル（化合物Ｅ）の製造
１、３−ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−δ−トコフェリルスクシノイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン（化合物Ｂ）７．０ｇ及びオキシ塩化リン２．２ｇを使用した以外は、実施例４と同様の方法で実施して標題化合物６．８ｇを得た。
【００２６】
（実施例６）
１、３−ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−γ−トコフェリルスクシノイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパンのホスフェートジエステル（化合物Ｆ）の製造
１、３−ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−γ−トコフェリルスクシノイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン（化合物Ｃ）５．０ｇ及び塩化スルホン酸１．２ｇを使用した以外は、実施例４と同様の方法で実施して標題化合物４．６ｇを得た。
【００２７】
（実施例７〜９）
実施例４〜６の化合物の塩の製造
実施例４〜６で製造した各々の化合物をエタノールに溶解させた後、ここに、化合物中のリン酸基又は硫酸基に対応する当量ほどのアルカリを含有したエタノール溶液を滴加し、中和した。析出された塩形態の化合物を濾過させた後、乾燥させた。
【００２８】
【表１】
0004210436.tif 000006
【００２９】
（試験例１）天然セラミドとセラミド類似化合物の溶解度
本発明のセラミド類似化合物及び化粧品に主に使用される下記一般式（ＩＩＩ）で表される天然セラミド（タイプ３）に関して、化粧品に主に使用される溶剤に対する溶解度を比較した。試料を８０℃の溶媒に溶かした後、２０℃に冷却した。その結果を表２に示す。
【化９】
0004210436.tif 000007
【００３０】
【表２】
0004210436.tif 000008
【００３１】
（剤形例１〜３及び比較例１〜２）クリーム
下記処方のうち、水相と油相とを各々加熱し、溶解した後、これらを混合して攪拌し、室温に冷却して、クリームを製造した。実施例１〜３で製造した化合物Ａ〜Ｃに関しては、水酸化ナトリウムで中和して、ナトリウム塩を製造した後、使用した。以下の表３に剤形例を記す。
【００３２】
【表３】
0004210436.tif 000009
【００３３】
（試験例２）皮膚安定性試験（Human patch test : Safety onto the skin）
上記剤形例１〜３及び比較例１〜２で製造されたクリーム類化粧品について皮膚安全性を比較した。
皮膚の安全性については、通常のパッチテスト(patch test)を実施した。３５名の一般人を７つのグループに分け、上記剤形例１〜３及び比較例１〜２により製造されたクリームを、各グループに分配して１０日間顔面に使用させた後、刺激の強度によって次のように点数を与えてその平均値を計算した。その結果は、下記表４に示した。
【００３４】
（評価点数）
４：非常に刺激が激しくて化粧料として使用するに不適合する。
３：刺激が激しくて使用しない方が良い。
２：若干の刺激があり、使用時、注意を要する。
１：ほぼ刺激がない。
０：全然刺激がなくて、敏感な皮膚に使用しても良い。
【００３５】
【表４】
0004210436.tif 000010
【００３６】
表４の結果から明らかなように、各試料において顕著な差異がなく、刺激がほとんどなくて、本発明による新規のセラミド類似化合物は、化粧品用原料として使用するに適合すると評価することができる。
【００３７】
（試験例３）損傷皮膚の回復力試験
上記剤形例１〜３及び比較例１〜２で製造されたクリーム類化粧品について皮膚回復効果を比較した。
皮膚の回復効果は、脱毛ギニア(guinea)豚３５匹を７つのグループに分け、上記剤形例１〜３及び比較例１〜２で製造されたクリームを各グループに分配して測定した。試験方法は、次のようである。
フィン(Finn)チャンバを用いてアセトンで３０分間試験動物の脇腹にパッチして刺激を誘発した後、パッチした跡に試験物質を各々２００μｌずつ塗布した。刺激誘発程度と回復は、蒸発量測定器を用いて角質層を通じた水分損失（Transepidermal Water Loss, TEWL）を測定して評価した。ＴＥＷＬは、アセトンパッチ前、パッチ除去後３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間に測定した。その結果は、下記表５に示した。アセトン処理前の正常皮膚の測定値を０にし、アセトン処置直後の値を１００にして、皮膚がだんだん正常状態に回復されることを観察した。
【００３８】
【表５】
0004210436.tif 000011
【００３９】
表５において、剤形例１〜３から明らかなように、新規のセラミド類似化合物を添加したクリームの場合、添加しないクリームに比べて損傷された皮膚の顕著な回復能力を示し、天然セラミドと類似な回復能力を示した。
【００４０】
（試験例４）防御力試験
上記剤形例１〜３及び比較例１〜２で製造されたクリーム類化粧品について防御効果を比較した。
防御効果は、脱毛グイニア豚３５匹を７つのグループに分け、上記剤形例１〜３及び比較例１〜２で製造されたクリームを各グループに分配して測定した。試験方法は、下記のようである。
試験動物の脇腹に７日間にかけて一日に１度ずつ試験物質を塗布した。その後、フィンチャンバを用いて２．５％のＳＤＳ（sodium dodecylsulfate）で３０分間パッチした後、誘発される刺激の程度を調べた。誘発される刺激の程度は、蒸発量測定器を用いて測定し、測定は、パッチ直前、パッチ除去後１時間、２４時間に測定した。その結果は、下記表６に示した。
【００４１】
【表６】
0004210436.tif 000012
【００４２】
表６から、本発明のセラミド類似化合物を皮膚に塗布した場合、その回復が速く進行されることを確認した。
【００４３】
（試験例５）抗酸化力試験（Anti-oxidative activity）
本発明の実施例１〜３で得られた化合物について次の２つの方法により測定した。また、効果を比較するため、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート等の抗酸化力と比較測定した。
【００４４】
（試験例５−１）ＤＰＰＨを用いた抗酸化力試験
ＤＰＰＨ(diphenylpicrylhydrazyl：ジフェニルピクリルヒドラジル)は、ラジカルと反応して安定した化合物となる強力なラジカル反応禁止剤であって、抗酸化力のある物質と反応して発色する性質を有している。本試験は、かかる性質を利用したものである。
試験管にＤＰＰＨを約５０ｍｌほど入れ、測定物質を滴下し、水槽内で約３０分間３７℃に維持した。この際、色相変化のない試料は、抗酸化性がないことを意味し、目視による測定が困難である場合は、ＵＶで測定した。試験結果は、表７に示す。
【００４５】
（試験例５−２）リノール酸(linoleic acid)を用いた抗酸化力試験
リノール酸は、二重結合を有する化合物であり、容易く酸化されて過酸化物に変わる性質を有している。本試験は、かかる性質を利用したものである。
エタノール２００ｍｌに、２．５％のリノール酸エタノール溶液２．８８ｍｌと４０ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）９ｍｌとを混合した対照試料液を４０℃の暗室に保管した。一定時間毎にサンプルを採取して、試料が変わらない時間を抗酸化力の持続時間とした。
上記で得られた化合物０．１ｍｌに、７５％のエタノール９．７ｍｌ及び３０％のアンモニウムチオシアネート０．１ｍｌを加えた。この際、各試料０．１ｍｌずつを滴下し、３分経過後、５００ｎｍにおけるＵＶ吸光度を測定した。吸光度の値が低いほど抗酸化性が良好なものである。
試験結果を表７に示す。
【００４６】
【表７】
0004210436.tif 000013
【００４７】
以下、上記試験例の結果に基づいて、一般式（Ｉ）のセラミド類似化合物を含有することにより、皮膚に刺激を与えることなく、外部刺激から皮膚を保護することができる各種剤形の化粧料組成物を提供することができる。しかしながら、本発明の組成物が下記の剤形例に限定されるものではない。以下の表にその剤形例を示す。
【００４８】
【表８】
0004210436.tif 000014
【００４９】
【表９】
0004210436.tif 000015
【００５０】
【表１０】
0004210436.tif 000016
【００５１】
【表１１】
0004210436.tif 000017
【００５２】
【表１２】
0004210436.tif 000018
【００５３】
【表１３】
0004210436.tif 000019
【００５４】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明のセラミド類似化合物は、損傷された皮膚を回復させることができ、外部刺激から皮膚を保護することができる物質であって、外部環境変化により損傷された皮膚の回復及び予防のための有効物質として使用することができる。また、皮膚に対する刺激がないだけでなく、皮膚の表面及び皮膚の外層である角質層に対する親和性が高く、それらの構造を稠密にするため、水分維持機能を高めるとともに、乾燥皮膚を改善し、皮膚を健康な状態で維持させるための有効物質として使用することができる。また、トコフェロールが皮膚に存在する酵素により徐々に放出されるので、生体膜の老化を防止することができる効果を提供することができる。さらに、本発明のセラミド類似化合物は、脂肪酸及びコレステロールと混合すると、損傷された皮膚の回復及び皮膚保護効果が一層上昇されることができる。