(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0004322113.tif 000021
［式中、
−(ＣＨＲ1)m−および−(ＣＨＲ2)n−の両方は、−ＣＨ2−ＣＨ2−基であり；
ＶおよびＵ基は隣接しそして一緒になって、１またはそれ以上の同一または異なるさらなるヘテロ原子、並びに１またはそれ以上の−ＣＨ＝基および／または１またはそれ以上の−ＣＨ2−基と共に、モルホリン、ピロール、ピロリジン、オキソ−もしくはチオキソ−ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−イミダゾールもしくはイミダゾリジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−オキサゾリジン、または３−オキソ−１,４−オキサジン環を含めた、適宜置換された４−７員のヘテロ環を形成し；
Ｘは、−ＣＯ−基であり；
Ｗは、−ＣＯ−、−ＣＨ2−、または−ＣＨ(−アルキル)−基（ここで、アルキルはＣ1−Ｃ4 アルキル基）であり；
Ｙは、酸素原子、またはＣ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ1−Ｃ4アルキニレン、シクロアルキレン、アミノカルボニル、−ＮＨ−、−Ｎ(アルキル)−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＯＣＨ2−基（ここで、アルキルはＣ1−Ｃ4アルキル基）であり；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、またはカルボキシル基である］
で示される新規なカルボン酸アミド誘導体、またはそれらの光学鏡像異性体もしくはラセミ体、または酸もしくは塩基とともに形成されるそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
−(ＣＨＲ1)m−および−(ＣＨＲ2)n−の両方が−ＣＨ2−ＣＨ2−基であり、Ｘが−ＣＯ−基であり、Ｗが−ＣＨ2−基であり、そしてＶ、Ｕ、ＹおよびＺが式(Ｉ)で定義されるのと同じ意味である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
−(ＣＨＲ1)m−および−(ＣＨＲ2)n−の両方が−ＣＨ2−ＣＨ2−基であり、ＸおよびＷの両方が−ＣＯ−基であり、そしてＶ、Ｕ、ＹおよびＺが式(Ｉ)で定義されるのと同じ意味である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１の範囲に含まれる下記群：
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド、
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド、
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−アセトアミド、
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド、
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−アセトアミド、
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド、
５−{２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−{２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
２−[４−(４−メチルベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−アセトアミド、
２−[４−[４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド、
２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−アセトアミド、
２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド、
２−[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド、
２−[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−アセトアミド、
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−２−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド、
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル)−２−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド、
２−[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド、
６−[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチルアミノ]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−メルカプト−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド、
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−アセトアミド、
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−(２−メルカプト−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド、
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−アセトアミド、
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−２−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−メルカプト−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−アセトアミド、
２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル]−アセトアミド、
２−[４−[４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド、
２−[４−[３−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド、
２−[４−[３−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド、
２−[４−(４−シアノ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド、
２−[４−[３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド、
２−[４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド、
６−{２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
２−[４−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド、
２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル−アセトアミド、
２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−アセトアミド、
２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−アセトアミド、
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−２−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド、
のカルボン酸アミド誘導体の１種。
【請求項５】
ＮＲ２Ｂサブタイプ特異的ＮＭＤＡアンタゴニスト作用を有する医薬組成物であって、
有効成分として、生物学的有効量の請求項１〜４のいずれか１つに記載のカルボン酸アミド誘導体、またはそれらのラセミ体もしくは光学的鏡像異性体、または酸もしくは塩基とともに形成される医薬的に許容され得るそれらの塩、並びに医薬製剤に通常用いられる担体、充填剤を含むことを特徴とする、該医薬組成物。
【請求項６】
有効成分としての式(Ｉ)：
【化２】
0004322113.tif 000022
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｖ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、mおよびnの意味は、請求項１で定義されるのと同じである］
で示されるカルボン酸アミド誘導体、またはそれらのラセミ体もしくは光学鏡像異性体、または酸もしくは塩基とともに形成される医薬的に許容され得るそれらの塩の合成方法であって、
式(II)：
【化３】
0004322113.tif 000023
（式中、Ｕ、ＶおよびＷの意味は式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式(III)：
【化４】
0004322113.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、nおよびmの意味は前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のアミンと反応させて、
得られる式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｗ、nおよびmは上記と同じである）で示される化合物を、適宜、さらなる置換基を導入したり、および／または修飾したり、および／または存在する置換基を除去したり、および／または酸と共に塩を形成させたり、塩基を用いて処理することによって該得られる酸付加塩から式(Ｉ)で示されるカルボン酸アミド誘導体を遊離させたり、および／または該(Ｉ)で示される遊離のカルボン酸アミド誘導体を塩基を用いて処理することによって塩に変換したり、および／またはそのものをそれらの光学鏡像異性体に分割する、ことによって式(Ｉ)で示される別の化合物に変換する、該方法。
【請求項７】
有効成分としての式(Ｉ)：
【化５】
0004322113.tif 000025
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｖ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、mおよびnの意味は、請求項１で定義されるのと同じである］
で示されるカルボン酸アミド誘導体、またはそれらのラセミ体もしくは光学鏡像異性体、または酸もしくは塩基とともに形成される医薬的に許容され得るそれらの塩の合成方法であって、
Ｗが−ＣＯ−基である式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、nおよびmの意味は前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）の化合物を製造するために、式(IV)：
【化６】
0004322113.tif 000026
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、nおよびmの意味は前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式(Ｖ)：
【化７】
0004322113.tif 000027
（式中、ＵおよびＶの意味は前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のアミンと反応させて、
得られる式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｗ、nおよびmは上記と同じである）で示される化合物を、適宜、さらなる置換基を導入したり、および／または修飾したり、および／または存在する置換基を除去したり、および／または酸と共に塩を形成させたり、塩基を用いて処理することによって該得られる酸付加塩から式(Ｉ)で示されるカルボン酸アミド誘導体を遊離させたり、および／または該(Ｉ)で示される遊離のカルボン酸アミド誘導体を塩基を用いて処理することによって塩に変換したり、および／またはそのものをそれらの光学鏡像異性体に分割する、ことによって式(Ｉ)で示される別の化合物に変換する、該方法。
【請求項８】
有効成分としての式(Ｉ)：
【化８】
0004322113.tif 000028
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｖ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、mおよびnの意味は、請求項１で定義されるのと同じである］
で示されるカルボン酸アミド誘導体、またはそれらのラセミ体もしくは光学鏡像異性体、または酸もしくは塩基とともに形成される医薬的に許容され得るそれらの塩の合成方法であって、
Ｗが−ＣＨ2−または−ＣＨ(−アルキル)−基である式(Ｉ)（式中、アルキルはＣ1−Ｃ4 アルキル基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、nおよびmは前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）の化合物を製造するために、式(VII)：
【化９】
0004322113.tif 000029
（式中、Ｑはハロゲン原子であり、Ｒ3は水素原子またはＣ1−Ｃ4 アルキル基であり、そしてＸ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、nおよびmは前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
の化合物であるハロゲン誘導体を、式(Ｖ)：
【化１０】
0004322113.tif 000030
（式中、ＵおよびＶの意味は前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のアミンと反応させて、
得られる式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｗ、nおよびmは上記と同じである）で示される化合物を、適宜、さらなる置換基を導入したり、および／または修飾したり、および／または存在する置換基を除去したり、および／または酸と共に塩を形成させたり、塩基を用いて処理することによって該得られる酸付加塩から式(Ｉ)で示されるカルボン酸アミド誘導体を遊離させたり、および／または該(Ｉ)で示される遊離のカルボン酸アミド誘導体を塩基を用いて処理することによって塩に変換したり、および／またはそのものをそれらの光学鏡像異性体に分割する、ことによって式(Ｉ)で示される別の化合物に変換する、該方法。
【請求項９】
有効成分としての式(Ｉ)：
【化１１】
0004322113.tif 000031
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｖ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、mおよびnの意味は、請求項１で定義されるのと同じである］
で示されるカルボン酸アミド誘導体、またはそれらのラセミ体もしくは光学鏡像異性体、または酸もしくは塩基とともに形成される医薬的に許容され得るそれらの塩の合成方法であって、
式(III)：
【化１２】
0004322113.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、m、n、ＹおよびＺは前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
の第２級アミンを、固層支持塩基の存在下ジクロロメタン中で、エチルオキサリルクロリドと反応させ、
得られる式(VIII)：
【化１３】
0004322113.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｒ2、m、n、ＹおよびＺは前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のエステルを、エタノール中強塩基イオン交換樹脂で加水分解し、
得られる式(IX)：
【化１４】
0004322113.tif 000034
（式中、Ｒ1、Ｒ2、m、n、ＹおよびＺは前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のオキサミド酸を、式(Ｖ)：
【化１５】
0004322113.tif 000035
（式中、ＵおよびＶの意味は前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のアミドと、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物中１−[３−(ジメチルアミノ)−プロピル]−３−エチルカルボジイミドの存在下で反応させて、
得られる式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｗ、nおよびmは上記と同じである）で示される化合物を、適宜、さらなる置換基を導入したり、および／または修飾したり、および／または存在する置換基を除去したり、および／または酸と共に塩を形成させたり、塩基を用いて処理することによって該得られる酸付加塩から式(Ｉ)で示されるカルボン酸アミド誘導体を遊離させたり、および／または該(Ｉ)で示される遊離のカルボン酸アミド誘導体を塩基を用いて処理することによって塩に変換したり、および／またはそのものをそれらの光学鏡像異性体に分割する、ことによって式(Ｉ)で示される別の化合物に変換する、該方法。
【請求項１０】
Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いることによって、式(II)（式中、Ｕ、ＶおよびＷはそれぞれ、前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）のカルボン酸の反応性誘導体を形成させることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項１１】
Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いることによって、式(IV)（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、mおよびnはそれぞれ、前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）のカルボン酸の反応性誘導体を形成させることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト作用を有する医薬組成物の製造方法であって、請求項１に記載の式(Ｉ)で示されるカルボン酸アミド誘導体（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｖ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、mおよびnの意味は請求項１で定義されるのと同じである）またはそれらのラセミ体もしくは光学鏡像異性体、または酸もしくは塩基と共に形成されるそれらの医薬的に許容され得る塩を、医薬製剤に通常用いられる担体、充填剤と混合することを特徴とする、該方法。
【請求項１３】
哺乳動物（ヒトを含む）の下記：脳または脊髄の外傷性傷害；ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経性傷害；筋萎縮性側索硬化症；疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存性；アルコール、オピオイドまたはコカインの禁断症状；虚血性ＣＮＳ障害；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病を含む慢性神経変性障害；神経因性疼痛、癌関連疼痛を含む疼痛および慢性疼痛状態；癲癇；不安；うつ病；片頭痛；精神病；筋肉攣縮；様々な原因の痴呆；低血糖；網膜の変性疾患；緑内障；喘息；耳鳴り；アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失の症状の治療および緩解のための医薬組成物であって、
有効な量の請求項１〜４のいずれか１つに記載のカルボン酸アミド誘導体またはそれらのラセミ体もしくは光学鏡像異性体、または酸もしくは塩基と共に形成されるそれらの医薬的に許容され得る塩、並びに場合により医薬製剤に通常用いられる担体、充填剤を含有する、該医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストであるか、またはそれらの製造のための中間体である、新規カルボン酸アミド誘導体に関する。
【０００２】
（背景技術）
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、神経細胞の細胞膜に包埋されたリガンドゲートの(gated)カチオンチャネルである。それらの天然リガンドであるグルタメートによる、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は、細胞のカルシウム過負荷をもたらし得る。これは細胞の機能を変化させる細胞内事象のカスケードを引き起こし、最終的に神経細胞の死滅を生じ得る［TINS, 10, 299−302(1987)］。ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストは、中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質であるグルタメートの過剰な放出を伴う多くの疾患の治療に用いることができる。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体の構造、機能および薬理学に関する知識は、分子生物学の最近の研究によって拡大している。ＮＭＤＡ受容体は、少なくとも１つのＮＲ１サブユニットおよび４つの異なるＮＲ２サブユニット（ＮＲ２Ａ−Ｄ）の少なくとも１つから構成されるヘテロマーの集合体である。ＣＮＳ中の空間的分布および様々なＮＲ２サブユニットから構成されるＮＭＤＡ受容体の薬理学的感受性の両方が、異なる。これらのうち特に興味があるのは、その制限された分布（前脳および脊髄の膠様質中の高密度）によるＮＲ２Ｂサブユニットである。このサブタイプに対して選択的な化合物が利用することができ［Curr. Pharm. Des., 5, 381−404(1999)］、脳卒中［Stroke, 28, 2244−2251(1997)］、外傷性脳傷害［Brain Res., 792, 291−298(1998)］、パーキンソン病［Exp. Neurol., 163, 239−243(2000)］、神経因性および炎症性の疼痛［Neuropharmacology, 38, 611−623(1999)］の動物モデルにおいて有効であることが証明されている。さらに、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプ選択的アンタゴニストは、ＮＭＤＡ受容体の非−選択的アンタゴニストによって典型的に引き起こされる厄介な副作用、すなわち、例えば眩暈、頭痛、幻覚、神経不安、認知障害および運動機能障害などの神経異常発現性効果をほとんどないかまたは全くないと予想される。
【０００４】
ＮＲ２Ｂサブタイプ選択的なＮＭＤＡ拮抗作用は、ＮＲ２Ｂサブユニット含有受容体のアロステリックな修飾因子部位に特異的に結合したりおよび作用する化合物を用いて達成され得る。この結合部位は、[125I]−イフェンプロジル(ifenprodil)［J. Neurochem., 61, 120−126(1993)］または[3H]−Ro 25,6981［J. Neurochem., 70, 2147−2155(1998)］などの特異的な放射性リガンドによる置換（結合）を特徴とし得る。イフェンプロジルは十分特異的とはいえないが、この受容体の最初に知られたリガンドであるから、イフェンプロジル結合部位とも呼ばれる。
【０００５】
式(Ｉ)のカルボン酸アミド誘導体の近似する構造類似体は文献で公知である。
【０００６】
ヘテロ環化合物のフロリダセンター［Department of Chemistry, University of Florida, P O Box 117200, Gainesville, FL, 32611−7200, USA］は生物学的試験のためにミリグラム量の式(Ｉ)の３つの化合物：Ｎ−(４−ブロモフェニル)−４−(フェニルメチル)−１−ピペリジンアセトアミド、４−[[オキソ[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]アセチル]アミノ]安息香酸、および４−[[オキソ[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]アセチル]アミノ]安息香酸エチルエステルを提供する。
【０００７】
オキソ−エチルアミノ誘導体は、トロンビンインヒビターの中間体として記載されている［Bioorg. Med. Chem. Letters, 9, 925.(1999)］。この刊行物はＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト作用については記載していない。
【０００８】
Ｎ−(４−ベンゾイルフェニル)−４−(フェニルメチル)−１−ピペリジンアセトアミドは米国特許第6,048,900号に選択的ニューロペプチドＹ受容体アンタゴニストとして記載されている。
【０００９】
Ｎ−(２−ホルミル−６−メチルフェニル)−４−(フェニルメチル−１−ピペリジンアセトアミドは、豪州特許第639529号に抗不整脈薬として有効であるカルボスチリル誘導体の中間体として記載されている。
【００１０】
アミノアセトアリーリド(aminoacetarylides)は、局所麻酔薬および抗心房細動薬としても知られている［Rev. Chim. (Bucharest), 33(7), 601.(1982); CA 97: 174467a]。
【００１１】
ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有するフェノールまたはフェノール等価物で置換されたピペリジン誘導体および類似体は、国際特許出願WO90/14087、WO90/14088、WO97/23202、WO97/23214、WO97/23215、WO97/23216、WO97/23458、WO99/21539、WO2000/25109、EP648,744およびUS 5,436,255に記載されている。同じ生物学的活性を有する２−ベンゾオキサゾリノン構造を含有する化合物は、国際特許出願WO98/18793およびWO2000/00197に記載されている。縮合ヘテロ環構造を有する他のＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡアンタゴニストは、WO2001/30330、WO2001/32171、WO2001/32174、WO2001/32177、WO2001/32179、WO2001/32615、WO2001/32634に記載されている。
【００１２】
しかし、ＮＲ２Ｂ受容体を標的とする新規ＮＭＤＡアンタゴニストの必要性は継続している。
【００１３】
（発明の概要）
驚くべきことに、本発明の式(Ｉ)の新規カルボン酸アミド誘導体はＮＭＤＡ受容体の機能的なアンタゴニストであることが判明した。これらはイフェンプロジル結合部位との結合を介して主にＮＭＤＡ受容体を標的とする。従って、それらはＮＲ２Ｂサブタイプ特異的アンタゴニストであると考えられている。
【００１４】
（発明の詳細な記載）
本発明は従って、第一に式(Ｉ)：
【化１】
0004322113.tif 000002
［式中、
−(ＣＨＲ1)m−および−(ＣＨＲ2)n−の両方は、−ＣＨ2−ＣＨ2−基であり；
隣接するＶおよびＵ基は一緒になって、１またはそれ以上の同一または異なるさらなるヘテロ原子、並びに−ＣＨ＝および／または−ＣＨ2−基と共に、所望により置換されていてもよい４−７員のホモ−またはヘテロ環を形成し、好ましくはモルホリン、ピロール、ピロリジン、オキソ−もしくはチオキソ−ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−イミダゾールもしくはイミダゾリジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサゾリジン、オキソ−もしくはチオキソ−オキサゾリジン、または３−オキソ−１,４−オキサジン環であり；
Ｘは、−ＣＯ−基であり；
Ｗは、−ＣＯ−、−ＣＨ2−または−ＣＨ(−アルキル)−基（ここで、アルキルはＣ1−Ｃ4 アルキル基）であり；
Ｙは、酸素原子、およびＣ1−Ｃ4 アルキレン、Ｃ1−Ｃ4 アルキニレン、シクロアルキレン、アミノカルボニル、−ＮＨ−、−Ｎ(アルキル)−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＯＣＨ2−基（ここで、アルキルはＣ1−Ｃ4 アルキル基）であり；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4 アルキル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはカルボキシル基である］
で示される新規カルボン酸アミド誘導体、およびそれらの光学鏡像異性体またはラセミ体、および／または、酸および塩基と共に形成されるそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１５】
さらに、本発明の目的は、活性成分として式(Ｉ)のカルボン酸アミド化合物もしくは光学鏡像異性体もしくはラセミ体、またはそれらの塩を含有する医薬組成物である。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、式(Ｉ)のカルボン酸アミド化合物の製造方法、およびこれらの化合物を含有する医薬の製造法、およびこれらの化合物を用いる処置方法（これは、処置されるべき哺乳動物（ヒトを含む）に、有効量の本発明の式(Ｉ)の化合物をそのものまたは医薬として投与することを意味する）である。
【００１７】
本発明の式(Ｉ)の新規カルボン酸アミド誘導体は、ＮＭＤＡ受容体のきわめて有効且つ高い選択的アンタゴニストであり、さらに、化合物の多くはＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプの選択的アンタゴニストである。
【００１８】
本発明によれば、式(Ｉ)のカルボン酸アミド化合物は下記の方法によって製造することができる。
【００１９】
a.）式(II)：
【化２】
0004322113.tif 000003
（式中、Ｕ、ＶおよびＷの意味は式(Ｉ)で定義されるのと同じ）
のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式(III)：
【化３】
0004322113.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、nおよびmの意味は前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のアミンと反応させるか；
【００２０】
b.）Ｗが−ＣＯ−基である式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、nおよびmの意味は前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）の化合物を製造するために、式(IV)：
【化４】
0004322113.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、nおよびmの意味は前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式(Ｖ)：
【化５】
0004322113.tif 000006
（式中、ＵおよびＶの意味は前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のアミンと反応させるか；
【００２１】
c.）Ｗが−ＣＨ2−または−ＣＨ(−アルキル)−基である式(Ｉ)（ここで、アルキルはＣ1−Ｃ4 アルキル基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、nおよびmは前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）の化合物を製造するために、式(VII)：
【化６】
0004322113.tif 000007
（式中、Ｑはハロゲン原子であり、Ｒ３は水素原子またはＣ1−Ｃ4 アルキル基であり、そしてＸ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、nおよびmは前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
の化合物であるハロゲン誘導体を、式(Ｖ)：
【化７】
0004322113.tif 000008
(式中、ＵおよびＶの意味は前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のアミンと反応させるか；
【００２２】
d.）式(III)：
【化８】
0004322113.tif 000009
(式中、Ｒ1、Ｒ2、m、n、ＹおよびＺは式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
の第２級アミンを、固層支持塩基の存在下ジクロロメタン中で、エチルオキサリルクロリドと反応させ、
得られる式(VIII)：
【化９】
0004322113.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、m、n、ＹおよびＺは式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のエステル化合物を、エタノール中強塩基イオン交換樹脂を用いて加水分解し、
得られる式(IX)：
【化１０】
0004322113.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、m、n、ＹおよびＺは前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のオキサミド酸(oxalamid acid)を、式(Ｖ)：
【化１１】
0004322113.tif 000012
（式中、ＵおよびＶの意味は前記式(Ｉ)で定義されるのと同じである）
のアミドと、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物中、１−[３−(ジメチルアミノ)−プロピル]−３−エチルカルボジイミドの存在下で反応させ、
得られる式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｗ、nおよびmは上記と同じである）で示される化合物を、所与の場合に、さらなる置換基を導入したり、および／または修飾したり、および／または存在する置換基を除去したり、および／または酸と共に塩を形成させることによって式(Ｉ)で示される別の化合物に変換したり、および／または塩基を用いて処理することによって該得られる酸付加塩から式(Ｉ)で示されるカルボン酸アミド誘導体を遊離させたり、および／または該(Ｉ)で示される遊離のカルボン酸アミド誘導体を塩基を用いて処理することによって塩に変換することができ、および／またはそれらの光学鏡像異性体に分割する。
【００２３】
アミド結合の形成は、好ましくは、式(II)または(IV)のカルボン酸からの活性誘導体（このものは、式(III)または(Ｖ)のアミンと、塩基の存在下で反応させることが好ましい）を製造することによって行なう。
【００２４】
カルボン酸の活性誘導体への変換は、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩素化炭化水素または炭化水素）中でのアミド結合形成中にインシテゥで行うことができる。該活性誘導体は、酸塩化物（例えば、カルボン酸と塩化チオニルから製造)、混合酸無水物（例えば、カルボン酸とクロロギ酸イソブチルから、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で製造)、活性エステル（例えば、カルボン酸とヒドロキシベンズトリアゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドまたはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ）から、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で製造)、酸アジド（例えば、カルボン酸ヒドラジドから製造）であってもよい。活性誘導体は、室温〜０℃の間で製造することができる。式(III)または(Ｖ)の適当なアミンは、塩基としてまたは無機酸と形成される塩として、得られた溶液または懸濁液に、アミンの遊離のために必要な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で加える。縮合反応は、薄層クロマトグラフィーによって追跡する。必要な反応時間は6-20 hである。反応混合物の処理は異なる方法によって行うことができる。
【００２５】
アミド結合形成は、適当な溶媒中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン）または無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）、およびヨウ化ナトリウムの存在下で、式(Ｖ)のアミンを式(IV)または(VII)のハロゲン化合物と一緒に還流させることによって行なうことが好ましい。適当な溶媒は非プロトン性溶媒（例えば、トルエン、塩素化炭化水素）または両性非プロトン性溶媒（例えば、ケトン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド）であってもよい。反応は、薄層クロマトグラフィーによって追跡する。必要な反応時間は20-50 hである。反応混合物の処理はまた、異なる方法によっても行なうことができる。
【００２６】
反応混合物が懸濁液のとき、沈殿物をろ取し、水および／または有機溶媒で洗浄し、適当な溶媒から再結晶させ、純粋な生成物を得る。もし、結晶化により純粋な生成物が得られないときは、精製にカラムクロマトグラフィーを用いることができる。カラムクロマトグラフィーは順相で吸着剤としてキーゼルゲル 60および溶出液として異なる溶媒系、例えば、トルエン／メタノール、クロロホルム／メタノールまたはトルエン／アセトンを用いて行なう。反応混合物がアシル化またはアルキル化の終了時に溶液のときは、そのものを濃縮し、残渣を上記の通り、結晶化したりまたはカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物の構造はＩＲ、ＮＭＲおよび質量分析によって決定する。
【００２７】
得られる式(Ｉ)のカルボン酸アミド誘導体は、製造方法とは無関係に、所与の場合に、さらなる置換基を導入したり、および／または修飾したり、および／または現在する置換基を除去したり、および／または酸と共に塩を形成させたり、および／または得られる該酸付加塩から塩基を用いて処理することによって式(Ｉ)のカルボン酸アミド誘導体を遊離させたりすることによって式(Ｉ)の他の化合物に変換することができ、および／または該遊離の式(Ｉ)のカルボン酸アミド誘導体を塩基を用いて処理することによって塩に変換することができる。
【００２８】
例えば、Ｚが表す、メトキシ基およびベンジルオキシ基からメチル基およびベンジル基の切断により、フェノール誘導体を導く。ベンジル基の脱離は、例えば、接触還元または酢酸溶液中臭化水素を用いて行なうことができ、メチル基の切断はジクロロメタン溶液中三臭化ホウ素を用いて行なうことができる。遊離のフェノール性ヒドロキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物は、異なるアシル化剤またはスルホニル化剤を用いてアシルオキシまたはスルホキシ誘導体に変換することができる。反応は塩素化炭化水素中で室温にて、酸クロリドまたは酸無水物をアシル化剤として用いて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下で行なう。ニトロ基(Ｉ)を含有する式(Ｉ)のカルボン酸アミド誘導体は、接触還元によってアミンに変換することができ、そして該アミンは、フェノール性ヒドロキシ基のアシル化について記載するのと同様にしてさらに反応させて酸アミドを得ることができる。遊離のヒドロキシ基は、塩基の存在下で酸無水物または酸ハロゲン化物によってエステル化することができる。
【００２９】
式(II)または(IV)のカルボン酸、式(III)または(Ｖ)の第一級また第二級アミン、および(VII)のハロゲン化合物は市販されているか、あるいは異なる公知の方法によって合成することができる。いくつかの市販されていない式(II)もしくは(IV)のカルボン酸、または式(VII)のハロゲン化合物の合成は、実施例に記載する。これらの方法に従って、他の市販されていない式(II)もしくは(IV)のカルボン酸、または式(VII)のハロゲン化合物もまた製造することができる。
【００３０】
実験操作
蛍光分析プレートリーダーを用いる細胞内カルシウム濃度の測定に基づく、ラット皮質ニューロンの１次培養物中での化合物の機能的ＮＭＤＡアンタゴニスト効力の評価
出生後の発育中にニューロンのＮＭＤＡ受容体のサブユニット組成が変化することは知られる。同様の変化がニューロン細胞培養物でも検出された［Eur. J. Neurosci., 10, 1704−1715(1998)］。文献中のデータおよび本発明者ら自身の免疫細胞化学的試験によれば、インビトロで4−7日間培養されたニューロン細胞は、ＮＲ１サブユニットとともに主としてＮＲ２Ｂサブユニットを優位に発現する。従って、これらの細胞中のＮＭＤＡ拮抗性の機能的試験は主にＮＲ２Ｂサブユニット含有受容体についての作用を反映する。ＮＭＤＡ受容体は興奮時にカルシウムイオンを透過し得ることが知られているので、ＮＭＤＡ受容体の活性化および機能的アンタゴニストによる阻害の程度は、細胞にアゴニスト（ＮＭＤＡ）適用後の細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することによって確認することができる。ラットとヒトのＮＭＤＡ受容体間には非常に高い配列相同性があるから（ＮＲ１、ＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｂサブユニットにつき、各99、95、97 %)、それらの薬理学的感受性における差異は、あってもほとんど無いと考えられる。従って、（クローニングされたまたは天然の）ラットＮＭＤＡ受容体について得られた結果からヒトの結果を十分に推断することができる。
【００３１】
細胞内カルシウムの測定は、17日齢のチャールズリバーラット胎児から誘導された１次新皮質培養物で行なう［新皮質細胞培養物の調製の詳細については、Johnson, M.I.; Bunge, R.P.(1992): Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia：In Protocols for Neural Cell Culture：Fedoroff, S.; Richardson A.編, The Humana Press Inc., 13−38.］。単離後、細胞を標準の96−ウェルマイクロプレート上に播種し、培養物を95 %空気−5 % ＣＯ2の雰囲気下、37 ℃にて試験まで保つ。
【００３２】
細胞内カルシウム測定のための培養物は、インビトロで4−7日後に用いる。細胞を、試験前に蛍光Ｃa2+−感受性染料、Fluo−4/AM(2−2.5 μM)を負荷する。負荷は、測定中にも用いる溶液（140 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 5 mM HEPES[４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジンエタン−スルホン酸], 5 mM HEPES−Na, 20 mM グルコース, 10 μM グリシン, pＨ＝7.4）で２回洗浄して中止する。ついで、上記溶液中に溶解させた被験化合物(90 μl／ウェル)を加える。細胞内カルシウム測定は、プレートリーダー蛍光機を用いて行なう。増大は、分子内カルシウム濃度を反映するFluo−4−フルオレッセンス中40μM ＮＭＤＡの適用によって誘起する。被験化合物の阻害効力は、異なる濃度の化合物の存在中でのカルシウム増大の低下を測定することによって評価する。測定後、標準検量曲線法（a standard calibration procedure）［Meth. Cell. Biol., 40, 155−181(1994)］を用いて、蛍光データをカルシウム濃度の値に変換する。
【００３３】
１個の濃度点における化合物の阻害効力は、対照ＮＭＤＡ応答の阻害パーセントとして表される。シグモイダル濃度−阻害曲線がこのデータに適合させ、ＩＣ５０値を、化合物を用いて達成され得る最大阻害の半分を与える濃度として定義する。平均ＩＣ５０値は少なくとも３つの独立した実験から得る。
【００３４】
［３Ｈ]−Ｒo 25,6981結合試験による、ＮＲ２Ｂサブユニットに対する化合物の結合の測定
この方法は、インキュベートの温度および放射性リガンドの濃度以外はMutelらに記載の方法［J. Neurochem., 70, 2147−2155(1998)］と本質的に類似している。要約すると、膜を雄ウイスターラットの前脳から単離する。それらを被験化合物の存在下また不存在下で2 h、室温にてインキュベートする。非−特異的結合は10 μM Ｒo−25,6981を用いて測定され、このものは典型的には全結合の7%以下である。適用した放射性リガンド（３Ｈ−Ｒo−25,6981）濃度は4 nMである。ＩＣ５０値(50 % 阻害濃度)は濃度−置換曲線上にプロットされたシグモイダル一致点から決定する。
【００３５】
化合物の生物学的活性
機能的ＮＭＤＡ拮抗性および結合試験における、本発明の選択された実施例の化合物についてのＩＣ５０値をTable １に例示し、このものを最も高い公知の対照化合物について測定された値と比較する。
【００３６】
本発明の化合物は、機能的ＮＭＤＡ拮抗性および結合試験において50 μMより小さいＩＣ５０値を示す。すなわち、本発明の化合物および医薬組成物はＮＲ２Ｂサブタイプ特異的ＮＭＤＡアンタゴニストである。化合物のいくつかは公知の対照化合物と比較して優れた効力を有する（Ｔable １参照）。
【００３７】
Ｔable １
ＮＭＤＡアンタゴニスト／ラットからの天然のニューロン／ニューロンの膜に及ぼす化合物の結合活性
【表１】
0004322113.tif 000013
ＮＭＤＡＩＣ５０:皮質ニューロンについての分子内Ｃａ２＋−濃度試験によって測定されたＩＣ５０
Ｒo−結合ＩＣ５０:ラット大脳膜についての[３Ｈ]−Ｒo 25,6981結合試験によって測定されたＩＣ５０
【００３８】
対照化合物は下記のものである:
ＣＩ−1041:６−{２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタンスルフィニル}−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
Ｃｏ 101244：１−[２−(４−ヒドロキシフェノキシ)エチル]−４−ヒドロキシ−４−(４−メチルベンジル)ピペリジン、
ＥＭＤ 95885：６−[３−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−１−イル]プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
ＣＰ−101,606：(１Ｓ,２Ｓ)−１−(４−ヒドロキシフェニル)−２−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル)−１−プロパノール、
Ｃｏ−111103：１−[２−(４−ヒドロキシフェノキシ)エチル]−４−(４−フルオロベンジル)ピペリジン、
Ｒo 256981：Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)−１−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メチル−３−[４−(フェニルメチル)ピペリジン−１−イル]−１−プロパノール、
イフェンプロジル：エリスロ−２−(４−ベンジルピペリジノ)−１−(４−ヒドロキシフェニル)−１−プロパノール。
【００３９】
インビボ有効性の測定のためのマウスホルマリン試験
ラットまたはマウスの後足に希釈したホルマリンを注入することは、経時的に負傷した足を舐める／噛む動作によって測定される、二相性疼痛関連行動を誘発することが知られている。第二相は一般に、ホルマリン注入後15−60 minの時間間隔で検出される疼痛関連事象として定義される。ＮＭＤＡ受容体がホルマリン注入に対する応答の第二相に関与し、この行動応答がＮＭＤＡ受容体の遮断に敏感であることは公知である［Dickenson, A.およびBesson J.−M.(Editors)：Chapter 1, pp. 6−7：Animal models of Analgesia;およびChapter 8, pp. 180−183：Mechanism of Central Hypersensitivity：Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control  In Pharmacology of Pain. Springer−Verlag(Berlin) 1997.］。従って、化合物のインビボ有効性を確認するためにホルマリン試験の第二相を用いた。第二相の応答の阻害は、化学的に誘発される持続的疼痛に対する鎮痛効果を示すものと考えられている［Hunskaar, S., et al.：Formalin Test in Mice, a Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14(1985) 69−76.］。
【００４０】
雄アルビノチャールズリバーＮＭＲIマウス(20−25 g)を用いた。実験前16時間は固形の食餌をやめたが、20 % ブドウ糖溶液は自由に摂取させた。動物をガラスシリンダー(cc.直径15 cm)中で1時間の順化期間を過ごさせ、ついで、観察を容易にするために鏡を背後に設置した同じシリンダーに移動させた。被験物質を5 % ツイーン−80に懸濁させ(体重kg当り10 ml)、ホルマリン注入（右後足の背側表面に0.9 %食塩水中1 %ホルマリンの20 μlを皮下に注射）の15 min前、胃管栄養法によって経口投与した。経時的に注射した足を舐めるおよび噛む動作をホルマリン注入後20〜25 min測定した。ＥＤ５０値の決定のために、様々な用量（少なくとも５つ）の被験化合物をマウス５匹の群に与え、そして結果を、同日に観察したビヒクル対照群に対する舐めるおよび噛む動作の経時的阻害％として表した。ＥＤ５０値（すなわち、50 %阻害を与える用量）をボルツマンのシグモイダル曲線適合（Boltzman's sigmoidal curve fitting）によって算出した。
【００４１】
Ｔable２
選択化合物のＥＤ５０値
【表２】
0004322113.tif 000014
*：用量が20 mg/kg, p.o.で阻害が５０％より小さいときは、ＥＤ５０値は測定しなかった。
【００４２】
有効にＮＭＤＡアンタゴニストを用いて処理され得る疾患は、脳［Neurol. Res., 21, 330−338(1999)］または脊髄［Eur. J. Pharmacol., 175, 165−74(1990)］の外傷性傷害；ヒト免疫不全ウイルス(HIV)関連神経性傷害［Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1998; 38159−77］；筋萎縮性側索硬化症［Neurol. Ｒes., 21, 309−12(1999)］；疼痛のオピオイド治療に対する耐性および／または依存性［Brain. Res., 731, 171−181(1996)］；例えば、アルコール、オピオイドまたはコカインの禁断症状［Drug and Alcohol Depend., 59, 1−15(2000)］、筋肉攣縮［Neurosci. Lett., 73, 143−148(1987)］、あらゆる原因の痴呆［Expert Opin. Investig. Drugs, 9, 1397−406(2000)］を含む。ＮＭＤＡアンタゴニストはまた、何らかの原因（例えば、脳卒中、心臓外科手術）による大脳虚血、慢性神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、疼痛（例えば、外傷後または手術後）および慢性疼痛症状（例えば、神経障害性疼痛または癌関連疼痛、癲癇、不安、うつ病、片頭痛、精神病、低血糖、網膜変性疾患（例えば、CMV網膜炎）、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノ糖抗生物質−誘発失聴［Drug News Perspect 11, 523−569(1998)およびWO 00/00197 国際特許出願］に有効である。
【００４３】
従って、本発明の化合物の有効量は、脳または脊髄の外傷性傷害、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)関連神経傷害、筋萎縮性側索硬化症、疼痛のオピオイド治療に対する耐性および／または依存性［Brain. Res., 731, 171−181(1996)］；例えば、アルコール耐性および／または依存性、例えばアルコール、オピオイドまたはコカインなどの禁断症状、虚血性CNS疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの慢性神経変性障害、例えば神経障害性疼痛または癌関連疼痛などの疼痛および慢性疼痛症状、癲癇、不安、うつ病、片頭痛、精神病、筋肉攣縮、あらゆる原因の痴呆、低血糖、網膜変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴り、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴覚損失の処置に使用するのが有利であり得る。
【００４４】
本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩は、それ自体または適当な医薬組成物の形態で用いることができる。これらの組成物（医薬）は、固体、液体または半液体の形態であり得て、そして医薬添加物および補助物質を加えることができ、このものとしては通常実際に用いられるものであり、例えば担体、賦形剤、希釈剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、pＨ−および浸透圧調整剤、甘味剤、芳香剤、並びに製剤化−促進または製剤化−付与の添加物である。
【００４５】
治療効果の発揮に必要な用量は、広範囲に変えることができ、これは、個々の具体的な症状の個別の条件、疾患の重篤度、処置を受ける患者の症状および体重、活性成分に対する患者の感受性、投与経路および１日の処置回数に依存する。用いられる活性成分の実際の用量は、処置される患者の当該分野の主治医によって安全に決定され得る。
【００４６】
本発明に係わる活性成分を含有する医薬組成物は通常、単位用量形態中0.01〜100 mgの活性成分を含む。ある組成物中では活性成分の量が、上記の上限または下限を超えることは当然可能である。
【００４７】
固体状の医薬組成物は、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤または注射用製剤に有用な凍結乾燥粉末アンプルであってもよい。液状組成物は注射用または点滴用の組成物、液剤、封入液剤または滴剤である。半液状組成物は、軟膏、香膏、クリーム剤、振盪混合物および坐剤であり得る。
【００４８】
投与の容易さのためには、医薬組成物が１回もしくは複数回で投与されるべき活性成分の量を含有する用量単位、またはその半分、３分の１、４分の１を含む場合が適当である。このような用量単位は、例えば錠剤であり得て、このものは活性成分の必要量を正確に投与するために錠剤を二分割または四分割することを促進する溝で砕くことができる。
【００４９】
錠剤は、酸可溶性層によってコーティングして、胃を通過後に活性成分の内容物の放出を確実にすることができる。該錠剤は、腸溶コーティングである。同様な効果はまた、活性成分をカプセル封入することによっても得ることができる。
【００５０】
経口投与のための医薬組成物は、例えば、賦形剤として乳糖またはでんぷん、結合剤または造顆剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンまたはでんぷんのりを含むことができる。ジャガイモでんぷんまたは微結晶セルロースを崩壊剤として加えるが、ウルトラアミノペクチンまたはホルムアルデヒドカゼインをも用いることができる。タルク、コロイド状珪酸、ステアリン、ステアリン酸カルシウムまたはマグネシウムは抗接着剤および滑沢剤として用いることができる。
【００５１】
錠剤は、例えば湿式造粒後、圧縮打錠によって製造することができる。混合した活性成分および賦形剤、並びに所与の場合には崩壊剤の一部を、結合剤の水溶液、アルコール性溶液またはアルコール性水溶液と一緒に適当な装置中で造粒し、ついで、顆粒を乾燥する。他の崩壊剤、滑沢剤および抗接着剤を乾燥した顆粒に加え、混合物を圧縮して錠剤とする。所与の場合に、錠剤は投与を容易にするために二分割の溝があるように製造する。
【００５２】
錠剤は、活性成分および適当な補助剤との混合物から直接圧縮打錠によって製造する。所与の場合に、錠剤は製薬で通常用いられる添加物、例えば安定剤、香味剤、着色剤、例えば糖、セルロース誘導体（メチル−またはエチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど)、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食用着色剤、食品嬌味剤、芳香剤、酸化鉄色素などを用いてコーティングすることができる。カプセル剤の場合は、活性成分および補助物の混合物をカプセルに充填する。
【００５３】
液状経口組成物、例えば懸濁剤、シロップ剤、エレキシル剤は、水、グリコール、油、アルコール、着色剤および着香剤を用いて製造することができる。
【００５４】
直腸投与の場合には、組成物を坐剤または浣腸剤に製剤化する。坐剤は、活性成分以外に、担体、いわゆるアデップス・プロ・サポジトリー(adeps pro suppository)を含んでいてもよい。担体は、植物油、例えば、硬化植物油、Ｃ12−Ｃ18の脂肪酸のトリグリセリド（好ましくは、担体は商品名、ウイテップゾール(Witepsol))であり得る。活性成分は溶融したアデップス・プロ・サポジトリーとともに均一に混合し、坐剤に成型する。
【００５５】
非経口投与の場合には、組成物は注射剤として製剤化する。注射液を製造するために、活性成分を蒸留水および／または異なる有機溶媒、例えばグリコールエーテルに、所与の場合には、可溶化剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン−モノラウレート、−モノオレエートまたはモノステアレート（ツイーン20、ツイーン60、ツイーン80）の存在下で溶解させる。注射液はまた、異なる添加物、例えば保存剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、並びにｐＨ調節剤および緩衝剤、および所与の場合には局所麻酔剤、例えばリドカインを含み得る。活性成分含有の注射液はアンプルに充填する前にろ過し、そして充填後、滅菌する。
【００５６】
もし、有効成分が吸湿性である場合は、凍結乾燥することによって安定化することができる。
【００５７】
下記の実施例は本発明を例示するものであって、限定することを意図するものではない。
【００５８】
実施例１
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド(45 70001598)
1a)[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル
クロロホルム80 ml中４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン・塩酸塩［J. Med. Chem., 35, 4903.(1992)］2.3 g(10 mmol)およびトリエチルアミン4.5 ml(32 mmol)の撹拌溶液に、クロロホルム20 ml中エチルオキサリルクロリド2.5 ml(22 mmol)を滴下しながら10℃以下にて添加し、反応混合物を室温にて10 h撹拌する。次いで、8 % 炭酸水素ナトリウム50 mlを混合物に添加し、有機層を分離し、水層をクロロホルム25 mlで3回抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させ、残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、結晶をろ取して標題化合物2.1 g(72 %)を得る。Mp.：72−74℃（ジイソプロピルエーテル）。
【００５９】
1b)[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸
エタノール15 ml中[(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル1.91 g(6.5 mmol)の撹拌溶液に、水3 ml中水酸化カリウム1.18 g(21.1 mmol)の溶液を加える。反応混合物を室温にて6 h撹拌し、ついで冷却し、塩酸で酸性にする。固体を集め、水洗し、標題化合物1.68.(97.4 %) を得る。Mp.：152−154 ℃（エタノール−水）。
【００６０】
1c)２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド
[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸3.2 g(12 mmol)、トリエチルアミン1.4 ml(10 mmol)、５−アミノ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン［Tetrahedron, 24, 1376.(1957)］1.5 g(10 mmol)、ＨＢＴＵ［Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Advanced Chem. Tech.)］3.8 g(10 mmol)およびジメチルホルムアミド100 mlの混合物を室温にて24 h撹拌する。反応混合物を濃縮する。ついで、8 % 炭酸水素ナトリウム溶液150 mlおよびクロロホルム150 mlを混合物に加える。有機層を分離し、水層をクロロホルム25 mlで3回抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck製)を用いて、クロロホルム：メタノール ＝19 :1を溶出液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物2.67 g(68 %)を得る。Mp.：195−197℃（ジエチルエーテル〉。
【００６１】
実施例２
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−アセトアミド(45 70001623)
[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１b)2.5 g(9.6 mmol)、トリエチルアミン1.1 ml(8 mmol)、５−アミノ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン［J. Amer. Chem. Soc., 80, 1657.(1958)］1.2 g(8 mmol)、ＨＢＴＵ3.03 g(8 mmol)およびジメチルホルムアミド80 mlの混合物を室温にて24 h撹拌する。反応混合物を濃縮し、ついで、8 % 炭酸水素ナトリウム溶液100 mlを加える。析出生成物をろ取し、メタノールから再結晶させ、標題化合物1.51 g(48 %)を得る。Mp.：＞260℃（メタノール）。
【００６２】
実施例３
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70001620)
標題化合物を、[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１b)および６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン［J. Chem. Soc., 321.(1938)］から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：224−227℃（ジエチルエーテル）。
【００６３】
実施例４
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−アセトアミド(45 70001759)
標題化合物を、５−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン［J. Med. Chem., 10, 408.(1967)］および[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１b)から実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：226−231℃（水）。
【００６４】
実施例５
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−(４−シアノ−フェニル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70001798)
5a)(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸エチルエステル
標題化合物を、４−ベンジル−ピペリジン(Aldrich)およびエチルオキサリルクロリドから実施例１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【００６５】
5b)(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸
標題化合物を、(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸エチルエステルから実施例１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：109−112℃（エタノール−水）。
【００６６】
5c)２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(４−シアノ−フェニル)−２−オキソ−アセトアミド
標題化合物を、４−アミノ−ベンゾニトリル(Aldrich)および(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸から、実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：166−169℃（ジエチルエーテル）。
【００６７】
実施例６
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド(45 70001823)
標題化合物を、(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：115−118℃（水）。
【００６８】
実施例７
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−アセトアミド(45 70001824)
標題化合物を、(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：＞260℃（水）。
【００６９】
実施例８
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70001861)
標題化合物を、(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)および６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.:190−193 ℃（ジエチルエーテル）。
【００７０】
実施例９
1−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(1Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70001814)
標題化合物を、５−アミノインダゾール(Aldrich)および(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：204−209℃（ジエチルエーテル）。
【００７１】
実施例１０
１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−(1Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70001816)
標題化合物を、５−アミノインダゾール(Aldrich)および[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１b)から実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：198−200℃（ジエチルエーテル）。
【００７２】
実施例１１
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−アセトアミド(45 70001818)
標題化合物を、７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン［J. Med. Chem., 32, 1627.(1989)］および[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１b)から実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：209−212℃（ジエチルエーテル）。
【００７３】
実施例１２
Ｎ−(1Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−アセトアミド 
(45 70001820)
標題化合物を、(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)アミン［Synth. Commun., 29, 2435.(1999)］および[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１b)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：104−110℃（ジエチルエーテル）。
【００７４】
実施例１３
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−アセトアミド(45 70001844)
標題化合物を、７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンおよび(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)から実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：123−126℃（ジエチルエーテル）。
【００７５】
実施例１４
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70001815)
標題化合物を、６−アミノインダゾール(Aldrich)および[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１b)から実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：162−164℃（ジエチルエーテル）。
【００７６】
実施例１５
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−２−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド(45 70002274)
15a)オキソ−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−酢酸エチルエステル
標題化合物を、４−p−トリルオキシ−ピペリジン［J. Med. Chem., 21, 309.(1978)］およびエチルオキサリルクロリドから実施例１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【００７７】
15b) オキソ−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−酢酸
標題化合物を、オキソ−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−酢酸エチルエステルから実施例１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：109−112℃（エタノール−水）。
【００７８】
15c)２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−２−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド
標題化合物を、オキソ−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−酢酸および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を、吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck製)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：176−178℃（ジエチルエーテル）。
【００７９】
実施例１６
２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド(45 70002365)
16a)[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル
標題化合物を、４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン(US 3260723)およびエチルオキサリルクロリドから実施例１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【００８０】
16b)[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸
標題化合物を、[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸エチルエステルから実施例１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：147−149℃（エタノール−水）。
【００８１】
16c)２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド
標題化合物を、[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck製)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：209−211℃（ジエチルエーテル）。
【００８２】
実施例１７
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−２−(４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド(45 70002366)
17a)オキソ−(４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル)−酢酸エチルエステル
標題化合物を、４−フェノキシ−ピペリジン［J. Med. Chem., 17, 1000.(1974)］およびエチルオキサリルクロリドから実施例１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【００８３】
17b)オキソ−(４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル)−酢酸
標題化合物を、オキソ−(４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル)−酢酸エチルエステルから実施例１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：109−112℃（エタノール−水）。
【００８４】
17c)２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−２−(４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド
標題化合物を、オキソ−(４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル)−酢酸および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck製)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：78−81℃（ジエチルエーテル）。
【００８５】
実施例１８
２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド(45 70002367)
18a)４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン気流下、ジメチルホルムアミド80 ml中４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル［Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2815.(2000)］10.0 g(49.7 mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム3.0 g(60 %, 75 mmol)を加える。反応混合物を40℃にて1 h撹拌し、ついで、ジメチルホルムアミド20 ml中１−クロロ−４−フルオロ−ベンゼン(Aldrich)5.3 ml(49.7 mmol)を20℃にて滴下する。反応混合物を4 h、80℃にて撹拌し、20℃まで冷却し、エタノール1 mlを滴下し、水100 mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物11.07 g(75.5 %)を得る。Mp.：油状。
【００８６】
18b)４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン塩酸塩
酢酸エチル中2.5 M 塩酸150 mlの溶液に、４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル11.07 g(37.5 mmol)を加える。反応混合物を20℃にて3 h撹拌し、ついで、50 mlに濃縮した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物7.0 g(75.2 %)を得る。Mp.：194−196℃。
【００８７】
18c)[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル
標題化合物を、４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジンおよびエチルオキサリルクロリドから実施例１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【００８８】
18d)[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸
標題化合物を、[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸エチルエステルから実施例１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：144−145℃（エタノール−水）。
【００８９】
18e)２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド
標題化合物を、[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：198−200℃（ジエチルエーテル）。
【００９０】
実施例１９
２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−アセトアミド(45 70002405)
標題化合物を、[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１８d)および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてクロロホルム：メタノール＝10：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：286−288℃（イソプロパノール）。
【００９１】
実施例２０
２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70002407)
標題化合物を、[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１８d)および６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：242−244℃（イソプロパノール）。
【００９２】
実施例２１
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70002446)
クロロホルム20 ml中６−アミノ−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−チオン［J. Org. Chem., 19; 758.(1954)］0.3 g(1.8 mmol)およびトリエチルアミン0.6 ml(4.3 mmol)の撹拌溶液に、クロロホルム10 ml中(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−アセチルクロリド(実施例２７c)0.5 g(1.8 mmol)を滴下しながら0℃にて加える。反応混合物を室温にて1 h撹拌し、ついで、水で洗浄し、有機層を濃縮する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.46 g(61.9 %)を得る。Mp.：203℃（イソプロパノール）。
【００９３】
実施例２２
２−[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70002466)
22a)[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル
標題化合物を、４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン(Ｃ.A.77, 34266 w)およびエチルオキサリルクロリドから実施例１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【００９４】
22b)[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸
標題化合物を、[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸エチルエステルから実施例１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：147−148℃（エタノール−水）。
【００９５】
22c)２−[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド
標題化合物を、[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸および６−アミノ−３Ｈベンゾオキサゾール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。 Mp.：215℃（イソプロパノール）。
【００９６】
実施例２３
２−[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−アセトアミド(45 70002467)
標題化合物を、[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例２２b)および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：299−300℃（イソプロパノール）。
【００９７】
実施例２４
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−２−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド(45 70002480)
標題化合物を、オキソ−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−酢酸(実施例１５b)および６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：203℃（イソプロパノール）。
【００９８】
実施例２５
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル)−２−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド(45 70002481)
標題化合物を、オキソ−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−酢酸(実施例１５b)および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：294℃（イソプロパノール）。
【００９９】
実施例２６
２−[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド(45 70002486)
標題化合物を、[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例２２b)および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：195℃（イソプロパノール−ジエチルエーテル）。
【０１００】
実施例２７
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70002497)
27a)５−ニトロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(Aldrich)10.0 g(61.0 mmol)、ジクロロメタン100 ml、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル16.5 g(94.8 mmol)、トリエチルアミン13.2 ml(94.8 mmol)および４−(ジメチルアミノ)−ピリジン0.2 g(1.6 mmol)の混合物を室温にて16 h撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物15.3 g(99.5 %)を得る。粗生成物を次の工程に用いる。
【０１０１】
27b)５−アミノ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−ニトロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル15.3 g(60.7 mmol)、メタノール200 ml、テトラヒドロフラン200 mlおよび10 % Pd/C触媒1 gの混合物を水素添加した。反応終了後、触媒をろ過して除き、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混合物で処理し、析出した結晶をろ取し、標題化合物12.2 g(90.5 %)を得る。Mp.：75−76℃（イソプロピルエーテル−ヘキサン）。
【０１０２】
27c)(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−アセチルクロリド
(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)28.78 g(116.3 mmol)および塩化チオニル50 mlの混合物を2 h還流させる。反応混合物を濃縮し、固体として標題化合物30.5 g(98.6 %)を得る。粗生成物を次の工程に用いる。
【０１０３】
27d)５−[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−アセチルアミノ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
クロロホルム20 ml中５−アミノ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル0.5 g(2.25 mmol)およびトリエチルアミン0.4 ml(2.8 mmol)の撹拌溶液に、クロロホルム10 ml中(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−アセチルクロリド0.7 g(2.6 mmol)を0℃にて滴下する。反応混合物を室温にて1 h撹拌し、ついで、水洗し、有機層を濃縮する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.9 g(88.7 %)を固体として得る。粗生成物を次の工程に用いる。
【０１０４】
27e)２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド
酢酸エチル中2.5 M 塩酸10 mlの溶液に、５−[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−アセチルアミノ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル0.9 g(2.0 mmol)を加える。反応混合物を20℃にて3 h撹拌し、ついで濃縮する。生成物を2 M炭酸ナトリウム溶液で塩基の形態に変換し、クロロホルムで抽出し、有機層を濃縮し、残渣を乾燥し、標題化合物0.45 g(64.1 %)を得る。Mp.：152℃。
【０１０５】
実施例２８
Ｎ−(２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩(45 70002545)
28a)(５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
５−ニトロ−１(３)Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン・硝酸塩(US 2324123)11.86 g(39.4 mmol)、ジクロロメタン150 ml、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル11.0 g(50.4 mmol)およびトリエチルアミン14.0 ml(100.6 mmol)の混合物を室温にて16 h撹拌する。反応混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をイソプロパノールで結晶化させ、標題化合物の1:1の混合物13.3 g(97.2 %)を固体として得る。Mp.：151−152℃（イソプロパノール）。
【０１０６】
28b)(５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル13.3 g(47.8 mmol)および(６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、メタノール100 ml、テトラヒドロフラン100 mlおよび10 % Pd/C触媒1 gを水素添加する。反応終了後、触媒をろ過して除き、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を濃縮する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてクロロホルム：メタノール＝10：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、4.72 g(40.4 %)の(６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(Rf. 0.5),Mp.：159℃（ジエチルエーテル）および4.2 g(36.0 %)の(５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(Rf. 0.4)Mp.：168℃（ジエチルエーテル）を得る。
【０１０７】
28c){５−[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−アセチルアミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
クロロホルム30 ml中(６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル1.0 g(4.06 mmol)およびトリエチルアミン0.8 ml(5.7 mmol)の撹拌溶液に、クロロホルム20 ml中(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−アセチルクロリド(実施例２７c)1.5 g(5.6 mmol)を、0℃にて滴下する。反応混合物を室温にて1 h撹拌し、ついで水洗し、有機層を濃縮する。残渣をクロロホルム−メタノール＝10：1の混合物で再結晶させ、標題化合物1.3 g(67.1 %)を得る。Mp.：192℃（クロロホルム−メタノール＝10：1）。
【０１０８】
28d)Ｎ−(２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン中5 % トリフルオロ酢酸5 mlの溶液に、{５−[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−アセチルアミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.8 g(1.67 mmol)を加える。反応混合物20℃にて48 h撹拌する。析出した結晶をろ取し、ジクロロメタンで洗浄し、標題化合物0.8 g(97.1 %)を得る。Mp.：121℃。
【０１０９】
実施例２９
Ｎ−(２−アミノ−ベンズチアゾール−６−イル)−２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70002579)
標題化合物を、(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)および２,６−ジアミノ−ベンズチアゾール［Arch. Pharm., 13, 48.(1935)］から実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：203℃（イソプロパノール）。
【０１１０】
実施例３０
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ[c]イソチアゾール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70002724)
標題化合物を、(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−２,１−ベンズイソチアゾール−２,２−ジオキシド［J. Het. Chem., 23, 1645.(1986)］から実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：181−182℃（イソプロパノール）。
【０１１１】
実施例３１
２−[４−(４−tert−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70002797)
31a)[４−(４−tert−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル
標題化合物を、４−(４−tert−ブチル−ベンジル)−ピペリジン［J. Org. Chem. 64, 3763.(1999)］およびエチルオキサリルクロリドから実施例１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【０１１２】
31b)[４−(４−tert−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸
標題化合物を、［４−(４−tert−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸エチルエステルから実施例１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【０１１３】
31c)２−[４−(４−tert−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド
標題化合物を、[４−(４−tert−ブチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸および６−アミノ−３Ｈベンゾオキサゾール−２−オンから実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：168℃（ジエチルエーテル−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル）。
【０１１４】
実施例３２
２−[４−(４−シアノ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70002844)
32a)４−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデンメチル)−ベンゾニトリル
アルゴン気流中、ジメチルホルムアミド50 ml中Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン(Aldrich)5.0 g(26.4 mmol)および(４−シアノ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル［J. Chem. Soc. Perkin Trans 2., 3, 395.(2001)］7.0 g(27.6 mmol)of)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム1.5 g(60 %, 37.5 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を20℃にて4 h撹拌し、エタノール1 mlを滴下しながら添加し、水100 mlに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を次の工程に用いる。Mp.：油状。
【０１１５】
32b)４−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル)−ベンゾニトリル
４−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデンメチル)−ベンゾニトリル8.25 g(28.6 mmol)、エタノール200 mlおよび10 % Pd/C触媒0.5 gの混合物を水素添加する。反応終了後、触媒をろ過して除き、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を濃縮する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：95−96℃（ジイソプロピルエーテル）。
【０１１６】
32c)４−ピペリジン−４−イルメチル−ベンゾニトリル・塩酸塩
ジクロロエタン3 ml中４−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル)−ベンゾニトリル0.5 g(1.72 mmol)の撹拌溶液に、１−クロロエチル−クロロホルメート0.2 ml(1.85 mmol)を0℃にて滴下する。反応混合物0℃にて1h撹拌し、8 h還流し、ついで、濃縮し、残渣をメタノール10 ml中還流させる。反応混合物を濃縮し、残渣をイソプロパノールで結晶化させ、標題化合物0.384 g(94.4 %)を得る。Mp.：194℃（イソプロパノール）。
【０１１７】
32d)Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−オキサミド酸(oxalamic acid)エチルエステル
標題化合物を、６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンおよびエチルオキサリルクロリドから実施例１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：180−186℃。
【０１１８】
32e)Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−オキサミド酸
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−オキサミド酸エチルエステルから実施例１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：254℃（エタノール−水）。
【０１１９】
32f)２−[４−(４−シアノ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド
ジメチルホルムアミド8 ml中Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−オキサミド酸0.3g(1.5 mmol)、Ｎ−メチル−モルホリン0.165 ml(1.5 mmol)の混合物に、イソブチル−クロロホルメート0.2 ml(1.5 mmol)を0℃にて滴下し、混合物を0℃にて1 h撹拌する。ついで、４−ピペリジン−４−イルメチル−ベンゾニトリル・塩酸塩0.333 g(1.4 mmol)およびＮ−メチル−モルホリン0.165 ml(1.5 mmol)を加え、反応混合物を0℃にて1 h、室温にて16 h撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.045 g(8.0 %)を得る。Rf.：0.4 Mp.：259−260℃（イソプロパノール）。
【０１２０】
実施例３３
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−２−[４−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−アセトアミド(45 70002930)
標題化合物を、４−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン[J. Org. Chem., 64, 3763.(1999)］およびＮ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−オキサミド酸(実施例３２e)から実施例３２fに記載の方法に従って製造する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：217℃（イソプロパノール）。
【０１２１】
実施例３４
２−[４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70002931)
34a)４−(２,４−ジフルオロ−ベンジリデン)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標題化合物を、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−４−ピペリドンおよび(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−リン酸ジエチルエステル［Eur. J. Med. Chim. Ther., 27, 845.(1992)］から実施例３２aに記載の方法に従って製造する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてヘキサン：酢酸エチル＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：油状。
【０１２２】
34b)４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標題化合物を、４−(２,４−ジフルオロ−ベンジリデン)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例３２aに記載の方法に従って製造する。粗生成物を次の工程に用いる。Mp.：油状。
【０１２３】
34c)４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン
標題化合物を、４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例１８bに記載の方法に従って製造する。Mp.：191℃（酢酸エチル−ジエチルエーテル）。
【０１２４】
34d)２−[４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド
標題化合物を、４−(２,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジンおよびＮ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−オキサミド酸(実施例３２e)から実施例３２fに記載の方法に従って製造する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：231℃（イソプロパノール）。
【０１２５】
実施例３５
Ｎ−(２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ[c]イソチアゾール−５−イル)−２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70002966)
標題化合物を、[４−(４−フルオロ−ベンジル)ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１a)および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−２,１−ベンズイソチアゾール−２,２−ジオキシドから実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：183−184℃（イソプロパノール）。
【０１２６】
実施例３６
２−[４−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70002967)
標題化合物を、４−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン［J. Org. Chem., 64, 3763.(1999)］およびＮ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−オキサミド酸(実施例３２e)から実施例３２fに記載の方法に従って製造する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：233℃（イソプロパノール）。
【０１２７】
実施例３７
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−アセトアミド(45 70002968)
標題化合物を、(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)および２−トリフルオロメチル−１(３)Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン(NL 6501323, CA 66; 28771)から実施例２に記載の方法に従って製造する。ろ取した結晶を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてトルエン：メタノール＝4：1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。Mp.：142℃（イソプロパノール）。
【０１２８】
実施例３８
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル)−アセトアミド(45 70001819)
標題化合物を、６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン［Indian J. Chem. Sect. B, 24, 1263.(1985)］および[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１b)から実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：197−200℃（ジエチルエーテル）。
【０１２９】
実施例３９
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル)−アセトアミド(45 70001845)
標題化合物を６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンおよび(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：186−187℃（ジエチルエーテル）。
【０１３０】
実施例４０
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70001846)
標題化合物を、５−アミノ−ベンゾイミダゾールおよび(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：85−87℃（ジエチルエーテル）。
【０１３１】
実施例４１
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70001878)
標題化合物を、６−アミノインダゾール(Aldrich)および(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：160−164℃（ジエチルエーテル）。
【０１３２】
実施例４２
２−(４−ベンジルオキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−アセトアミド(45 70002186)
42a)Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−オキサミド酸エチルエステル
標題化合物を、７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン［J. Med. Chem., 32, 1627.(1989)］およびクロロオキソ酢酸エチル(Aldrich)から実施例１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：239−240℃（水）。
【０１３３】
42b)Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−オキサミド酸
標題化合物を、Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−オキサミド酸エチルエステルおよび水酸化カリウムから実施例１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：232.5−235.5℃（水）。
【０１３４】
42c)２−(４−ベンジルオキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−アセトアミド
標題化合物を、Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−オキサミド酸および４−ベンジルオキシ−ピペリジン［Tetrahedron Lett., 36, 3465.(1995)］から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：143−146℃（ジエチルエーテル）。
【０１３５】
実施例４３
２−オキソ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−２−(４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド(45 70002188)
標題化合物を、Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−オキサミド酸(実施例４２b)および４−フェノキシピペリジンから実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：196−199℃（ジエチルエーテル）。
【０１３６】
実施例４４
２−オキソ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−２−(４−フェノキシ−メチル−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド(45 70002244)
標題化合物を、Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−オキサミド酸(実施例４２b)および４−フェノキシ−メチル−ピペリジン［DE 254 999(1977)］から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：215−217℃（ジエチルエーテル）。
【０１３７】
実施例４５
２−オキソ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−２−(４−フェネチル−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド(45 70002250)
標題化合物を、Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−オキサミド酸(実施例４２b)および４−フェネチル−ピペリジン［J. Amer. Chem. Soc., 72, 4953.(1950)］から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：128−132℃（ジエチルエーテル）。
【０１３８】
実施例４６
２−[４−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−アセトアミド(45 70002251)
標題化合物を、Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−オキサミド酸(実施例４２b)およびフェニル−ピペリジン−４−イル−メタノール［J. Amer. Chem. Soc.,52, 4006.(1930)］から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：195−197℃（ジエチルエーテル）。
【０１３９】
実施例４７
２−オキソ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−２−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド(45 70002333)
標題化合物を、Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−オキサミド酸(実施例４２b)および４−p−トリルオキシ−ピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：226−228℃（ジエチルエーテル）。
【０１４０】
実施例４８
２−[４−(４−メチルベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−アセトアミド(45 70002339)
標題化合物を、Ｎ−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−オキサミド酸(実施例４２b)および４−(４−メチルベンジル)−ピペリジン［J Org. Chem., 64,3763.(1999)］から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：228−231℃（ジエチルエーテル）。
【０１４１】
実施例４９
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−メルカプト−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70002567)
49a)Ｎ−(２−メルカプト−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−オキサミド酸エチルエステル
標題化合物を、６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール［J. Chem. Soc., 1515(1950)］およびクロロオキソ酢酸エチル(Aldrich)から実施例１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：225−226℃（水）。
【０１４２】
49b)Ｎ−(２−メルカプト−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−オキサミド酸
標題化合物を、Ｎ−(２−メルカプト−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−オキサミド酸エチルエステルおよび水酸化カリウムから実施例１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：276−280℃（水）。
【０１４３】
49c)２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−メルカプト−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド
標題化合物を、Ｎ−(２−メルカプト−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−オキサミド酸および４−ベンジル−ピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：277−281℃（ジエチルエーテル）。
【０１４４】
実施例５０
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70002568)
50a)Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−オキサミド酸エチルエステル
標題化合物を、６−アミノ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン［Liebigs Ann. Chem., 277, 244(1893)］およびクロロオキソ酢酸エチル(Aldrich)から実施例１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：226−231℃（水）。
【０１４５】
50b)Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−オキサミド酸
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−オキサミド酸エチルエステルおよび水酸化カリウムから実施例１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：275−278℃（水）。
【０１４６】
50c)２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−アセトアミド
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−オキサミド酸および４−ベンジルピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：201−203℃（ジエチルエーテル）。
【０１４７】
実施例５１
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−(２−メルカプト−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70002569)
標題化合物を、Ｎ−(２−メルカプト−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−オキサミド酸(実施例４９b)および４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：286−288℃（ジエチルエーテル）。
【０１４８】
実施例５２
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70002615)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−オキサミド酸(実施例５０b)および４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：223.5−225.5℃（ジエチルエーテル）。
【０１４９】
実施例５３
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−２−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド(45 70002706)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−オキサミド酸(実施例５０b)および４−p−トリルオキシ−ピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：215−217℃（ジエチルエーテル）。
【０１５０】
実施例５４
２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−アセトアミド(45 80002247)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−オキサミド酸(実施例５０b)および４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：221−222℃（ジエチルエーテル）。
【０１５１】
実施例５５
２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−アセトアミド(45 80002398)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−オキサミド酸(実施例５０b)および４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：245−247℃（ジエチルエーテル）。
【０１５２】
実施例５６
Ｎ−(２−メルカプト−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70002739)
標題化合物を、Ｎ−(２−メルカプト−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−オキサミド酸(実施例４９b)および4−p−トリルオキシ−ピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：311−314℃（ジエチルエーテル）。
【０１５３】
実施例５７
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−アセトアミド(45 70002614)
57a)７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−チオン
エタノール30 mlおよび水30 ml中7−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−チオン［Indian J. Chem. Sect. B, 12, 1279.(1984)］1.0 gおよび亜ジチオン酸ナトリウム4.0 gの混合物を2 h還流する。ついで、反応混合物を濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてクロロホルム：メタノール＝9:1を用いてカラムクロマトグラフィー精製し、標題化合物0.33 g(38 %)を得る。Mp.：205−211℃（ジエチルエーテル）。
【０１５４】
57b)２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル)−アセトアミド
標題化合物を、７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−チオンおよび(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：193−196℃（ジエチルエーテル）。
【０１５５】
実施例５８
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−(インダン−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70002198)
標題化合物を、[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１b)および５−アミノインダン(Aldrich)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：150−152℃（ジエチルエーテル）。
【０１５６】
実施例５９
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(インダン−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70002224)
標題化合物を、(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)および５−アミノインダン(Aldrich)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。
Mp.：106−109℃（ジエチルエーテル）。
【０１５７】
実施例６０
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−(１Ｈ−インドール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70002239)
標題化合物を、[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１b)および５−アミノ−インドール(Aldrich)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：80−82℃（酢酸エチル）。
【０１５８】
実施例６１
Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−アセトアミド(45 70002307)
[４−(４−フルオロ−ベンジル)ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸0.64 g(2.4 mmol)、トリエチルアミン0.34 ml(2.4 mmol)、４−ブロモ−アニリン(Aldrich)0.35 g(2 mmol)、ＨＢＴＵ0.91 g(2.4 mmol)およびジメチルホルムアミド10 mlの混合物を室温にて24 h撹拌した。反応混合物を濃縮する。ついで、8 % 炭酸水素ナトリウム溶液30 mlおよびクロロホルム30 mlを混合物に加える。有機層を分離し、水層を３回クロロホルム20 mlで抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をジエチルエーテルで処理し、結晶をろ取し、標題化合物0.36 g(43 %)を得る。Mp.：156−158℃（ジエチルエーテル）。
以下の化合物を、上記の方法に従って、［４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例７０ｂ)および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジオキドから上記の方法に従って製造する；Ｎ−(２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]イソチアゾール−５−イル)−２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70003031)。Mp.：186℃（イソプロパノール）。
【０１５９】
実施例６２
２−[４−[４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド(45 70002346)
62a)Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−オキサミド酸エチルエステル
標題化合物を、１−アミノ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよびエチルオキサリルクロリドから実施例１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：235−237℃（ジエチルエーテル）。
【０１６０】
62b)Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−オキサミド酸
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−オキサミド酸エチルエステルおよび水酸化カリウムから実施例１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：256℃（水）。
【０１６１】
62c)２−[４−[４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−オキサミド酸および４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：196−199℃（ジエチルエーテル）。
【０１６２】
実施例６３
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70002347)
標題化合物を、５−アミノインドール(Aldrich)および(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：68−72℃（ヘキサン）。
【０１６３】
実施例６４
２−[(４−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70002348)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−オキサミド酸(実施例６２b)およびフェニル−[４]ピペリジル−メタノールから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：88−100℃（dec.）（ジエチルエーテル）。
【０１６４】
実施例６５
２−[４−[２−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド(45 70002350)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−オキサミド酸(実施例６２b)および４−(２−メチル−ベンジル)−ピペリジン［J. Org. Chem., 64, 3763.(1999)］から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：211−213℃（ジエチルエーテル）。
【０１６５】
実施例６６
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−２−(４−フェノキシメチル−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド(45 70002351)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−オキサミド酸(実施例６２b)および４−フェノキシ−メチル−ピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：200−202℃（ジエチルエーテル）。
【０１６６】
実施例６７
２−[４−[４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド(45 70002391)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−オキサミド酸(実施例６２b)および４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン［US 3632767(1972)］から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：215−217℃（ジエチルエーテル）。
【０１６７】
実施例６８
２−[４−[３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド(45 70002439)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−オキサミド酸(実施例６２b)および４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン［J. Org. Chem. 64, 3763.(1999)］から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：182−184℃（ジエチルエーテル）。
【０１６８】
実施例６９
２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−２−(４−フェネチル−ピペリジン−１−イル)−アセトアミド(45 70002440)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−オキサミド酸(実施例６２b)および４−フェネチル−ピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：236−240℃（ジエチルエーテル）。
【０１６９】
実施例７０
２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル]−アセトアミド(45 70002764)
70a)[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル
標題化合物を、４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジンおよびエチルオキサリルクロリドから実施例１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【０１７０】
70b)[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸
標題化合物を、[４−(４−メチル−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸エチルエステルから実施例１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：133−135℃（エタノール−水）。
【０１７１】
70c)２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル]−アセトアミド
標題化合物を、５−アミノ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよび[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：216−220℃（ジエチルエーテル）。
【０１７２】
実施例７１
２−[４−[４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70002777)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−オキサミド酸(実施例３２e)および４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：193−197℃（ジイソプロピルエーテル）。
【０１７３】
実施例７２
２−[４−[３−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70002838)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−オキサミド酸(実施例３２e)および４−(３−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン［US 3632767(1972)］から実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：110−115℃（ジイソプロピルエーテル）。
【０１７４】
実施例７３
２−[４−[３−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70002839)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−オキサミド酸(実施例３２e)および４−(３−メチル−ベンジル)−ピペリジンから実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：204−208℃（ジイソプロピルエーテル）。
【０１７５】
実施例７４
Ｎ−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル)−２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−アセトアミド(45 70002840)
標題化合物を、５−アミノ−イソインドール−１,３−ジオン［Tetrahedron 54, 7485.(1998)］および[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１b)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：226−228℃（ジエチルエーテル）。
【０１７６】
実施例７５
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド(45 70002841)
標題化合物を、５−アミノ−イソインドール−１,３−ジオンおよび(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：239−241℃（ジエチルエーテル）。
【０１７７】
実施例７６
２−[４−[３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70002897)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−オキサミド酸(実施例３２e)および４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：215−217℃（ジエチルエーテル）。
【０１７８】
実施例７７
Ｎ−(２,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−アセトアミド(45 70002570)
標題化合物を、５−アミノ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン［Helv. Chim−Acta 19, 1327.(1936)］および[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例１b)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：205−206℃（ジエチルエーテル）。
【０１７９】
実施例７８
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−２−オキソ−アセトアミド
(45 70002616)
標題化合物を、５−アミノ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン［Helv. Chim−Acta 19, 1327.(1936)］および(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：234−236℃（ジエチルエーテル）。
【０１８０】
実施例７９
２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−アセトアミド(45 80002201)
標題化合物を、[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例７０b)および５−アミノ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：＞280℃（ジエチルエーテル）。
【０１８１】
実施例８０
２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル−アセトアミド(45 80002221)
標題化合物を、[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−オキソ−酢酸(実施例７０b)および６−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン［J. Chem. Soc., 183.(1969)］から実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：209−213℃（水）。
【０１８２】
実施例８１
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70001655)
81a)２−クロロ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド
クロロホルム90 ml中６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン1.5 g(10 mmol)およびトリエチルアミン3.4 ml(24 mmol)の撹拌溶液に、クロロホルム20 ml中クロロアセチルクロリド2 ml(24 mmol)を10℃以下にて滴下し、反応混合物を室温にて10 h撹拌する。反応混合物を濃縮し、8 % 炭酸水素ナトリウム溶液100 mlを残渣に加える。析出した生成物をろ取し、水洗し、標題化合物1.76 g(78 %)を得る。Mp.：228−231℃（水）。
【０１８３】
81b)２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド0.91 g(4 mmol)、ヨウ化カリウム0.7 g(4 mmol)、トリエチルアミン1.2 ml(8 mmol)、４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン・塩酸塩0.7 g(3 mmol)およびアセトニトリル50 mlの混合物を20 h還流する。反応混合物を濃縮し、水30 mlおよびクロロホルム30 mlを残渣に加える。有機層を分離し、水層をクロロホルム10 mlで３回抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてクロロホルム:メタノール ＝97:3を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.3 g(26 %)を得る。Mp.：232−234℃（ジエチルエーテル）。
【０１８４】
実施例８２
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド・塩酸塩(45 70002909)
ジエチルエーテル40 ml中２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(実施例８１b)1,5 g(3.9 mmol)の撹拌懸濁液に、酢酸エチル中2.5 N 塩酸4 mlを加える。混合物を1h間室温にて撹拌し、結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物1.64 g(100 %)を得る。Mp.：210−216℃（dec.）（ジエチルエーテル）。
【０１８５】
実施例８３
５−{２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(45 70001863)
83a)２−クロロ−１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
標題化合物を、４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジンおよびクロロアセチルクロリドから実施例８１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：85−87℃（水）。
【０１８６】
83b)５−{２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
標題化合物を、２−クロロ−１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノンおよび５−アミノ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンから実施例８１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：249−251℃（ジエチルエーテル）。
【０１８７】
実施例８４
６−{２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(45 70001944)
標題化合物を、２−クロロ−１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例８３a)および６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンから実施例８１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：202−205℃（ジエチルエーテル）。
【０１８８】
実施例８５
１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−(１Ｈ−インダゾール−５−イル−アミノ)−エタノン(45 70001843)
標題化合物を、５−アミノインダゾール(Aldrich)および２−クロロ−１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例８３a)から実施例８１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：113−114℃（ジエチルエーテル）。
【０１８９】
実施例８６
１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−(１Ｈ−インダゾール−５−イル−アミノ)−エタノン(45 70001949)
86a)２−クロロ−１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−エタノン
標題化合物を、４−ベンジル−ピペリジンおよびクロロアセチルクロリドから実施例８１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：42−47℃。
【０１９０】
86b)１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−(１Ｈ−インダゾール−５−イル−アミノ)−エタノン
標題化合物を、５−アミノインダゾールおよび２−クロロ−１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−エタノンから実施例８１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：153−155℃（ジエチルエーテル）。
【０１９１】
実施例８７
２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル−アミノ)−エタノン(45 70002015)
標題化合物を、７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンおよび２−クロロ−１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例８３a)から実施例８１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：156−161℃（ジエチルエーテル）。
【０１９２】
実施例８８
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル−アミノ)−エタノン(45 70002104)
標題化合物を、７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンおよび２−クロロ−１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−エタノン(実施例８６a)から実施例８１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：172−175℃（ジエチルエーテル）。
【０１９３】
実施例８９
１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−(１Ｈ−インダゾール−６−イル−アミノ)−エタノン(45 70001817)
標題化合物を、６−アミノインダゾールおよび２−クロロ−１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例８３a)から実施例８１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：181−183℃（ジエチルエーテル）。
【０１９４】
実施例９０
１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−(１Ｈ−インダゾール−６−イル−アミノ)−エタノン(45 70001950)
標題化合物を、６−アミノインダゾールおよび２−クロロ−１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−エタノン(実施例８６a)から実施例８１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：179−182℃（ジエチルエーテル）。
【０１９５】
実施例９１
１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル−アミノ)−エタノン(45 70002176)
標題化合物を、６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンおよび２−クロロ−１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例８３a)から実施例８１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：220−223℃（ジエチルエーテル）。
【０１９６】
実施例９２
Ｎ−(４−{２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド(45 70002491)
２−クロロ−１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例８３a)1.08g(4 mmol)、メタンスルホン酸−(４−アミノ−アニリド)1.5 g(8 mmol)、ヨウ化カリウム0.68 g(4 mmol)、トリエチルアミン1.2 ml(8 mmol)およびトルエン40 mlの混合物を、3 h還流させる。反応混合物を濃縮し、水30 mlおよびクロロホルム30 mlを残渣に加える。有機層を分離し、水層をクロロホルム10 mlで３回抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてクロロホルム:メタノール＝99:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.96 g(57 %)を得る。Mp.：177−181℃（ジイソプロピルエーテル）。
【０１９７】
実施例９３
１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ)−エタノン(45 70003033)
標題化合物を、６−アミノ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンおよび２−クロロ−１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−エタノン(実施例８６a)から実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：196−199℃（ジエチルエーテル）。
【０１９８】
実施例９４
１−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ)−エタノン(45 70003072)
94a)２−クロロ−１−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−エタノン
標題化合物を、４−p−トリルオキシ−ピペリジンおよびクロロアセチルクロリドから実施例８１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【０１９９】
94b)１−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ)−エタノン
標題化合物を、６−アミノ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンおよび２−クロロ−１−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−エタノンから実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：189−191℃（ジエチルエーテル）。
【０２００】
実施例９５
２−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)−２−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル−アミノ)−エタノン(45 70003118)
標題化合物を、７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンおよび２−クロロ−１−(４−p−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル)エタノン(実施例９４a)から実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：223−224℃（ジエチルエーテル）。
【０２０１】
実施例９６
１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ)−エタノン(45 70003032)
標題化合物を、６−アミノ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンおよび２−クロロ−１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例８３a)から実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：149−155℃（ジエチルエーテル）。
【０２０２】
実施例９７
５−{２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−(２−オキソ−エチルアミノ}−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(45 70002509)
標題化合物を、５−アミノ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよび２−クロロ−１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例８３a)から実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：161−164℃（ジエチルエーテル）。
【０２０３】
実施例９８
５−[２−[４−ベンジル)−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチルアミノ]−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(45 70002642)
標題化合物を、５−アミノ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよび２−クロロ−１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−エタノン(実施例８６a)から実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：155−160℃（ジエチルエーテル）。
【０２０４】
実施例９９
６−{２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン・塩酸塩(45 70002862)
標題化合物を、６−{２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソエチルアミノ}−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(実施例８４)から実施例８２に記載の方法に従って製造する。Mp.：180−210℃（dec.）（酢酸エチル）。
【０２０５】
実施例１００
５−[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチルアミノ]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(45 70002223)
標題化合物を、５−アミノ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび２−クロロ−１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−エタノン(実施例８６a)から実施例８１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：237−238℃（ジエチルエーテル）。
【０２０６】
実施例１０１
５−[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチルアミノ]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩(45 70002907)
標題化合物を、５−[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチルアミノ]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(実施例１００)から実施例８２に記載の方法に従って製造する。Mp.：215−230℃（dec.）（酢酸エチル）。
【０２０７】
実施例１０２
５−{２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩(45 70002908)
標題化合物を、５−{２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(実施例８３b)から実施例８２に記載の方法に従って製造する。Mp.：217−229℃（dec.）（酢酸エチル）。
【０２０８】
実施例１０３
Ｎ−(４−{２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−フェニル)−メタン−スルホンアミド(45 70002955)
103a)２−クロロ−１−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
標題化合物を、４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジンおよびクロロアセチルクロリドから実施例８１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【０２０９】
103b)Ｎ−(４−{２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−フェニル)−メタン−スルホンアミド
標題化合物を、２−クロロ−１−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノンおよびメタンスルホン酸−(４−アミノアニリド)から実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：133−135℃（ジイソプロピルエーテル）。
【０２１０】
実施例１０４
６−{２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(45 70002956)
標題化合物を、２−クロロ−１−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例１０３a)および６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンから実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：212−215℃（メタノール）。
【０２１１】
実施例１０５
7−{２−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(45 70003022)
標題化合物を、２−クロロ−１−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例１０３a)および７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンから実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：206−208℃（エタノール）。
【０２１２】
実施例１０６
６−[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチルアミノ]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(45 70002530)
標題化合物を、６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンおよび２−クロロ−１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−エタノン(実施例８６a)から実施例８１bに記載の方法に従って製造する。Mp.：204−206℃（ジエチルエーテル）。
【０２１３】
実施例１０７
６−[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチルアミノ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(45 70003105)
標題化合物を、６−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび２−クロロ−１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−エタノン(実施例８６a)から実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：184−187℃（エタノール）。
【０２１４】
実施例１０８
６−{２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(45 70003134)
108a)２−クロロ−１−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
標題化合物を、４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン・塩酸塩(実施例１８b)およびクロロアセチルクロリドから実施例８１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【０２１５】
108b)６−{２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
標題化合物を、６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンおよび２−クロロ−１−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エタノンから実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：180−183℃（ジエチルエーテル）。
【０２１６】
実施例１０９
６−{２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(45 70003135)
標題化合物を、６−アミノ−３,４−ジヒドロ−キノリン−２−オンおよび２−クロロ−１−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例１０８a)から実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：248−251℃（ジエチルエーテル）。
【０２１７】
実施例１１０
５−{２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(45 70003137)
標題化合物を、５−アミノ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび２−クロロ−１−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例１０８a)から実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：201−205℃（ジエチルエーテル）。
【０２１８】
実施例１１１
６−{２−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(45 70003136)
標題化合物を、６−アミノ−３,４−ジヒドロ−キノリン−２−オンおよび２−クロロ−１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例８３a)から実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.：197−200℃（エチルアルコール）。
【０２１９】
実施例１１２
６−[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−１−メチル−２−オキソ−エチルアミノ]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(45 70002184)
112a)１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−プロパン−１−オン
標題化合物を、４−ベンジル−ピペリジンおよび２−ブロモ−プロピオニルクロリドから実施例８１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【０２２０】
112b)６−[２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−１−メチル−２−オキソ−エチルアミノ]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
１−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−プロパン−１−オン1.03 g(3.33 mmol)、６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン0.5 g(3.33 mmol)、炭酸カリウム1.0 g(7.2 mmol)およびジメチルホルムアミド15 mlの混合物を5 h還流させる。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてヘキサン:酢酸エチル＝4:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.46 g(36.5 %)を得る。Mp.：91℃（ヘキサン）。
【０２２１】
実施例１１３
２−(３−ベンジル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−８−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド(45 70002703)
標題化合物を、Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−オキサミド酸(実施例６２b)および３−ベンジル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン［WO 20132179］から実施例１cに記載の方法に従って製造する。Mp.：197.5−200℃（ジエチルエーテル）。
【０２２２】
実施例１１４
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−アセトアミド(45 70001830)
標題化合物を、５−アミノ−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンおよび(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−オキソ−酢酸(実施例５b)から実施例２に記載の方法に従って製造する。Mp.：187−190℃（水）。
【０２２３】
実施例１１５
２−[４−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(45 70003208)
標題化合物を、２−[４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセトアミド(実施例７１)から実施例１２１に記載の方法に従って製造する。Mp.:235−239℃（ジエチルエーテル）。
【０２２４】
実施例１１６
７−{２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ}−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(45 70003085)
標題化合物を、２−クロロ−１−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(実施例１０８)および７−アミノ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンから実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.:207−210℃（メタノール）。
【０２２５】
実施例１１７
６−[２−オキソ−２−(４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル)−エチルアミノ]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(45 70003156)
117a)２−クロロ−１−(４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル)−エタノン
標題化合物を、４−フェノキシ−ピペリジンおよびクロロアセチルクロリドから実施例８１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：油状。
【０２２６】
117b)６−[２−オキソ−２−(４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル)−エチルアミノ]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
標題化合物を、２−クロロ−１−(４−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エタノンおよび６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンから実施例９２に記載の方法に従って製造する。Mp.:220−223℃（ジエチルエーテル）。
【０２２７】
実施例１１８
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド(45 70001712)
118a)2−クロロ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド
標題化合物を、５−アミノ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよびクロロアセチルクロリドから実施例８１aに記載の方法に従って製造する。Mp.：166−170℃（水）。
【０２２８】
118b)２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−アセトアミド0.9 g(4 mmol)、ヨウ化カリウム0.7 g(4 mmol)、トリエチルアミン0.6 ml(4 mmol)、４−ベンジル−ピペリジン0.53 ml(3 mmol)およびアセトニトリル50 mlの混合物を20 h還流させる。反応混合物を濃縮し、水30 mlおよびクロロホルム30 mlを残渣に加える。有機層を分離し、水層をクロロホルム10 mlで３回抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、析出した結晶をろ取し、標題化合物の0.7 g(64 %)を得る。Mp.：176−180℃（ジエチルエーテル）。
【０２２９】
実施例１１９
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(45 70002794)
標題化合物を、２−クロロ−Ｎ−(４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド［J. Heterocycl. Chem., 32, 1429.(1995)］および４−ベンジル−ピペリジンから実施例１１８bに記載の方法に従って製造する。Mp.：81−83℃（ヘキサン）。
【０２３０】
実施例１２０
２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(４−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド(45 70002863)
ジクロロメタン30 ml中２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(実施例１１９)0.68 g(2 mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン9 ml中三臭化ホウ素0.95 ml(10 mmol)を−20℃にて滴下し、反応混合物を室温にて10 h撹拌する。反応混合物を濃縮する。ついで、8 % 炭酸水素ナトリウム溶液30 mlおよびクロロホルム20 mlを混合物に加える。有機層を分離し、水層をクロロホルム20 mlで３回抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル 60(Merck)および溶出液としてクロロホルム：メタノール＝9:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の0.4 g(62 %)を得る。Mp.：66−70℃（ヘキサン）。
【０２３１】
実施例１２１
工程(１)：式(VIII)： 
【化１２】
0004322113.tif 000015
［式中、Ｒ1、Ｒ2、m、n、ＹおよびＺは、式(Ｉ)におけると同じ意味である］
のエステル化合物の製造
式(III)の第２級アミン（式中、Ｒ1、Ｒ2、m、n、ＹおよびＺは式(Ｉ)におけると同じ意味である）0.1 mmolをＣＨ2Ｃｌ2 0.4 mlに溶解させる。固体支持塩基2.5(ジイソプロピルアミノメチルポリスチレン, 3 mmol/g, Fluka, cat.nr.：38343)(83 mg)およびエチルオキサリルクロリド11.2 μLをこの溶液に加える。混合物を激しく2 時間40℃にて振盪する。スラリーをろ取し、樹脂をＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄する。ろ液を真空中濃縮する（収率：〜100 %）。
【０２３２】
工程(2)：上記エステル化合物の式(IX)のシュウ酸モノアミドへの加水分解
【化１３】
0004322113.tif 000016
［式中、Ｒ1、Ｒ2、m、n、ＹおよびＺは、式(Ｉ)におけると同じ意味である］
上記で得られる式(VIII)のエステル化合物をエタノール0.8 mlに溶解させ、ＯＨ型の強塩基イオン交換樹脂(DOWEX−2X8−100)120 mgを加える。混合物を激しく16時間、60℃にて振盪し、ついで、溶媒をろ過して除く。樹脂をエタノールで３回洗浄する。ついで、樹脂を酢酸エチル0.8 mlに懸濁させ、1.5 M ＨＣl／酢酸エチル0.8 mlを加え、混合物を3 時間室温にて激しく振盪する。樹脂をろ過して除き、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を真空下濃縮する（収率：〜100 %）。
【０２３３】
工程(3)：カップリング
上記で得られる式(IX)のシュウ酸モノアミドを、2 mlのＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ 1:1に溶解させる。式(Ｖ)のアミン（ここで、ＶおよびＵは式(Ｉ)におけると同じ意味である）0.125 mmolおよび１−[３−(ジメチルアミノ)−プロピル]−３−エチルカルボジイミド(EDC)0.25 mmolを加え、混合物を12 時間激しく振盪する。混合物を2 mlのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水4 mLで３回抽出する。固体に支持された４−ベンジルオキシベンズアルデヒド(200 mg, 3 mmol/g, Novabiochem, Cat.nr.：01−64−0182)を有機溶液に加え、混合物を2 時間40℃にて激しく振盪する。樹脂をろ過して除き、ろ液を濃縮し、式(Ｉ)（式中、Ｘは−ＣＯ−基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、nおよびmは上記の定義と同じ）の化合物の最終生成物を得る。
【０２３４】
実施例１２２
確認および精製方法
本発明の化合物は、ケモステイションソフトウエア(ChemStation software)で制御された、マイクロプレート試料採取器を備えたＨＰ1100２成分勾配クロマトグラフィー系(Agilent、Waldbronn)を用いる、質量選択的検出器と結合させた高速液体クロマトグラフィー(LC/MS)によって確認した。ＨＰダイオードアレイ検出器を用いて、225および240 nmにおけるＵＶスペクトルを得る。すべての実験を電子スプレーイオン化源を備えたＨＰ ＭＳＤ(Agilent、Waldbronn)単一(single)四重極分光計を用いて行ない、構造決定した。
【０２３５】
合成された生成物を、ＤＭＳＯ(Aldrich, Germany)1 mlに溶解させた。各溶液100μlをＤＭＳＯで1000μlの容量に希釈した。分析クロマトグラフィー実験は、スペルコ社(Bellefonte, Pennsylvania)製ディスカバリーＲＰ Ｃ−16アミド、5 cm×4.6 mm×5 μmカラムで定性のために流速1 ml／分で行った。得られた化合物の特性はｋ'値(純度、キャパシティ・ファクター)によって示した。ｋ'ファクターは、下記の式によって評価される：
ｋ'＝(ｔR−ｔ0)／ｔ0
（式中、ｋ'＝ キャパシティ・ファクター、ｔR＝保持時間およびｔ0＝溶出液保持時間である）。
【０２３６】
Ａ溶出液は、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)(Sigma, Germany)含有の水であり、Ｂ溶出液は、0.1% ＴＦＡおよび5%Ａ溶出液含有の95%アセトニトリル(Merck, Germany)である。100%Ａ溶出液から出発して100% Ｂ溶出液まで５分間で進行させる勾配溶出を用いた。
【０２３７】
本発明の化合物の半分取的分離(純度85%以下)を同じ高速液体クロマトグラフィー系を用いて行った。分離はスペルコ社(Bellefonte, Pennsylvania)製ディスカバリーＲＰ Ｃ−16アミド、20 cm×10 mm×5 μm 半分取的カラムを用いて流速3 ml／分で行った。画分の収集は質量選択的な分離に基いて行った。キャパシティ・ファクターが2.5以上の化合物について、80% Ａ溶出液から出発して65% Ｂ溶出液まで３５分間にわたって進行する勾配溶出を用いた。キャパシティ・ファクターが2.5より小さい化合物について、勾配溶出を変えて、100 % Ａ溶出液から出発して55% Ｂ溶出液まで３０分間にわたって進行させた。集めた画分は上記で詳述した分析法によって定性分析し、そして溶媒をSpeed Vac(Savant, USA)で蒸発させた。
【０２３８】
実施例１２１に記載と同様にして製造した化合物をＴable ３に示す。
Ｔable３
実施例１２１に記載の通り製造した式(Ｉ)［式中、Ｘは−ＣＯ−基であり、−(ＣＨＲ1)m−および−(ＣＨＲ2)n−の両方は−ＣＨ2−ＣＨ2−基であり、ＵおよびＶ一緒になって２価の基であり、そしてＹおよびＺは下記の通りである］で示される化合物：
【表３】
0004322113.tif 000017
【０２３９】
【表４】
0004322113.tif 000018
【０２４０】
【表５】
0004322113.tif 000019
【０２４１】
【表６】
0004322113.tif 000020
【０２４２】
実施例１２３
医薬組成物の製造
a)錠剤:
式Ｉの活性成分0.01−50 %、乳糖15−50 %、馬鈴薯でんぷん15−50 %、ポリビニルピロリドン5−15 %、タルク1−5 %、ステアリン酸マグネシウム0.01−3 %、コロイド状二酸化ケイ素1−3 %およびウルトラアミロペクチン2−7 %を混合し、ついで、湿式造粒により顆粒化し、錠剤に圧縮打錠する。
【０２４３】
b)ドラジェー、糖衣錠:
上記の方法によって製造された錠剤を、腸−または胃−溶解フィルムまたは糖およびタルクからなる層でコーティングする。ドラジェーは蜜蝋またはカルヌバワックスの混合物で磨く。
【０２４４】
c)カプセル剤:
式Ｉの活性成分0.01−50 %、ラウリル硫酸ナトリウム1−5 %、でんぷん15−50 %、乳糖15−50 %、コロイド状二酸化ケイ素1−3 %およびステアリン酸マグネシウム0.01−3 %を十分に混合し、混合物をふるいにかけ、硬カプセルに充填する。
【０２４５】
d)懸濁剤:
成分：式Ｉの活性成分0.01−15 %、水酸化ナトリウム0.1−2 %、クエン酸0.1−3 %、ニパジン(nipagin)(４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム) 0.05−0.2 %、ニパゾール(nipasol)0.005−0.02 %、カルボポール(ポリアクリル酸)0.01−0.5 %、96 % エタノール0.1−5 %、香味剤0.1−1 %、ソルビトール(70 %水性溶液)20−70 %および蒸留水30−50 %。
【０２４６】
蒸留水20 ml中ニパジンおよびクエン酸の溶液に、カルボポールを激しく撹拌しながら数回に分けて加え、溶液を10−12 h放置する。ついで、蒸留水1 ml中水酸化ナトリウム、ソルビトールの水溶液および最後にエタノール性ラズベリー芳香剤を、撹拌しながら加える。この担体に、活性成分を数回に分けて加え、投げ込みホモジナイザーで懸濁させる。最後に、懸濁剤を蒸留水を用いて所望の最終容量にまで増量し、懸濁シロップをコロイドミル装置を通す。
【０２４７】
e)坐剤:
各坐剤につき、式Ｉの活性成分0.01−15%および乳糖1−20%を十分に混合し、ついで、50−95%アデップスプロサポジトリー(例えば、ウイテップゾル(Witepsol)４)を溶融させ、35℃に冷却させ、活性成分および乳糖の混合物をホモジナイザーで混合する。得られた混合物を冷却した型で成型する。
【０２４８】
f)凍結乾燥粉末アンプル組成物:
マンニトールまたは乳糖の5 %溶液を注射用の蒸留水(bistilld water)で調製し、この溶液をろ過し、滅菌溶液とする。式Ｉの活性成分の0.01−5 %溶液をも注射用の蒸留水で調製し、この溶液をろ過し、滅菌溶液とする。これらの２つの溶液を無菌状態で混合し、1 mlずつアンプルに充填し、アンプルの内容物を凍結乾燥し、アンプルを窒素下で封する。投与前に、アンプルの内容物を滅菌水または0.9 %(生理学的)滅菌食塩水溶液に溶解する。