(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の各工程を含むことを特徴とするイオン交換樹脂の製造方法。
〈１〉塩型の酸性陽イオン交換樹脂を水で洗浄し、当該酸性陽イオン交換樹脂の末端基を遊離した塩型とし、さらに当該酸性陽イオン交換樹脂の末端基と同一のイオンを含む水溶液で基の塩型に再生処理する工程、
〈２〉前記〈１〉の酸性陽イオン交換樹脂を水洗し、洗浄上澄み液のｐＨを７から８の範囲で水洗を終了させる工程、
〈３〉前記〈２〉の洗浄液を酸性陽イオン交換樹脂の末端基と同一のイオンを含むプライミング液に置換し、酸性陽イオン交換樹脂とプライミング液を容器に充填する工程、
【請求項２】
前記工程〈３〉の次に、前記〈３〉の酸性陽イオン交換樹脂を加熱処理する工程、を含むことを特徴とする請求項１に記載のイオン交換樹脂の製造方法。
【請求項３】
次の各工程を含むことを特徴とする酸性陽イオン交換樹脂の製造方法。
〈１〉酸性陽イオン交換樹脂を、濃度が０．１ｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｏｌ／Ｌの酸性陽イオン交換樹脂の末端基と同一のイオンを含むプライミング液に浸漬する工程、
〈２〉前記〈１〉の酸性陽イオン交換樹脂を加熱する工程、
【請求項４】
前記プライミング溶液中に含まれるイオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのいずれかのイオンであることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の酸性陽イオン交換樹脂の製造方法。
【請求項５】
前記酸性陽イオン交換樹脂は、ポリスチレン系、メタクリル酸系、アクリル系のいずれかの酸性陽イオン交換樹脂であることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか一項に記載のイオン交換樹脂の製造方法。
【請求項６】
前記酸性陽イオン交換樹脂が医療用イオン交換樹脂であることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか一項に記載のイオン交換樹脂の製造方法。
【請求項７】
酸性陽イオン交換樹脂の末端基と同一のイオンを含むプライミング液に浸漬して、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で保存後、紫外線吸収スペクトルで測定した吸光度が、０．７以下であることを特徴とする酸性陽イオン交換樹脂。
【請求項８】
前記プライミング溶液中に含まれるイオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのいずれかのイオンであることを特徴とする請求項７に記載の酸性陽イオン交換樹脂。
【請求項９】
前記酸性陽イオン交換樹脂は、ポリスチレン系、メタクリル酸系、アクリル系のいずれかの酸性陽イオン交換樹脂であることを特徴とする請求項７または請求項８に記載のイオン交換樹脂。
【請求項１０】
前記酸性陽イオン交換樹脂が医療用酸性陽イオン交換樹脂であることを特徴とする請求項７から請求項９のいずれか一項に記載の酸性陽イオン交換樹脂。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般産業用（例えば食品加工用、原子力発電用冷却水の製造用等）、医療用（医薬品の原料、製造物質としての使用等も含む）のイオン交換樹脂（対イオンが塩型の酸性陽イオン交換樹脂、以下イオン交換樹脂と略記する）及びその製造方法に関する。
例えば、イオン交換樹脂を充填した構成部品を含む医療用具を、高圧蒸気滅菌等の加熱処理により無菌化し、その後、保存する際に、イオン交換樹脂の分解を抑制し、溶出物を低減することのできる製造方法に関する。
本発明で医療用具とは、少なくとも、イオン交換樹脂を充填できるハウジング（筒体、容器等の全ての形態を含む）を有する輸血セット、血液回路等の医療用具全てを意味する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
イオン交換樹脂からの溶出量を軽減する方法としては、酸性水溶液及び塩基性水溶液を用い、再生型と塩型に繰り返し行う洗浄方法、温水による洗浄方法、多量の水による洗浄方法あるいはこれらを組み合わせた方法により、イオン交換樹脂内に付着している樹脂の溶出物を取り出す方法が実施されている。
陽イオン交換樹脂の場合、溶出物は加水分解による硫酸、酸化分解によると思われるスルファ安息香酸やハイドロキシ安息香酸が含まれている。分解物は大量の水で洗浄することによって一旦は減少するが、加熱処理や長期保存により再び発生してくる。
イオン交換樹脂を大量の水で洗浄すると樹脂末端のイオンが離脱し、水素イオンに置換される。イオン交換樹脂は一般的に塩型の方が熱安定性に優れており、長期保存においても分解しにくい。イオン交換樹脂に内在した分解物を除去するため、大量の水で洗浄を行うと塩型から水素型になり、その結果加熱あるいは保存中にイオン交換樹脂が分解し、溶出物が増大する。
【０００３】
医療用（医薬品の原料、製造物質としての使用等も含む）のイオン交換樹脂は、その性質上無菌性を要求され、高圧蒸気滅菌などの加熱処理が行われる。上記の洗浄方法により洗浄したイオン交換樹脂を加熱処理した場合、熱分解による溶出物の発生が確認されていた。また、保存日数により溶出物量が増加することも確認されている。イオン交換樹脂の溶出物は人体に大きな影響を与えるものではないが、イオン交換樹脂の溶出物が大量に投与された場合に人体に悪影響を与える可能性は否定できない。
そこで本発明者らは以上の課題を解決するために鋭利検討を重ねた結果、イオン交換樹脂の溶出物と分解について、イオン交換樹脂の洗浄方法と保存に使用するプライミング溶液により分解の度合いが異なることを見出し、高圧蒸気滅菌等の加熱処理を行った場合においても、イオン交換樹脂の分解がほとんど起こらず、溶出物の発生を極めて低く抑えられるイオン交換樹脂の製造方法の発明に到達した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
［１］本発明は、次の各工程を含むイオン交換樹脂の製造方法を提供する。
〈１〉塩型の酸性陽イオン交換樹脂を水で洗浄し、当該酸性陽イオン交換樹脂の末端基を遊離した塩型とし、さらに当該酸性陽イオン交換樹脂の末端基と同一のイオンを含む水溶液で基の塩型に再生処理する工程、
〈２〉前記〈１〉の酸性陽イオン交換樹脂を水洗し、洗浄上澄み液のｐＨを７から８の範囲で水洗を終了させる工程、
〈３〉前記〈２〉の洗浄液を酸性陽イオン交換樹脂の末端基と同一のイオンを含むプライミング液に置換し、酸性陽イオン交換樹脂とプライミング液を容器に充填する工程、
［２］本発明は、前記工程〈３〉の次に、前記〈３〉の酸性陽イオン交換樹脂を加熱処理する工程、を含む［１］に記載のイオン交換樹脂の製造方法を提供する。
［３］本発明は、次の各工程を含む酸性陽イオン交換樹脂の製造方法を提供する。
〈１〉酸性陽イオン交換樹脂を、濃度が０．１ｍｏｌ／Ｌから５．０ｍｏｌ／Ｌの酸性陽イオン交換樹脂の末端基と同一のイオンを含むプライミング液に浸漬する工程、
〈２〉前記〈１〉の酸性陽イオン交換樹脂を加熱する工程、
［４］本発明は、前記プライミング溶液中に含まれるイオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのいずれかのイオンである［１］から［３］のいずれか一項に記載の酸性陽イオン交換樹脂の製造方法を提供する。
［５］本発明は、前記酸性陽イオン交換樹脂は、ポリスチレン系、メタクリル酸系、アクリル系のいずれかの酸性陽イオン交換樹脂である［１］から［４］のいずれか一項に記載のイオン交換樹脂の製造方法を提供する。
［６］本発明は、前記酸性陽イオン交換樹脂が医療用イオン交換樹脂である［１］から［５］のいずれか一項に記載のイオン交換樹脂の製造方法を提供する。
［７］本発明は、酸性陽イオン交換樹脂の末端基と同一のイオンを含むプライミング液に浸漬して、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で保存後、紫外線吸収スペクトルで測定した吸光度が、０．７以下である酸性陽イオン交換樹脂を提供する。
［８］本発明は、前記プライミング溶液中に含まれるイオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのいずれかのイオンである［７］に記載の酸性陽イオン交換樹脂を提供する。
［９］本発明は、前記酸性陽イオン交換樹脂は、ポリスチレン系、メタクリル酸系、アクリル系のいずれかの酸性陽イオン交換樹脂である［７］または［８］に記載のイオン交換樹脂を提供する。
［１０］本発明は、前記酸性陽イオン交換樹脂が医療用酸性陽イオン交換樹脂である［７］から［９］のいずれか一項に記載の酸性陽イオン交換樹脂を提供する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
次に本発明の医療用イオン交換樹脂（以下、イオン交換樹脂と略記する）の製造方法の一例について説明する。
最初に、第一の工程として、イオン交換樹脂を、大量の水で洗浄し、内在した分解物を取り除いた後、イオン交換樹脂を、周知の方法、例えばイオン交換樹脂の末端基と同一のイオンを含む水溶液で処理して塩型に再生する。
次に、第二の工程として、イオン交換樹脂を塩型の状態を損なわない程度の適量の水により洗浄を行う。すなわち洗浄上澄み液のｐＨが７〜８の範囲（これらのｐＨの範囲内では、イオン交換樹脂が塩型の状態を維持し、水素型にならない）で洗浄を終了させる。
水洗は一定の水量で連続的にイオン交換樹脂を洗浄する方法、あるいは注水と排水を繰り返すバッチ式いずれでも良い。
【０００６】
水洗を行ったイオン交換樹脂は水に浸漬した状態では徐々に水素型に移行するため、さらに、第三の工程として、イオン交換樹脂の末端基と同一のイオンを含むプライミング液で置換し、イオン交換樹脂とプライミング液を容器に一緒に充填する。プライミング液に含まれる前記イオンはイオン交換樹脂が水素型に移行することを防止し、後述する高圧蒸気滅菌等の加熱処理や保存中のイオン交換樹脂の分解を抑制する。
本発明の前記第一の工程で使用される前記水溶液及び前記プライミング溶液中に含まれるイオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のいずれかのイオンである。
本発明に使用される前記第一の工程の水溶液とは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等が使用される。また前記プライミング溶液とは、例えば、塩化ナトリウム水溶液、塩化カリウム水溶液、塩化カルシウム水溶液および塩化マグネシウム水溶液等が使用される。ただし、イオン交換樹脂として後述するポリスチレンスルホン酸系のイオン交換樹脂を使用する場合、リン酸塩や炭酸塩を使用するとイオン交換樹脂溶出物と反応し、沈殿物が生成される懸念があるので前記塩化ナトリウム水溶液等の塩化物を使用することが望ましい。
【０００７】
また前記プライミング液の濃度は０．１ｍｏｌ／Ｌ以上から５．０ｍｏｌ／Ｌ以下に設定される。０．１ｍｏｌ／Ｌ未満では、分解の抑制や溶出物の低減等の効果が十分に得られず、０．１ｍｏｌ／Ｌ以上では前記効果はあるが、５．０ｍｏｌ／Ｌを超えると、イオンの濃度が高すぎて洗浄に時間がかかり、イオン洗浄のための後工程が必要となる、洗浄用の大量の水が必要となる、洗浄後大量のイオンが発生する、イオンが析出しやすくなる等の理由により好ましくない。０．１ｍｏｌ／Ｌ以上から５．０ｍｏｌ／Ｌ以下の範囲であれば、用途に応じ濃度調整を自由に行うことができる。
【０００８】
さらに、本発明では、前記第一から第三の工程の終了後（例えばイオン交換樹脂を水酸化ナトリウムにより塩型にした後、水により洗浄し、洗浄液のｐＨが７〜８の範囲で洗浄を終了させ、その後、塩化ナトリウム水溶液にイオン交換樹脂を浸漬した状態）、さらに第四の工程として高圧蒸気滅菌等の加熱処理（例えば、１１０℃から１２１℃で、２０分から６０分間）を行う工程を採用することができる。
【０００９】
本発明では前記イオン交換樹脂は、ポリスチレン系、メタクリル酸系、アクリル系のいずれかの酸性陽イオン交換樹脂であり、前記陽イオン交換樹脂は、例えばゲル型のスチレン系強酸性陽イオン交換樹脂（一例としてポリスチレン系のポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸カルシウム）、ポーラス型のメタクリル酸系またはアクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂等を使用できる。
【００１０】
本発明では、以上の前記第一から第三の工程ないし第四の工程を含む製造方法により、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で保存後、紫外線吸収スペクトルで測定した吸光度が、０．７以下のイオン交換樹脂を得ることができる。前記保存条件による保存期間を、例えば３５日間とすると、室温保存で約３.５年に相当する。
【００１１】
次に前記本発明を実施するためのイオン交換樹脂の製造装置（イオン交換樹脂の洗浄並びにプライミング溶液の置換を行う、以下、製造装置と略記する）の一例を図１および図２（製造装置の概略図）に示す。
図１の製造装置１は、耐腐食性の金属製容器２中に、攪拌装置３を配置し、同容器２の上部に、洗浄液（プライミング溶液）の注入口４と、下部にイオン交換樹脂の漏止防止用の網５を配置した洗浄液の排出口６とを有する。
使用に際しては、イオン交換樹脂を金属製容器２中に入れて、注入口４より洗浄液を加え、攪拌装置３により、攪拌しながら洗浄を行う。
（または注入口４より洗浄液を加え、排出口６より洗浄液をオーバーフローさせながら、攪拌装置３により攪拌して洗浄を行っても良い。）
洗浄終了後、洗浄液を排出口６より排出し、プライミング溶液を注入口４より加えて、洗浄液と置換する。イオン交換樹脂をプライミング溶液と一緒に他の容器に充填する。
図２の製造装置１１は、円筒型の容器１２（例えば、アクリル樹脂製、ガラス製等で、全部が透明または腐食しにくい金属製で一部に透明なのぞき穴を配置し、上部および下部の内径を細くした容器）内の下部に、イオン交換樹脂の漏止防止用の網１５を配置し、下部に洗浄液の排出口１６と、上部に洗浄液（プライミング液）の注入口１４を有する。
使用に際しては、イオン交換樹脂を円筒型の容器１２中に入れて、注入口１４より洗浄液を加え、（例えば図１と同様に攪拌装置により、攪拌しながら）洗浄を行う。
洗浄終了後、洗浄液を排出口１６より排出し、プライミング溶液を注入口１４より加えて、洗浄液と置換する。イオン交換樹脂をプライミング溶液と一緒に他の容器に充填する。
【００１２】
【実施例】
以下、本発明によりイオン交換樹脂の分解が抑制され、イオン交換樹脂溶出物が低減されることを具体的に説明する。
（実施例１）
本実施例ではイオン交換樹脂（ポリスチレンスルホン酸ナトリウム SKR-1000 三菱化学製）を大量の水で洗浄し、イオン交換樹脂の不純物を取り除いた後、水酸化ナトリウムにより塩型のイオン交換樹脂にした。このイオン交換樹脂を純水１００ｍＬ／ｍｉｎの流速で洗浄しながら３０分毎に採取し、洗浄液を０．９％塩化ナトリウム水溶液で置換した。イオン交換樹脂と０．９％塩化ナトリウム水溶液を容器に一緒に充填し、０．９％塩化ナトリウム水溶液に浸漬したイオン交換樹脂を１１５℃で３０分間、加熱処理を施したものについてｐＨ及び吸光度を測定した。ｐＨ計はHORIBA F-14を用い上澄み溶液を測定し、分光光度計はJASCO V-520を用い、上澄み溶液の１０倍希釈液を測定した。イオン交換樹脂の分解物は波長２５０ｎｍに特異的な吸収を示すため、吸光度と分解物は相関性を示す。
【００１３】
【表１】
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水酸化ナトリウムにより塩型（Ｎａ型）としたイオン交換樹脂は水洗浄により水酸化ナトリウムを放出し、約１８０分の洗浄（ｐＨ７から８の範囲）で水酸化ナトリウムは取り除かれる。水酸化ナトリウムが取り除かれるまではイオン交換樹脂周辺にナトリウムイオンが存在するため、イオン交換樹脂は塩型に保たれている。一般的に低溶出化処理として行われる過剰な水洗浄を行った場合、イオン交換樹脂のナトリウムイオンと水の水素イオンが入れ替わり、イオン交換樹脂の末端基が分解しやすい水素型になるため、高圧蒸気滅菌等の加熱処理が必要とされる医療用イオン交換樹脂（医薬品の原料、製造物質としての使用等も含む）では溶出量が増加してしまう。また、分解物には還元性物質が含まれているため、溶液は酸性へと変化する。実施例１においても２４０分以上水洗したイオン交換樹脂は吸光度が増加し、溶液も酸性になっていることがわかる。
【００１４】
（実施例２）
実施例１と同じイオン交換樹脂５Ｌを図１の製造装置１を用い洗浄上澄み液のｐＨが７から８になるように洗浄し、イオン交換樹脂を注射用水（無菌の蒸留水）と０．１〜０．５ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液をそれぞれ容器に一緒に充填し、イオン交換樹脂を注射用水と０．１〜０．５ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液にそれぞれ浸漬し、１１５℃で３０分間の加熱処理したものについて温度６０℃、湿度７５％ＲＨ（苛酷条件）で保存し、JASCO V-520にて波長２５０ｎｍの吸光度を測定した。
【００１５】
【表２】
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実施例２では０．１〜０．５ｍｏｌ／Ｌ（０．５８〜２．９％）の塩化ナトリウム水溶液と注射用水に浸漬したイオン交換樹脂の吸光度を比較した。保存０週は加熱処理直後のデータであり、塩化ナトリウム溶液群は注射用水に比べ９〜２５％溶出量が少なくなっている。保存日数が長くなると、塩化ナトリウム水溶液群、注射用水とも溶出量は増加するが、塩化ナトリウム溶液群の増加傾向は注射用水のそれよりも小さく、保存５週目には溶出量は注射用水の１／２程度まで抑制された。
【００１６】
（実施例３）
実施例１と同じイオン交換樹脂５Ｌを図１の製造装置１を用い洗浄上澄み液のｐＨが７から８になるように洗浄し、イオン交換樹脂を注射用水と０．２ｍｏｌ／Ｌの塩化ナトリウム水溶液、塩化カリウム水溶液、塩化カルシウム水溶液および塩化マグネシウム水溶液をそれぞれ容器に一緒に充填し、イオン交換樹脂を注射用水と０．２ｍｏｌ／Ｌの塩化ナトリウム水溶液、塩化カリウム水溶液、塩化カルシウム水溶液および塩化マグネシウム水溶液にそれぞれ浸漬し、１１５℃で３０分間の加熱処理したものについて温度６０℃、湿度７５％ＲＨ（苛酷条件）で保存し、JASCO V-520にて波長２５０ｎｍの吸光度を測定した。
【００１７】
【表３】
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表３に示すように、４種類のプライミング液で保存したイオン交換樹脂は注射用水で保存したイオン交換樹脂に比べ溶出量が抑制されていることが確認された。したがって、イオン交換樹脂の末端基と同一のイオンを含むプライミング液に置換し、保存することによりイオン交換樹脂の分解は抑制されることが明らかとなった。
【００１８】
【発明の作用効果】
以上説明したように本発明の方法で製造したイオン交換樹脂は、分解が抑制され、溶出物が低減されることから、一般産業用（例えば食品加工用、原子力発電用冷却水の製造用等）はもちろん、医療用として（例えば溶出物を極力回避しなければならない医療用具）に好適に使用することができる。本発明のイオン交換樹脂を好適に使用できる医療用具として、イオン交換樹脂を充填した構成部品を含む医療用具、具体的には、特開２０００−２１７９１２号公報に記載の医療用イオン濃度調整装置（例えば血液中の特定成分（カリウムイオン）を除去するため、カリウム吸着フィルターともいう）等があるが、少なくとも、イオン交換樹脂を充填できるハウジング（筒体、容器等の全ての形態を含む）を有する輸血セット、血液回路等の医療用具全てに好適に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に使用するイオン交換樹の製造装置の概略図
【図２】本発明に使用するイオン交換樹の製造装置の概略図
【符号の説明】
１、１１  イオン交換樹脂の製造装置
２  金属製容器
３  攪拌装置
４、１４  洗浄液（プライミング溶液）の注入口
５、１５  イオン交換樹脂漏出防止用の網
６、１６  排出口
１２  円筒型の容器
【図１】
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【図２】
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