(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式により表される化合物：
【化１】
0004205762.tif 000828
ここで：
Ｒ1は以下であり：
【化１６４】
0004205762.tif 000829
または
【化１６５】
0004205762.tif 000830
；
Ｃは、必要に応じて−Ｑ1により単一または複数で置換されるベンゾおよびピリドからなる群から選択される環であり；
【化１６６】
0004205762.tif 000831
または
【化１６７】
0004205762.tif 000832
であり；
ｍは１または２であり；
各Ｒ5は、以下からなる群から独立して選択され：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−N（R10）（R10）、
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）C（O）−R10、および
−R9；
X5はCHまたはNであり；
Y2はH2またはOであり；
R6は−Hであり；
R8は以下からなる群から選択され：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−S（O）2−R9、
−C（O）−CH2−OR10、
−C（O）C（O）−R10；
−C（O）−CH2C（O）−O−R9、
−H、および
−C（O）−C（O）−OR0；
各R9は、独立して、−Ar3および必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで該−C1-6アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各R10は、独立して、−H、−Ar3、任意に−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−C1-6該アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ13は、Ｈ、および−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各R51は、独立して、R9、−C（O）−R9、−C（O）−N（H）−R9およいＣ3-6シクロアルキル基からなる群から選択され；
R21は、−Hであり；
各Ar3は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子、および１から３の間の環を含むアリール基、ならびに５から１５の間の環原子および１から３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、該ヘテロ環基は、−O−、−S−、−SO−、SO2、＝N−、および−NH−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の二重結合を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単一または複数置換されており；
各Ｑ1は、独立して、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、＝O、−OH、−ペルフルオロC1-3アルキル、R5、−OR5、−NHR5、−OR9、−N（R9）（R10）、−R9、−C（O）−R10、および
【化１６８】
0004205762.tif 000833
からなる群から選択され、
但し、−Ar3が１つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、該さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されず、
但し、Ｒ1がｅ１０であり；
Ｘ5がＣＨであり；
Ｒ2が
【化１０１】
0004205762.tif 000834
であり；
Ｒ21がＨであり；
Ｙ2がＯである場合、
Ｒ5は、−C（O）−R10ではなく、ここで、
Ｒ10が−ＣＨ2ＣＨ3Ａｒ3であり、Ａｒ3が置換されていないフェニルであり；あるいは、−S（O）2−R9であり、Ｒ9がメチルであり、
Ｙ2がＨ2である場合、Ｒ5は、−C（O）−R10ではなく、ここで、Ｒ10が−ＣＨ2ＣＨ3Ａｒ3であり、Ａｒ3が置換されていないフェニルである。
【請求項２】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１０２】
0004205762.tif 000835
【化１０３】
0004205762.tif 000836
【化１０４】
0004205762.tif 000837
および
【化１０５】
0004205762.tif 000838
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって：
ｍは１であり；
Cは、必要に応じてハロゲン、−NH2、−OH、−NH−R5、−OR5または−R5により単一または複数置換されたベンゾ、およびピリドからなる群から選択される環であり、ここでR5はC1-4直鎖または分岐アルキル基であるか、またはR5はHもしくはC1-4直鎖または分岐アルキル基であり；
R6はHであり；
R13は、HもしくはC1-4直鎖または分岐アルキル基であり；
R21は−Hであり；
R51は、必要に応じて−Ar3で置換されたC1-6直鎖または分岐アルキル基であり；ここでAr3は、必要に応じて−Q1により置換されたフェニルであり；
各Ar3環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして該環式基は、必要に応じて−Ｑ1により単一または複数置換されており；
各Ｑ1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NHR5（ここで、R5は−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここで、R5は−C（O）−R10である）、−OR9、−NHR9、および
【化１６９】
0004205762.tif 000839
からなる群から選択され、ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じて−Ar3で置換されたC1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、該さらなる−Ar3基は、別の−Ar3により置換されていない、化合物。
【請求項４】
R1が（w2）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
以下からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物：
【化１７０】
0004205762.tif 000840
および
【化１７１】
0004205762.tif 000841
【請求項６】
請求項４に記載の化合物であって、ここでR8が：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、および
−C（O）−CH2−OR10、
からなる群から選択される、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここでR8が−C（O）−CH2−OR10であり、そしてR10が−Hまたは−CH3である、化合物。
【請求項８】
請求項３に記載の化合物であって、ここでR1が（e10）であり、そしてX5がCHである、化合物。
【請求項９】
請求項３に記載の化合物であって、ここでR1が（e10）であり、そしてX5がNである、化合物。
【請求項１０】
請求項１、３〜４、または６〜９のいずれか１項に記載の化合物であって、ここでR5が−C（O）−R10、または−C（O）−C（O）−R10である、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ここでR10がAr3である、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで：
R5が−C（O）−R10であり、そしてR10がAr3であり、ここでAr3環式基が、必要に応じて：
−R9、ここでR9はC1-4直鎖または分岐アルキル基であり；
−F、
−Cl、
−NH2、
−N（H）−R5、ここで−R5は−Hまたは−C（O）−R10であり、ここでR10は、必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり、
−N（R9）（R10）、ここでR9およびR10は、独立して、−C1-4直鎖または分岐アルキル基であり、または
−O−R5、ここでR5はHまたは−C1-4直鎖または分岐アルキル基である、
により単一または複数置換されたフェニルである、化合物。
【請求項１３】
以下からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物：
【化１７２】
0004205762.tif 000842
【化１７３】
0004205762.tif 000843
および
【化１７４】
0004205762.tif 000844
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、ここでAr3が３位または５位で−Clにより、または４位で−NH−R5、−N（R9）（R10）、または−O−R5により単一または複数置換されたフェニルであり、ここで、Ar3が３位または５位で−Ｒ9により、および４位で−O−R5により単一または複数置換されたフェニルであり；ここでR9がC1-4直鎖または分岐アルキル基である、化合物。
【請求項１５】
以下からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物：
【化１７５】
0004205762.tif 000845
【化１７６】
0004205762.tif 000846
【化１７７】
0004205762.tif 000847
【０１９６】
【化１７８】
0004205762.tif 000848
【化１７９】
0004205762.tif 000849
【０１９８】
【化１８０】
0004205762.tif 000850
【化１８１】
0004205762.tif 000851
【化１８２】
0004205762.tif 000852
および
【化１８３】
0004205762.tif 000853
【請求項１６】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで：
R5は−C（O）−R10であり、ここでR10はAr3であり、そして該Ar3環式基が、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、キノリル、イソキノリルおよびベンゾ［b］チオフェニルからなる群から選択され、そして該環式基が、必要に応じて−Q1により単一または複数置換されている、化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで前記Ar3環式基がイソキノリルであり、そして該環式基が、必要に応じて−Q1により単一または複数置換されている、化合物。
【請求項１８】
以下からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物：
【化１８４】
0004205762.tif 000854
【化１８５】
0004205762.tif 000855
【化１８６】
0004205762.tif 000856
【化１８７】
0004205762.tif 000857
【化１８８】
0004205762.tif 000858
【化１８９】
0004205762.tif 000859
および
【化１９０】
0004205762.tif 000860
【請求項１９】
請求項１１に記載の化合物であって、ここでR5が−C（O）−R10であり、ここでR10がAr3であり、ここでAr3環式基が、
【化１９１】
0004205762.tif 000861
により置換されたフェニルである、化合物。
【請求項２０】
以下からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物：
【化１９２】
0004205762.tif 000862
および
【化１９３】
0004205762.tif 000863
【請求項２１】
下式により表される化合物：
【化１９４】
0004205762.tif 000864
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ1は以下の式からなる群から選択され：
【化１９５】
0004205762.tif 000865
Ｃは、必要に応じて−Q1により単一または複数置換されたベンゾおよびピリドからなる群から選択される環であり；
R3は、以下からなる群から選択され：
−CN、
−C（O）−H、
−C（O）−CH2−T1−R11、
−C＝N−O−R9、および
−CO−Ar2；
各R5は、独立して、以下からなる群から選択され：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−N（R10）（R10）、
−S（O）2−R9、
−C（O）−CH2−O−R9、
−C（O）C（O）−R10、
−R9、および
−C（O）C（O）−N（R9）（R10）；
T1は、−O−であり；
R6は、−Hであり；
R8は、以下からなる群から選択され：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−NH−R10、
−S（O）2−R9、
−C（O）−CH2−OR10、
−C（O）C（O）−R10、
−H、および
−C（O）−C（O）−OR10；
各R9は、独立して、−Ar3および必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各R10は、独立して、−H、−Ar3、−C3-6シクロアルキル基、および必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで該−C1-6アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
R11は、−C（O）−Ar4であり；
Ｒ15は、−OC1-6であり、ここでC1-6は、直鎖または分岐アルキル基であり；
Ar2は、
【化１０６】
0004205762.tif 000866
であり；
各Ar3は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、該ヘテロ環式基は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−、および−NH−、および−N（R5）−、−N（R9）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて１つ以上の２重結合を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単一または複数で置換されており；
各Ar4は、６炭素原子を含むアリール基であり、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単一または複数で置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−CO2H−、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、＝O、−OH、−ペルフルオロC1-3アルキル、R5、−OR5、−NHR5、−OR9、−N（R9）（R10）、−R9、−C（O）−R10、および
【化１９８】
0004205762.tif 000867
からなる群から選択され、
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、該さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されず、
但し、
Ｒ6がＨであり、
該Ｃ環が、−Ｑ1で置換されていないベンゾ環であり；そして
Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10であり、ここで、Ｒ10が−ＣＨ2ＣＨ3Ａｒ3であり、Ａｒ3が置換されていないフェニルである場合、
Ｒ8は、Ｈでも−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10でもなく、ここで、Ｒ10が−ＣＨ2ＣＨ3Ａｒ3であり、Ａｒ3が置換されていないフェニルである、
化合物。
【請求項２２】
以下からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物：
【化１１０Ａ】
0004205762.tif 000868
【化１１０Ｂ】
0004205762.tif 000869
【化１１０Ｃ】
0004205762.tif 000870
【化１１０Ｄ】
0004205762.tif 000871
【化１１０Ｅ】
0004205762.tif 000872
【化１１０Ｆ】
0004205762.tif 000873
【化１１０Ｇ】
0004205762.tif 000874
【化１１０Ｈ】
0004205762.tif 000875
【化１１０Ｉ】
0004205762.tif 000876
【化１１０Ｊ】
0004205762.tif 000877
【化１１０Ｋ】
0004205762.tif 000878
および
【化１１０Ｌ】
0004205762.tif 000879
【請求項２３】
請求項２１に記載の化合物であって、
ここで：
ｍは１であり；
Ｃは、必要に応じてＱ1により単一または複数置換されたベンゾおよびピリドからなる群から選択される環であり；
T1はOであり；
R6はHであり；
R11は−C（O）−Ar4であり；
Ar2は
【化１００】
0004205762.tif 000880
であり；
YはOであり；
各Ar3環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単一または複数で置換されており；
各Ar4環式基は、必要に応じて−Q1により単一または複数で置換されたフェニルであり；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10、または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は、−C（O）−R10である）、−OR9、−NHR9、および
【化１９９】
0004205762.tif 000881
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり；
ただし、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、該さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない、化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、ここでR8が以下からなる群から選択される、化合物：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、および
−C（O）−CH2−OR10。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、ここでR8が−C（O）−CH2−OR10であり、そしてR10が−Hまたは−CH3である、化合物。
【請求項２６】
請求項２３に記載の化合物であって、
ここでR3が−C（O）−Ar2；
−C（O）CH2−T1−R11；または
−C（O）−Hである、化合物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物であって、
ここでR8が以下からなる群から選択される、化合物：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、および
−C（O）−CH2−OR10。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、ここでR8は−C（O）−CH2−OR10であり、そしてR10は−Hまたは−CH3である、化合物。
【請求項２９】
以下の式により表される化合物：
【化１２０】
0004205762.tif 000882
ここで：
ｍは１または２であり；
R1は以下の式からなる群から選択され：
【化１２１】
0004205762.tif 000883
R3は、以下からなる群から選択され：
−CN、
−C（O）−H、
−C（O）−CH2−T1−R11、および
−C（O）−CH2−F；
各R5は、独立して、以下からなる群から選択され：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−N（R10）（R10）、および
−S（O）2−R9；
Y2は、Oであり；
各T1は、独立して、−O−、および−S−からなる群から選択され；
各R9は、独立して、−Ar3および必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで該−C1-6アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各R10は、独立して、−H、−Ar3、−C3-6シクロアルキル基、および必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで該−C1-6アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
R11は−（CH2）1-3−Ar4であり；
R15は、−OHまたは−OC1-6であり、ここでC1-6は、直鎖または分岐アルキル基であり；
R21は、−Hであり；
各Ar3は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、該ヘテロ環式基は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−、および−NH−、−N（R5）−、および−N（R9）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、該ヘテロ環基は必要に応じて１つ以上の２重結合を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単一または複数で置換されており；
各Ar4は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、該ヘテロ環基は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−、および−NH−、−N（R5）−、ならびに−N（R9）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、該ヘテロ環基は必要に応じて１つ以上の２重結合を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単一または複数で置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、＝O、−OH、−ペルフルオロC1-3アルキル、R5、−OR5、−NHR5、−OR9、−N（R9）（R10）、−R9、−C（O）−R10、および
【化２０４】
0004205762.tif 000884
からなる群から選択され、
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3を含むQ1基で置換される場合、該さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
【請求項３０】
以下の式により表される化合物：
【化１２２】
0004205762.tif 000885
ここで：
ｍは１であり；
R1は以下であり：
【化１２３】
0004205762.tif 000886
R3は、−C（O）−Hであり；
各R5は、−C（O）−Ａｒ3であり；
Y2は、Oであり；
各R9は、独立して、−Ar3および必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで該−C1-6アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各R10は、独立して、−H、−Ar3、−C3-6シクロアルキル基、および必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで該−C1-6アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各R11は、独立して、以下からなる群から選択され：
−Ar4、
−（CH2）1-3−Ar4、
−H、および
−C（O）−Ar4；
R15は、−OHであり；
R21は、−Hであり；
Ar3は、必要に応じて−Q1により単一または複数で置換されたイソキノリルであり；
Q1は、独立して、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、＝O、−OH、−ペルフルオロC1-3アルキル、R5、−OR5、−NHR5、−OR9、−N（R9）（R10）、−R9、−C（O）−R10、および
【化１２４】
0004205762.tif 000887
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ3が１つ以上のさらなる−Ａｒ3基を含むＱ1基で置換される場合、そのさらなる−Ａｒ3基は別の−Ａｒ3で置換されない、
化合物。
【請求項３１】
以下からなる群から選択される、請求項２１または２９に記載の化合物：
【化１２５】
0004205762.tif 000888
【化１２６Ａ】
0004205762.tif 000889
【化１２６Ｂ】
0004205762.tif 000890
【化１２６Ｃ】
0004205762.tif 000891
【化１２６Ｄ】
0004205762.tif 000892
【化１２６Ｅ】
0004205762.tif 000893
【化１２６Ｆ】
0004205762.tif 000894
【化１２６Ｇ】
0004205762.tif 000895
【化１２６Ｈ】
0004205762.tif 000896
【化１２６Ｉ】
0004205762.tif 000897
【化１２６Ｊ】
0004205762.tif 000898
【化１２６Ｋ】
0004205762.tif 000899
【化１２６Ｌ】
0004205762.tif 000900
【化１２６Ｍ】
0004205762.tif 000901
【化１２６Ｎ】
0004205762.tif 000902
【化１２６Ｏ】
0004205762.tif 000903
【化１２６Ｐ】
0004205762.tif 000904
【化１２６Ｑ】
0004205762.tif 000905
【化１２６Ｒ】
0004205762.tif 000906
【化１２６Ｓ】
0004205762.tif 000907
【化１２６Ｔ】
0004205762.tif 000908
【化１２６Ｕ】
0004205762.tif 000909
【化１２６Ｖ】
0004205762.tif 000910
【化１２６Ｗ】
0004205762.tif 000911
および
【化１２６Ｘ】
0004205762.tif 000912
【請求項３２】
請求項２１または２３〜２９のいずれか１項に記載の化合物であって、ここでR5が−C（O）−R10または−C（O）C（O）−R10である、化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、ここでR10がAr3である、化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、
ここで：
R5は−C（O）−R10であり、そしてR10はAr3であり、ここで該Ar3環式基は、必要に応じて
−R9（ここで、R9はC1-4直鎖または分岐アルキル基である）；
−F、
−Cl、
−NH−R5（ここで、R5は−Hまたは−C（O）−R10であり、ここでR10は必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルである）、
−N（R9）（R10）（ここで、R9およびR10は独立して、−C1-4直鎖または分岐アルキル基である）、または
−O−R5（ここで、R5はHもしくは−C1-4直鎖または分岐アルキル基である）
で単一または複数置換されたフェニルである、化合物。
【請求項３５】
５１．以下からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物：
【化１２７】
0004205762.tif 000913
【化１２８】
0004205762.tif 000914
および
【化１２９】
0004205762.tif 000915
【請求項３６】
請求項３４に記載の化合物であって、ここでAr3は３位もしくは５位で−Clにより、または４位で−NH−R5、−N（R9）（R10）、または−O−R5により単一または複数置換されたフェニルであり、ここでAr3は３位もしくは５位で−R9により、および４位で−O−R5により単一または複数置換されたフェニルであり、ここでR9はC1-4直鎖または分岐アルキル基である
化合物。
【請求項３７】
以下からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物：
【化２０９】
0004205762.tif 000916
【化２１０】
0004205762.tif 000917
【化２１１】
0004205762.tif 000918
【化２１２】
0004205762.tif 000919
【化２１５】
0004205762.tif 000920
【化２１６】
0004205762.tif 000921
【化２１７】
0004205762.tif 000922
および
【化２１８】
0004205762.tif 000923
【請求項３８】
請求項３３に記載の化合物であって、
ここで：
R5は−C（O）−R10であり、ここでR10はAr3であり、該Ar3環式基は、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、キノリル、イソキノリルおよびベンゾ［b］チオフェニルからなる群から選択され、そして該環式基は必要に応じて−Q1により単一または複数置換されている、化合物。
【請求項３９】
以下からなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物：
【化２２０】
0004205762.tif 000924
および
【化２２１】
0004205762.tif 000925
【請求項４０】
請求項３８に記載の化合物であって、ここでAr3環式基はイソキノリルであり、そして該環式基は必要に応じて−Q1により単一または複数置換されている、化合物。
【請求項４１】
前記化合物が以下の化合物である、請求項４０に記載の化合物：
【化２２２】
0004205762.tif 000926
および
【化２２３】
0004205762.tif 000927
【請求項４２】
前記化合物が以下の化合物である、請求項４０に記載の化合物：
【化２２４】
0004205762.tif 000928
【請求項４３】
請求項３３に記載の化合物であって、ここでR5は−C（O）−R10であり、ここでR10はAr3であり、該Ar3環式基は、以下により置換されたフェニルである、化合物：
【化２２５】
0004205762.tif 000929
【請求項４４】
前記化合物が、以下の化合物である、請求項４３に記載の化合物：
【化２２６】
0004205762.tif 000930
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれかに記載のN−アシルアミノ化合物の調製のためのプロセスであって、
a）不活性溶媒、トリフェニルホスフィン、求核的スカベンジャー、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（O）の存在下、不活性雰囲気下で環境温度にてカルボン酸とN-alloc保護アミンとを混合する、工程；および
b）工程a）混合物に、HOBTおよびEDCを加える、工程；を包含し、そして必要に応じて以下のさらなる工程を包含する、プロセス：
c）酸およびH2Oを含む溶液の存在下で工程b）混合物を加水分解し、ここで該工程b）混合物が、必要に応じて濃縮される、工程。
【請求項４６】
請求項４５に記載のプロセスであって、ここで、前記不活性溶媒は、CH2Cl2、DMF、またはCH2Cl2およびDMFの混合物である、プロセス。
【請求項４７】
請求項４５に記載のプロセスであって、ここで、前記求核性スカベンジャーは、ジメドン、モルホリン、トリメチルシリルジメチルアミン、またはジメチルバルビツル酸である、プロセス。
【請求項４８】
請求項４７に記載のプロセスであって、ここで、前記求核性スカベンジャーは、トリメチルシリルジメチルアミン、またはジメチルバルビツル酸である、プロセス。
【請求項４９】
請求項４７に記載のプロセスであって、ここで、前記不活性溶媒は、CH2Cl2、DMF、またはCH2Cl2およびDMFの混合物である、プロセス。
【請求項５０】
請求項４９に記載のプロセスであって、ここで、前記求核性スカベンジャーは、ジメチルバルビツル酸である、プロセス。
【請求項５１】
請求項５０に記載のプロセスであって、ここで、前記溶液はトリフルオロ酢酸を約１〜90重量％含み、または該溶液は塩酸を約0.1〜30重量％含む、プロセス。
【請求項５２】
請求項５１に記載のプロセスであって、ここで、前記溶液はトリフルオロ酢酸を約20〜50重量％含み、または該溶液は塩酸を約５〜15重量％含む、プロセス。
【請求項５３】
請求項４５〜５２のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、前記N-アシルアミノ化合物は式（VIII）により表される、プロセス：
【化２２８】
0004205762.tif 000931
ここで：
R1は以下の式からなる群から選択され：
【化２２９】
0004205762.tif 000932
【化２３０】
0004205762.tif 000933
Ｃはベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、該環は、必要に応じてハロゲン、−NH2、もしくは−NH−R9により単一または複数置換されており；
R2は以下であり、
【化２３１】
0004205762.tif 000934
または
【化２３２】
0004205762.tif 000935
ｍは１または２であり；
各R5は、独立して、以下からなる群から選択され：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−N（R10）（R10）、
−S（O）2−R9
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−CH2−O−R9、
−C（O）C（O）−R10、
−R9、
−H、
−C（O）C（O）−OR10、および
−C（O）C（O）−N（R9）（R10）；
X5はCHまたはNであり；
Y2はH2またはOであり；
X7は−N（R8）−または−O−であり；
R6は−Hおよび−CH3からなる群から選択され；
R8は以下からなる群から選択され：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−NH−R10、
−S（O）2−R9
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−CH2−OR10、
−C（O）C（O）−R10、
−C（O）−CH2N（R10）（R10）、
−C（O）−CH2C（O）−O−R9、
−C（O）−CH2C（O）−R9、
−H、および
−C（O）−C（O）−OR10；
各R9は、独立して、−Ar3および必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで該−C1-6アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各R10は、独立して、−H、−Ar3、−C3-6シクロアルキル基、および必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで該−C1-6アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
R13は、H、Ar3、および必要に応じて−Ar3、−CONH2、−OR5、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各R51は、独立して、R9、−C（O）−R9、−C（O）−N（H）−R9からなる群から選択され、または各R51は、一緒になって、飽和４〜８員炭素環式環または−O−、−S−、または−NH−を含むヘテロ環基を形成し；
各R21は、独立して、−Hもしくは−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ar3は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、該ヘテロ環式基は、−O−、−S−、−SO−、SO2、＝N−、および−NH−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、該ヘテロ環基は必要に応じて１つ以上の２重結合を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単一または複数で置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、＝O、−OH、−ペルフルオロC1-3アルキル、R5、−OR5、−NHR5、−OR9、−N（R9）（R10）、−R9、−C（O）−R10、および
【化２３３】
0004205762.tif 000936
からなる群から選択され、
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3を含むQ1基で置換された場合、該さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
【請求項５４】
請求項４５〜５２のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで前記N-alloc保護アミンは以下であり：
【化２３４】
0004205762.tif 000937
ここで：
R51は、独立して、R9、−C（O）−R9、−C（O）−N（H）−R9からなる群から選択され、または各R51は、一緒になって、飽和４〜８員炭素環式環または−O−、−S−、または−NH−を含むヘテロ環基を形成する、プロセス。
【請求項５５】
請求項４５〜５２のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここでR1は以下である、プロセス：
【化２３５】
0004205762.tif 000938
または
【化２３６】
0004205762.tif 000939
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明は、インターロイキン-１β変換酵素（「ICE」）のインヒビターである新規な種類の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、ICE活性を阻害するのに特に十分適合し、結果として、インターロイキン-1（「IL-1」）、アポトーシス、インターフェロンγ誘導因子（「IGIF」）およびインターフェロン-γ（「IFN-γ」）が媒介する疾患（炎症性疾患、自己免疫疾患、骨破壊、増殖性疾患、感染症および退行性疾患を含めて）に対する薬剤として有利に利用され得る。本発明はまた、ICE活性を阻害する方法、およびIGIF生成ならびにIFN-γ産生を減少させる方法、ならびに本発明の化合物および組成物を用いて、インターロイキン-１、アポトーシス、IGIFおよびIFN-γが媒介する疾患を治療する方法に関する。本発明はまた、Ｎ-アシルアミノ化合物を調製する方法に関する。
発明の背景
インターロイキン-１（「IL-1」）は、線維芽細胞の分化および増殖、滑膜細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリパーゼの産生、好塩基球および好酸球の脱顆粒ならびに好中球の活性化を刺激する主要な前炎症性（proinflammatory）タンパク質および免疫調節タンパク質である。Oppenheim, J.H.ら、Immunology Today, ７, 45〜56頁（1986）。このように、インターロイキン-１は、慢性および急性の炎症性および自己免疫疾患の病因に関与する。例えば、慢性関節リウマチにおいて、IL-1は、炎症性症候の媒介体および侵された関節における軟骨プロテオグリカンの破壊の媒介体の両方である。Wood, D.D.ら、Arthritis Rheum. 26, 975, （1983）；Pettipher, E.J.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. UNITED STATES OF AMERICA 71, 295（1986）；Arend, W.P.およびDayer, J.M., Arthritis Rheum. 38, 151（1995）。IL-1はまた、高い可能性を有する骨保存因子である。Jandiski, J.J., J. Oral Path 17, 145（1988）；Dewhirst, F.E.ら、J. Immunol. ８,2562（1985）。これは、骨関節症および多発性骨髄腫のような骨破壊疾患において「破骨細胞活性因子」とも呼ばれる。Bataille, R.ら、Int. J. Clin. Lab. Res. 21（4）, 283（1992）。急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような、特定の増殖性疾患において、IL-1は、腫瘍細胞増殖および粘着を促進し得る。Bani, M.R., J. Natl. Cancer Inst. 83, 123（1991）；Vidal-Vanaclocha, F., Cancer Res. 54, 2667（1994）。これらの疾患において、IL-1はまた、他のサイトカイン（例えば、腫瘍発達を調節し得るIL-6）の産生を刺激する（Tartourら、Cancer Res, 54, 6243（1994））。炎症反応の一部としてIL-1は末梢血液単球により主に生産され、そして２つの異なるアゴニスト形態（IL-1αおよびIL-1β）で存在する。Mosely, B.S.ら、Proc. Nat. Acad. Sci., 84, 4572-4576頁（1987）；Lonnemann, G.ら、Eur. J. Immunol., 19, 1531-1536頁（1989）。
IL-1βは、生物学的に不活性な前駆体であるpIL-1βとして合成される。pIL-1βは、従来のリーダー配列を有さず、そしてシグナルペプチダーゼによりプロセシングされない。March, C.J., Nature, 315, 641-647頁（1985）。その代わり、pIL-1βは、Asp-116とAla-117との間でインターロイキン-１β変換酵素（「ICE」）により切断され、ヒト血清および滑液中に見出される生物学的に活性なＣ末端フラグメントを産生する。Sleath, P.R.ら、J. Biol. Chem., 265, 14526-14528頁（1992）；A.D. Howardら、J. Immunol., 147, 2964-2969頁（1991）。ICEは、主に単球に局在するシステインプロテアーゼである。これは、前駆体IL-1βを成熟形態に変換する。Black, R.A.ら、FEBS Lett., 247, 386-390頁（1989）；Kostura, M.J.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. UNITED STATES OF AMERICA, 86, 5227-5231頁（1989）。ICEによるプロセシングはまた、細胞膜を通しての成熟1L-1βの輸送に必要である。
ICEまたはそのホモログはまた、プログラムされた細胞死またはアポトーシスの調節に関与するようである。Yuan, Jら、Cell, 75,641-652頁（1993）；Miura, Mら、Cell, 75, 653-660頁（1993）；Nett-Fiordalisi, M.A.ら、J. Cell Biochem., 17B, 117頁（1993）。特に、ICEまたはICEホモログは、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経発生性（neurodegenerative）疾患におけるアポトーシスの調節に関連すると考えられる。Marx, J.およびM. Baringa, Science, 259, 76O-762頁（1993）；Gagliardini, V.ら、Science, 263, 826-828頁（1994）。
アポトーシスの阻害のための治療的適用は、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、心筋梗塞、脊椎萎縮症、および加齢を含み得る。
ICEは、特定の組織型においてアポトーシス（プログラムされた細胞死）を媒介することが実証されている。Steller, H., Science, 267, 1445頁（1995）；Whyte, M.およびEvan, G., Nature, 376, 17頁（1995）；Martin, S.J.およびGreen, D.R., Cell, 82, 349頁（1995）；Alnemri, E.S.ら、J. Biol. Chem., 270, 4312頁（1995）；Yuan, J. Curr. Opin. Cell Biol., ７, 211頁（1995）。ICE遺伝子を破壊されたトランスジェニックマウスは、Fas媒介されたアポトーシスにおいて欠陥がある（Kuida, K.ら、Science 267, 2000（1995））。ICEのこの活性は、プロIL-1βについてのプロセシング酵素としてのその役割と区別される。これは、特定の組織型において、ICEの阻害は成熟IL-1βの分泌に影響し得ないが、しかしアポトーシスを阻害し得ると考えられる。
酵素的に活性なICEは、２つのサブユニットp20およびp10（それぞれ、分子量20kDaおよび10kDa）からなるヘテロダイマーとして以前に記載されている。これらのサブユニットは、自触反応性である活性化機構を介してp30形態を経由し、45kDaのプロ酵素（p45）から得られる。Thornberry,N.A.ら、Nature、356、768〜774頁（1992）。ICEプロ酵素はいくつかの機能的ドメインに分けられている：プロドメイン（p14）、p22/20サブユニット、ポリペプチドリンカーおよびp10サブユニットである。Thornberryら、前出；Casanoら、Genomics、20、474〜481頁（1994）。
全長p45はそのcDNAおよびアミノ酸配列により特徴付けられている。PCT特許出願第WO 91/15577号および同第WO 94/00154号。p20およびp10のcDNAおよびアミノ酸配列もまた、公知である。Thornberryら、前出。マウスICEおよびラットICEもまた、配列決定され、クローン化されている。これらは、ヒトICEに対して高いアミノ酸配列相同性および核酸配列相同性を有する。Miller,D.K.ら、Ann. N. Y. Acad. Sci.、696、133〜148頁（1993）；Molineaux,S.M.ら、Proc. Nat. Acad. Sic.、90、1809〜1813頁（1993）。ICEの３次元構造は、Ｘ線結晶学により原子的解像度で決定された。Wilson, K.P.ら、Nature, 370, 27O-275頁（1994）。活性酵素は、２つのp20および２つのp10サブユニットの４量体として存在する。
さらに、酵素の活性部位において配列類似性を有するICEのヒトホモログが存在する。そのようなホモログは、TX（またはICErel-IIもしくはICH-2）（Faucheuら、EMBO J., 14, 1914頁（1995）；Kamens J.ら、J. Biol. Chem., 270, 15250頁（1995）；Nicholsonら、J. Biol. Chem., 270, 15870頁（1995））、TY（またはICErel-III）（Nicholsonら、J. Biol. Chem., 270, 15870頁（1995））、ICH-1（またはNedd-2）（Wang, Lら、Cell, 78, 739頁（1994））、MCH-2（Fernandes-Alnemri, T. ら、Cancer Res., 55, 2737頁（1995）、CPP32（またはYAMAもしくはアポペイン）（Fernandes-Alnemri, T. ら、J. Biol. Chem., 269, 30761頁（1994）；Nicholson, D.W.ら、Nature, 376,37頁（1995））、およびCMH-1（またはMCH-3）（Lippkeら、J. Biol. Chem., （1996）；Fernandes-Alnemri, T. ら、Cancer Res., （1995））を含む。これらICEホモログの各々、ならびにICE自体は、トランスフェクトされる細胞株において過剰発現される場合アポトーシスを引き起こし得る。ペプチジルICEインヒビターTyr-Val-Ala-Asp-クロロメチルケトンでのこれらのホモログの１つ以上の阻害は、一次細胞または細胞株におけるアポトーシスの阻害を生じる。Lazebnikら、Nature, 371, 346頁（1994）。本明細書中に記載される化合物はまた、一つ以上のICEのホモログを阻害し得る（実施例５を参照のこと）。従って、これらの化合物は、ICEホモログを含むが、活性ICEを含まないまたは成熟IL-1βを産生しない組織型におけるアポトーシスの阻害に使用され得る。
インターロイキン-γ誘導因子（IGIF）は、インターフェロン-γ（IFN-γ）のＴ細胞産生を刺激する約18kDaのポリペプチドである。IGIFは、インビボで活性化クップファー細胞およびマクロファージにより産生され、そしてエンドトキシン刺激でそのような細胞の外に輸送される。従って、IGIF産生を減少させる化合物は、そのようなＴ細胞刺激のインヒビターとして有用であり、言い換えると、これらの細胞によるIFN-γ産生のレベルを縮小する。
IFN-γは、種々の免疫細胞に影響を及ぼす免疫調節性のサイトカインである。特に、IFN-γは、マクロファージ活性化およびTh1細胞選択に関与する（F. Belardelli, APMIS, 103, 161頁（1995））。IFN-γは、その影響の一部をSTATおよびIRF経路を通して遺伝子の発現の調節により及ぼす（C. SchindlerおよびJ.E. Darnell, Ann. Rev. Biochem., 64, 621頁（1995）；T. Taniguchi, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 121、516頁（1995））。
IFN-γまたはそのレセプターを欠損するマウスは、免疫細胞機能において複数の欠陥を有し、そして内毒素性ショックに耐性である（S. Huangら、Science, 259, 1742頁（1993）；D. Daltonら、Science, 259, 1739頁（1993）；B.D. Carら、J. Exp. Med., 179, 1437頁（1994））。IL-12と共に、IGIFは、Ｔ細胞によるIFN-γ産生の強力なインデューサーのようである（H. Okamuraら、Infection and Immunity, 63, 3966頁（1995）；H. Okamuraら、Nature, 378, 88頁（1995）；S. Ushioら、J. Immunol., 156, 4274頁（1996））。
IFN-γは、種々の炎症性、感染性および自己免疫障害および疾患に伴う病理に寄与することが示されている。従って、IFN-γ産生を減少させ得る化合物は、IFN-γ関連病理の影響を改善するに有用である。
IGIFおよびIFN-γの生物学的制御は、解明されていない。IGIFが、「プロIGIF」と呼ばれる前駆体タンパク質として合成されることが知られてる。しかし、どのようにプロIGIFが切断されるのか、そしてそのプロセシングが生物学的重要性を有しているかどうかは不明である。
従って、プロIGIFのIGIFへの変換を調節し得る組成物および方法は、インビボにおけるIGIFおよびIFN-γ産生の減少のために有用であり、従って、ヒトの障害および疾患に寄与するこれらのタンパク質の有害な影響を改善するために有用である。
しかし、ICEおよびICE/CED-3ファミリーの他のメンバーは、以前はインビボにおけるプロIGIFのIGIFへの変換またはIFN-γ産生に関連づけられていなかった。
ICEインヒビターは、炎症またはアポトーシスあるいはその両方の制御に有用なクラスの化合物を表す。ICEのペプチドインヒビターまたはペプチジルインヒビターが記載されている。PCT特許出願第WO 91/15577号；同第WO 93/05071号；同第WO 93/09135号；同第WO 93/14777号および同第WO 93/16710号；および欧州特許出願第0 547 699号。そのようなICEのペプチジルインヒビターは、炎症のマウスモデル（下出）において成熟IL-1βの産生をブロックすること、およびインビボにおいて白血病細胞の増殖を抑制することが観察されている（Estrovら、Blood 84, 380a（1994））。しかし、それらのペプチドの性質により、典型的には、このようなインヒビターは、低い細胞浸透性および細胞活性、低い経口吸収率、低い安定性および迅速な代謝のような望ましくない薬理学的特性により特徴付けられる。Plattner,J.J.およびD.W.Norbeck、Drug Discovery Technologies、C.R.ClarkおよびW.H.Moos編（Ellis Horwood、Chichester、England、1990）、92〜126頁。これは効果的な薬剤へのこれらの開発を妨げる。
非ペプチジル化合物はまた、インビトロにおいてICEを阻害することが報告されている。PCT特許出願第WO 95/26958号；米国特許第5,552,400号、；Dolleら、J. Med. Chem., 39, 2438-2440頁（1996）；しかし、これらの化合物が、治療的に有用な適切な薬学的プロファイルを有するかどうかは不明である。
さらに、そのような化合物の調製のための最近の方法は、有利ではない。これらの方法は、毒性の、水分感応性試薬の水素化トリブチルスズを使用する。従って、これらの方法は、行うのに不便で、健康リスクがあり、そして毒性廃棄物の処分間題を生じる。さらに、これらの方法により調製された化合物を精製するのは困難である。
従って、IL-1が媒介する慢性および急性疾患、アポトーシス、IGIFまたはIFN-γが媒介する疾患、ならびに炎症性疾患、自己免疫疾患、骨破壊、増殖性疾患、感染症または退行性疾患を予防し治療する薬剤として使用するためには、インビボでのICEの作用を効果的に阻害し得る化合物が必要とされている。そのような化合物の調製方法もまた、必要とされている。
発明の要旨
本発明は、ICEのインヒビターとして有用な新規な種類の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、または他の治療薬または予防薬（例えば、抗生物質、免疫調節剤または他の抗炎症性薬剤）と組み合わせて、IL-1、アポトーシス、IGIFまたはIFN-γが媒介する疾患の治療または予防に使用され得る。好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、ICEの活性部位と結合し得、かつその酵素の活性を阻害し得る。さらに、これらは、ペプチジルICEインヒビターと比較して、改善された細胞作用強度、改善された薬物動態、およびまたは改善された経口的バイオアベイラビリティーを有する。
本発明の主要な目的は、新規な種類の化合物であり次式により表されるICEインヒビターを提供することにある：
0004205762.tif 000002
ここで、種々の置換基が本明細書中に開示される。
本発明のさらなる目的は、カルボン酸とalloc保護アミンとを結合することによるＮ-アシルアミノ化合物の調製プロセスを提供することにある。
【図面の簡単な説明】
図１Ａ  インビボでICEがプロIGIFを切断する。種々の示した発現プラスミドまたはコントロールでトランスフェクトしたコス細胞からの細胞溶解物を、SDS-PAGEによりタンパク質を分離し、そして抗IGIF抗血清（レーン１、疑似トランスフェクト細胞；レーン２、プロIGIF単独；レーン３〜12、それぞれICE、ICE-C285S、CPP32、CPP32-C163S、CMH-1、CMH-1-C186S、TX、TX-C258Sと組合せたプロIGIF）でイムノブロッティングすることにより、IGIFの存在について分析した。プロIGIFおよび18kDaの成熟IGIFの移動度を右に示す。分子量マーカー（kDa）を左に示す（実施例23）。
図１Ｂ  インビトロでICEがプロIGIFを標準的なプロセシング部位で切断することを、SDS-PAGEにより分離された蛋白質分解反応産物のクマシーブルー染色により示す（実施例23）。使用したプロテアーゼおよびインヒビターは：レーン１、緩衝液コントロール；レーン２、0.1nM ICE；レーン３、１nM ICE；レーン４および５、１nM ICEと、それぞれ10nM Cbz-Val-Ala-Asp［（2,6-ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケトンおよび100nM Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-アルデヒド；レーン６および７、15nM CPP32と、それぞれ400nM Ac-Asp-Glu-Val-Asp-アルデヒドの存在、および不在（D.W. Nicholsonら、Natnre, 376, 37頁（1995））；レーン８、100nM CMH-1；レーン９、10ユニット/ml グランザイムＢ；およびＭ、分子量マーカー（kDa）。
図１Ｃ  ICE切断は、不活性プロIGIFをTh1ヘルパー細胞におけるIFN-γ産生を誘導する活性IGIFへ変換する。非切断（プロIGFI）、ICE切断（プロIGIF/ICE）、CPP32切断（プロIGIF/CPP32）および組換え成熟IGIF（rIGIF）を、A.E7 Th1細胞と12ng/ml（白棒）および120ng/ml（影付き棒）で、18時間インキュベートし、そして培養培地へ放出されたIFN-γのレベルをELISAによりアッセイした（実施例23）。緩衝液、ICE単独（ICE）またはCPP32単独（CPP32）と培養したA.E７細胞をネガティブコントロールについて同様にアッセイした。数字は、決定した３つの平均を表す。
図２Ａ  成熟IGIF（18kDa）を、プロIGIFおよびICE発現プラスミドで同時トランスフェクトしたコス細胞により産生する。プロIGIF発現プラスミドで、野生型（ICE）または不活性変異体（ICE-C285S）ICEをコードする発現プラスミドの不在（−）または存在下でトランスフェクトしたコス細胞からの細胞溶解物（左）および順化培地（右）。トランスフェクト細胞を、代謝的に35Ｓ-メチオニンでラベルし、細胞溶解物からのタンパク質および順化培地を抗IGIF抗血清で免疫沈殿し、そしてSDS-PAGEで分離した（実施例24）。プロIGIFおよび18kDaの成熟IGIFの移動度を右に示す。分子量マーカー（kDa）を左に示す。
図２Ｂ  IFN-γ誘導活性を、プロIGIFおよびICE発現プラスミドで同時トランスフェクトしたコス細胞において検出する。プロIGIF発現プラスミドで、野生型（ICE）をコードする発現プラスミドの不在（プロIGIF）または存在（プロIGIF/ICE）下でトランスフェクトしたコス細胞からの細胞溶解物（影付き棒）および順化培地（白棒）を、IFN-γレベル（ng/ml）についてELISAによってアッセイした。緩衝液（疑似）またはICE発現プラスミド単独（ICE）でトランスフェクトしたコス細胞を、ネガティブコントロールとして供した（実施例24）。
図３Ａ  ICE欠失マウスからのクップファー細胞は、IGIFの輸出において欠陥がある。野生型マウス（ICE +/+）またはICE変異についてホモ接合性のICE欠失マウス（ICE -/-）からクップファー細胞を単離し、LPSで３時間プライムした。野生型細胞の順化培地中の免疫反応性IGIFポリペプチドのレベル（ng/ml）をELISAにより測定した（実施例25）。N.D.（検出不可能）は、IGIF濃度が0.1ng/mlより少なかったことを示す。
図３Ｂ  ICE欠失マウスからのクップファー細胞は、IGIFの輸出において欠陥がある。野生型マウス（ICE +/+）またはICE変異についてホモ接合性のICE欠失マウス（ICE -/-）からクップファー細胞を単離し、LPSで３時間プライムした。プライム細胞を、代謝的に35Ｓ-メチオニンでラベルし、細胞溶解物からのタンパク質および順化培地を抗IGIF抗血清で免疫沈殿し、そしてSDS-PAGEで分離した（実施例25）。プロIGIFおよび18kDaの成熟IGIFの移動度を右に示す。分子量マーカー（kDa）を左に示す。
図３Ｃ  ICE欠失マウスからの血清は、IGIFの減少したレベルを含む。野生型マウス（ICE +/+）またはICE変異についてホモ接合性のICE欠失マウス（ICE -/-）からの血清サンプルを、IGIFレベル（ng/ml）についてELISAによりアッセイした（実施例25）。
図３Ｄ  ICE欠失マウスからの血清は、IFN-γの減少したレベルを含む。野生型マウス（ICE +/+）またはICE変異についてホモ接合性のICE欠失マウス（ICE -/-）からの血清サンプルを、IFN-γレベル（ng/ml）についてELISAによりアッセイした（実施例25）。
図４  ICE欠失マウスにおいてLPSでの急性チャレンジ（challenge）後、血清IFN-γレベルは有意に減少する（実施例26）。野生型マウス（黒四角）またはICE欠失マウス（黒丸）からの血清サンプルを、IFN-γレベル（ng/ml）についてLPSでのチャレンジ後の時間（時間）の関数としてELISAによりアッセイした。動物の体温の時間経過を、野生型マウス（白四角）またはICE欠損マウス（白丸）について℃で示す。
図５  ICEインヒビターであるAcYVADアルデヒド（AcYVAD-CHO）は、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）によるLPS刺激性のIL-1βおよびIFN-γ合成を阻害する。パーセント阻害（％）を、インヒビター濃度（μＭ）の関数としてIL-1β（白四角）およびIFN-γ（白菱形）合成について示す。
図６  化合物214eは、LPSチャレンジマウスにおいてIL-1β産生を阻害する。LPSチャレンジ後、CD1マウスからの血清サンプルを、IL-1βレベル（pg/ml）についてELISAによりアッセイした。化合物214eを、LPSチャレンジの１時間後腹腔内（IP）注入により投与した。LPSチャレンジの７時間後、血液を採取した（実施例７を参照のこと）。
図７  化合物217eは、LPSチャレンジマウスにおいてIL-1β産生を阻害する。LPSチャレンジ後、CD1マウスからの血清サンプルを、IL-1βレベル（pg/ml）についてELISAによりアッセイした。化合物217eを、LPSチャレンジの１時間後腹腔内（IP）注入により投与した。LPSチャレンジの７時間後、血液を採取した（実施例７を参照のこと）。
図８  化合物217eでなく、化合物214eは、経口胃チューブ栄養法により投与された場合にLPSチャレンジマウスにおいてIL-1β産生を阻害する。本アッセイは、図６および７について記載した条件と同様の条件下で経口吸収を測定する。これらの結果は、214eが潜在的にICEインヒビターとして経口活性であることを示す（実施例７を参照のこと）。
図９  化合物214eおよび214eのアナログはまた、IP投与後IL-1β産生を阻害する。これらの結果は、図６および７ならびに実施例７について記載されたアッセイにおいて得られた。
図10  化合物214eおよび214eのアナログはまた、経口（PO）投与後IL-1β産生を阻害する。これらの結果は、図６および７ならびに実施例７について記載されたアッセイにおいて得られた。
図11A/B  化合物302および304aは、マウスに経口投与（50mg/kg、0.5％カルボキシメチルセルロース中）した場合に検出可能な血液レベルを示す。投与後１および７時間で血液サンプルを採取した。化合物302および304aは、214eのプロドラッグであり、そしてインビボで214eへ代謝される。化合物214eは、経口投与された場合に0.10μg/mlを越える血液レベルを示さない（実施例８）。
図12  化合物412fは、オスDBA/1JマウスにおいてII型コラーゲン誘導性関節炎の進行をブロックする（Wooley, P.H., Methods in Enzymology, 162, 361-373頁（1988）およびGeiger, T., Clinical and Experimental Rheumatology, 11, 515-522頁（1993））。化合物412fを、１日に２回（10、25、および50mg/kg）、約７時間間隔で経口胃チューブ栄養法により投与した。炎症を、Arthritis Severity Scoreの１〜４段階の増加する重篤さで測定した。２つの前肢のスコアを足して最終スコアを得た（実施例21を参照のこと）。
図13  化合物412dは、オスDBA/1JマウスにおいてII型コラーゲン誘導性関節炎の進行をブロックする。結果を、図12および実施例21について記載したように得た。
図14  化合物696aは、オスDBA/1JマウスにおいてII型コラーゲン誘導性関節炎の進行をブロックする。結果を、図12および実施例21について記載したように得た。
略語および定義
略語
記号 試薬またはフラグメント
Ala         アラニン
Arg         アルギニン
Asn         アスパラギン
Asp         アスパラギン酸
Cys         システイン
Gln         グルタミン
Glu         グルタミン酸
Gly         グリシン
His         ヒスチジン
Ile         イソロイシン
Leu         ロイシン
Lys         リジン
Met         メチオニン
Phe         フェニルアラニン
Pro         プロリン
Ser         セリン
Thr         トレオニン
Trp         トリプトファン
Tyr         チロシン
Val         バリン
Ac2O        無水酢酸
n-Bu        ノーマルブチル
DMF         ジエチルホルムアミド
DIEA        N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EDC         1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O        ジエチルエーテル
EtOAc       酢酸エチル
Fmoc        ９-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HBTU        Ｏ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT        １-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
MeOH        メタノール
TFA         トリフルオロ酢酸
Alloc       アリルオキシカルボニル
定義
本明細書中では、以下の用語が使用される：
用語「インターフェロンγ誘導因子」または「IGIF」とは、IFN-γの内因性産生を刺激し得る因子をいう。
用語「ICEインヒビター」は、ICE酵素を阻害し得る化合物を呼ぶ。ICE阻害は、本明細書中に記載され、そして参考として援用される方法を用いて決定され得る。当業者は、インビボICEインヒビターがインビトロICEインヒビターである必要がないことを理解する。例えば、化合物のプロドラッグ形態は、代表的にはインビトロアッセイにおいてはほとんどまたは全く活性を示さない。化合物のそのようなプロドラッグ形態は、患者において代謝または他の生化学的プロセスにより改変され、インビボICE阻害を提供し得る。
用語「サイトカイン」とは、細胞間の相互作用を媒介する分子をいう。
用語「状態」とは、被験体において有害な生物学的結果を生じる任意の疾患、障害または効果をいう。
用語「被験体」とは、動物、または動物由来の一つ以上の細胞をいう。好ましくは、動物は哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。細胞は任意の形態であり得、組織に維持された細胞、細胞塊、不死化細胞、トランスフェクトまたは形質転換された細胞、および物理学的または表現型的に改変されている動物由来の細胞を含むが、これらに限定されない。
用語「活性部位」とは、ICE内の以下の部位の任意の部位または全ての部位をいう：基質結合部位、インヒビターが結合する部位および基質の切断が起こる部位。
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式の」との用語は、必要に応じて、１個または２個の二重結合を含有するか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の芳香環を含有し得る、安定な一環式または多環式の化合物を意味する。各ヘテロ環は、炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子からなり、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素およびイオウを含む群から選択される。本明細書中で使用する「窒素ヘテロ原子」および「イオウヘテロ原子」との用語は、いずれかの酸化された形態の窒素またはイオウ、および四級化した形態の任意の塩基性窒素を包含する。上記で定義したヘテロ環には、例えば、ピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、プリニル、ピリミジル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β−カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル（oxopyrroldinyl）、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、テトラヒドロチオフェニルおよびスルホラニルが挙げられる。さらなるヘテロ環は、A.R. KatritzkyおよびC.W. Rees編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry：The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds（１巻〜８巻、Pergamon Press、NY（1984年））に記述されている。
「シクロアルキル」との用語は、３個〜15個の炭素原子を含有し、かつ必要に応じて、１個または２個の二重結合を含有し得る、一環式基または多環式基を意味する。例示としては、シクロヘキシル、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。
「アリール」との用語は、６個、10個、12個または14個の炭素を含む一環式基または多環式基であって、その少なくとも１個の環が芳香族であるものを意味する。例示としては、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフタレンが挙げられる。
「ヘテロ芳香族」との用語は、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子（その各ヘテロ原子は、独立して、イオウ、窒素および酸素からなる群から選択される）を含有する一環式基または多環式基であって、さらに、１個〜３個の５員環または６員環（その少なくとも１個は芳香族である）を含有するものを意味する。
「アルファ−アミノ酸」（α−アミノ酸）との用語は、天然に存在するアミノ酸と、天然に存在するペプチドの合成アナログ（Ｄ型およびＬ型を含む）を調製する場合のペプチド化学の当業者が通常使用する他の「非タンパク」α−アミノ酸との両方を意味する。天然に存在するアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチンおよびリジンがある。「非タンパク」アルファ-アミノ酸の例には、ヒドロキシリジン、ホモセリン、ホモチロシン、ホモフェニルアラニン、シトルリン、キヌレニン、4-アミノフェニルアラニン、3-（2-ナフチル）アラニン、3-（1-ナフチル）アラニン、メチオニンスルホン、t-ブチルアラニン、t-ブチルグリシン、4-ヒドロキシフェニルグリシン、アミノアラニン、フェニルグリシン、ビニルアラニン、プロパルギルグリシン、1,2,4-トリアゾロ-3-アラニン、4,4,4-トリフルオロトレオニン、サイロニン、6-ヒドロキシトリプトファン、5-ヒドロ-キシトリプトファン（5-hydro-xytryptophan）、3-ヒドロキシキヌレニン、3-アミノチロシン、トリフルオロメチルアラニン、2-チエニルアラニン、（2-（4-ピリジル）エチル）システイン、3,4-ジメトキシフェニルアラニン、3-（2-チアゾリル）アラニン、イボテン酸、1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸、1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸、キスカリン酸、3-トリフルオロメチルフェニルアラニン、4-トリフルオロメチルフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、チオヒスチジン、3-メトキシチロシン、エラスタチナール、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チオプロリン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン、イソニペクトン酸、ホモプロリン、シクロヘキシルグリシン、α−アミノ-n-酪酸、シクロヘキシルアラニン、アミノフェニル酪酸、フェニル部分のオルト位、メタ位またはパラ位を、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基の１個または２個と置換するか、またはメチレンジオキシ基と置換したフェニルアラニン；β-2-および3-チエニルアラニン、β-2-および3-フラニルアラニン、β-2-、3-および4-ピリジルアラニン、β−（ベンゾチエニル-2-および3-イル）アラニン、β-（1-および2-ナフチル）アラニン、セリンまたはトレオニンまたはチロシンのO-アルキル化誘導体、S-アルキル化システイン、S-アルキル化ホモシステイン、チロシンのO-硫酸塩、O-リン酸塩およびO-カルボン酸エステル、3-スルホ-チロシン、3-カルボキシ-チロシン、3-ホスホ-チロシン、チロシンの4-メタンホスホン酸エステル、チロシンの4-メタンホスホン酸エステル、3,5-ジヨードチロシン、3-ニトロチロシン、ε-アルキルリジン、およびデルタ−アルキルオルニチンが包含される。これらのα−アミノ酸のいずれかは、そのα位にてメチル基で、そのα−アミノ側鎖上のいずれかの芳香族残基にてハロゲンで、またはその側鎖残基のO原子、N原子またはS原子にて適切な保護基で置換され得る。適切な保護基は、「Protective Groups In Organic Synthesis」（T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、J. Wiley & Sons、NY、NY（1991年））に開示されている。
「置換」との用語は、ある化合物中の水素原子を置換基で置き換えることを意味する。本発明では、ICEのArg-341のカルボニル酸素またはICEのSer-339のカルボニル酸素と水素結合を形成できる水素結合部分の一部を形成するそれらの水素原子は、置換から排除される。これらの排除された水素原子には、−CO−基に対してα位に−NH−基を含むものが挙げられ、これには、X基または以下の図の（a）から（t）まで、（v）から（z）までにあるいくつかの他の名称としてよりもむしろ、−NH−として描写される。
「直鎖」との用語は、共有結合原子の連続的な非分枝糸状体を意味する。この直鎖は、置換されていてもよいが、これらの置換基は、この直鎖の一部ではない。
「Ki」との用語は、ある化合物が、標的酵素（例えば、ICE）の活性を阻害する有効性の数値を意味する。Kiの値が低いことは、高い有効性を反映している。このKi値は、実験的に決定した速度データを標準酵素速度式に適合させることにより、誘導される（I.H. Segel、Enzyme Kinetics、Wiley-Interscience（1975年）を参照せよ）。
本願で使用する「患者」との用語は、任意の哺乳動物、特にヒトを意味する。
「薬学的有効量」との用語は、患者におけるIL-1、アポトーシス、IGIF、またはIFN-γ媒介疾患を治療するか、または改善する際に有効な量を意味する。「予防的有効量」とは、患者におけるIL-1、アポトーシス、IGIF、またはIFN-γ媒介疾患を予防するか実質的に緩和するのに有効な量を意味する。
「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」との用語は、本発明の化合物と共に患者に投与され得る非毒性のキャリアまたはアジュバントであって、この化合物の薬理学的な活性を損なわないものを意味する。
「薬学的に受容可能な誘導体」の用語は、本発明の化合物または他のいずれかの化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの抗ICE活性を示す、代謝物または残留物を直接的または間接的に提供できるものを意味する。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、例えば、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸、ならびに塩基から誘導したものが挙げられる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が包含される。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸の付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に使用できる。適当な塩基から誘導した塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびN-（C1-4アルキル）4+塩が挙げられる。
本発明はまた、本明細書中、開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の「四級化」を想定している。この塩基性窒素は、当業者に公知のいずれかの試薬で四級化でき、これらの試薬には、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピルおよび塩化、臭化およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルを含む）；長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルおよび塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）；およびハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）が挙げられる。水溶性または油溶性、あるいは分散性の生成物は、このような四級化により得られ得る。
本発明のICEインヒビターは、１個またはそれ以上の「不斉」炭素原子を含有し得、それゆえ、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単独エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして、生じ得る。これらの化合物のこのような異性体形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。各ステレオジェン炭素は、RまたはSの立体配座であり得る。本願で例示している特異的な化合物および骨格は、特定の立体化学的な立体配座で表わされるものの、いずれかの限定のキラル中心にて反対の立体化学構造であるか、またはそれらの混合物かのいずれかを有する化合物および骨格もまた、想定される。
本発明のICEインヒビターは、環構造を含有し得、この環構造は、必要に応じて、炭素原子、窒素原子または他の原子にて、種々の置換基で置換されている。このような環構造は、単数または複数で置換されていてもよい。好ましくは、この環構造は、０個と３個の間の置換基を含有する。複数置換される場合、各置換基は、置換基の組み合わせにより安定な化合物が形成される限り、他のいずれの置換基とは別々に選択され得る。
本発明で想定する置換基および変数の組み合わせは、単に、安定な化合物を形成するものである。ここで使用する「安定な」との用語は、当該技術分野で公知の方法により、製造でき、かつ哺乳動物に投与し得るに充分な安定性を有する化合物を意味する。代表的には、このような化合物は、湿気または他の化学的な反応条件のない場合、40℃またはそれ未満の温度で少なくとも一週間安定である。
置換基は、種々の形態を表し得る。これらの種々の形態は、当業者に公知であり、そして相互交換可能である。例えば、フェニル環上のメチル置換基は、以下の任意の形態で表され得る：
0004205762.tif 000003
メチルのような置換基の種々の形態は、本明細書中に相互交換可能に使用される。
発明の詳細な説明
本明細書中に記載される本発明が、より充分に理解され得る様に、以下に詳細な説明を記載する。
本発明の１の実施態様（A）のICEインヒビターは、式αのものである：
0004205762.tif 000004
ここで：
Ｘ1は-CHであり；
ｇは０または１であり；
各Jは、独立して、−H、−OHおよび−Fからなる群から選択される、但し、第一および第二のJがCと結合し、かつ該第一のJが−OHのとき、該第二のJは−Hであり；
ｍは、０、１または２であり；
Tは、−OH、−CO−CO2H、−CO2H、または−CO2Hに対するいずれかの生体等配性置換であり；
R1は、次式からなる群から選択され、ここで、任意の環は、必要に応じて、任意の炭素にてQ1により、任意の窒素にてR5により、または任意の原子にて＝O、−OH、−CO2Hまたはハロゲンによって、単数または複数で置換され得；任意の飽和環は、必要に応じて、１個または２個の結合において、不飽和であり得；そしてここでR1（e）およびR1（y）は、必要に応じてベンゾ縮合され；
0004205762.tif 000005
0004205762.tif 000006
0004205762.tif 000007
0004205762.tif 000008
0004205762.tif 000009
R20は、以下からなる基から選択され；
0004205762.tif 000010
0004205762.tif 000011
0004205762.tif 000012
ここで、各環Cは、独立して、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され；
R3は、
-CN
-CH=CH-R9
-CH=N-O-R9
-（CH2）1-3-T1-R9
-CJ2-R9
-CO-R13、または
0004205762.tif 000013
であり；
各R4は、独立して以下からなる基から選択され：
-H
-Ar1
-R9
-T1-R9、および
-（CH2）1,2,3-T1-R9；
各T1は、独立して、以下からなる群から選択され：
CH=CH-，
-O-，
-S-，
-SO-，
-SO2-，
-NR10-，
-NR10-CO-，
-CO-，
-O-CO-，
-CO-O-，
-CO-NR10-，
-O-CO-NR10-，
-NR10-CO-O-，
-NR10-CO-NR10-，
-SO2-NR10-，
-NR10-SO2-，および
-NR10-SO2-NR10-；
各R5は、独立して、以下からなる群から選択され：
-H，
-Ar1，
-CO-Ar1，
-SO2-Ar1，
-CO-NH2，
-SO2-NH2，
-R9，
-CO-R9，
-CO-O-R9，
-SO2-R9，
0004205762.tif 000014
R6およびR7は、一緒になって、−O−、−S−または−NH−を含有する飽和で４員〜８員環の炭素環式環またはヘテロ環式環を形成するか、または
R7は、−Hであり、そしてR6は、
−H
−Ar1、
−R9、
−（CH2）1,2,3−T1−R9、または
αアミノ酸側鎖残基であり；
各R9は、C1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、これは、必要に応じて、−OH、−Fまたは＝Oにより、単数または複数で置換されており、そして必要に応じて、１個または２個のAr1基で置換されており；
各R10は、独立して、−HまたはC1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群から選択され；
各R13は、独立して、−Ar2、−R4および
0004205762.tif 000015
からなる群から選択され；
各Ar1は、独立して、６個、10個、12個または14個の炭素原子および１個と３個との間の環を含有するアリール基；３個と15個との間の炭素原子および１個と３個の間の環を含有するシクロアルキル基；および５個と15個との間の環原子および１個と３個との間の環を含有するヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、該シクロアルキル基は、必要に応じて、ベンゾ縮合しており、そして該ヘテロ環基は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−および−NH−から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子基を含有し、該ヘテロ環基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の二重結合を含有し、該ヘテロ環基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の芳香環を含有し、そして該環式基は、必要に応じて、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、＝O、−OH、パーフルオロC1-3アルキル、
0004205762.tif 000016
または−Q1により、単数または複数で置換されており；
各Ar2は、独立して、以下の基から選択され、ここで、いずれかの環は、必要に応じて、−Q1および−Q2により単数または複数で置換され得；
0004205762.tif 000017
各Q1は、独立して、以下からなる群から選択され；
−Ar1
−O−Ar1
−R9、
−T1−R9、および
−（CH2）1,2,3−T1−R9である；
各Q2は、独立して、以下からなる群から選択され：−OH、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、−CF3、および
0004205762.tif 000018
但し、−Ar1が、１個またはそれ以上のさらなる−Ar1基を含有するQ1基で置換されている場合、該さらなる−Ar1基は、Q1で置換されておらず；
各Xは、独立して、＝N−および＝CH−からなる群から選択され；
各X2は、独立して、−O−、−CH2−、−NH−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され；
各X3は、独立して、−CH2−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され；
各X4は、独立して、−CH2−および−NH−からなる群から選択され；
各X5は、独立して、
0004205762.tif 000019
からなる群から選択され；
X6は、−CH−または−N−であり；
各Yは、独立して、−O−、−S−および−NHからなる群から選択され；
各Zは、独立して、COまたはSO2であり；
各ａは、独立して、０または１であり；
各ｃは、独立して、１または２であり；
各ｄは、独立して、０、１または２であり；そして
各ｅは、独立して、０、１、２または３であり；
但し、R1が（f）であり、
R6がαアミノ酸側鎖残基であり、そして
R7が−Hである場合に、
（aa1）および（aa2）は、Q1で置換されていなければならず；
また、
但し、R1は（o）であり、
gは0であり、
Jは−Hであり、
mは1であり、
R6はαアミノ酸側鎖残基であり、
R7は−Hであり、
X2は−CH2−であり、
0004205762.tif 000020
（R13は：
−CH2−O−CO−Ar1、
−CH2−S−CO−Ar1、
−CH2−O−Ar1、
−CH2−S−Ar1、または
−R4が−Hの場合の−R4である）である場合；
R1（o）基の環は、Q1で置換されるかまたはベンゾ縮合されていなくてはならず；そして
但し、R1は（w）であり、
gは0であり、
Jは−Hであり、
mは1であり、
Tは−CO2Hであり、
X2はOであり、
R5はベンジルオキシカルボニルであり、そして
環Ｃはベンゾである場合、
R3は−CO−R13
（R13が−CH2−O−Ar1であり、
Ar1は１-フェニル-３-トリフルオロメチル-ピラゾール-５-イルであり、
ここで該フェニルは必要に応じて塩素原子で置換されているか；
または、
R13が−CH2−O−CO−Ar1であり、ここで
Ar1は、2,6-ジクロロフェニルである）であり得ない。
実施態様Ａの好ましい化合物は式αを用い、ここでR1は（w）である：
0004205762.tif 000021
ここで、他の置換基は上記されたものである。
実施態様Ａの別の好ましい化合物は式αを用い、ここでR1は（y）である：
0004205762.tif 000022
ここで、他の置換基は上記されたものである。
実施態様Ａの別のより好ましい化合物は式αを用い、ここで：
X1は−CHであり；
ｇは０であり；
Jは−Hであり；
ｍは０または１であり、そしてＴは−CO−CO2H、または−CO2Hに対する任意の生体等配性置換であるか、または
ｍは１でありそしてＴは−CO2Hであり；
R1は、次式からなる群から選択され、ここで、任意の環は、任意の炭素にてQ1により、任意の窒素にてR5により、または任意の原子にて＝O、−OH、−CO2Hまたはハロゲンによって、単数または複数で必要に応じて置換され得、そしてここで（e）は、必要に応じてベンゾ縮合されている：
0004205762.tif 000023
0004205762.tif 000024
0004205762.tif 000025
そしてｃは１であり；
環Ｃは、必要に応じて−C1-3アルキル、−O−C1-3アルキル、−Cl、−Fまたは−CF3で置換されたベンゾであり；
R1が（a）または（b）である場合、R5は好ましくは−Hであり、そして
R1が（c）、（e）、（f）、（o）、（r）、（w）、（x）、または（y）である場合、R5は好ましくは：
−CO−Ar1
−SO2−Ar1、
−CO−NH2、
−CO−NH−Ar1
−CO−R9、
−CO−O−R9、
−SO2−R9、または
−CO−NH−R9であり、
R7は−Hであり、そしてR6は：−H、
−R9、または
−Ar1であり；
R9は、必要に応じて=O置換されたC1-6直鎖または分岐アルキル基であり、そして必要に応じて−Ar1で置換されており；
R10は−H、または−C1-3直鎖または分岐アルキル基であり；
Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、２−インダニル、または必要に応じて−O−C1-3アルキル、−NH−C1-3アルキル、−N−（C1-3アルキル）2、−Cl、−F、−CF3、−C1-3アルキルまたは
0004205762.tif 000026
で置換されたインドリルであり；
Q1はR9または−（CH2）0,1,2−T1−（CH2）0,1,2−Ar1であり、ここでT1は−O−または−S−であり；
各Ｘは、独立して、＝N−、および＝CH−からなる群から選択され、
各Ｘ2は、独立して、−O−、−CH2−、−NH−、−S−、−SO−、および−SO2−からなる群から選択され、
各Ｘ5は、独立して、以下からなる基から選択され：
0004205762.tif 000027
但し、R1は（o）であり、
X2は−CH2−であり、
0004205762.tif 000028
R1（o）基の環はQ1で置換されるか、またはベンゾ縮合されていなければならず；そして
ｚはC＝Oである。
最も好ましくは、このより好ましい実施態様の化合物は、以下の化合物である：
R1基が：
0004205762.tif 000029
そしてｃは２であり；または
0004205762.tif 000030
であり、
これは必要に応じてベンゾ縮合され、
そしてｃは１または２であり；
但し、R1は（e4）であり、
ｇは０であり、
Jは−Hであり、
ｍは１であり、
Ｔは−CO2Hであり、
R5はベンジルオキシカルボニルであり、そして
ｃは１である場合、
R3は、−CO−R13
（R13が−CH2−O−Ar1であり、そして
Ar1が１-フェニル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-5-イルであり、ここで、該フェニルは、必要に応じて塩素原子で置換されており；または
R13が−CH2−O−CO−Ar1であり、ここで
Ar1は2,6-ジクロロフェニルであり、
そして骨格環の２位がパラフルオロフェニルで置換されている）であり得ず；そして
但し、R1は（e7）であり、
ｇは０であり、
Jは−Hであり、
ｍは１であり、
Tは-CO2Hまたは−CO−NH−OHであり、
R5はアミノ酸側鎖残基のＮ原子の保護基であり、
各ｃは１である場合、
R3は、−CO−R13
（R13が：
CH2−O−CO−Ar1、
CH2−S−CO−Ar1、
CH2−O−Ar1、または
CH2−S−Ar1である）
ではありえない。
この実施態様の最も好ましい化合物は、以下の化合物である：
R1は：
0004205762.tif 000031
そしてＣは２であり；
ｍは１であり；
Ｔは−CO2Hであり；そして
R3は−CO−R13である。
この実施態様の他の最も好ましい化合物は、以下の化合物である：
R1は：
0004205762.tif 000032
X2は：
−O−、
−S−、
−SO2−、または
−NH−であり；
X2が−NH−の場合に、必要に応じて、X2でR5またはQ1で置換されており；
そして
環Ｃは、−C1-3アルキル、−O−C1-3アルキル、−Cl、−F、または−CF3でベンゾ置換されている。
本発明の別の実施態様（B）のICEインヒビターは、式（I）のものである：
0004205762.tif 000033
ここで：
R1は以下の式からなる群から選択される：
0004205762.tif 000034
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され；
R2は：
0004205762.tif 000035
ｍは１または２であり；
R5は以下からなる群から選択され：
0004205762.tif 000036
R6は、−Hおよび−CH3からなる群から選択され；
R8は、以下からなる群から選択され：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−N（H）−R10、
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−CH2−OR10、
−C（O）C（O）−R10；
−C（O）−CH2N（R10）（R10）、
−C（O）−CH2C（O）−O−R9、
−C（O）−CH2C（O）−R9、
−H、および
−C（O）−C（O）−OR10；
各R9は、独立して、−Ar3および必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−C1-6アルキル基は、必要に応じて不飽和であり；
各R10は、独立して、−H、−Ar3、Ｃ3-6シクロアルキル基、および必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−C1-6アルキル基は、必要に応じて不飽和であり；
R13は、H、−Ar3、および必要に応じてAr3、−CONH2、−OR5、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各R51は、独立して、R9、−C（O）−R9、−C（O）−N（H）−R9からなる群から選択されるか、または各R51は、一緒になって、−O−、−S−または−NH−を含有する飽和で４員〜８員環の炭素環式環またはヘテロ環式環を形成し；
各R21は、独立して、−H、または−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ar3は、独立して、６、10、12、または14炭素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５と15の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、該ヘテロ環基は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−、および−NH−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、＝O、−OH、−ペルフルオロC1-3アルキル、R5、−OR5、−NHR5、OR9、−NHR9、R9、−C（O）−R10、および
0004205762.tif 000037
からなる群から選択され、
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、該さらなる−Ar3基は、別の−Ar3で置換されない。
好ましくは、R5は：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、および
−C（O）−NH−R10
からなる群から選択される。
あるいは、R5は：
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−C（O）−R10、
−R9、および
−C（O）−C（O）−OR10
からなる群から選択される。
より好ましくは：
ｍは１であり；
R13は、Hまたは必要に応じて−Ar3、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−C1-4直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、R9は−C1-4分岐または直鎖アルキル基であり、ここで、Ar3はモルホリニルまたはフェニルであり、ここで該フェニルは必要に応じてQ1で置換されており；
R21は−Hまたは−CH3であり；
R51は、必要に応じてAr3で置換されたC1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3は必要に応じて−Q1で置換されたフェニルであり；
Ar3は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ピリジルベンゾフラニル、およびインドリルであり；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は、−C（O）−R10である）、−OR9、−NHR9、および
0004205762.tif 000038
からなる群から選択され、ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ar3はフェニルであり；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、該さらなる−Ar3基は、別の−Ar3で置換されない。
本発明の別の実施態様（C）のICEインヒビターは、式（II）のものである：
0004205762.tif 000039
ここで：
ｍは１または２であり；
R1は、以下の式からなる群から選択され：
0004205762.tif 000040
0004205762.tif 000041
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され；
R3は：
−CN、
−C（O）−H、
−C（O）−CH2−T1−R11、
−C（O）−CH2−F、
−C＝N−O−R9、および
−CO−Ar2からなる群から選択され；
R5は以下からなる群から選択され：
0004205762.tif 000042
Y2はH2またはOであり；
X7は−N（R8）−または−O−であり；
各T1は、独立して、−O−、−S−、−S（O）−、および−S（O）2−からなる群から選択され；
R6は、−Hおよび−CH3からなる群から選択され；
R8は、
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−NH−R10、
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−CH2−OR10、
−C（O）C（O）−R10、
−C（O）−CH2−N（R10）（R10）、
−C（O）−CH2C（O）−O−R9、
−C（O）−CH2C（O）−R9、
−H、および
−C（O）−C（O）−OR10からなる群から選択され；
各R9は、独立して、−Ar3、および必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで、−C1-6アルキル基は、必要に応じて不飽和であり；
各R10は、独立して、−H、−Ar3、−C3-6シクロアルキル基、および必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで、−C1-6アルキル基は、必要に応じて不飽和であり；
各R11は、独立して：
−Ar4、
−（CH2）1-3−Ar4、
−H、および
−C（O）−Ar4
からなる群から選択され；
R13は、H、Ar3、および必要に応じて−Ar3、−CONH2、−OR5、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
−OR13は、必要に応じて−N（H）−OHであり；
各R21は、独立して、−Hまたは−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
Ar2は、独立して、任意の環が必要に応じて−Q1により単数または複数で置換され得る以下の基から選択され：
0004205762.tif 000043
ここで、各Ｙは、独立して、OおよびSからなる群から選択され；
各Ar3は、独立して、６、10、12、または14炭素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５と15の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、該ヘテロ環基は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−、および−NH−、−N（R5）−、ならびに−N（R9）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
各Ar4は、独立して、６、10、12、または14炭素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５と15の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、該ヘテロ環基は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−、および−NH−、−N（R5）−、ならびに−N（R9）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、＝O、−OH、−ペルフルオロC1-3アルキル、R5、−OR5、−NHR5、OR9、−NHR9、R9、−C（O）−R10、および
0004205762.tif 000044
からなる群から選択され、
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3と別の−Ar3を含むQ1基で置換される。
この実施態様の好ましい化合物は以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000045
0004205762.tif 000046
0004205762.tif 000047
0004205762.tif 000048
式（II）を用いる実施態様Ｃの好ましい化合物は、ここでR1は（e11）であり、そして他の置換基は上に定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの他の好ましい化合物は、ここでR1は（e12）であり、そして他の置換基は上に定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの他の好ましい化合物は、ここでR1は（y1）であり、そして他の置換基は上に定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの他の好ましい化合物は、ここでR1は（y2）であり、そして他の置換基は上に定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの他の好ましい化合物は、ここでR1は（z）であり、そして他の置換基は上に定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの他の好ましい化合物は、ここでR1は（w2）であり、そして他の置換基は上に定義される。
より好ましくは、R1は（w2）であり、そして
ｍは１であり；
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、またはチエノであり；
R3は、−C（O）−H、−C（O）−Ar2、および−C（O）CH2−T1−R11からなる群から選択され；
R5は以下からなる群から選択される：
−C（O）−R10、ここでR10は−Ar3であり；
−C（O）O−R9、ここでR9は−CH2−Ar3であり；
−C（O）C（O）−R10、ここでR10は−CH2Ar3であり；
−R9、ここでR9は−Ar3で置換されたC1-2アルキル基であり；および
−C（O）C（O）−OR10、ここでR10は−CH2Ar3であり；
T1はOまたはSであり；
R6はHであり；
R8は、−C（O）−R10、−C（O）−CH2−OR10、および−C（O）CH2−N（R10）（R10）からなる群から選択され、ここでR10は、H、CH3、またはCH2CH3であり；
R11は、−Ar4、−（CH2）1-3−Ar4、および−C（O）−Ar4からなる群から選択され；
R13は、Hまたは必要に応じて−Ar3、−OH、−OR9、−CO2Hで置換された−C1-4直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、R9は−C1-4直鎖または分岐アルキル基であり、Ar3はモルホリニルまたはフェニルであり、該フェニルは必要に応じてQ1で置換され；
Ar2は（hh）であり；
YはOであり；
Ar3は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリルであり；
Ar4は、フェニル、テトラゾリル、ナフチル、ピリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、またはインドリルであり；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は−C（O）−R10である）、−OR9、−NHR9、および
0004205762.tif 000049
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
本実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000050
0004205762.tif 000051
0004205762.tif 000052
0004205762.tif 000053
0004205762.tif 000054
0004205762.tif 000055
0004205762.tif 000056
0004205762.tif 000057
式（II）を用いる実施態様Ｃの別の好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はCHであり、そして他の置換基は上記のように定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃのより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はCHであり、R3はCO−Ar2であり、そして他の置換基は上記のように定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はCHであり、R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、R11は−（CH2）1-3Ar4であり、そして他の置換基は上記のように定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はCHであり、そして
R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり；
T1はOであり；そして
R11は−C（O）−Ar4であり、
そして他の置換基は上記のように定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はCHであり、R3は−C（O）−Hであり、そして他の置換基は上記のように定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はCHであり、R3は−CO−CH2−T1−R11であり、R11はAr4であり、そして他の置換基は上記のように定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの別のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はNであり、そして他の置換基は上記で定義したとおりである。
式（II）を用いる実施態様Ｃのより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はNであり、R3はCO−Ar2であり、そして他の置換基は上記のように定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はNであり、R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、R11は−（CH2）1-3−Ar4であり、そして他の置換基は上記のように定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はNであり、そして：
R3は−C（O）−CH2−T1−R1であり；
T1はOであり；そして
R11は−C（O）−Ar4であり、そして他の置換基は上記のように定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はNであり、R3は−C（O）−Hであり、そして他の置換基は上記のように定義される。
式（II）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はNであり、R3は−CO−CH2−T1−R11であり、R11は−Ar4であり、そして他の置換基は上記のように定義される。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、R5は：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、および
−C（O）−NH−R10
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、R5は：
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10
C（O）−C（O）−R10
−R9、および
−C（O）−C（O）−OR10
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
T1はOまたはSであり；
R13は、Hまたは必要に応じて−Ar3、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−C1-4直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、R9は−C1-4直鎖または分岐アルキル基であり、Ar3はモルホリニルまたはフェニルであり、該フェニルは必要に応じてQ1で置換され；
R21は−Hまたは−CH3であり；
R51は、必要に応じてAr3で置換されたC1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ar3は必要に応じてQ1で置換されたフェニルであり；
Ar2は（hh）であり；
YはOであり、そして
Ar3は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ピリジルベンゾフラニル、およびインドリルであり；
Ar4は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニル、またはチエニルであり；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は−C（O）−R10である）、−OR9、−NHR9、および
0004205762.tif 000058
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
実施態様Ｂの好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000059
0004205762.tif 000060
実施態様Ｃの好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000061
0004205762.tif 000062
0004205762.tif 000063
0004205762.tif 000064
0004205762.tif 000065
0004205762.tif 000066
0004205762.tif 000067
0004205762.tif 000068
0004205762.tif 000069
0004205762.tif 000070
0004205762.tif 000071
0004205762.tif 000072
0004205762.tif 000073
0004205762.tif 000074
0004205762.tif 000075
0004205762.tif 000076
0004205762.tif 000077
0004205762.tif 000078
0004205762.tif 000079
0004205762.tif 000080
0004205762.tif 000081
0004205762.tif 000082
0004205762.tif 000083
0004205762.tif 000084
0004205762.tif 000085
0004205762.tif 000086
0004205762.tif 000087
0004205762.tif 000088
0004205762.tif 000089
0004205762.tif 000090
0004205762.tif 000091
0004205762.tif 000092
0004205762.tif 000093
0004205762.tif 000094
0004205762.tif 000095
0004205762.tif 000096
0004205762.tif 000097
0004205762.tif 000098
0004205762.tif 000099
0004205762.tif 000100
0004205762.tif 000101
本発明の特定の化合物は、その構造が以下の骨格１〜22を有する化合物を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000102
0004205762.tif 000103
0004205762.tif 000104
R13は-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH（CH3）（CH3），-CH2CH2CH2CH3，-CH2-CH（CH3）CH3，-C（CH3）3，-CH2Ph，または
0004205762.tif 000105
R13は、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH（CH3）（CH3）、−CH2CH2CH2CH3、−CH2−CH（CH3）CH3、−C（CH3）3、−CH2Ph、または、
0004205762.tif 000106
であり、そして
各R51は、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH（CH3）（CH3）、−CH2CH2CH2CH3、−CH2−CH（CH3）CH3、−C（CH3）3、−CH2Phであり、または一緒になってエチレンジオキシアセタールまたはプロピレンジオキシアセタールを形成し；または
0004205762.tif 000107
ここで
R51は、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH（CH3）（CH3）、−CH2CH2CH2CH3、−CH2−CH（CH3）CH3、−C（CH3）3、−CH2Ph、−C（O）−CH3、または−C（O）−Phであり；
上記の各化合物におけるR5は、化合物139、214c、214e、404〜413、415〜491、493〜501の任意の一つについて示されたR5部分の任意の一つのと同じものである。
本発明の特定の化合物はまた、骨格１〜28を含む化合物を含むが、これらに限定されず、ここで、R、R51、およびR5は上記のように定義され、そして化合物214c、214e、404〜413、415〜418、422〜426、430〜456、458〜466、468、470〜471、473〜491、493、495、497〜501の任意の一つのR5部分の−C（O）−は、−CH2−、−C（O）C（O）−、または−CH2C（O）C（O）−で置換される。
本発明の別の実施態様（D）のICEインヒビターは、式（I）のものである：
0004205762.tif 000108
ここで：
各R5は、独立して：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−N（R10）（R10）、
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−CH2−O−R9、
−C（O）C（O）−R10、
−R9、
−H
−C（O）C（O）−R10、および
−C（O）C（O）−N（R9）（R10）
からなる群から選択され；
各Q1は、独立して、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、＝O、−OH、−ペルフルオロC1-3アルキル、R5、−OR5、−NHR5、OR9、−N（R9）（R10）、R9、−C（O）−R10、および
0004205762.tif 000109
からなる群から選択され、
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、該さらなる−Ar3基は、別の−Ar3で置換されず；
そして他の置換基は、実施態様（B）において上記で定義した通りである。
好ましくは、R5は：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、および
−C（O）−NH−R10
からなる群から選択される。
あるいは、R5は：
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10
-C（O）−C（O）−R10
−R9、および
−C（O）−C（O）−OR10
からなる群から選択される。
より好ましくは：
ｍは１であり；
R13は、Hまたは必要に応じて−Ar3、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−C1-4直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、R9は−C1-4直鎖または分岐アルキル基であり、Ar3はモルホリニルまたはフェニルであり、該フェニルは必要に応じてQ1で置換され；
R21は−Hまたは−CH3であり；
R51は、必要に応じてAr3で置換されたC1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ar3は必要に応じて−Q1で置換されたフェニルであり；
各Ar3環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されている；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9、である）、−OR5（ここでR5は−C（O）−R10である）、−OR9、−N（R9）（R10）、および
0004205762.tif 000110
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
本発明の別の実施態様（Ｅ）のICEインヒビターは、式（II）のものである：
0004205762.tif 000111
ここで：
各R5は、独立して：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−H（R10）（R10）、
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−CH2−O−R9、
−C（O）C（O）−R10；
−R9、
−H、
−C（O）C（O）−OR10、および
−C（O）C（O）−N（R9）（R10）
からなる群から選択され；
R15は、−OH、−OAr3、−N（H）−OH、および必要に応じて−Ar3、−CONH2、−OR5、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−OC1-6直鎖もしくは分岐アルキル基からなる群から選択され；
各Q1は、独立して、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、＝O、−OH、−ペルフルオロC1-3アルキル、R5、−OR5、−NHR5、OR9、−N（R9）（R10）、R9、−C（O）−R10、および
0004205762.tif 000112
からなる群から選択され；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3を含むQ1基で置換される場合、該さらなる−Ar3基は、別の−Ar3で置換されず；
そして他の置換基は、実施態様（C）において上記で定義した通りである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの好ましい化合物は、ここでR1は（e11）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでR1は（e12）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでR1は（y1）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでR1は（y2）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでR1は（z）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでR1は（w2）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
より好ましくは、R1は（w2）であり、そして
ｍは１であり；
環Ｃはベンゾ、ピリド、またはチエノであり；
R3は、−C（O）−H、−C（O）−Ar2、および−C（O）CH2−T1−R11からなる群から選択され；
R5は以下からなる群から選択され：
−C（O）−R10、ここでR10は−Ar3であり；
−C（O）O−R9、ここでR9は−CH2−Ar3であり；
−C（O）C（O）−R10、ここでR10は−Ar3であり；
−R9、ここでR9は−Ar3で置換されたC1-2アルキル基であり；および
−C（O）C（O）−OR10、ここでR10は−CH2Ar3である：
からなる群から選択され；
T1はOまたはSであり；
R6はHであり；
R8は−C（O）−R10、−C（O）−CH2−OR10、および−C（O）CH2−N（R10）（R10）からなる群から選択され、ここでR10は、H、CH3、または−CH2CH3であり；
R11は−Ar4、−（CH2）1-3−Ar4、および−C（O）−Ar4からなる群から選択され
R15は、−OH、または必要に応じて−Ar3、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−OC1-4直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでR9は、−C1-4直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ar3はモルホリニルまたはフェニルであり、該フェニルは必要に応じてQ1で置換されており；
Ar2は（hh）であり；
YはOであり；
各Ar3環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されている；
各Ar4環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ナフチル、ピリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、またはインドリルからなる群から選択され、該環式基は必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されている；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5はC（O）−R10である）、−OR9、−N（R9）（R10）、および
0004205762.tif 000113
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はCHであり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（E）を用いる実施態様Eのより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はCHであり、R3はC（O）−Ar2であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はCHであり、R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、R11は−（CH2）1-3−Ar4であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はCHであり、R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、T1はOであり、R11は−C（O）−Ar4であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はCHであり、R3は−C（O）−Hであり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はCHであり、R3は−CO−CH2−T1−R11であり、R11は−Ar4であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はNであり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅのより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はNであり、R3はCO−Ar2であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はNであり、R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、R11は−（CH2）1-3−Ar4であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はNであり、そして：
R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり；
T1はOであり；そして
−R11は−C（O）−Ar4であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はNであり、R3は−C（O）−Hであり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（II）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はNであり、R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、R11は−Ar4であり、そして他の置換基は上記のように定義される。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、R5は：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、および
−C（O）−NH−R10、
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、R5は：
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−C（O）−R10、
−R9、および
−C（O）−C（O）−OR10
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
T1はOまたはSであり；
R15は、−OH、または必要に応じて−Ar3、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−OC1-4直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでR9は、−C1-4直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ar3はモルホリニルまたはフェニルであり、該フェニルは必要に応じてQ1で置換されており；
R21は、−Hまたは−CH3であり；
Ar2は（hh）であり；
−YはOであり；そして
各Ar3環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
各Ar4環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニル、またはチエニルからなる群から選択され、前記環式基は−Q1により単数もしくは複数置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は−C（O）−R10である）、−OR9、−N（R9）（R10）、および
0004205762.tif 000114
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
本発明の別の実施態様（F）のICEインヒビターは、式（III）のものである：
0004205762.tif 000115
ここで：
R1およびR2は、実施態様（D）において上記で定義した通りである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの好ましい化合物は、ここでR1は（w2）であり、そして他の置換基は上記のように定義される。
好ましくは、R1は（w2）の場合に：
ｍは１であり；
環Ｃはベンゾ、ピリド、またはチエノであり；
R5は：
−C（O）−R10、ここでR10は−Ar3であり；
−C（O）O−R9、ここでR9は−CH2−Ar3であり；
−C（O）C（O）−R10、ここでR10は−Ar3であり；
−R9、ここでR9は−Ar3で置換されたC1-2アルキル基であり；および
−C（O）C（O）−OR10、ここでR10は−CH2Ar3である：
からなる群から選択され；
R6はHであり；
R8は−（O）−R10、−C（O）−CH2−OR10、および−C（O）CH2−N（R10）（R10）からなる群から選択され、ここでR10は、H、CH3、または−CH2CH3であり；
R13は、H、または必要に応じてAr3、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−C1-4直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでR9は、C1-4直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ar3はモルホリニルまたはフェニルであり、該フェニルは必要に応じてQ1で置換されており；
Ar3は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリルであり；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は−C（O）−R10である）、−OR9、−NHR9、および
0004205762.tif 000116
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（e11）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（e12）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（y1）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（y2）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（z）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、そしてX5はCHであり（本明細書中でe10-Bとしてまた呼ばれる）、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、そしてX5はNであり（本明細書中でe10-Aとしてまた呼ばれる）、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
好ましくは、R1が（e11）、（e12）、（y1）、（y2）、（z）、（e10-A）、および（e10-B）である場合に、R5は：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、および
−C（O）−NH−R10
からなる群から選択される。
あるいは、R1が（e11）、（e12）、（y1）、（y2）、（z）、（e10-A）、および（e10-B）である場合に、R5は：
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−C（O）−R10、
−R9、
−C（O）−C（O）−OR10、および
−C（O）C（O）−N（R9）（R10）
からなる群から選択される。
より好ましくは、R5はR−C（O）−C（O）−R10である。
あるいは、R5は−C（O）−C（O）−OR10である。
より好ましくは、R1が（e11）、（e12）、（y1）、（y2）、（z）、（e10-A）、および（e10-B）である場合に：
ｍは１であり；
R21は、−Hまたは−CH3であり；
R51は、必要に応じてAr3で置換されたC1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3環式基はフェニルであり、前記環式基は必要に応じて単数または複数で−Q1により置換されており；
各Ar3環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、またはインドリルであり、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は−C（O）−R10である）、−OR9、−N（R9）（R10）、および
0004205762.tif 000117
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3環式基はフェニルであり、前記環式基は−Q1により単数もしくは複数置換されており；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含む−Q1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ar3環式基は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されている。
この実施態様Ｆの好ましい形態の化合物は、以下のものである：
R5は−C（O）−R10であり、ここで；
R10はAr3であり、ここでAr3環式基はフェニルであり、前記環式基は必要に応じて：
−F、
−Cl、
−N（H）−R5、により単数もしくは複数置換されており；ここで−R5は−Hまたは−C（O）−R10であり、ここでR10は、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3環式基はフェニルであり、前記環式基は−Q1、−N（R9）（R10）（ここでR9およびR10は、独立して、−C1-4直鎖もしくは分岐アルキル基である）または−O−R5（ここでR5は、Hもしくは−C1-4直鎖または分岐アルキル基である）により単数もしくは複数置換されている。
より好ましくは、Ar3環式基は、必要に応じて−Clにより３位または５位で、もしくは−NH−R5、−N（R9）（R10）、または−O−R5により４位で単数もしくは複数置換されたフェニルである。
実施態様Ｆの他の好ましい化合物は以下のものを含み、ここでR5は−C（O）−R10であり、ここでR10はAr3であり、そしてAr3環式基は、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、およびベンゾ［b］チオフェニルからなる群から選択され、前記環式基は必要に応じて−Q1により単数もしくは複数置換されており；
実施態様Ｆの他の好ましい化合物は以下のものを含み、ここでR5は−C（O）−R10であり、ここでR10はAr3であり、そしてAr3環式基はキノリル、およびイソキノリルからなる群から選択され、そして前記環式基は必要に応じて−Q1により単数もしくは複数置換されている。
実施態様Ｆの他の好ましい化合物は以下のものを含み、ここでR5は−C（O）−R10であり、ここでR10はAr3であり、ここでAr3環式基は、
0004205762.tif 000118
により置換されたフェニルである。
実施態様Ｆの別の形態において、化合物は上記されたものであり、さらに：
但し、ｍは１であり；
R1は（e10）であり；
X1はCHであり；
R15は−OHであり；
R21は−Hであり；そして
Y2はOであり、そしてR3は−C（O）−Hである場合、R5は：
−C（O）−R10（ここでR10は−Ar3であり、そしてAr3環式基はフェニルであり、−Q1、４−（カルボキシメトキシ）フェニル、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、Ｎ−（4-メチルピペラジノ）メチルフェニルにより置換されていない）、または−C（O）−OR9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、Ar3環式基はフェニルであり、−Q1により置換されていない）であり得ず；そして
Y2はOであり、R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、T1はOであり、そしてR11はAr4であり、Ar4環式基は５−（1-（4-クロロフェニル）-3-トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、R5は：
−C（O）−R10（ここでR10は−Ar3であり、そしてAr3環式基は、４−（ジメチルアミノメチル）フェニル、フェニル、４−（カルボキシメチルチオ）フェニル、４−（カルボキシエチルチオ）フェニル、４−（カルボキシエチル）フェニル、４−（カルボキシプロピル）フェニル、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）メチルフェニルである）、または−C（O）−OR9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基はフェニルである）であり得ず；
そしてR11はAr4であり、Ar4環式基は５−（1-フェニル-3-トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、R5は：
−C（O）−R9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基はフェニルである）であり得ず；
そしてR11はAr4であり、Ar4環式基は５−（1-（２-ピリジル）-3-トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、R5は：
−C（O）−R10（ここでR10は−Ar3であり、そしてAr3環式基は、４−（ジメチルアミノメチル）フェニルである）、または−C（O）−OR9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基はフェニルであり、−Q1により置換されていない）であり得ず；そして
Y2はOであり、R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、T1はOであり、そしてR11は−C（O）−Ar4であり、Ar4環式基は2,5-ジクロロフェニルである場合、R5は：
−C（O）−R10（ここでR10は−Ar3であり、そしてAr3環式基は、４−（ジメチルアミノメチル）フェニル、４−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、４−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチル）フェニル、４−（Ｎ−（２−メチル）イミダゾリルメチル）フェニル、５−ベンズイミダゾリル、５−ベンズトリアゾリル、Ｎ−カルボエトキシ−５−ベンズトリアゾリル、Ｎ−カルボエトキシ−５−ベンズイミダゾリルである）、または
−C（O）−OR9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基はフェニルであり、
−Q1により置換されていない）であり得ず；そして
Y2はH2であり、R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、T1はOであり、そしてR11は−C（O）−Ar4であり、Ar4環式基は2,5-ジクロロフェニルである場合、R5は：
−C（O）−R9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基は、フェニルである）であり得ない。
実施態様Ｆの別の形態において、好ましい化合物は、R21が−Hのものである。
あるいは、好ましい化合物はR21が−CH3のものである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの好ましい化合物は、ここでR1は（w2）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
より好ましくは、ここでR1は（w2）であり、そして
ｍは１であり；
環Ｃはベンゾ、ピリド、またはチエノであり；
R3は−C（O）−H、−C（O）−Ar2、および−C（O）CH2−T1−R11からなる群から選択され；
R5は：
−C（O）−R10、ここでR10は−Ar3であり；
−C（O）O−R9、ここでR9は−CH2−Ar3であり；
−C（O）C（O）−R10、ここでR10は−Ar3であり；
−R9、ここでR9は−Ar3で置換されたC1-2アルキル基であり；および
−C（O）C（O）−OR10、ここでR10は−CH2Ar3である：
からなる群から選択され；
T1はOまたはSであり；
R6はHであり；
R8は−C（O）−R10、−C（O）−CH2−OR10、および−C（O）CH2−N（R10）（R10）からなる群から選択され、ここでR10は、H、CH3、または−CH2CH3であり；
R11は−Ar4、−（CH2）1-3−Ar4、および−C（O）−Ar4からなる群から選択され；
R15は、−OH、または必要に応じて−Ar3、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−OC1-4直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでR9は、−C1-4直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ar3はモルホリニルまたはフェニルであり、該フェニルは必要に応じてQ1で置換されており；
Ar2は（hh）であり；
YはOであり；
各Ar3環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
各Ar4環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ナフチル、ピリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、またはインドリルからなる群から選択され、前記環式基は必要に応じて−Q1により単数もしくは複数置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は、−C（O）−R10である）−OR9、−N（R9）（R10）、および
0004205762.tif 000119
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（e11）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（e12）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（y1）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（y2）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（z）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はCHであり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（III）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでR1は（e10）であり、X5はNであり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、R5は：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、および
−C（O）−NH−R10
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、R5は：
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−C（O）−R10、
−R9、
−C（O）−C（O）−OR10、および
−C（O）C（O）−N（R9）（R10）
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
R13は、H、または必要に応じて−Ar3、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−C1-4直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでR9は、−C1-4直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ar3はモルホリニルまたはフェニルであり、該フェニルは必要に応じてQ1で置換されており；
R21は−Hまたは−CH3であり；
R51は、必要に応じてAr3で置換されたC1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3は必要に応じて−Q1で置換されたフェニルであり；
各Ar3環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は、−C（O）−R10である）、−OR9、−N（R9）（R10）、および
0004205762.tif 000120
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
実施態様Ｆの好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000121
0004205762.tif 000122
本発明の別の実施態様（G）のICEインヒビターは、式（IV）のものである：
0004205762.tif 000123
ここで：
ｍは１または２であり；
R1は、以下の式からなる群から選択され：
0004205762.tif 000124
0004205762.tif 000125
R15は、−OH、-OAr3、−N（H）−OH、および−OC1-6からなる群から選択され、ここでC1-6は、必要に応じて−Ar3、−CONH2、−OR5、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換た直鎖または分岐アルキル基であり；
Ar2は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−Q1または必要に応じて−Q1により置換されたフェニルにより単数または複数で置換され得：
0004205762.tif 000126
ここで各Yは、独立して、OおよびSからなる群から選択されており；
そして他の置換基は、実施態様（E）において上記で定義した通りである。
式（IV）を用いる実施態様Ｇの好ましい化合物は、ここでR1は（w2）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
好ましくは、R1は（w2）である場合に：
ｍは１であり；
環Ｃはベンゾ、ピリド、またはチエノであり；
R5は：
−C（O）−R10、ここでR10は−Ar3であり；
−C（O）O−R9、ここでR9は−CH2−Ar3であり；
−C（O）C（O）−R10、ここでR10は−Ar3であり；
−R9、ここでR9は−Ar3で置換されたC1-2アルキル基であり；および
−C（O）C（O）−OR10、ここでR10は−CH2Ar3である：
からなる群から選択され；
R6はHであり；
R8は−C（O）−R10、−C（O）−CH2−OR10、および−C（O）CH2−N（R10）（R10）からなる群から選択され、ここでR10は、H、CH3、または−CH2CH3であり；
R13は、H、または必要に応じてAr3、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換されたC1-4直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでR9は、C1-4分岐もしくは直鎖アルキル基であり、Ar3はモルホリニルまたはフェニルであり、該フェニルは必要に応じてQ1で置換されており；
Ar3は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリルであり；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は−C（O）−R10である）、−OR9、−NHR9、および
0004205762.tif 000127
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
式（IV）を用いる実施態様Ｇの他の好ましい化合物は、ここでR1は（e10-A）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（IV）を用いる実施態様Ｇの他の好ましい化合物は、ここでR1は（e11）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（IV）を用いる実施態様Ｇの他の好ましい化合物は、ここでR1は（e12）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（IV）を用いる実施態様Ｇの他の好ましい化合物は、ここでR1は（y1）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（IV）を用いる実施態様Ｇの他の好ましい化合物は、ここでR1は（y2）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（IV）を用いる実施態様Ｇの他の好ましい化合物は、ここでR1は（z）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
実施態様Ｇのより好ましい化合物は、R3が−CO−Ar2のものである。
最も好ましくは、R3は−CO−Ar2である場合に、YはOである。
他のより好ましい化合物は、R3が−C（O）−CH2−T1−R11であり、およびR11が−（CH2）1-3−Ar4のものである。
最も好ましくは、R3が−CO−CH2−T1−R11であり、およびR11が−（CH2）1-3−Ar4である場合に、T1はOである。
他のより好ましい化合物は、R3が−C（O）−CH2−T1−R11であり、T1がOであり、そしてR11が−C（O）−Ar4であるものである。
他のより好ましい化合物は、R3が−C（O）−Hであるものである。
他のより好ましい化合物は、R3が−CO−CH2−T1−R11であり、およびR11が−Ar4であるものである。
より好ましくは、R3が−CO−CH2−T1−R11であり、およびR11は−Ar4である場合、T1はOまたはSである。
より好ましくは、R1が（e11）、（e12）、（y1）、（y2）、（z）、（e10-A）、および（e10-B）である場合に、R5は：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、および
−C（O）−NH−R10
からなる群から選択される。
あるいは、R1が（e11）、（e12）、（y1）、（y2）、（z）、（e10-A）、および（e10-B）である場合に、R5は：
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−C（O）−R10、
−R9、
−C（O）−C（O）−OR10、および
−C（O）−C（O）−N（R9）（R10）
からなる群から選択される。
より好ましくは、R5はR−C（O）−C（O）−R10である。
あるいは、R5は−C（O）−C（O）−OR10である。
最も好ましくは、R1が（e11）、（e12）、（y1）、（y2）（z）、（e10-A）、および（e10-B）である場合に：
ｍは１であり；
R21は、−Hまたは−CH3であり；
R51は、必要に応じてAr3で置換されたC1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3環式基はフェニルであり、前記環式基は必要に応じて複数または単数で−Q1により置換されており；
各Ar3環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、またはインドリルであり、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は−C（O）−R10である）、−OR9、−N（R9）（R10）、および
0004205762.tif 000128
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3環式基はフェニルであり、前記環式基は必要に応じて−Q1により単数もしくは複数置換されており；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ar3環式基は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されている。
実施態様Ｇの好ましい形態の化合物は、ここでR21がHであり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
実施態様Ｇの好ましい形態の化合物は、ここでR21がCH3であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
本発明の別の実施態様（H）のICEインヒビターは、式（V）のものである：
0004205762.tif 000129
ここで：
R1は：
0004205762.tif 000130
R21は−CH3であり；
そして他の置換基は、実施態様（G）において上記で定義した通りである。
実施態様（I）の別の形態（形態１）の化合物は、式（V）のものである：
0004205762.tif 000131
ここで：
R1は：
0004205762.tif 000132
各R5は−C（O）C（O）−OR10であり；
そして他の置換基は、実施態様（G）において上記で定義した通りである。
あるいは、実施態様Iのこの形態（形態２）の化合物は、ここでR21は−CH3のものである。
実施態様（J）の別の形態（形態１）の化合物は、式（V）のものである：
0004205762.tif 000133
ここで：
R1は：
0004205762.tif 000134
そして他の置換基は、実施態様（G）において上記で定義した通りである。
但し、ｍは１であり；
R1は（e10）であり；
X5はCHであり；
R15は−OHであり；
R21は−Hであり；そして
Y2はOであり、そしてR3は−C（O）−Hである場合、R5は：
−C（O）−R10（ここでR10は−Ar3であり、そしてAr3環式基はフェニルであり、−Q1、４−（カルボキシメトキシ）フェニル、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、Ｎ−（4-メチルピペラジノ）メチルフェニルにより置換されていない）、または−C（O）−OR9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、Ar3環式基はフェニルであり、−Q1により置換されていない）であり得ず；そして
Y2はOであり、R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、T1はOであり、そしてR11はAr4であり、Ar4環式基は５−（1-（4-クロロフェニル）-3-トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、R5は：
−C（O）−R10（ここでR10は−Ar3であり、そしてAr3環式基は、４−（ジメチルアミノメチル）フェニル、フェニル、４−（カルボキシメチルチオ）フェニル、４−（カルボキシエチル）フェニル、４−（カルボキシプロピル）フェニル、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）メチルフェニルである）、または−C（O）−OR9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基はフェニルである）であり得ず；
そしてR1がAr4であり、ここでAr4環式基が5-（1-フェニル-3-トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、R5は−C（O）−OR9（ここで、R9は−CH2−Ar3であり、Ar3環式基はフェニルである）であり得ず、
そしてR11はAr4であり、Ar4環式基は５−（1-（２-ピリジル）-3-トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、R5は：
−C（O）−R10（ここでR10は−Ar3であり、そしてAr3環式基は、４−（ジメチルアミノメチル）フェニルである）、または−C（O）−OR9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基はフェニルであり、−Q1により置換されていない）であり得ず；そして
Y2はOであり、R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、T1はOであり、そしてR11は−C（O）−Ar4であり、Ar4環式基は2,5-ジクロロフェニルである場合、R5は：
−C（O）−R10（ここでR10は−Ar3であり、そしてAr3環式基は、４−（ジメチルアミノメチル）フェニル、４−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、４−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチル）フェニル、４−（Ｎ−（２−メチル）イミダゾリルメチル）フェニル、５−ベンズイミダゾリル、５−ベンズトリアゾリル、Ｎ−カルボエトキシ−５−ベンズトリアゾリル、Ｎ−カルボエトキシ−５−ベンズイミダゾリルである）、または
−C（O）−OR9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基はフェニルであり、−Q1により置換されていない）であり得ず；そして
Y2はH2であり、R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、T1はOであり、そしてR11は−C（O）−Ar4であり、Ar4環式基は2,5-ジクロロフェニルである場合、R5は：
−C（O）−OR9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基はフェニルである）であり得ず；
そして他の置換基は、実施態様（G）において上記で定義した通りである。
実施態様J（形態２）の別の形態の化合物は、R21が−CH3であるものである。
実施態様J（形態３）の別の形態の化合物は、R5が−C（O）−C（O）−OR10であるものである。
実施態様J（形態４）の別の形態の化合物は、R5が−C（O）−C（O）−OR10であり、そしてR21が−CH3であるものである。
式（V）を用いる実施態様H、I、およびJの好ましい化合物は、R3が−CO−Ar2であるものである。
より好ましくは、R3が−CO−Ar2である場合に、YはOである。
式（V）を用いる実施態様H、I、およびJの好ましい化合物は、R3が−C（O）−CH2−T1−R11であり、そしてR11が−（CH2）1-3−Ar4であるものである。
より好ましくは、R3が−C（O）−CH2-T1−R11であり、そしてR11が−（CH2）1-3−Ar4である場合に、T1はOである。
式（V）を用いる実施態様H、I、およびJの好ましい化合物は、R3が−C（O）−CH2−T1−R11であり、T1はOであり、そしてR11が−（CO）−Ar4であるものである。
式（V）を用いる実施態様H、I、およびJの好ましい化合物は、R3が−C（O）−Hであるものである。
式（V）を用いる実施態様H、I、およびJの好ましい化合物は、R3が−C（O）−CH2−T1−R11であり、そしてR11が−Ar4であるものである。
より好ましくは、R3が−C（O）−CH2−T1−R11であり、そしてR11が−Ar4である場合に、T1はOまたはSである。
実施態様HおよびJ（形態１および２）のより好ましい化合物は、R5が：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、および
−C（O）−NH−（R10）
からなる群より選択されるものである。
あるいは、実施態様HおよびJ（形態１および２）のより好ましい化合物は、R5が：
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−C（O）−R10、
−R9、
−C（O）−C（O）−OR10、および
−C（O）−C（O）−N（R9）（R10）
からなる群より選択されるものである。
最も好ましくは、R5は−C（O）−C（O）−R10である。
あるいは、R5は−C（O）−C（O）−OR10である。
実施態様H、I（形態２）、およびJ（形態２および４）のより好ましい化合物は、ここで：
ｍは１であり；
Y2はOであり；
R15は、−OH、または必要に応じてAr3、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−OC1-4直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでR9は、C1-4分岐もしくは直鎖アルキル基であり、Ar3はモルホリニルまたはフェニルであり、該フェニルは必要に応じてQ1で置換されており；
Ar2は（hh）であり；
YはOであり；
各Ar3環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
各Ar4環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニル、およびチエニルからなる群から選択され、そして前記環式基は、−Q1により必要に応じて単数または複数で置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は−C（O）−R10である）、−OR9、−N（R9）（R10）、および
0004205762.tif 000135
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3環式基はフェニルであり、そして前記環式基は、−Q1により必要に応じて単数または複数で置換されており；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
実施態様I（形態１）、およびJ（形態３）のより好ましい化合物は、ここで：
ｍは１であり；
R21は−Hまたは−CH3であり；
R51は、必要に応じてAr3で置換されたC1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ar3環式基はフェニルであり、この環式基は必要に応じて−Q1により複数または単数で置換されており；
各Ar3環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、またはインドリルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は−C（O）−R10である）、−OR9、−N（R9）（R10）、および
0004205762.tif 000136
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3環式基はフェニルであり、そして前記環式基は、−Q1により必要に応じて単数または複数で置換されており；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ar3環式基は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されている。
実施態様H、およびJ（形態１および１）の好ましい化合物は：
R3は−C（O）−CH2−T1−R11であり；
T1はOであり；そして
R11は−C（O）−Ar4であり、ここで、Ar4環式基は、テトラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、ピリミジニル、およびチエニルからなる群から選択され、そして前記環式基は、−Q1により必要に応じて単数または複数で置換されている、化合物である。
式（V）を用いる実施態様H、I、およびJの好ましい化合物は、R3は−CO−CH2−T1−R11であり、R11は−Ar4であり、ここで、Ar4環式基はピリジルであり、そして前記環式基は、−Q1により必要に応じて単数または複数で置換されている、化合物である。
実施態様J（形態１）の好ましい化合物は、ここで：
R3は−C（O）−Hであり、そして
R5は−C（O）−R10であり、ここで；
R10はAr3であり、ここでAr3環式基は：
−F、
−Cl、
−N（H）−R5（ここで−R5は−Hまたは−C（O）−R10であり、ここで−R10は必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり、−N（R9）（R10）（ここでR9およびR10は、独立して、−C1-4直鎖または分岐アルキル基である）または−O−R5（ここでR5は、Hまたは−C1-4直鎖または分岐アルキル基である）により必要に応じて単数または複数で置換されたフェニルである。
より好ましくは、Ar3は、３または５位で−Clにより、または４位で−NH−R5、−N（R9）（R10）、または−O−R5により必要に応じて単数または複数で置換されたフェニルである。
実施態様J（形態１）の他のより好ましい化合物は、ここで：
R3は−C（O）−Hであり；
R5は−C（O）−R10であり、ここでR10はAr3であり、Ar3環式基は、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、およびベンゾ［b］チオフェニルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
実施態様（J）（形態１）の他のより好ましい化合物は、ここで：
R3は−C（O）−Hであり；
R5は−C（O）−R10であり、ここでR10はAr3であり、Ar3環式基は、キノリルおよびイソキノリルから選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されている。
実施態様J（形態１）の他のより好ましい化合物は、ここで：
R3は−C（O）−Hであり；
R5は−C（O）−R10であり、ここでR10はAr3であり、Ar3環式基は、
0004205762.tif 000137
により置換されたフェニルである。
実施態様Jの好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000138
本発明の別の実施態様（K）のICEインヒビターは、以下の式のものである：
0004205762.tif 000139
ここで：
R1は：
0004205762.tif 000140
Ｃはベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり；環は必要に応じて、−Q1により単数または複数置換されており；
R2は：
0004205762.tif 000141
ｍは１または２であり；
各R5は、独立して：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−N（R10）（R10）、
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−CH2−O−R9、
−C（O）C（O）−R10；
−R9、
−H、
−C（O）C（O）−OR10、および
−C（O）C（O）−N（R9）（R10）
からなる群から選択され；
X5はCHまたはNであり；
Y2はH2またはOであり；
R6は−Hおよび−CH3からなる群から選択され；
R8は：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−N（H）−R10、
−S（O）2−R9、
−S（O）2−NH−R10、
−C（O）−CH2−OR10、
−C（O）C（O）−R10；
−C（O）−CH2N（R10）（R10）、
−C（O）−CH2C（O）−O−R9、
−C（O）−CH2C（O）−R9、
−H、および
−C（O）−C（O）−OR10
からなる群から選択され；
各R9は、独立して、−Ar3および必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−C1-6アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各R10は、独立して、−H、−Ar3、C3-6シクロアルキル基、および必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−C1-6アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
R13は、H、Ar3、および必要に応じてAr3、−CONH2、−OR5、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各R51は、独立して、R9、−C（O）−R9、−C（O）−N（H）−R9からなる群から選択され、または各R51は、一緒になって、−O−、−S−、または−NH−を含む４〜８員の飽和炭素環式環またはヘテロ環式環を形成し；
各R21は、独立して、−H、または−C1-6直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ar3は、独立して、６、10、12、または14炭素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５と15の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、該ヘテロ環基は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−、および−NH−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、＝O、−OH、−ペルフルオロC1-3アルキル、R5、−OR5、−NHR5、OR9、−N（R9）（R10）、−R9、−C（O）−R10、および
0004205762.tif 000142
からなる群から選択され、
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
本実施態様の好ましい化合物は、ここで：
ｍは１であり；
Ｃはベンゾ、ピリド、またはチエノからなる群から選択される環であり、環は必要に応じてハロゲン、−NH2、−NH−R5、−NH−R9、−OR10、または−R9により単数または複数置換されており、ここでR9は直鎖または分岐C1-4アルキル基であり、そしてR10はHもしくは直鎖または分岐C1-4アルキル基であり；
R6はHであり；
R13は、H、または必要に応じてAr3、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換されたC1-4分岐もしくは直鎖アルキル基であり、ここでR9は、C1-4分岐もしくは直鎖アルキル基であり、Ar3はモルホリニルまたはフェニルであり、該フェニルは必要に応じてQ1で置換されており；
R21は−Hまたは−CH3であり；
R51は、必要に応じてAr3で置換されたC1-6直鎖または分岐アルキル基であり、Ar3はフェニルであり、必要に応じてQ1で置換されており；
各Ar3環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここでR5は−C（O）−R10である）、−OR9、−NHR9、および
0004205762.tif 000143
からなる群から選択され、
ここで各R9およびR10は、独立して、必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換される場合、前記さらなる−Ar3基は別の−Ar3で置換されない。
好ましくは、この好ましい実施態様において、R1は（w2）であり、そして他の置換基は上記に定義されるものである。
この好ましい実施態様の化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000144
より好ましくは、R8は：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−CH2−OR10、および
−C（O）−CH2C（O）−R9
からなる群から選択される。
最も好ましくは、R8は−C（O）−CH2−OR10であり、そしてR10は−Hまたは−CH3である。
あるいは、この好ましい実施態様において、R1は（e10）であり、ならびにX5はCHであり、そして他の置換基は上記に定義されるものである。
あるいは、この好ましい実施態様において、R1は（e10）であり、ならびにX5はNであり、そして他の置換基は上記に定義されるものである。
好ましくは、実施態様（K）の上記の任意の化合物において、R5は−C（O）−R10または−C（O）−C（O）−R10であり、そして他の置換基は上記に定義されるものである。
より好ましくは、R10は−Ar3であり、そして他の置換基は上記に定義されるものである。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において：
R5は−C（O）−R10であり、そしてR10は−Ar3であり、
ここで、Ar3環式基は：
−R9（ここでR9はC1-4直鎖または分岐アルキル基である）；
−F、
−Cl、
−N（H）−R5（ここで−R5は、−Hまたは−C（O）−R10であり、R10は必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルである）、
−N（R9）（R10）（ここでR9およびR10は、独立して、−C1-4直鎖または分岐アルキル基である）、または
−O−R5（ここでR5は、Hまたは−C1-4直鎖または分岐アルキル基である）により必要に応じて単数または複数置換されたフェニルである。
このより好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000145
0004205762.tif 000146
最も好ましくは、Ar3は−Clにより３位もしくは５位で、もしくは４位で−NH−R5、−N（R9）（R10）、または−O−R5により単数または複数で置換されたフェニルである。
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000147
0004205762.tif 000148
この最も好ましい実施態様の他の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000149
あるいは、Ar3は−R9により３位もしくは５位で；および−O−R5により４位で単数または複数で置換されたフェニルであり、ここでR9はC1-4直鎖または分岐アルキル基である。
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000150
この最も好ましい実施態様の他の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000151
0004205762.tif 000152
あるいは、このより好ましい実施態様において、R5は−C（O）−R10であり、ここでR10はAr3であり、Ar3環式基はインドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、キノリル、イソキノリルおよびベンゾ［b］チオフェニルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数置換されている。
最も好ましくは、Ar3環式基はイソキノリルである。
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000153
0004205762.tif 000154
0004205762.tif 000155
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000156
0004205762.tif 000157
0004205762.tif 000158
あるいは、このより好ましい実施態様において、R5は−C（O）−R10であり、ここでR10はAr3であり、Ar3環式基は
0004205762.tif 000159
により置換されたフェニルである。
このより好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000160
0004205762.tif 000161
実施態様（K）の他の化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000162
0004205762.tif 000163
0004205762.tif 000164
0004205762.tif 000165
0004205762.tif 000166
0004205762.tif 000167
0004205762.tif 000168
0004205762.tif 000169
0004205762.tif 000170
0004205762.tif 000171
0004205762.tif 000172
本発明の別の実施態様（L）のICEインヒビターは以下の式のものである:
0004205762.tif 000173
ここで：
R1は、以下の式からなる群から選択され：
0004205762.tif 000174
R3は：
−CN、
−C（O）−H、
−C（O）−CH2−T1−R11、
−C（O）−CH2−F、
−C＝N−O−R9、および
−CO−Ar2、
からなる群から選択され；
各T1は、独立して、−O−、−S−、−S（O）−、および−S（O）2−からなる群から選択され；
各R11は、独立して：
−Ar4、
−（CH2）1-3−Ar4、
−H、および
−C（O）−Ar4からなる群から選択され；
R15は、−OH、−OAr3、−N（H）−OH、および−OC1-6からなる群から選択され、ここでC1-6は、必要に応じてAr3、−CONH2、−OR5、−OH、−OR9、または−CO2Hで置換された直鎖または分岐アルキル基であり；
Ar2は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は、必要に応じて−Q1により、または必要に応じてQ1により置換されたフェニルにより単数または複数置換され得る：
0004205762.tif 000175
ここで、各Yは、独立して、OおよびSからなる群から選択され；
各Ar3は、独立して、６、10、12、または14炭素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５と15の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、該ヘテロ環基は、−O−、−S−、−SO−、−SO2、＝N−、−NH−、−N（R5）−、および−N（R9）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
各Ar4は、独立して、６、10、12、または14炭素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５と15の間の環原子および１と３の間の環を含むヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、該ヘテロ環基は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−、−NH−、−N（R5）−、および−N（R9）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして該環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数で置換されており；
そして他の置換基は、実施態様（K）において上記で定義した通りである。
好ましくは、
ｍは１であり；
Ｃは、ベンゾ、ピリド、およびチエノからなる群から選択さる環であり、環は必要に応じてハロゲン、−NH2、−NH−R5、もしくは−NH−R9、−OR10、または−R9により単数または複数置換されており、ここでR9は直鎖または分岐−C1-4アルキル基であり、そしてR10は−Hもしくは直鎖または分岐−C1-4アルキル基であり、
T1はOまたはSであり；
R6はHであり；
R11は、−Ar4、−（CH2）1-3−Ar4、−C（O）−Ar4からなる群から選択され；
Ar2は（hh）であり；
YはOであり；
各Ar3環式基は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数置換されており；
各Ar4環式基は、フェニル、テトラゾリル、ナフチル、ピリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、またはインドリルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は、−C（O）−R10、または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここで、R5は−C（O）−R10である）、−OR9、−NHR9、および
0004205762.tif 000176
からなる群から選択され、ここで各R9および各R10は、独立して、必要に応じて−Ar3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルであり；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換された場合、前記さらなる−Ar3基は、別の−Ar3基で置換されていない。
この好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000177
0004205762.tif 000178
0004205762.tif 000179
0004205762.tif 000180
より好ましくは、R3は−C（O）−Ar2であり、そして他の置換基は上記されたものである。
あるいは、R3は−C（O）CH2−T1−R11であり；
あるいは、R3は−C（O）−Hである。
好ましくは、実施態様（L）の上記の任意の化合物において、R8は：
−C（O）−R10、
−C（O）O−R9、
−C（O）−CH2−OR10、および
−C（O）−CH2C（O）−R9
からなる群から選択される。
より好ましくは、R8は−C（O）−CH2−OR10であり、そしてR10は−Hまたは−CH3である。
あるいは、本発明の実施態様（L）のICEインヒビターは、以下の式のものである：
0004205762.tif 000181
ここで：
ｍは１であり；
R1は：
0004205762.tif 000182
Y2はH2またはOであり；
各T1は、独立して、−O−または−S−からなる群から選択され；
R21は−Hまたは−CH3であり；
Ar2は：
0004205762.tif 000183
ここでYはOであり；
各Ar3は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［b］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数置換されており；
各Ar4は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニル、およびチエニルからなる群から選択さる環式基であり、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数置換されており；
各Q1は、独立して、−NH2、−Cl、−F、−Br、−OH、−R9、−NH−R5（ここでR5は−C（O）−R10、または−S（O）2−R9である）、−OR5（ここで、R5は−C（O）−R10である）、−OR9、−NHR9、および
0004205762.tif 000184
からなる群から選択され；
但し、−Ar3が、一つ以上のさらなる−Ar3基を含むQ1基で置換された場合、前記さらなる−Ar3基は、別の−Ar3基で置換されておらず；
そして他の置換基は、実施態様（L）において上記で定義した通りである。
但し、ｍは１であり；
R15は−OHであり；
R21は−Hであり；そして
Y2はOであり、そしてR3は−C（O）−Hである場合、R5は：
−C（O）−R10（ここでR10は−Ar3であり、そしてAr3環式基は、−Q1により置換されていないフェニル、4-（カルボキシメトキシ）フェニル、2-フルオロフェニル、2-ピリジル、N-（4-メチルピペラジノ）メチルフェニルである）、または
−C（O）−OR9（ここでR9は、−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基は−Q1により置換されていないフェニルである）であり得ず；そして
Y2はOであり、そしてR3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、T1はOであり、そしてR11はAr4であり、ここでAr4環式基は5-（1-（4-クロロフェニル）-3-トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、R5は：
−H；
−C（O）−R10（ここでR10は−Ar3であり、そしてAr3環式基は、4-（ジメチルアミノメチル）フェニル、フェニル、4-（カルボキシメチルチオ）フェニル、4-（カルボキシエチルチオ）フェニル、4-（カルボキシエチル）フェニル、4-（カルボキシプロピル）フェニル、2-フルオロフェニル、2-ピリジル、N-（4-メチルピペラジノ）メチルフェニルである）、または
−C（O）−OR9（ここでR9はイソブチルまたは−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基はフェニルである）であり得ず；
そしてR11はAr4であり、ここでAr4環式基は5-（1-フェニル-3-トリフルオロメチル）ピラゾリルまたは5-（1-（4-クロロ-2-ピリジニル）-3-トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、R5は：
−C（O）−OR9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基はフェニルである）であり得ず；
そしてR11はAr4であり、ここでAr4環式基は5-（1-（2-ピリジル）-3-トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、R5は：
−C（O）−R10（ここでR10は−Ar3であり、そしてAr3環式基は4-（ジメチルアミノメチル）フェニルである）、または
−C（O）−OR9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基は−Q1により置換されていないフェニルである）であり得ず；そして
Y2はOであり、そしてR3は−C（O）−CH2-T1−R11であり、T1はOであり、そしてR11は−C（O）−Ar4であり、ここでAr4環式基は2,5-ジクロロフェニルである場合、R5は：
−C（O）−R10（ここでR10は−Ar3であり、そしてAr3環式基は4-（ジメチルアミノメチル）フェニル、4-（N-モルホリノメチル）フェニル、4-（N-メチルピペラジノ）メチル）フェニル、4-（N-（2-メチル）イミダゾリルメチル）フェニル、5-ベンズイミダゾリル、5-ベンズトリアゾリル、N−カルボエトキシ-5-ベンズトリアゾリル、N-カルボエトキシ-5-ベンズイミダゾリルである）、または
−C（O）−OR9（ここでR9は−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基は−Q1により置換されていないフェニルである）であり得ず；そして
Y2はH2であり、そしてR3は−C（O）−CH2−T1−R11であり、T1はOであり、そしてR11は−C（O）−Ar4であり、ここでAr4環式基は2,5-ジクロロフェニルである場合、R5は：
−C（O）−OR9（R9は−CH2−Ar3であり、そしてAr3環式基はフェニルである）であり得ない。
好ましくは、実施態様（L）の上記の任意の化合物において、R3は−C（O）−Hであり、そしてR5は−C（O）−R10または−C（O）−C（O）−R10であり、そして他の置換基は上記に定義されるものである。
より好ましくは、R10はAr3であり、そして他の置換基は上記に定義されるものである。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において：
R5は−C（O）−R10であり、そしてR10はAr3であり、ここでAr3環式基は：
−R9（ここでR9はC1-4直鎖または分岐アルキル基である）；
−F、
−Cl、
−N（H）−R5（ここで−R5は−Hまたは−C（O）−R10であり、
ここでR10は必要に応じてAr3で置換された−C1-6直鎖または分岐アルキル基であり、ここでAr3はフェニルである）、
−N（R9）（R10）（ここでR9およびR10は、独立して、−C1-4直鎖または分岐アルキル基である）、または
−O−R5（ここでR5はHまたは−C1-4直鎖または分岐アルキル基である）により必要に応じて単数または複数置換されたフェニルである。
この好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000185
0004205762.tif 000186
最も好ましくは、Ar3は−Clにより３位もしくは５位で、もしくは４位で−NH−R5、−N（R9）（R10）、または−O−R5により単数または複数で置換されたフェニルである。
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
0004205762.tif 000187
0004205762.tif 000188
0004205762.tif 000189
この最も好ましい実施態様の他の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000190
あるいは、Ar3は−R9により３位もしくは５位で；そして−O−R5により４位で、単数または複数で置換されているフェニルであり、ここでR9は、C1-4直鎖または分岐アルキル基である。
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000191
0004205762.tif 000192
この最も好ましい実施態様の別の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000193
あるいは、この最も好ましい実施態様において：
R5は−C（O）−R10であり、ここでR10はAr3であり、そしてAr3環式基はインドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、キノリル、イソキノリル、およびベンゾ［b］チオフェニルからなる群から選択され、そして前記環式基は、必要に応じて−Q1により単数または複数置換されている。
このより好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000194
最も好ましくは、Ar3環式基はイソキノリルであり、そして前記環式基は必要に応じて−Q1により単数または複数置換されている。
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000195
この最も好ましい実施態様の別の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000196
あるいは、この最も好ましい実施態様においてR5は−C（O）−R10であり、ここでR10は−Ar3であり、そしてAr3環式基は
0004205762.tif 000197
により置換されたフェニルである。
このより好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これに限定されない：
0004205762.tif 000198
このより好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これに限定されない：
0004205762.tif 000199
実施態様（L）の他の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000200
0004205762.tif 000201
0004205762.tif 000202
0004205762.tif 000203
0004205762.tif 000204
0004205762.tif 000205
0004205762.tif 000206
0004205762.tif 000207
0004205762.tif 000208
0004205762.tif 000209
0004205762.tif 000210
0004205762.tif 000211
0004205762.tif 000212
0004205762.tif 000213
0004205762.tif 000214
実施態様（K）の他の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000215
0004205762.tif 000216
実施態様（L）の他の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
0004205762.tif 000217
0004205762.tif 000218
0004205762.tif 000219
0004205762.tif 000220
0004205762.tif 000221
0004205762.tif 000222
0004205762.tif 000223
0004205762.tif 000224
0004205762.tif 000225
0004205762.tif 000226
0004205762.tif 000227
0004205762.tif 000228
0004205762.tif 000229
0004205762.tif 000230
0004205762.tif 000231
実施態様（K）および（L）の最も好ましい化合物は、Ar3環式基がイソキノリルであるものである。
本発明の化合物は、同時係属中の米国出願第08/575,641号および08/598,332号に記載されており、そしてこの開示物は本明細書中に参考として援用される。
本発明の化合物は、約700ダルトン未満かまたはそれに等しい分子量、より好ましくは、約400ダルトンと600ダルトンとの間の分子量を有する。これらの好ましい化合物は、経口投与すると、患者の血流により、容易に吸収され得る。この経口投与を利用できることにより、このような化合物は、IL-1、アポトーシス、IGIF、またはIFN-γが媒介する疾患に対する経口的な投与による治療および予防処方のための優れた薬剤となる。
本発明の化合物は、溶媒の選択、pH、および当業者に公知の他のものを含めた条件に依存して、種々の平衡形態で存在し得ることを理解するべきである。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。特に、本発明の多くの化合物（特に、R3にアルデヒド基またはケトン基を含有し、そしてTにカルボン酸基を含有するもの）は、ヘミケタール（またはヘミアセタール）形態または水和形態をとり得る。例えば、実施態様（A）の化合物は、以下に描写する形態をとり得る。：
0004205762.tif 000232
溶媒の選択および当業者に公知の他の条件に依存して、本発明の化合物はまた、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態またはアセタール形態をとり得る：
0004205762.tif 000233
さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性体形態を包含し得ることを理解すべきである。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な機能化により、改変され得ることを理解すべきである。このような改変は、当該分野で公知であり、これには、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透性を高めるもの、経口適用性を高めるもの、注射による投与を可能にするために溶解性を高めるもの、代謝を変えるもの、および排出速度を変えるものが挙げられる。さらに、この化合物は、プロドラッグに対する代謝または他の生化学過程の作用の結果として、所望の化合物が患者の体内で形成されるように、プロドラッグ形態に変えることができる。このようなプロドラッグ形態は、代表的には、インビトロアッセイにおいて活性をほとんどまたは全く示さない。プロドラッグ形態のいくつかの例には、ケトン基またはアルデヒド基を含有する化合物のケタール形態、アセタール形態、オキシム形態、イミン形態およびヒドラゾン形態が包含され、この場合、特に、それらの形態は、本発明の化合物のR3基で生じる。プロドラッグ形態の他の例として、EQ1およびEQ2に記載される、ヘミケタール形態、ヘミアセタール形態、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態、およびアセタール形態が挙げられる。
ICEおよびTXがプロIGIFを切断し、それにより活性化する
ICEプロテアーゼは、インビトロおよびインビボにおいて不活性プロIL-1βをプロ炎症分子である成熟活性IL-1βにプロセスするその能力により、以前に同定された。ここで、本発明者らは、ICEおよびその密接なホモログTX（Caspase-4、C.Faucheuら、EMBO, 14, 1914頁（1995））が、不活性プロIGIFをタンパク質分解的に切断し得ることを示す。このプロセシング工程は、プロIGIFをその活性成熟形態であるIGIFに変換するために必要とされる。プロIGIFのICEによる（そして恐らくTXによる）切断もまた、細胞からのIGIFの輸出を容易にする。
本発明者らは、最初に、Cos細胞にトランスフェクトされたプラスミドの一過性同時発現を使用して、ICE/CED-3プロテアーゼファミリーの任意の公知のメンバーが、培養細胞中でプロIGIFをIGIFにプロセスし得るかどうかを決定した（実施例23）（図1A）。
図1Aは、ICEが、活性ICEの存在下で、プロIGIFを発現するプラスミドで同時トランスフェクトしたCos細胞において、プロIGIFを切断することを示す。Cos細胞は、プロIGIF単独についての発現プラスミド（レーン２）、またはプロテアーゼのICE/CED-3ファミリーの野生型もしくは不活性変異体をコードする示された発現プラスミド（レーン３〜12）と組合わせてトランスフェクトされた。細胞溶解物が調製され、そして抗IGIF抗血清との免疫ブロッティングによりIGIFタンパク質の存在について分析された。レーン１は、偽のトランスフェクト細胞からの溶解物を含んだ。
プロIGIFとICEまたはTXとの同時発現は、プロIGIFの、天然に存在する18kDa成熟IGIFと類似した大きさのポリペプチドへの切断をもたらした。このプロセシング事象は、触媒システイン残基を変化させ、従ってICEおよびTXを不活化する、単一の点変異によりブロックされる（Y.Guら、EMBO, 14, 1923頁（1995））。
プログラム細胞死に関与するプロテアーゼであるCPP32（Caspase-3）（T.Fernandes-Alnemriら、J.Biol.Chem., 269, 30761頁（1994）；D.W.Nicholsonら、Nature, 376, 37頁（1995））との同時発現は、プロIGIFの類似したポリペプチドへの切断をもたらしたが、一方、CPP32の密接なホモログであるCMH-1（Caspase-7）（J.A.Lippkeら、J.Biol.Chem., 271, 1825頁（1996）との同時発現は、任意の有意な程度までプロIGIFを切断しなかった。従って、ICEおよびTXは、天然に存在する18kDa IGIFに類似した大きさのポリペプチドにプロIGIFを切断し得ると思われる。
次に、本発明者らは、これらのシステインプロテアーゼの、精製された組換え（His）6タグ化プロIGIFを基質として用いて、インビトロでプロIGIFを切断する能力を試験した（実施例23）。
図1Bは、プロIGIFがICEによりインビトロで切断されることを示す。精製された組換え（His）6タグ化プロIGIF（２μg）は、実施例23に記載されるように、ICEまたはCPP32インヒビターの存在下または非存在下で、示されたシステインプロテアーゼと共にインキュベートされた。切断産物は、SDS-PAGEおよびクマシーブルー染色により分析された。
ICEは、24kDaのプロIGIFを、約18kDaおよび６kDaの２つのポリペプチドに切断した。ICE切断産物のＮ末端アミノ酸配列決定は、18kDaポリペプチドが、天然に存在するIGIFと同じＮ末端アミノ酸残基（Asn-Phe-Gly-Arg-Leu）を含むことを示した。これは、ICEが、プロIGIFをオーセンティックなプロセシング部位（Asp35-Asn36）（H.Okamuraら、Infection and Immunity, 63, 3966頁（1995）；H.Okamuraら、Nature, 378, 88頁（1995））で切断することを示す。CPP32切断産物のＮ末端アミノ酸配列決定は、CPP32がAsp69-Ile70でプロIGIFを切断することを示した。
プロIGIFのICEによる切断は、1.4×107M-1s-1の触媒効率（kcat/KM）（KM＝0.6±0.1μM；kcat＝8.6±0.3s-1）で高度に特異的であり、そして特異的なICEインヒビター（Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-アルデヒド）およびCbz-Val-Ala-Asp-［（2,6-ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケトン（N.A.Thornberryら、Nature, 356, 768頁（1992）；R.E.Dolleら．，J.Med.Chem., 37, 563頁（1994））により阻害される。
図1Cは、インビトロでのICE切断物がプロIGIFを活性化することを示す。非切断プロIGIF、プロIGIFのICE切断産物またはCPP32切断産物、または組換え成熟IGIF（rIGIF）はそれぞれ、12ng/mlまたは120ng/mlの最終濃度までA.E7細胞培養物に添加された（実施例23を参照のこと）。18時間後、培養培地中のIFN-γはELISAにより定量された。非切断プロIGIFは、検出可能なIFN-γ誘導活性を有さなかったが、一方、ICE切断プロIGIFは、Th1細胞におけるIFN-γ産生の誘導に活性であった。
ICEと同様に、ICEホモログTXはまた、プロIGIFを類似の大きさのポリペプチドに切断した。しかし、その触媒効率は、ICEについて示されたものより約２オーダー大きさが低かった。
上記のCos細胞実験からの観察と一致して、異なる部位（Asp69-Ile70）CPP32で切断されたプロIGIFおよび得られたポリペプチドは、ほとんどIFN-γ誘導活性を有さなかった（図1C）。CMH-1およびグランザイム（granzyme）Bはそれぞれ、任意の有意な程度までプロIGIFを切断しなかった。
合わせて、これらの結果は、ICEおよびTXが、Cos細胞およびインビトロの両方において、オーセンティックな成熟部位で不活性プロIGIF前駆体をプロセスして、生物学的に活性なIGIF分子を生成し得ることを示す。
ICEによるプロIGIFのプロセシングは、その輸送を促進する
IGIFは、インビボで活性化Kupffer細胞およびマクロファージにより生成され、そしてエンドトキシンによる刺激の際に細胞外に輸出される（H.Okamuraら，Infection and Immunity, 63, 3966頁（1995）；H.Okamuraら、Nature, 378, 88頁（1995））。本発明者らは、Cos細胞同時発現系（実施例23）を使用して、ICEによるプロIGIFの細胞内切断が、細胞からの成熟IGIFの輸出を促進するか否かを調べた。プロIL-1βについては、それがICEによって活性IL-1βに切断される場合、上述の通りである（N.A.Thornberryら、Nature, 356, 768頁（1992））。
図2Aにおいて、プロIGIF単独（レーン２および６）についての発現プラスミド、あるいは野生型（レーン３および７）または不活性変異ICE（レーン４および８）をコードする発現プラスミドと組合わせてトランスフェクトしたCos細胞は、35S-メチオニンで代謝標識された（実施例24を参照のこと）。細胞溶解物（左）および馴化培地（右）は、抗IGIF抗血清で免疫沈降された。免疫沈降タンパク質は、SDS-PAGEおよび蛍光光度分析により分析された（図2A）。
成熟IGIFの大きさに対応する18kDaポリペプチドは、プロIGIFおよびICEを同時発現するCos細胞の馴化培地において検出されたが、一方、プロIGIFおよび不活性ICE変異体（ICE-C285S）、またはプロIGIF単独（-）を同時発現するCos細胞は、非常に弱いレベルのプロIGIFのみを輸出し、成熟IGIFは検出されなかった。本発明者らは、約10％の成熟IGIFが、同時トランスフェクトされた細胞から輸出されたが、一方99％を超えるプロIGIFが細胞内に保持されたと推定する。
本発明者らはまた、細胞溶解物および上記のトランスフェクト細胞の馴化培地におけるIFN-γ誘導活性の存在を測定した（実施例24を参照のこと）。IFN-γ誘導活性は、プロIGIFおよびICEを同時発現するCos細胞の細胞溶解物および馴化培地の両方において検出されたが、プロIGIF単独またはICE単独のいずれかを発現する細胞においては検出されなかった（図2B）。
これらの結果は、プロIGIFのICE切断は、細胞からの成熟活性IGIFの輸出を容易にすることを示す。
プロIGIFは、インビボでのICEの生理学的な基質である
生理学的条件下のタンパク質分解活性およびIGIF輸送におけるICEの役割を研究するために、本発明者らは、プロIGIFのプロセシングならびにPropiobacterium acnes誘発野生型マウスおよびICE欠損（ICE-/-）マウスから採集されたリポ多糖（LPS）活性化Kupffer細胞からの成熟IGIFの輸送を試験した（実施例25）。
図3Aに示されるように、ICE-/-マウス由来のKupffer細胞は、IGIF輸送が欠損している。野生型およびICE-/-マウスのKupffer細胞溶解物は、ELISAにより測定されるような類似した量のIGIFを含んでいた。しかし、IGIFは、野生型の馴化培地にのみ検出され得るが、ICE-/-細胞の馴化培地では検出されなかった。従って、ICE欠損（ICE-/-）マウスは、プロIGIFを合成するが、細胞外プロIGIFまたは成熟IGIFとしてそれを輸出しない。
ICE欠損（ICE-/-）マウスが、細胞内プロIGIFをプロセスするが、IGIFを輸送しないか否かを決定するために、実施例25に記載されるように、野生型マウスおよびICE-/-マウス由来のKupffer細胞が、35Sメチオニンで代謝的に標識され、そしてIGIF免疫沈降実験が、細胞溶解物および馴化培地で行われた。これらの実験は、プロセスされないプロIGIFが、野生型およびICE-/-Kupffer細胞の両方で存在することを証明した。しかし、18kDa成熟IGIFは、野生型の馴化培地でのみ存在し、そしてICE-/-Kupffer細胞の馴化培地では存在しなかった（図3B）。これは、活性ICEが、プロセスされたIGIFの細胞外への輸送のために細胞において必要とされることを示す。
さらに、野生型Kupffer細胞由来の馴化培地は、IFN-γ誘導活性を含んでいたが、ICE-/-Kupffer細胞の馴化培地は含んでいなかった。この活性は、中和IL-12抗体に不感受性であったので、IL-12作用に帰さなかった。ICE-/-Kupffer細胞の馴化培地におけるIGIFの非存在は、プロIGIFのICEによるプロセシングが活性IGIFの輸出に必要とされるというCos細胞における知見と一致した。
図3Cおよび3Dは、ICE-/-マウスが、インビボにおいて、IGIFおよびIFN-γそれぞれの血清レベルを低下したことを示す。熱不活化P.acnesでプライムした野生型（ICE+/+）およびICE-/-マウス（n=3）は、LPSでチャレンジし（実施例26）、そしてチャレンジされたマウスの血清中のIGIF（図3C）およびIFN-γ（図3D）のレベルは、LPSチャレンジの３時間後にELISAにより測定された（実施例25）。
P.acnesおよびLPSにより刺激されたICE-/-マウスの血清は、低下したレベルのIGIFを含み（図3C）、そして抗IL-12抗体の存在下でIFN-γ誘導活性は検出され得なかった。低下した血清レベルのIGIFは、ICE-/-マウスの血清における有意により低いレベルのIFN-γを説明すると思われる（図3D）。なぜなら、本発明者らは、これらの条件下で、ICE-/-マウスにおけるIL-12の産生において有意な差異を観察しなかったからである。この解釈は、野生型およびICE-/-マウス由来の非接着脾細胞が、インビトロで組換え活性IGIFにより刺激されると、類似した量のIFN-γを生成したという知見と一致する。従って、IFN-γの損なった生成は、ICE-/-マウスのＴ細胞における明らかな欠陥によらない。
まとめると、これらの結果は、インビトロおよびインビボの両方での、IGIF前駆体のプロセシングおよび活性IGIFの輸出におけるICEの重要な役割を確立する。
血清レベルのIFN-γとインビボでのICE活性との間のより詳細な関連を調べるために、野生型およびICE欠損マウスのLPSでのチャレンジ後の時間経過が行われた（実施例26）（図４）。
図４は、野生型マウスにおける血清IFN-γの経過時間の増加を示し、≧17ng/mlの維持されたレベルが、LPSチャレンジ後の９〜18時間生じた。上記の実験により予想されるように、血清IFN-γレベルは、ICE-/-マウスにおいて有意により低く、最大２ng/ml（これは、野生型マウスにおいて観察されたレベルの約15％である）が同一の時間期間にわたって達成された（図４）。
動物は、敗血症の臨床的徴候についても観察され、そして体温が、30mg/kgまたは100mg/kgのLPS（ICE-/-のみ）でチャレンジされた、野生型およびICE-/-マウスにおいて４時間間隔で測定された。図４における結果は、野生型マウスが、LPSチャレンジの12時間以内に体温において有意な減少（36℃から26℃）を経験したことを示す。臨床的敗血症の徴候は明らかであり、そして全ての動物は、24〜28時間以内に死んだ。
対照的に、30mg/kg LPSによりチャレンジされたICE-/-マウスは、苦痛の最小限の徴候と共に体温の３℃〜４℃の減少のみを経験し、そして致死性は観察されなかった。100mg/kgのLPSでチャレンジされたICE-/-マウスは、30mg/kgのLPS用量で野生型マウスに類似した臨床的徴候（体温の減少および死亡率）を経験した。
ICEインヒビターAc-YVAD-CHOは、IL-1βおよびIFN-γ生成の等価なインヒビターである
生物学的に活性なIGIFのプロセシングおよび分泌は、ICEにより媒介されるので、本発明者らは、末梢血単核細胞（PBMC）アッセイにおいてIL-1βおよびIFN-γに対する、可逆的なICEインヒビター（Ac-YVAD-CHO）の活性を比較した（実施例27）。
図５における結果は、Ac-YVAD-CHO ICEインヒビターの、ヒトPBMCにおいてIL-1βおよびIFN-γ生成を、それぞれ2.5μMのIC50で減少させる能力について類似の効力を示す。類似の結果が、野生型マウス脾細胞を用いる研究において得られた。
これらの知見は、プロIGIFがICEの生理学的な基質であるさらなる証拠を提供し、そしてICEインヒビターがIGIFおよびIFN-γの生理学的レベルを制御するための有用な手段であることを示唆する。
まとめると、本発明者らは、ICEが、インビボおよびインビトロでIGIFおよびIFN-γレベルを制御し、そしてICEインヒビターが、ヒト細胞においてIGIFおよびIFN-γのレベルを減少し得ることを見出した。これらの結果は、同時係属米国出願第08/712,878号に記載され、この開示が本明細書中に参考として援用される。
組成物および方法
本発明の薬学的組成物および方法は、インビボでのIL-1、IGIF、およびIFN-γレベルの制御に有用である。従って、本発明の方法および組成物は、IL-1、IGIF、およびIFN-γにより媒介される状態を処置するか、またはこれらの発達、作用の重篤度を低減するために有用である。
本発明の化合物は、ICEに対する効果的なリガンドである。従って、これらの化合物は、IL-1、アポトーシス、IGIF、およびIFN-γが媒介する疾患における事象を標的および阻害し得、それにより、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾患におけるそのタンパクの最終的な活性を標的および阻害し得る。例えば、本発明の化合物は、ICEを阻害することにより前駆体IL-1βの成熟IL-1βへの変換を阻害する。ICEは、成熟IL-1の生成に必須なために、この酵素の阻害は、成熟IL-1の生成を阻害することにより、IL-1が媒介する生理学的な作用および症状（例えば、炎症）の開始を効果的にブロックする。それゆえ、IL-1β前駆体の活性を阻害することにより、本発明の化合物は、IL-1インヒビターとして、効果的に機能する。
同様に、本発明の化合物は、前駆体IGIFの成熟IGIFへの変換を阻害する。従って、IGIF生成を阻害することにより、本発明の化合物は、IFN-γ生成のインヒビターとして効果的に機能する。
従って、本発明の１つの実施態様は、被験体におけるIGIF生成を減少させる方法を提供し、この方法は、治療的有効量のICEインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施態様は、被験体におけるIFN-γ生成を減少させる方法を提供し、この方法は、治療的有効量のICEインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。
別の実施態様において、本発明の方法は、プロIGIFを活性IGIFに切断し得るICE関連プロテアーゼのインヒビター、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。１つのこのようなICE関連プロテアーゼは、上述されるようにTXである。従って、本発明は、TXインヒビターを投与することにより、IGIFおよびIFN-γレベルを制御するための方法および薬学的組成物を提供する。
プロIGIFを活性IGIF形態にプロセスし得る他のICE関連プロテアーゼがまた見出され得る。従って、これらの酵素のインヒビターは、当業者により同定され得、そしてまた本発明の範囲内にあることが予想される。
本発明の化合物は、従来の様式にて、IL-1、アポトーシス、IGIF、またはIFN-γにより媒介される疾患の処置に使用され得る。このような処置方法、それらの用量レベルおよび必要条件は、利用可能な方法および技術から、当業者により選択され得る。例えば、本発明の化合物は、薬学的に受容可能な様式およびその疾患の重篤度を弱めるのに効果的な量で、IL-1、アポトーシス、IGIF、またはIFN-γ媒介疾患を罹っている患者への投与のための薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わせてもよい。
あるいは、本発明の化合物は、長時間にわたって、IL-1、アポトーシス、IGIF、またはIFN-γが媒介する疾患に対し個体を処置するか保護する組成物および方法にて、使用され得る。化合物は、このような組成物にて、薬学的組成物におけるICEインヒビターの通常の利用に一致する様式で、単独で、または本発明の他の化合物と組み合わせて使用され得る。例えば、本発明の化合物は、通常ワクチンにおいて使用される薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わされ、そしてIL-1、アポトーシス、IGIF、またはIFN-γが媒介する疾患に対し長期間にわたって個体を保護するための予防的有効量で投与され得る。
本発明の化合物はまた、種々のIL-1、アポトーシス、IGIF、またはIFN-γが媒介する疾患に対する治療または予防の効果を高めるために、他のICEインヒビターと同時投与され得る。
さらに、本発明の化合物は、通常の抗炎症剤か、またはマトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびIL-1β以外のサイトカインのアンタゴニストのいずれかと共に使用され得る。
本発明の化合物はまた、IL-1が媒介する疾患症状（例えば、炎症）を予防するかまたは格闘するために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩL-2、GM-CSF、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカーバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびrEPO）と組み合わせて、またはプロスタグランジンと組み合わせて、投与され得る。
本発明の化合物を、他の薬剤との組み合わせ治療において投与するとき、それらは、患者に連続的にまたは同時に投与され得る。あるいは、本発明に従った薬学的組成物または予防組成物は、本発明のICEインヒビターおよび別の治療剤または予防剤の組合せを含む。
本発明の薬学的組成物は、いずれかの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、本発明のいずれかの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する。本発明の薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己エマルジョン化薬物送達系（SEDDS）（例えば、dα-トコフェロール ポリエチレングリコール 1000 スクシネートまたは他の類似したポリマー送達物質）、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の送達を増強するために、シクロデキストリン（例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン）、または化学修飾された誘導体（例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン）、あるいは他の可溶化誘導体もまた有利に使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したリザーバーを介して、投与され得る。経口投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性で薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合において、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために、処方物のpHは、薬学的に受容可能な酸、塩基、または緩衝液で調整され得る。本明細書で使用する用語、非経口的は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術を含む。
薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween 80）および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って、処方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、従来使用されている。この目的には、いずれのブランドの不揮発性油も使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ph. Helvまたは類似のアルコール）を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、いずれかの経口的に受容可能な投薬形態（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口的に投与され得る。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的には、添加される。カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与するとき、その有効成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、ある種の甘味料および/または着香剤および/または着色剤が添加され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合することにより調製され得る。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
所望の治療が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官を包含するとき、本発明の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚に局所的に適用するためには、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏で、処方されるべきである。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液化石油、ホワイト石油（white petroleum）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート 60、セチルエステルワックス、セテアリール（cetearyl）アルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤製剤により、または適切な洗腸製剤にて、下部腸管に局所的に適用され得る。局所的に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与され得る。このような組成物は、薬学的処方の当該分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩液中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して調製され得る。
有効成分化合物の１日あたり約0.01〜約100mg/kg体重、好ましくは１日あたり約１〜50mg/kg体重の投薬レベルは、以下を含むIL-1、アポトーシス、IGIF、またはIFN-γが媒介する疾患の防止および処置に有用である：炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死疾患、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼蒼、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、インシュリン依存性糖尿病（I型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、AIDS関連脳炎、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回、あるいは連続注入として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療として使用され得る。単回投薬形態を作製するためにキャリア物質と組合わせされ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投薬形態に依存して変化する。代表的な調製物は、約５％〜約95％の活性化合物（w/w）を含む。好ましくは、このような調製物は、約20〜約80％の活性化合物を含む。
患者の状態の改善の際に、必要であれば、本発明の化合物、組成物、またはその組合せの維持用量が投与され得る。続いて、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方は、症候が所望のレベルに軽減され、処置を止めるべき場合に、改善された状態が保持されるレベルまで、症候の関数として低減され得る。しかし、患者は、いずれの再発または疾患症候の長期基礎に対する断続的処置を必要とし得る。
当業者が理解するように、上記の用量より低いまたは高い用量が必要とされ得る。あらゆる特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメは、種々の因子（使用される特定の化合物、年齢、体重、一般的な健康状態、性、食事制限、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対する素因、および処置医師の判断を含む）に依存する。
本発明の化合物により治療または予防され得るIL-1媒介疾患には、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物により治療または予防され得るアポトーシス媒介疾患には、変性疾患が挙げられる。
治療または予防され得る炎症性疾患には、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、および成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、炎症性疾患は、骨関節炎または急性膵炎である。
治療または予防され得る自己免疫疾患には、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼蒼、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、インシュリン依存性糖尿病（I型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、自己免疫疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、または乾癬である。
治療または予防され得る破壊性骨障害には、骨粗鬆症および多発性骨髄腫関連骨疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
治療または予防され得る増殖性疾患には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
治療または予防され得る感染性疾患には、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物により治療または予防され得るIL-1媒介変性疾患またはIL-1媒介壊死疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、および心筋虚血が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、変性疾患は、アルツハイマー病である。
本発明の化合物により治療または予防され得るアポトーシス媒介変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、AIDS関連脳炎、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法は、IGIFまたはIFN-γが媒介する炎症状態、自己免疫状態、感染性状態、増殖性状態、破壊性骨状態、壊死状態、および変性状態（疾患、障害、または作用を含む）の発達、重篤度、または作用を処置するか、または低減するために使用され得、ここで状態は、IGIFまたはIFN-γの生成の増大したレベルにより特徴づけられる。
このような炎症性状態の例として、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脳性虚血、心筋虚血、および成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、炎症性状態は、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝炎、および成人呼吸窮迫症候群である。
このような感染性状態の例として、感染性肝炎、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
このような自己免疫状態の例として、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼蒼、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、インシュリン依存性糖尿病（I型）、若年性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性硬化症、乾癬、扁平苔癬、移植片対宿主病、急性皮膚筋炎、湿疹、原発性肝硬変、肝炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、急性皮膚炎、アトピー性皮膚病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、筋萎縮性側索硬化症、およびネフローゼ症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、自己免疫状態は、糸球体腎炎、インシュリン依存性糖尿病（I型）、若年性糖尿病、乾癬、移植片対宿主病（移植片拒絶を含む）、および肝炎が挙げられるが、これらに限定されない。
このような破壊性骨障害の例として、骨粗鬆症および多発性骨髄腫関連骨疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
このような増殖性状態の例として、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
このような神経変性状態の例として、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、IL-1、アポトーシス、IGIF、およびIFN-γが媒介する疾患を予防し治療するために、本明細書で開示の化合物を使用することに焦点をあてているものの、本発明の化合物はまた、他のシステインプロテアーゼのインヒビターとして使用され得る。
本発明の化合物はまた、ICEまたは他のシステインプロテアーゼに効果的に結合する市販試薬として有用である。市販試薬としては、本発明の化合物およびそれらの誘導体を使用してICEおよびICEホモログのための生化学的アッセイまたは細胞アッセイにおける標的ペプチドのタンパク質分解をブロックし得るか、または誘導体化されて、アフィニティークロマトグラフィー用の拘束基質として安定な樹脂に結合し得る。市販のシステインプロテアーゼインヒビターを特徴づけるこれらの用途および他の用途は、当業者に明らかである。
Ｎ-アシルアミノ化合物を調製するプロセス
本発明のICEインヒビターは、従来の技術を用いて合成され得る。有利には、これらの化合物は、従来より、容易に利用可能な出発物質から合成される。
本発明の化合物は、既知の最も容易に合成されるICEインヒビターの中にある。以前に記載されたICEインヒビターは、しばしば、４つ以上のキラル中心および多くのペプチド結合を含む。本発明の化合物が合成され得る相対的な容易さは、これらの化合物の大規模な生成を示す。
例えば、本発明の化合物は、本明細書中に記載されるプロセスを用いて調製され得る。当業者により認識され得るように、これらのプロセスは、本願に記載および請求される化合物が合成され得る唯一の手段ではない。さらなる方法は、当業者に明らかである。さらに、本明細書中に記載される種々の合成工程は、所望の化合物を生じるための、別の配列または順番で行われ得る。
本発明はまた、本発明の化合物を調製するための好ましい方法を提供する。従って、別の実施態様において、（M）は以下の工程を含む、Ｎ-アシルアミノ化合物を調製するためのプロセスが提供される：
（a）不活性雰囲気下室温で、不活性溶媒、トリフェニルフォシン、求核性スカベンジャー、およびテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム（O）の存在下で、カルボン酸とN-alloc保護アミン（amino）とを混合する工程；および
（b）HOBTおよびEDCを工程（a）の混合物に添加し；そして必要に応じて以下のさらなる工程を含む工程：
（c）酸およびH2Oの存在下で、工程（b）の混合物を加水分解する工程であって、ここで工程（b）の混合物は、加水分解前に必要に応じて濃縮される、工程。
好ましくは、不活性溶媒は、CH2Cl2、DMF、またはCH2Cl2およびDMFの混合物である。
好ましくは、求核スカベンジャーは、ジメドン、モルフォリン、トリメチルシリルジメチルアミン、またはジメチルバルビツール酸である。より好ましくは、求核スカベンジャーは、トリメチルシリルジメチルアミンまたはジメチルバルビツール酸である。
好ましくは、溶液は、トリフルオロ酢酸を約１〜90重量％含む。より好ましくは、溶液は、トリフルオロ酢酸を約20〜50重量％含む。
あるいは、溶液は、塩酸を約0.1〜30重量％含む。より好ましくは、溶液は、塩酸を約５〜15重量％含む。
より好ましくは、上記のプロセスにおいて、不活性溶媒は、CH2Cl2、DMF、またはCH2Cl2およびDMFの混合物であり、そして求核スカベンジャーは、ジメドン、モルフォリン、トリメチルシリルジメチルアミン、またはジメチルバルビツール酸である。
最も好ましくは、上記のプロセスにおいて、不活性溶媒は、CH2Cl2、DMF、またはCH2Cl2およびDMFの混合物であり、そして求核スカベンジャーは、トリメチルシリルジメチルアミンまたはジメチルバルビツール酸である。
好ましくは、Ｎ-アシルアミノ化合物は、以下の式（VIII）により示され：
0004205762.tif 000234
ここで：
R1は、実施態様（Ａ）において上記で定義され；
R2は以下であり：
0004205762.tif 000235
ここで、R51は、実施態様（Ｂ）において上記で定義され；
0004205762.tif 000236
好ましくは、N-alloc-保護アミンは：
0004205762.tif 000237
であり、ここでR51は上記で定義される。
好ましいプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ａ）において定義される。
あるいは、N-アシルアミノ化合物は式（VIII）により示され、ここで、R1は実施態様（Ｂ）において上記で定義され、そしてR2は実施態様（Ｍ）において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｂ）において上記で定義される。
あるいは、N-アシルアミノ化合物は、式（VIII）により示され、ここで、R1は実施態様（Ｃ）において上記で定義され、そしてR2は実施態様（Ｍ）において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｃ）において上記で定義される。
あるいは、N-アシルアミノ化合物は、式（VIII）により示され、ここで、R1は実施態様（Ｄ）において上記で定義され、そしてR2は実施態様（Ｍ）において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｄ）において上記で定義される。
あるいは、N-アシルアミノ化合物は、式（VIII）により示され、ここで、R1は実施態様（Ｅ）において上記で定義され、そしてR2は実施態様（Ｍ）において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｅ）において上記で定義される。
あるいは、N-アシルアミノ化合物は、式（VIII）により示され、ここで、R1は実施態様（Ｆ）において上記で定義され、そしてR2は実施態様（Ｍ）において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｆ）において上記で定義される。
あるいは、N-アシルアミノ化合物は、式（VIII）により示され、ここで、R1は実施態様（Ｇ）において上記で定義され、そしてR2は実施態様（Ｇ）において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｇ）において上記で定義される。
あるいは、N-アシルアミノ化合物は、式（VIII）により示され、ここで、R1は実施態様（Ｈ）において上記で定義され、そしてR2は実施態様（Ｍ）において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｈ）において上記で定義される。
あるいは、N-アシルアミノ化合物は、式（VIII）により示され、ここで、R1は実施態様（Ｉ）において上記で定義され、そしてR2は実施態様（Ｍ）において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｉ）において上記で定義される。
あるいは、N-アシルアミノ化合物は、式（VIII）により示され、ここで、R1は実施態様（Ｊ）において上記で定義され、そしてR2は実施態様（Ｍ）において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｊ）において上記で定義される。
あるいは、N-アシルアミノ化合物は、式（VIII）により示され、ここで、R1は実施態様（Ｋ）において上記で定義され、そしてR2は実施態様（Ｍ）において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｋ）において上記で定義される。
あるいは、N-アシルアミノ化合物は、式（VIII）により示され、ここで、R1は実施態様（Ｌ）において上記で定義され、そしてR2は実施態様（Ｍ）において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｌ）において上記で定義される。
本発明をより十分に理解するために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示の目的のためのみであり、そしていかようにも、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
実施例１
ICEの阻害
本発明の化合物について、以下の３つの方法を用いて、阻害定数（Ki）およびＩC50値を得た。
1.  UV可視基質を用いた酵素アッセイ
このアッセイは、スクシニル-Tyr-Val-Ala-Asp-pニトロアニリド基質を用いて行う。類似基質の合成は、L.A. Reiter（Int. J. Peptide Protein Res. 43、87〜96（1994））に記載されている。このアッセイ混合物は、以下を含有する：
65μlの緩衝液（10mMトリス、１mM DTT、0.1％ CHAPS @pH8.1）
10μlのICE（約１mOD/分の速度を得るための50nMの最終濃度）
５μlのDMSO/インヒビター混合物
20μlの400μM基質（80μMの最終濃度）
100μlの全反応容量
この可視ICEアッセイは、96ウェルのマイクロタイタープレートで行う。ここで挙げた順序で、このウェルに、緩衝液、ICEおよびDMSO（もし、インヒビターが存在しているなら）を添加する。これらの成分を、全ての成分が全てのウェルに存在する時点から始めて15分間、室温でインキュベートしたままにする。このマイクロタイタープレートの読みを、37℃でインキュベートするようにセットする。15分間のインキュベーション後、これらのウェルに基質を直接添加し、この反応を、37℃で20分間での405〜603nmの発色団（pNA）の放出を追跡することによりモニターする。データの線形適合（linear fit）を行い、その速度をmOD/分で計算する。インヒビターの関与する実験中には、DMSOだけが存在しており、他の実験では、100μlの容量を補うために緩衝液を用いる。
2.  蛍光性基質を用いた酵素アッセイ
このアッセイは、本質的に、Thornberryら（Nature 356：768〜774（1992））に従って行ない、この文献に述べてある基質17を用いる。この基質は、以下である：アセチル-Tyr-Val-Ala-Asp-アミノ-4-メチルクマリン（AMC）。以下の成分を混合する：
65μlの緩衝液（10mMトリス、１mM DTT、0.1％ CHAPS @pH8.1）
10μlのICE（２〜10nMの最終濃度）
５μlのDMSO/インヒビター溶液
20μlの150μM基質（30μMの最終濃度）
100μlの全反応容量
このアッセイは、96ウェルのマイクロタイタープレートで行う。このウェルに、緩衝液およびICEを添加する。これらの成分を、温度制御したウェルプレートにて、37℃で15分間インキュベートしたままにする。15分間のインキュベーション後、これらのウェルに基質を直接添加することにより反応を開始し、この反応を、380nmの励起波長および460nmの発光波長を用いたAMC発蛍光団の放出を追跡することにより37℃で30分間モニターする。各ウェルに対するデータの線形適合操作を行い、その速度を、秒あたりの蛍光単位で決定する。
酵素阻害定数（Ki）または阻害様式（競合的、不競合的もしくは非競合的）の決定については、種々のインヒビター濃度での酵素アッセイにて決定した速度データを、標準的酵素動力学的式（I.H. Segel、Enzyme Kinetics、Wiley-Interscienece、1975を参照のこと）にコンピューターで適合させる。
不可逆的インヒビターについての２次速度定数の決定を、蛍光対時間データをMorrisonの進行式に適合させることにより行った。Morrison, J.F., Mol. Cell.Biophys., 2, 347-368頁（1985）。Thornberryらは、ICEの不可逆的インヒビターの速度定数の測定のためのこれらの方法の記載を発表した。Thornberry, N.A.ら、Biochemistry, 33, 3923-3940頁（1994）。動力学的に事前の複合体形成が観察され得ない化合物については、２次速度定数（ｋinact）を、ｋobs対［I］の直線プロットの勾配から直接得る。酵素への事前の複合体形成が検出され得る化合物については、ｋobs対［I］の双曲線プロットを、飽和動力学についての式に適合させて、最初にKiおよびｋ’を得る。次いで、２次速度定数ｋinactを、ｋi/K’により得る。
3.  PBMC細胞アッセイ
ヒト末梢血単核細胞（PBMC）または強化（enriched）付着性単核細胞の混合集団を用いた、ＩL-1βアッセイ
ICEによるプレIL-1βのプロセッシングを、種々の細胞供給源を用いて、細胞培養物で測定し得る。健康なドナーから得たヒトPBMCは、多くのクラスの生理学的スティミュレーターに応答してインターロイキンおよびサイトカインのスペクトルを生じるリンパ球のサブタイプおよび単核細胞の混合集団を提供する。PBMCに由来の付着性単核細胞は、活性化細胞によるサイトカイン生成の選択研究のための正常な単球の強化供給源を提供する。
実験手順：
DMSOまたはエタノール中の試験化合物の最初の希釈シリーズを調製し、RPMI-10％FBS培地（これは、２mMのL-グルタミン、10mMのHEPES、50Uの50μg/mlのpen/strepを含有する）に引き続き希釈して、0.4％DMSOまたは0.4％エタノールを含む４×最終試験濃度の薬剤をそれぞれ得る。DMSOの最終濃度は、全ての薬剤希釈液に対して0.1％である。ICE阻害アッセイで決定した試験化合物の見掛けのKiを含めた濃度滴定は、一般に、一次化合物の選別に用いられる。
一般に、５個〜６個の化合物希釈液を試験し、各細胞培養物の上清に対して二連のELISA測定を用いて、この細胞成分のアッセイを２連で行った。
PBMCの単離およびＩL-1のアッセイ：
１パイント（40〜45mlの最終容量の血漿および細胞を生じる）のヒト血液から単離したバッフィーコート細胞を、80mlまで培地で希釈し、LeukoPREP分離チューブ（Becton Dickinson）に、それぞれ、10mlの細胞懸濁液を重層する。1500〜1800×gでの15分間の遠心分離後、この血漿/培地層を吸引し、次いで、この単核細胞層をパスツールピペットで集め、そして15mlの円錐型遠心チューブ（Corning）に移す。培地を加えて、その容量を15mLとし、穏やかに細胞を反転することにより混合し、そして300×gで15分間遠心分離する。このPBMCペレットを小容量の培地に再懸濁し、細胞を数えて、６×106細胞/mlに調整する。
この細胞アッセイのためには、24ウェルの平底細胞組織培養プレート（Corning）の各ウェル（0.5mlの試験化合物希釈液および0.5mlのLPS溶液（Sigma #L-3012；完全RPMI培地で調製した20ng/ml溶液；最終LPS濃度は５ng/ml））に、1.0mlの細胞懸濁液を添加する。試験化合物およびLPSの0.5ml添加物は、通常、このウェルの内容物を混合するのに充分である。１実験あたり、３個のコントロール混合物を操作し、それらは、LPSのみ、溶媒ビヒクルコントロール、および/または最終培養容量を2.0mlに調整するためのさらなる培地のいずれかである。この細胞培養物を、５％のCO2の存在下にて、37℃で16〜18時間インキュベートする。
インキュベーション期間の最終時点で、細胞を取り出し、15mlの円錐型遠心チューブに移す。200xgでの10分間の遠心分離後、上清を取り出し、1.5mlのエッペンドルフチューブに移す。この細胞ペレットは、プレIL-1β特異的抗血清を用いるウェスタンブロッティングまたはELISAにより、サイトゾル抽出液中のプレIL-1βおよび/または成熟ＩL-1βの含量を生化学的に評価するために利用され得ることは注目され得る。
付着性単核細胞の単離：
上記のように、PBMCを単離し調製する。まずウェルに培地（1.0ml）を添加し、続いて、このPBMC懸濁液0.5mlを添加する。１時間のインキュベーション後、プレートを穏やかに振盪し、各ウェルから、非付着性細胞を吸引する。次いで、培地1.0mLと共に、ウェルを穏やかに３回洗浄し、1.0mL培地に最終的に再懸濁させる。付着性細胞の強化により、一般に、１ウェルあたり、2.5〜3.0×105の細胞が生じる。試験化合物の添加、LPS、細胞のインキュベーション条件および上清のプロセッシングを、上記のように進行させる。
ELISA：
成熟ＩL-1βの測定用に、Quantikineキット（R&D  Systems）を使用した。製造業者の指示に従って、アッセイを行う。PBMCおよび付着性単核細胞ポジティブコントロールの両方にて、約１〜３ng/mlの成熟ＩL-1βレベルを観察した。ELISAアッセイを、試験パネルでの上清の最適な希釈液を選択するために、LPSポジティブコントロールに由来の上清の１：５、１：10および１：20希釈液で行う。
化合物の阻害能力を、IC50値で表わし、これは、ポジティブコントロールと比較して、50％の成熟ＩL-1βが上清中に検出されるインヒビター濃度である。
当業者は、本明細書中に記載されるような細胞アッセイにおいて得られた値は、複数の因子（例えば、細胞型、細胞供給源、増殖条件など）に依存し得ることを理解する。
実施例２
マウスにおける薬物動態学的研究
ペプチジルICEインヒビターは、100μ/分/kgを超えるクリアランス速度で迅速に浄化される。低速のクリアランス速度を有する化合物は、ペプチジルICEインヒビターに比較して、改良された薬物動態学特性を有する。
下記に記載の方法を用いて、本発明の数種の化合物についてのマウスにおけるクリアランス速度（μ/分/kg）を得た。
サンプル調製および投与
化合物を、滅菌TRIS溶液（0.02Mまたは0.05M）中に、2.5mg/ml濃度で溶解した。完全溶液を保証する必要がある場合は、まず、サンプルを最少量のジメチルアセトアミド（総溶液容積の最大５％）に溶解し、次に、TRIS溶液で希釈した。
薬物溶液を、CD-1マウス（Charles River Laboratories -26〜31g）に、尾の静脈を介して、25mg/kgの薬物用量を与える10ml/kgの用量容積で投与した。
マウスに、各時点（一般的に、２分から２時間）について５匹の群で投与し、次に適切な時間に、その動物をハロタンで麻酔し、そして、頚静脈切断によって、血液を個々のヘパリン化チューブに収集した。血液サンプルを０℃に冷却し、次に血漿を分離し、そしてアッセイを行うまで-20℃で貯蔵した。
バイオアッセイ
血漿サンプル中の薬物濃度を、UVまたはMS（ESP）検出を用いるHPLC分析によって測定した。逆相クロマトグラフィーを、イソクラティク条件下で、水性緩衝液／アセトニトリル混合物からなる溶離剤によって、C1からC18までの種々の結合相を用いて、実施した。
定量は、0.5から50μg/mlの範囲の濃度を与える薬物溶液に、血漿に加えることにより作成された検量線を用いる外部標準法によった。
分析前に、血漿サンプルを、アセトニトリル、メタノール、トリクロロ酢酸、または過塩素酸を加え、その後10,000gにて10分間遠心分離して、脱タンパク質化した。20μl〜50μlのサンプル容量を、分析のために注入した。
化合物214e
投与およびサンプリング
薬物を滅菌0.02M Trisに溶解して、2.5mg/ml溶液を得、それを５匹の雄CD-1マウスの11グループに、25mg/kg用量で、尾静脈を介して投与した。以下の各時点（２、５、10、15、20、30、45、60、90、および120分）で、１グループの動物を麻酔し、そして血液をヘパリン化チューブに収集した。分離後に、血漿を、アッセイされるまで、-20℃で貯蔵した。
アッセイ
血漿のアリコート（150μl）を、５％過塩素酸（５μl）で処理し、次にボルテックスにより混合して、遠心分離の前に90分間放置した。得られた上清を分離し、そして20μlをHPLC分析のために注入した。
HPLC条件
0004205762.tif 000238
分析結果は、薬物の平均血漿レベルが、２分で約70μg/mlから90分および120分で＜2μg/mlに減少したことを示した。
化合物217e
投与およびサンプリング
薬物を滅菌0.02M Trisに溶解して、2.5mg/ml溶液を得、それを５匹の雄CD-1マウスの11グループに、25mg/kg用量で、尾静脈を介して投与した。以下の各時点（２、５、10、15、20、30、45、60、90、および120分）で、１グループの動物を麻酔し、そして血液をヘパリン化チューブに収集した。分離後に、血漿を、アッセイされるまで、-20℃で貯蔵した。
アッセイ
血漿のアリコート（100μl）を、アセトニトリル（100μl）で希釈し、次に、10分の遠心分離前に20秒間ボルテックスすることより混合した。得られた上清を分離し、そして20μlをHPLC分析のために注入した。
HPLC条件
0004205762.tif 000239
分析結果は、平均血漿濃度が、２分で約55μg/mlから60〜120分で＜0.2μg/mlに減少したことを示した。
実施例３
ペプチジルICEインヒビターは、80ml/分/kgを超えるクリアランス速度で迅速に浄化される。低いクリアランス速度を有する化合物は、ペプチジルICEインヒビターと比較して改良された薬物動態学的特性を有する。
下記に記載の方法を用いて、本発明の数種の化合物についてのラットにおけるクリアランス速度（ml/分/kg）を得た。
インビボラットクリアランスアッセイ
麻酔下のラットの頚静脈血管および頚動脈血管のカニューレ挿入を、薬物動態学的研究の１日前に実施した。M.J. Free, R.A. Jaffee;「血液およびその他の体液収集のためのカニューレ挿入技術（Cannulation techniques for the collection blood and other bodily fluids）」；Animal Models; 480-495頁; N.J. Alexander編；Academic Press;（1978）。薬物（10mg/mL）を、通常、100mM炭酸水素ナトリウムを含有する1:1の割合のプロピレングリコール／生理食塩水からなるビヒクル中で、頚静脈を介して投与した。動物に10-20mg薬物／kgを投与し、そして血液サンプルを、０、２、５、７、10、15、20、30、60、および90分で内在頸動脈カテーテルから採取した。血液を遠心分離して血漿を取り出し、分析まで-20℃で貯蔵した。データの薬物動態学的分析を、RStrip（MicroMath Software, UT）および／またはPcnonlin（SCI Software, NC）のような標準的なソフトウエアを使用して、非線形回帰によて実施し、クリアランス値を得た。
分析：
ラット血漿を、等容量のアセトニトリル（0.1％ TEAを含む）で抽出した。次に、サンプルを約1,000×gで遠心分離し、そして上清を勾配HPLCで分析した。典型的なアッセイ手順を下記に記載する。
200μLの血漿を、アセトニトリル中の0.1％トリフルオロ酢酸（TFA）200μLおよび50％塩化亜鉛水溶液10μLで沈澱させ、ボルテックスして、次に約1000×gで遠心分離し、そして上清を回収して、そしてHPLCで分析した。
HPLC手順：
0004205762.tif 000240
標準曲線は、20、10、5、2、および1μg/ml濃度で作成した。
実施例４
IL-1β産生についての全血アッセイ
下記に記載されている方法を用いて、本発明の数種の化合物に対するIC50値を得た。
目的：
全血アッセイは、IL-1b（または他のサイトカイン）の産生、および潜在的なインヒビターの活性を測定するための簡単な方法である。リンパ球および炎症細胞型のその全補体、血漿タンパク質のスペクトル、および赤血球を含む、このアッセイ系の複雑さは、ヒトインビボ生理学的条件の理想的なインビトロ代表例である。
材  料：
発熱物質を含まないシリンジ（約30cc）
凍結乾燥Na2EDTAを含む発熱物質を含まない滅菌減圧チューブ（4.5mg/10mlチューブ）
ヒト全血サンプル（約30〜50cc）
1.5mlエッペンドルフチューブ
試験化合物ストック溶液（DMSOまたはその他の溶媒中で約25mM）
エンドトキシンを含まない塩化ナトリウム溶液（0.9％）、および、HBSS中1mg/mlのHBSSリポ多糖（Sigma; Cat.# L-3012）ストック溶液
IL-1β ELISAキット（R＆D Systems; Cat # DLB50）
TNFα ELISAキット（R＆D Systems; Cat # DTA50）
水浴またはインキュベーター
全血アッセイ実験手順：
インキュベーターまたは水浴を30℃に設定する。血液の0.25mlアリコートを1.5mlエッペンドルフチューブに入れる。
注意：全血サンプルチューブを、２つのアリコートごとの後に確実に逆さにする。反復における相違は、細胞が沈澱し、そして不均一に懸濁されたときに生じ得る。ポジティブ置換ピペットの使用もまた反復アリコート間の相違を最少にする。
連続希釈によって、発熱物質を含まない滅菌生理食塩水中に、薬物希釈物を調製する。ICE阻害アッセイによって決定される、試験化合物に対する見かけKiを一括する（bracket）一連の希釈物は、一般的に、一次化合物スクリーニングに使用される。非常に疎水性の化合物については、溶解度を増すために、同じ血液ドナーから得た新鮮な血漿またはPBS含有５％DMSO中に、化合物希釈物を調製した。
25μlの試験化合物希釈物またはビヒクルコントロールを添加し、そしてそのサンプルをおだやかに混合する。次に、5.0μlのLPS溶液（新鮮に調製されストックされた250ng/ml：5.0ng/ml最終濃度LPS）を添加し、そして再度混合する。適宜混合して、水浴中30℃にて、16〜18時間インキュベートする。あるいは、チューブを、同じインキュベーション期間で４rpmに調節した回転装置に設置し得る。このアッセイは、次のコントロールとともに、２連または３連に設定されるべきである：ネガティブコントロール−LPSなし；ポジティブコントロール−試験インヒビターなし；ビヒクルコントロール−実験に使用される最高濃度のDMSOまたは化合物溶媒。さらなる生理食塩水を、全コントロールチューブに添加し、コントロールおよび実験全血試験サンプルの両方の容量を標準化する。
インキュベーション期間後に、全血サンプルを、微量遠心管中約2000rpmで10分間遠心分離し、血漿を新しい微量遠心管に移し、そして必要であれば、1000×gで遠心分離して残渣血小板をペレット化する。血漿サンプルは、ELISAによるサイトカインレベルについてのアッセイ前に、-70℃で凍結保存され得る。
ELISA：
IL-1βおよびTNF-αの測定用に、R＆D Systems（614 McKinley Place N.E. Minneapolis, MN 55413）定量キットを使用した。アッセイは、製造者の指示に従って実施した。個々の範囲のポジティブコントロールにおいて約１〜５ng/mlのIL-1βレベルを観察した。全サンプルに対する1:200の希釈血漿は、ELISA結果についての実験でELISA標準曲線の直線範囲を考慮するのに十分であった。全血アッセイで相違が観察されるときは、標準希釈物を最適化する必要性があり得る。Nerad, J.L.ら、J. Leukocyte Biol., 52, 687-692頁（1992）。
実施例５
ICEホモログの阻害
１．ICEホモログの単離
バキュロウイルス発現系を使用する昆虫細胞でのTX発現。Tx cDNA（Faucheuら、前出 1995）を、改変pVL1393トランスファーベクターにサブクローン化し、得られたプラスミド（pVL1393/TX）を、ウイルスDNAとともに、昆虫細胞にコトランスフェクトし、そして組み換えバキュロウイルスを同定した。高力価組み換えウイルスストックの作製後に、培地を、視覚化ICEアッセイを用いてTX活性について試験した。典型的には、組み換えウイルスストックによる、５のMOIでのSpodoptera frugiperda（Sf9）昆虫細胞の感染は、48時間後に4.7μg/mlの最大発現をもたらした。ICEを、アッセイでの標準として使用した。
ICEまたはTXのアミノ末端T7タグ化バージョンもまた発現された。組み換えタンパク質の同定および精製を助けるように初めに設計された種々の構築物もまた、異なるホモログによって経験されるアポトーシスの発現の異なるレベル、および相対的レベルの試験を可能にした。感染Sf9細胞でのアポトーシス（トリパンブルー 封入アッセイによって試験された）は、ウイルスDNAのみに感染した細胞と比較して、ICEまたはTXを発現する株において増大した。
N-末端（His）6-タグ化CPP32のE. coliでの発現および精製。Ser（29）で開始するCPP32（Fernandes-Alnemriら、前出 1994）ポリペプチドをコードするcDNAを、cDNAの5’および3’の両末端に、インフレームでXhoI部位を付加するプライマーでPCR増幅し、そして得られたXhoIフラグメントをXho I切断pET-15b発現ベクターに連結して、融合タンパク質のn-末端に（his）6タグを有するインフレーム融合物を作製する。推定組み換えタンパク質は、MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLEのアミノ配列で開始し、ここでLVPRGSは、トロンビン切断部位を示し、Ser（29）で開始するCPP32が続く。このプラスミドを有するE. coli BL21（DE3）を、30℃にて対数増殖期まで増殖させ、次に、0.8mM IPTGによって誘導した。細胞を、IPTG添加の２時間後に採取した。溶解物を調製し、そして可溶性タンパク質を、Ni-アガロースクロマトグラフィーによって精製した。発現されたCPP32タンパク質の全ては、プロセスされた形態であった。N-末端配列分析は、プロセッシングがAsp（175）とSer（176）と間の確実な部位で生じたことを示した。200ml培養物から約50μgのCPP32タンパク質を得る。活性部位滴定によって測定されたように、精製タンパク質は、全て活性であった。プロテアーゼ調製物もまた、PARPおよび合成DEVD-AMC基質の切断において、インビトロで非常に活性であった（Nicholsonら、前出  1995）。
２．ICEホモログの阻害
ICEホモログに対する可逆的インヒビターパネルの選択性を、表１に示す。ICE酵素アッセイを、YVAD-AMC基質（Thornberryら、前出 1992）を使用して、Wilsonら.（前出 1994）に従って実施した。TX活性のアッセイを、ICEと同じ条件下で、ICE基質を使用して実施した。CPP32のアッセイは、DEVD-AMC基質を使用して実施した（Nicholsonら、前出 1995）。一般的に、広範囲の骨格に対するICEおよびTX間の低選択性が存在する。試験された合成ICE化合物のいずれも、CPP32の有効なインヒビターでない。最も高い濃度（1μM）での可逆的化合物のアッセイは、阻害を示さなかった。
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選択された不可逆的インヒビターによる、ICEおよびICEホモログの不活性化についての秒オーダーの速度定数を、以下に示す（表２）。研究された不可逆的化合物は、ICEの広範囲のインヒビターおよびそのホモログである。しかし、いくつかの選択性は、ICEおよびCPP32の阻害を比較して、不可逆的化合物で観察される。
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実施例６
アポトーシスの阻害
U937細胞でのFas誘導アポトーシス。化合物を、抗Fas誘導アポトーシスを阻害するそれらの能力について評価した。RT-PCRを用いる予備実験で、非刺激U937細胞において、ICE、TX、ICH-1、CPP32、およびCMH-1をコードするmRNAを検出した。この細胞株を、アポトーシス研究に使用した。U937細胞を、1×105細胞／mlで培養物に播種し、そして約５×106細胞／mlまで増殖させた。アポトーシス実験については、２×106細胞を、１ml RPMI-1640-10％ FBS中で24ウェル組織培養プレートにプレートし、そして100ng/ml抗Fas抗原抗体（Medical and Biological Laboratories, Ltd.）で刺激した。37℃での24時間インキュベーション後に、アポトーシス細胞の割合を、ApoTag試薬を使用して、FACS分析で測定した。
全化合物を、最初に20μMで試験し、そして滴定を、活性化合物を用いて実施してIC50値を測定した。アポトーシスの阻害（20μMで＞75％）は、108a、136、および138について観察された。217eについての0.8μMのIC50は、20μMでの214eによる抗Fas誘導アポトーシス阻害がないことと比較して測定された。
実施例７
抗炎症剤としての有効性についての鋭敏なインビボアッセイ
LPS-誘導IL-1β産生。214eおよび217eの有効性を、LPS（20mg/kg IP）でチャレンジされたCD1マウス（条件あたりn = 6）で評価した。試験化合物を、オリーブ油：DMSO：エタノール（90:5:5）中で調製し、そしてLPSの１時間後に、IP注入によって投与した。血液を、LPSチャレンジの７時間後に回収した。血清IL-1βレベルを、ELISAによって測定した。図６の結果は、約15mg/kgのED50で、214eによるIL-1β分泌の用量依存阻害を示す。同様の結果を、第二の実験で得た。IL-1β分泌の有意な阻害が、217e処置マウスでも観察された（図７）。しかし、明白な用量応答は出現しなかった。
化合物214eおよび217e（50mg/kg）もまた、吸収を評価するために経口胃管栄養法によって投与した。図８の結果は、経口投与されたときに、217eではなく214eが、IL-1β分泌を阻害したことを示し、このことは、抗炎症剤としてのICEインヒビターの経口有効性についての可能性を示唆する。アナログ214eの有効性もまた、IP投与（図９）およびPO投与（図10）後に、LPSでチャレンジされたマウスで評価した。
表３：
POおよびIP投与（50mg/kg）後に、LPSでチャレンジされたマウスにおけるアナログ214eによるIL-β産生の阻害％。
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実施例８
214eプロドラッグの血液レベルの測定
マウスに、0.5％カルボキシメチルセルロース中で調製された、化合物302および304aの経口用量（50mg/kg）を投与した。血液サンプルを、投与の１時間および７時間後に採取した。血清を、２％蟻酸を含有する等容量のアセトニトリルでの沈澱、その後の遠心分離によって抽出した。上清を、0.03〜3μg/mlの検出レベルでの、液体クロマトグラフィー質量分析（ESI-MS）によって分析した。化合物302および304aは、経口投与されたときに、検出可能な血液レベルを示し、214e自体は、経口投与されたときに、0.10μg/mLを超える血液レベルを示さない。化合物302および304aは、214eのプロドラッグであり、そしてインビボで214eに代謝される（図１１を参照のこと）。
実施例９
実施例１〜８に記載されている方法を用いて、本発明の化合物について、下記のデータ（表５および６を参照のこと）を得た。実施例９の化合物の構造を、実施例１０〜１７に示す。
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実施例１０
化合物139は、47aの合成に使用した方法と同様の方法によって合成した。
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化合物136および138は、57bの合成に使用した方法と同様の方法によって合成した。
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化合物135a、135b、および137は、69aの合成に使用した方法と同様の方法によって合成した。
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化合物813e、814c、814e、817c、817d、817e、820b、823b、823e、826e、827e、830e、832e、835e、838e、846、857、865、902、904a、907a、907b、1004-1013、1015-1045、1046-1068、1070-1091、および1093-1099は、化合物264および実施例10ならびに11に相当する化合物の合成に使用した方法と同様の方法によって合成した。
化合物47a、47b、108a、108b、125b、213e、214c、217c、217d、217e、220b、223b、223e、226e、227e、230e、232e、235e、238e、246、257、264、265、280-287、302、304a、307aおよび307bは、下記に記載されたように合成した。
H.  N-（N-アセチルチロシニルバリニルピペコリル）-3-アミノ-4-オキソブタン酸
工程Ａ．  N-（N-t-ブトキシカルボニルピペコリル）-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン
Chapman（Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1992、2、613〜618）により報告された方法と類似の方法により、N-t-ブトキシカルボニルピペコリン酸（460mg、2.0mmol）およびN-アリルオキシカルボニル-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン（530mg、1.82mmol）の反応を行い、654mgの表題化合物を得た。
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工程Ｂ．  N-ピペコリル-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン
N-（N-t-ブトキシカルボニルピペコリル）-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソ-テトラヒドロフラン（654mg）を、ジクロロメタン中の25％トリフルオロ酢酸15mlに溶解し、室温で撹拌した。この混合物を濃縮して、ゴム状の残渣を得た。この残渣をジクロロメタンに溶解し、10％重炭酸ナトリウムで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ベージュ色の固体として、422mgの表題化合物を得た。
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工程Ｃ．  N-（N-アセチルチロシニルバリニルピペコリル）-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン
N-アセチルチロシニルバリン（464mg、1.44mmol）およびN-ピペコリル-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン（412mg、1.3mmol）を、各５mlのジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンに溶解し、０℃まで冷却した。この冷却した溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT；210mg、1.56mmol）を添加し、続いて、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC；326mg、1.7mmol）を添加した。18時間撹拌後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、10％硫酸水素ナトリウム、10％重炭酸ナトリウムそして水で洗浄した。その有機層を濃縮して、粗製の固体を得、これを、94：６：１（ジクロロメタン：イソプロパノール：ピリジン）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（SiO2）により精製したところ、表題化合物370mgが得られた。
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工程Ｄ．  N-（N-アセチルチロシニルバリニルピペコリル）-3-アミノ-4-オキソブタン酸
N-（N-アセチルチロシニルバリニルピペコリル）-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン100mgのメタノール10ml溶液に、炭素上のPd（OH）260mgを添加し、この混合物を、風船によって、水素雰囲気に置いた。この混合物をセライトで濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。この粗製の固体をメタノール２mlに溶解し、ジエチルエーテルで粉末化し、表題化合物26mgが得られた。
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K.  N-［N-アセチルチロシニルバリニル（4-ベンジルオキシ）プロリニル］-3-アミノ-4-オキソブタン酸
工程Ａ．  N-（N-アリルオキシカルボニル-4-ベンジルオキシプロリニル）-3-アミノ-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン
上記で報告したもの（化合物H；工程Ｃ）と同様のペプチドカップリング条件下にて、N-アリルオキシカルボニル-4-ベンジルオキシプロリンおよび3-アミノ-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン（T.L. Graybillら、Abstracts of papers、206th National Meeting of the American Chemical Society、Abstract MEDI-235.  Chicago、IL. 1993年）の反応により、表題化合物を調製した。
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工程Ｂ．  N-（N-アセチルチロシニルバリニル（4-ベンジルオキシプロリニル））-3-アミノ-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン
化合物H、工程Ａについて報告した反応条件により、N-アセチルチロジニルバリンおよびN-（N-アリルオキシカルボニル-4-ベンジルオキシプロリニル）-3-アミノ-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾンの反応により、表題化合物を調製した。
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工程Ｃ．  N-（N-アセチルチロシニルバリニル（4-ベンジルオキシプロリニル）-3-アミノ-4-オキソブタン酸
N-（N-アセチルチロシニルバリニル（4-ベンゾイルオキシプロリニル）-3-アミノ-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン（270mg）を、ジクロロメタン中の25％トリフルオロ酢酸10mlに溶解し、室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮して、固体残渣を得た。この残渣を、メタノール：酢酸：37％ホルムアルデヒドの混合物（３：１：１）10mlに溶解し、室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノール/ギ酸（100：５：0.5で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（SiO2）により精製して、表題化合物37mgを得た。
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（1S, 9S）6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸-t-ブチル（44a）。（1S, 9S）9-アミノ-6,10-ジオキソオクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸-t-ブチル（690mg；2.32mmol；GB 2128984）のジオキサン（16ml）および水（４ml）の溶液に、０℃にて、固形状の重炭酸ナトリウム（292mg；3.48mmol）を添加し、続いて、3-フェニルプロピオニルクロライド（470mg；2.78mmol）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（200mg；2.38mmol）および3-フェニルプロピオニルクロライド（100mg；0.6mmol）をさらに添加した。この混合物を室温でさらに２時間撹拌し、酢酸エチル（50ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×25ml）で洗浄し、次いで、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜50％酢酸エチル/クロロホルム）により精製し、エーテルによる粉末化によって最終的に結晶化すると、白色の固体860mg（86％）が得られた。
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（1S, 9S）オクタヒドロ-10-オキソ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸-t-ブチル（44b）を、44aと同様にして、（1S, 9S）9-アミノ-オクタヒドロ-10-オキソ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸-t-ブチル（Attwoodら、J. Chem. Soc. Perkin 1、1011〜19頁（1986年））から調製し、無色のオイル810mg（81％）を得た。
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（1S, 9S）6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（45a）。（1S, 9S）6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸-t-ブチル（44a）（800mg；1.863mmol）の無水ジクロロメタン（５ml）の溶液に、０℃にて、トリフルオロ酢酸（５ml）を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。この残渣に無水エーテル（10ml）を添加し、次いで、減圧下にて除去した。この工程を３回繰り返すと、結晶状の固体が得られた。この固体をエーテルで粉末化し、濾過すると、白色の結晶体の固体590mg（85％）が得られた。
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（1S, 9S）オクタヒドロ-10-オキソ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］-［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（45b）を、化合物458aについて記述した方法により、（1S, 9S）オクタヒドロ-10-オキソ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸-t-ブチル（44b）から調製して、結晶性の固体として、45bを657mg（96％）で得た。
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［3S, 2R, S,（1S, 9S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（46a）。（1S, 9S）6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（45a）（662mg；1.773mmol）の無水ジクロロメタン（９ml）および無水ジメチルホルムアミド（３ml）の溶液に、室温にて、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド（30mg）および（3S, 2R, S）-3-アリルオキシカルボニルアミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（Chapman、Biorg. Med. Chem. Lett.、2、613〜18頁（1992年））（568mg、1.95mmol）を添加し、続いて、トリ-n-ブチルスズハイドライド（1.19ｇ；4.09mmol）を滴下した。1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（408mg；2.128mmol）の添加前に、この混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（479mg；3.546mmol）を添加し、この混合物を０℃まで冷却した。この混合物を室温で3.25時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（50ml）で希釈し、希塩酸（20ml）で２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム（20ml）で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、次いで、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（０〜100％酢酸エチル/クロロホルム）により精製すると、アノマーの混合物として、46aが810mg（81％）で得られた。
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［3S, 2R, S,（1S, 9S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-オクタヒドロ-10-オキソ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（46b）を、46aについて記述した方法により、45bから調製して、ガラス状物790mg（96％）を得た。
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［3S,（1S, 9S）］3-（6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソブタン酸（47a）。［3S, 2R, S,（1S, 9S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（46a）（205mg；0.364mmol）、10％パラジウムカーボン（200mg）およびメタノール（20ml）の混合物を、１気圧の水素下にて、５時間撹拌した。この混合物を濾過し、次いで、濃縮すると、ガラス状物154mg（90％）が得られた。
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［3S,（1S, 9S）］3-（オクタヒドロ-10-オキソ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソブタン酸（47b）を、47aについて記述した方法により、46bから調整した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜10％メタノール/クロロホルム）により精製すると、ガラス状物65mg（52％）が得られた。
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N-2-（3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル）アセチル-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（56a）。
THF（２ml）中の酢酸（55a）（WO 93 21213）を室温で撹拌し、そして1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（60mg、0.448mmol）およびジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（47mg、0.246mmol）で処理した。５分間後、水（２滴）を添加し、20分間撹拌を続けた。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（６mg）を添加し、続いて、3-（アリルオキシカルボニルアミノ）-4-オキソ-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）ペンタン酸t-ブチル（WO 93 16710）（103mg、0.224mmol）のTHF（１ml）溶液を添加した。室温で１時間にわたって、トリブチルスズハイドライド（0.09ml、0.336mmol）を滴下した。この混合物をさらに３時間撹拌し、酢酸エチルに注ぎ、１M HCl、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。この残留物をペンタンで粉にし、その上澄み液を捨てた。残りの固体をフラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル/ヘキサン）により精製すると、無色のオイルとして、表題化合物92mg（63％）が得られた。
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N-2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）アセチル-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロベンジルオキシ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（56b）を、（56a）について記述した方法により調製して、無色のオイルとして、表題化合物（66％）を得た。
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N-2-（3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル）アセチル-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-4-オキソペンタン酸（57a；O）。ジクロロメタン（0.5ml）中のエステル（56a）（210mg、0.356mmol）を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（0.5ml）で処理し、撹拌し、そして30分間にわたって20℃まで暖めた。この溶液を、減圧下にて、乾燥状態まで蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解し、そして濃縮した（×３）。この残留物を酢酸エチルで粉にし、そしてエーテルで希釈すると、無色の固体として、表題化合物162mg（85％）が得られた。
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N-2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）アセチル-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-4-オキソペンタン酸（57b；P）を、57aについて記述した方法により調製して、無色の結晶として、表題化合物（78％）を得た。
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0004205762.tif 000278
7-メトキシベンゾキサゾール（65a）。2-ニトロ-6-メトキシフェノール（2.62g、15.5mmol）（EP 333176）および10％パラジウムカーボン（130mg）のエタノール（50.0ml）の混合物を、H2の雰囲気下にて75分間撹拌した。この混合物をCelite（登録商標）により濾過し、次いで、直ちに、p-トルエンスルホン酸（32.0mg）およびトリエチルオルトホルメート（6.45ml、38.8mmol）で処理し、次いで、N2雰囲気下にて還流状態で加熱した。20時間後、p-トルエンスルホン酸（30.0mg）およびトリエチルオルトホルメート（6.45ml、38.8mmol）を添加した。全体で44時間の加熱後、この反応系を冷却し、そして真空下にて還元した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（25：75の酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、黄色の固体として、表題化合物1.97g（85％）を得た。
0004205762.tif 000279
4-メトキシベンゾキサゾール（65b）。4-ヒドロキシベンゾキサゾール（2.00g、14.8mmol）（MusserらJ. Med. Chem.、30、62〜67頁（1987年））のアセトン（80.0ml）懸濁液に、乾燥K2CO3（2.25ｇ、16.3mmol）に続いて、ヨードメタン（1.38ml、22.2mmol）を添加した。この反応系を、N2雰囲気下にて還流状態で4.5時間加熱し、次いで、濾過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物が得られた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（25：75の酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、白色の結晶状の固体として、表題化合物2.0g（91％）を得た。
0004205762.tif 000280
（3S, 4R, S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-4-ヒドロキシ-4-（2-（7-メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸t-ブチル（66a）。7-メトキシベンゾキサゾール 65a（548.6mg、3.68mmol）の無水THF（18.5ml）の撹拌溶液に、N2下にて、−78℃で、ヘキサン中の1.56Mのn-ブチルリチウム（2.47ml、3.86mmol）を滴下して、黄色に着色した溶液を生成した。−78℃で20分間撹拌した後、固体として、無水MgBr2OEt2（1.045g、4.05mmol）を添加した。得られた不均一混合物を−45℃まで暖め、そして15分間撹拌した。次いで、この反応混合物を−78℃まで再冷却し、（S）-Alloc-Asp（t-Bu）H1b（946.4mg、3.68mmol）のTHF（18.5ml）溶液を滴下した。この反応系を−78℃で30分間撹拌し、０℃まで暖め、そして１時間撹拌した。得られた均一反応系を室温まで暖め、そして16時間撹拌した。この反応を５％重炭酸ナトリウム（3.5ml）で停止し、次いで、THFを真空下にて除去した。得られた水性残留物を、塩化メチレン（×６）で抽出した。これらの組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、粗生成物1.8ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（40：60の酢酸エチル/ヘキサン）により、C-4での、ジアステレオマー異性体の混合物として、表題化合物のオイル1.21ｇ（81％）を得た。
0004205762.tif 000281
（3S, 4R, S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-4-ヒドロキシ-4-（2-（4-メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸t-ブチル（66b）を、66aについて記述した方法に従って調製して、C-4での、ジアステレオマー異性体の混合物として、表題化合物のオイル1.29ｇ（26％、回収した出発物質をベースにして68％）を得た。
0004205762.tif 000282
（3S, 4R, S）N-（N-アセチル-（S）-（O-第三級ブチルチロシニル）-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-ヒドロキシ-4-（2-（7-メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸t-ブチル（67a）。ベンゾキサゾール 66a（481.9mg、1.19mmol）およびAc-Tyr（tBu）-Val-Ala-OH（586.3mg、1.30ml）の塩化メチレン（3.5ml）およびDMF（3.5ml）の撹拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（18.0mg）に続いて、トリブチルスズハイドライド（0.80ml、2.96mmol）を滴下した。ヒドロキシベンゾトリアゾール（320.4mg、2.37mmol）を添加し、この混合物を０℃まで冷却した。1-エチル-3-［3-（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（278.2mg、1.42mmol）を添加し、この混合物を室温まで暖めて、16.5時間撹拌した。この反応系を酢酸エチルで希釈し、１M硫酸水素ナトリウムで２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで２回洗浄した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物2.0ｇが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（95：５の塩化メチレン/メタノール）により、白色の固体として、表題化合物844.0mg（94％）を得た。
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（3S, 4R, S）N-（N-アセチル-（S）-（O-第三級ブチルチロシニル）-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-ヒドロキシ-4-（2-（4-メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸t-ブチル（67b）を、67aについて記述した方法に従って調製して、白色の微粉末として、表題化合物1.05ｇ（94％）を得た。
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（3S）N-（N-アセチル-（S）-（O-第三級ブチルチロシニル）-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-（2-（7-メトキシベンゾキサゾリル））-4-オキソブタン酸t-ブチル（68a）。アルコール67a（641.0mg、0.85mmol）の塩化メチレン（46.0ml）の撹拌懸濁液に、Dess-Martin試薬（1.082ｇ、2.55mmol）（Irelandら、J. Org. Chem.、58、2899ページ（1993年）；Dessら、J. Org. Chem.、48、4155〜4156頁（1983年））を添加した。得られた混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム：飽和重炭酸ナトリウム（１：１、86.0ml）と酢酸エチル（86.0ml）との間で分配する前に、１時間撹拌した。得られた有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム：飽和重炭酸ナトリウム（１：１）、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順に洗浄した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、粗生成物660.0mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー（94：６の塩化メチレン/メタノール）により、白色の固体として、表題化合物636.0mg（100％）を得た。
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（3S）N-（N-アセチル-（S）-（O-第三級ブチルチロシニル）-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-（2-（4-メトキシベンゾキサゾリル））-4-オキソブタン酸t-ブチル（68b）を、ケトン68aについて記述した方法に従って調製して、白色の固体として、表題化合物420mg（55％）を得た。
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（3S）N-（N-アセチル-（S）-チロシニル-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-（2-（7-メトキシベンゾキサゾリル））-4-オキソブタノエート（69a；R）。エステル68a（600.0mg、0.80mmol）の塩化メチレン/トリフルオロ酢酸１：１混合物（65.0ml）の溶液を、乾燥N2雰囲気下にて、１時間撹拌した。次いで、この溶液を真空下で濃縮し、エーテルに溶解し、再び濃縮した。この工程を６回繰り返したところ、オフホワイトの固体として、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（95：５〜80：20の勾配の塩化メチレン/メタノール）により、白色の吸湿性固体として、表題化合物420.8mg（83％）を得た。この生成物は、CD3OD中では、ケト形態（c 50％）およびそのアシクロキシケト形態（C-4での２つの異性体、c 50％）からなる３種の異性体の混合物として存在していた。
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（69a；R）。エステル68a（600.0mg、0.80mmol）の塩化メチレン/トリフルオロ酢酸１：１混合物（65.0ml）の溶液を、乾燥N2雰囲気下にて、１時間撹拌した。次いで、この溶液を真空下で濃縮し、エーテルに溶解し、再び濃縮した。この工程を６回繰り返したところ、オフホワイトの固体として、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（95：５〜80：20の勾配の塩化メチレン/メタノール）により、白色の吸湿性固体として、表題化合物420.8mg（83％）を得た。この生成物は、CD3OD中では、ケト形態（c 50％）およびそのアシロキシケト形態（C-4での２つの異性体、c 50％）からなる３種の異性体の混合物として存在していた。
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3（S）-（アリルオキシカルボニル）アミノ-4-［（2,6-ジクロロフェニル）オキサゾール-2-イル］-4（R, S）-ヒドロキシ酪酸第三級ブチルエステル（99）。5-（2,6-ジクロロフェニル）オキサゾール（2.71ｇ、12.7mmol；Tet. Lett. 23、2369ページ（1972年）に記述の方法と類似の方法により調製した）のテトラヒドロフラン（65mL）溶液を、窒素雰囲気下にて、−78℃まで冷却した。この溶液に、n-ブチルリチウム（ヘキサン中の1.5M溶液、8.5mL、13.3mmol）を添加し、そして−78℃で30分間撹拌した。臭化マグネシウムエーテレート（etherate）（3.6ｇ、13.9mmol）を添加し、この溶液を、15分間にわたって−45℃まで暖めた。この反応系を−78℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（65mL）中のアルデヒド58（3.26ｇ、12.7mmol；Graybillら、Int. J. Protein Res.、44、173〜182ページ（1993年））を滴下した。この反応系を25分間撹拌し、次いで、−40℃まで暖めて３時間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。この反応を５％のNaHCO3（12mL）で停止し、そして３時間撹拌した。このテトラヒドロフランを真空下にて除去し、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、表題化合物6.14ｇが得られた。精製により、4.79ｇ（80％）の99を得た。
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［2-オキソ-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ）［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］-酢酸メチルエステル（104a）。（3（S）-第三級ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル）酢酸メチルエステル（103、１ｇ、2.86mmol）の酢酸エチル25mlの溶液に、無水塩化水素を２分間泡立たせ、次いで、室温で１時間撹拌した。この反応系を蒸発させて、白色の固体として、2-オキソ-3（S）-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル 酢酸メチルエステル塩酸塩を得た。この塩酸塩およびヒドロケイ皮酸（0.47ｇ、3.15mmol）をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（１ml、5.72mmol）を添加し、続いて、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。室温で18時間撹拌した後、この混合物を酢酸エチル150mlで希釈し、そして10％硫酸水素ナトリウム、10％重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗固形物を得、これを、７：３の酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として、表題化合物600mg（55％）が得られた。
0004205762.tif 000290
（3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ）［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル）酢酸（105a）。（3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ）［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］-酢酸メチルエステル（104a）を、90％メタノールに溶解した。この反応系に水酸化リチウム水和物を添加し、この反応系を室温で４時間撹拌した。この反応系を真空下にて蒸発させて、白色の固体を得た。これを水20mlに溶解し、pH５まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出すると、白色の固体として、表題化合物304mg（88％）が得られた。
0004205762.tif 000291
4-オキソ-3（S）-｛2-［2-オキソ-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イルアセチルアミノ｝酪酸（106a）。N-［1-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イルカルバモイル-メチル）-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-3-イル］-3-フェニルプロピオンアミドを、実施例３の化合物H（工程Ａ）における方法により、105aから調製して、ジアステレオマーとして、生成物390mg（93％）を得た。
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得られた生成物を、実施例３の化合物H（工程Ｄ）に記述した方法により、106aに転化して、白色の固体として、表題化合物を得た（17％）。
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［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］酢酸メチルエステル（104b）。（3（S）-第三級ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ）［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル）酢酸メチルエステル（103、１ｇ、2.86mmol）の酢酸エチル25mlの溶液に、無水塩化水素を２分間泡立たせ、次いで、室温で１時間撹拌した。この反応系を蒸発させて、白色の固体として、2-オキソ-3（S）-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル 酢酸メチルエステル塩酸塩を得た。この塩酸塩をジクロロメタン20mlに懸濁させ、そして０℃まで冷却した。この懸濁液にトリエチルアミン（1.6ml、11.5mmol）を添加し、続いて、ジヒドロシンナモイルクロライド（0.9ml、６mmol）を滴下した。この混合物を室温まで暖め、そして18時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン25mlで希釈し、そして水50mlで２回およびブライン50mlで１回洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粘稠な黄色のオイルを得、これを、１：１の酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として、表題化合物1.35ｇ（92％）が得られた。
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［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3-（3（S）-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］-酢酸（105b）。［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］-酢酸メチルエステル（104b；680mg、1.32mmol）を、105aの実施例における方法により加水分解すると、白色の固体として、表題化合物645mg（98％）が得られた。
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2-オキソ-3（S）-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝酪酸（106b）。［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］酢酸および3-アミノ-4-オキソ酪酸第三級ブチルエステルセミカルバゾンを、実施例３の化合物K（工程Ａ）における方法により、カップリングさせて、白色の固体350mg（85％）を得た。
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4-オキソ-3-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝酪酸第三級ブチルエステルセミカルバゾンを、実施例３の化合物K（工程Ｃ）に記述のようにして脱保護して、白色の固体として、表題化合物118mg（47％）を得た。
0004205762.tif 000297
［5-ベンジル-2-オキソ-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］酢酸メチルエステル（104c）。［2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ）［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］酢酸メチルエステル（104a；500mg、1.31mmol）、炭酸カルシウム（155mg、1.58mmol）および臭化ベンジル（170μl、1.44mmol）を、ジメチルホルムアミド10mlに入れ、８時間にわたって80℃まで加熱した。この混合物を酢酸エチル150mlで希釈し、そして水50mlで４回洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粘稠な黄色のオイルを得、これを、ジクロロメタン/酢酸エチル（８：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、表題化合物460mg（75％）を得た。
0004205762.tif 000298
［5-ベンジル-2-オキソ-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］-酢酸（105c）を、105aの実施例で述べた方法により、エステル（102c）の加水分解により調製して、白色の固体として、表題化合物450mg（98％）を得た。
0004205762.tif 000299
3（S）-｛2-［5-ベンジル-2-オキソ-3-（3（S）-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝-4-オキソ酪酸（106c）。［5-ベンジル-2-オキソ-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］-酢酸および3（S）-アミノ-4-オキソ酪酸第三級ブチルエステルセミカルバゾンを、実施例３の化合物K（工程Ａ）における方法により、カップリングさせると、白色の固体260mg（85％）が得られた。
0004205762.tif 000300
3（S）-｛2-［5-ベンジル-2-オキソ-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝-4-オキソ酪酸第三級ブチルエステルセミカルバゾンを、実施例３の化合物K（工程Ｃ）に記述のようにして脱保護して、白色の固体として、表題化合物168mg（81％）を得た。
0004205762.tif 000301
2,6-ジクロロ安息香酸 4-第三級ブトキシカルボニル-2-オキソ-3（S）-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝ブチルエステル（107a）。得られたセミカルバゾンを、化合物56aに記述のようにして、化合物105bおよび3-（アリルオキシカルボニルアミノ）-4-オキソ-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）ペンタン酸t-ブチル（WO 93 16710）のカップリングにより調製して、白色の固体として、表題化合物256mg（58％）を得た。
0004205762.tif 000302
2,6-ジクロロ安息香酸 4-カルボキシ-2-オキソ-3（S）-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝ブチルエステル（108a）を、57aについて記述した方法により、107aから調製して、白色の固体として、表題化合物156mg（68％）を得た。
0004205762.tif 000303
4-（7-メトキシベンゾキサゾール-2-イル）-4-オキソ-3（S）-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1, 4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝酪酸（108b）を、実施例５の化合物69aに記述の方法により調製して、白色の固体として、表題化合物（50％）を得た。
0004205762.tif 000304
（3S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（123）。（3S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-ブロモ-4-オキソペンタン酸t-ブチル（122；749mg、2.14mmol；WO 93 16710）のジメチルホルムアミド（20mL）の撹拌溶液に、フッ化カリウム（273mg、4.70mmol）に次いで2-クロロフェニルメチルチオール（373mg、2.35mmol）を添加した。この混合物を3.5時間撹拌し、水（50mL）で反応停止し、そして酢酸エチル（２×50mL）で抽出した。これらを合わせた有機抽出物を、水（４×50mL）次いでブライン（50mL）で洗浄した。これらを乾燥し（MgSO4）、濃縮すると、オイルが得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（10〜35％の酢酸エチル/ヘキサン）により精製すると、無色の固体832mg（91％）が得られた。
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（3S）3-（2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-1-ピリジル）アセチルアミノ-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（124a）。THF（７ml）中の6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-1-ピリジル酢酸（52b；300mg、0.76mmol）を、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（205mg、1.52mmol）および1-（3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）と共に撹拌した。３分間後、水（12滴）を添加し、この混合物を10分間撹拌し、次いで、（3S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（123）（325mg、0.76mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（20mg）およびトリブチルスズハイドライド（0.6ml、2.28mmol）で処理した。この混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸エチルに注ぎ、そして１M HCl水溶液（×２）、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。残渣をペンタンで粉末化し、そして上澄みを捨てた。クロマトグラフィー（シリカゲル、50％の酢酸エチル/ヘキサン）により、無色の泡状物（439mg、81％）が得られた。
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［3S（1S, 9S）］-3-（6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ）-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジン［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（124b）を、チオエーテル123および3S（1S, 9S）-3-（6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ）-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（45a）から、124aと類似の方法により調製して、無色の泡状物452mg（50％）を得た。
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（3S）3-（2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-1-ピリジル）アセチルアミノ-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸（125a）。ジクロロメタン（３ml）中の3-（2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-1-ピリジル）アセチルアミノ-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（124a）（400mg、0.56mmol）を、０℃にて、トリフルオロ酢酸（３ml）で処理し、そして０℃で１時間および室温で0.5時間撹拌した。この溶液を濃縮し、次いで、ジクロロメタンに再溶解して再濃縮した。この操作を３回繰り返した。この残留物をエーテル中で１時間撹拌し、濾過すると、無色の固体（364mg、-99％）が得られた。
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［3S（1S, 9S）］-3-（6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ）-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジン［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸（125b）を、125aと類似の方法により、t-ブチルエステル124bから調製して、無色の粉末362mg（93％）を得た。
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2-クロロフェニルメチルヨウ化物
アセトン（40ml）中の混合物2-クロロフェニルメチルブロミド（4g,19.47mmol）およびNaI（14g,97.33mmol）を、還流下で１時間撹拌した。反応混合物を冷却、濾過し真空下で濃縮した。残留物をヘキサンを用いて粉末化し、濾過した。溶液を真空下で濃縮し、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）によって精製し、表題化合物（4.67g,63%）をオイルとして得た：
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（3S）t-ブチル N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-（2-クロロフェニルメチルオキシ）-4-オキソペンタノエート（201）。CH2Cl2（4ml）中の（3S）t-ブチル N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-ヒドロキシ-4-オキソペンタノエート（81,Chapmanら、Bioorg, & Med. Chem. Lett., 2, 613-618頁（1992）0.144g、0.5mmol）および2-クロロフェニルメチルヨウ化物（0.569g，1.5mmol）を酸化銀（0.231g，1mmol）と共に激しく撹拌し、38℃で40時間熱した。反応混合物を冷却、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の0-20％酢酸エチル）により精製し、生成物を無色のオイルとして得た（0.138g,67%）：
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5,7-ジクロロベンズオキサゾール（203）。2,4-ジクロロ-6-ニトロフェノール（202、20%の水分を含む40g）のEtOAc溶液（500ml）をMgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、フィルターケーキを少量のEtOAcで洗浄した。炭素担持白金（5%硫黄化されている-2g）をを添加し、混合物をH2の取り込みが終わるまで水素付加した。トリエチルオルトホルメート（160ml）およびp-トルエンスルホン酸（160mg）を添加し混合物を４時間還流した。冷却しそして衰えた触媒を濾過により除去した後、溶液を飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発し乾燥させた。ヘキサンで粉末化しできた固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して乾燥させ、表題化合物（25.5g、88%）を結晶性固体として得た：
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（3S,4RS）t-ブチル N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-4-ヒドロキシ-4-（5,7-ジクロロベンズオキサゾール-2-イル）ブタノエート（204）。I2（50mg）および1,2-ジブロモエタン（26.3ml,57.3g,0.30mole）を含むTHF（516ml）中のMg（7.45g、0.30mole）を２時間還流し次いで-40℃に冷却する反応によりマグネシウムブロミドを調製した。上記物質をカニューレを介して2-リシオ（lithio）-5,7-ジクロロベンズオキサゾールへ70℃ですばやく添加した（70℃でTHF（150ml）中の5,7-ジクロロベンズオキサゾール（203，28.9g，0.154mole）およびブチルリチウム（100ml 1.52M（ヘキサン中））から調製した）。混合物を-40℃で１時間撹拌し、次いで-70℃に冷却し、その後THF（160ml）中の（3S）t-ブチル N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-4-オキソ-ブタノエート（Chapmanら、Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett.,２、613-618頁（1992））（20.3g,0.078mole）を-60℃より低い温度で添加した。反応物を温めて室温にし、16時間撹拌し、その後塩化アンモニウム溶液でクエンチし、1:1のヘキサン：酢酸エチル600mlで抽出した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させシロップにした（52.9g）。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2 250g−１：１ヘキサン：CH2Cl2のアリコート×２、CH2Cl2、CH2Cl2中の５％EtOAc、CH2Cl2中の10％EtOAc、CH2Cl2中の20％EtOAcを１ｌ）で24.6gの粗精製物を得、さらなるクロマトグラフィー（SiO2 １：１ヘキサン：エーテル）で表題化合物を金褐色ガラスとして得た（22.7g,64％）；
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（2S）-N-アリルオキシカルボニル-5-（1,1-ジメチルエチル）グルタメート（205a）。NaHCO3（16.6g,0.2mol）を含むTHF（200ml）および水（100ml）の混合物へグルタミン酸t-ブチルエステル（10g,49.2mmol）を添加し、次いでアリルクロロホルメイト（6.8ml,64mmol）を20分にわたって滴下した。混合物を２時間撹拌し、EtOAcで抽出し、飽和炭酸水素溶液、水、飽和塩溶液で洗浄し、乾燥させ蒸発させて205aのオイル（9.5g,67.2%）を得た；
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（2R）-N-アリルオキシカルボニル-5-（1,1-ジメチルエチル）グルタメート（205b）を205aと同じ方法によって調製し無色のオイル（6.27g,88%）を得た：
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（4S）t-ブチル N-アリルオキシカルボニル-4-アミノ-5-ヒドロオキシペンタノエート（206a）。THF（100ml）中の205a（3.6g,12.5mmol）溶液へ０℃でN-メチルモルフォリン（1.5ml,13mmol）を添加し、その後イソブチルクロロホルメート（1.1ml,13mmol）を添加した。15分後、この混合物をTHF（100ml）中のNaBH4（0.95g,25mmol）懸濁液およびMeOH（25ml）へ-78℃で添加した。-70℃で２時間後、混合物を酢酸でクエンチし，EtOAcで希釈して、飽和炭酸水素溶液で３回、水および飽和塩溶液で洗浄し、乾燥させ蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の２％MeOH）で206aを無色のオイルとして得た（2.4g,70%）：
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（4R）t-ブチル N-アリルオキシカルボニル-4-アミノ-5-ヒドロキシペンタノエート（206b）を206aと同じ方法で調製し、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（3.42g,57%）：
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（4S）t-ブチル N-アリルオキシカルボニル-4-アミノ-5-オキソペンタノエート（207a）。-70℃でCH2Cl2（25ml）中のDMSO（1.51g,19.3mmol）溶液へオキサリルクロライド（1.34g,19.3mmol）を添加した。-70℃で10分後、CH2Cl2（10ml）中の（206a）（2.4g,8.8mmol）溶液を滴下し、混合物を15分間、-70℃で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（3.4g,26.3mmol）を添加し、混合物を-25℃で15分間撹拌し、次いでEtOAc（50ml）で希釈し、２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮してオイルを得た。これを精製せずに直ぐに使用した：
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（4R）t-ブチル N-アリルキシカルボニル-4-アミノ-5-オキソペンタノエート（207b）をオイルとして得られた207aと同じ方法で調製し、それをさらなる精製なしで次の工程に用いた（2.95g,96%）：
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（4S）t-ブチル N-アリルオキシカルボニル-4-アミノ-5-オキソペンタノエートセミカルバゾン（208a）。MeOH（20ml）中の207a（2.39g,8.8mmol）溶液へ酢酸ナトリウム（0.72g,8.8mmol）およびセミカルバジド（0.98g,8.8mmol）を添加し、１晩撹拌し、濃縮してCH2Cl2（100ml）で希釈して、水で洗浄し、、乾燥させ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の２％MeOH）で208a（2.10g,73%）をオイルとして得た：
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（4R）t-ブチル N-アリルオキシカルボニル-4-アミノ-5-オキソペンタノエートセミカルバゾン（208b）をガラス状オイルとして得た208aと同じ方法で調製した（2.37g,66%）：
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（1S,9S）t-ブチル 6,10-ジオキソ-9-メチルスルフォニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（211b）。CH2Cl2（10ml）中のt-ブチル 9-アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（GB 2,128,984;831mg,2.79mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（1.22ml,6.99mmol,2.5等量）を乾燥窒素下でメタンスルホニルクロライド（237μl,3.07mmol 1.1等量）とともに処理した。混合物を１時間撹拌し、EtOAc（75ml）で希釈して飽和NaHCO3（50ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（30ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の10-35% EtOAc）で211b（806mg,77%）を無色の固体として得た：
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（1S,9S）t-ブチル 9-アセチルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］-［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（211c）。無水酢酸（307mg,3.01mmol）をt-ブチル 9-アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（GB 2,128,984;813.7mg,2.74mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（884mg,6.84mmol）およびCH2Cl2（20ml）へ添加した。混合物を１時間静置して、次いでEtOAcで希釈し、NaHCO3溶液次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮し、無色のオイルを得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0.5-8%MeOH/CH2Cl2）で精製し、無色の粉末として211cを得た（804mg,71%）：
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（1S,9S）t-ブチル 9-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（211d）。ベンジルクロロホルメート（1.07g）を（1S,9S）t-ブチル 9-アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（GB 2,128,984;1.55g,5.21mmol）,NaHCO3（0.66g,7.82mmol）,ジオキサン（32ml）および水（8ml）の撹拌した氷冷混合物を滴下した。混合物を５℃で15分間次いで室温で２時間静置した。混合物をEtOAc（50ml）で希釈し、飽和NaHCO3溶液で２回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）そして濃縮した。オイル状残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色のオイル211d（1.98g,88%）を得た：
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（1S,9S）t-ブチル 9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（211e）。CH2Cl2（15ml）中のベンゾイルクロライド溶液（1.61g,ll.47mmol）を（lS,9S）t-ブチル 9-アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（GB 2,128,984;3.1g,10.43mmol）、乾性CH2Cl2（20ml）およびジイソプロピルエチルアミン（4.54ml,26.06mmol）の撹拌した氷冷混合物へ滴下した。混合物を１時間冷やし、次いで0.5時間室温で置いた。混合物をCH2Cl2で希釈し、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の0-5%メタノール）で精製し、無色ガラスの211e（4.0g,96%）を得た：
0004205762.tif 000327
（1S,9S）t-ブチル 6,10-ジオキソ-9-（フルオレン-9-イルメチルオキシ-カルボニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボン酸（211f）を、９−フルオレニルメチルクロロホルメートをベンゾイルクロライドの代わりに用いることを除いて、211eと同様の方法で調製し、白色のガラス状固体211fを得た（2.14g，89%）：
0004205762.tif 000328
（1S,9S）6,10-ジオキソ-9-メチルスルフォニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（212b）を無色粉末の化合物として、212eと同じ方法で合成した（635mg,85%）：
0004205762.tif 000329
（1S,9S）9-アセチルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（212c）を白色ガラス状固体（595mg,77%）として、化合物212eと同じ方法で211eから調製した：
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（1S,9S）9-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（212d）を、無色の結晶（170mg,97%）として、化合物212eと同じ方法で211dから調製した：
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（1S,9S）9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボン酸（212e）。TFA（20ml）を乾性CH2Cl2（20ml）中のt-ブチルエステル211e（4.15g,10.34mmol）の氷冷撹拌溶液へ添加した。混合物を1.5時間冷やし、次いで2.5時間室温に置いて、濃縮した。TFAをCH2Cl2＼エーテルおよび残留物のエーテル溶液の濃縮を繰り返して除去した。最終的にエーテルを用いて残留物を粉末化し212e 3.05g（85%）の白色ガラス状固体を得た：
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（1S,9S）6,10-ジオキソ-9-（フルオレン-9-イルメチルオキシカルボニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボン酸（212f）を212eに対する方法と同じ方法により収率96%で211fから調製した：
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［2RS,3S（1S,9S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-9-（アセチルアミノ）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213c）を化合物213eと同じ方法で212cから合成し、無色の結晶としてジアステレオマー（193mg,36%）の混合物を得た：
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［1S,9S（2RS,3S）］9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-ベンゾイルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド（213e）。水素化トリブチルスズ（2.2ml,8.18mmol）を乾性CH2Cl2（36ml）中の酸212e（1.95g,5.6mmol）、（3S,2RS）3-アリルオキシカルボニルアミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（Chapman,Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett.,２、615-618頁（1992）；1.80g、6.16mmol）および（Ph3P）2PdCl2（50mg）の溶液に滴下し、乾性窒素下で撹拌した。５分後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.51g,11.2mmol 6.72mmol）を添加し冷却（氷／H2O）した後、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロライド（1.29g,6.72mmol）を添加した。５分後、冷却バスを除き、混合物を室温に４時間おいて、EtOAcで希釈し、１Ｍ HCl、ブライン、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2中の0-90%EtOAc）で生成物を白色固体として得た（2.34g,78%）：
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［3S（1S,9S）］3-（9-アセチルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソブタン酸（214c）を、213eから214eを合成するために使用した方法と同様の方法によって213cから合成し、無色の結晶を得た（140mg,99%）：
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［3S（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソブタン酸（214e）。213e（2.29g,4.28mmol）、炭素担持10%パラジウム（1.8g）、およびMeOH（160ml）の混合物をH2下、大気圧で6.3時間撹拌した。濾過および濃縮後、水素付加を新鮮な触媒（1.8g）を用いて５時間繰り返した。濾過および濃縮後残留物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過してエーテルでよく洗浄し、白色固体として214eを得た（1.67g,88%）：
0004205762.tif 000338
0004205762.tif 000339
［3S,4RS（1S,9S）］t-ブチル 3-［9-アセチルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-4-ヒドロキシペンタノエート（215c）は、化合物215eの場合と同じ方法により、214cから合成し、白色ガラス状固体としてジアステレオマー混合物を得た（398mg,84%）：
0004205762.tif 000340
［3S,4RS（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2,6-ジクロロベンジルオキシ）-4-ヒドロキシペンタノエート（215d）は、化合物215eの場合と同じ方法により、214dから合成し、白色ガラス状固体としてジアステレオマー混合物を得た（657mg,70%）：
0004205762.tif 000341
［3S,4RS（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2,6-ジクロロベンジルオキシ）-4-ヒドロキシペンタノエート（215e）、水素化トリブチルスズ（4.6ml;11.4mmol）を（3S,4RS）t-ブチル（N-アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロベンジルオキシ）-4-ヒドロキシペンタノエート（Reveszら、Tetrahedron.Lett.,35、9693-9696頁（1994）に記載の方法と同様の方法により調製した）（2.64g;5.7mmol）、（Ph3P）2PdCl2（50mg）、CH2Cl2（100ml）およびDMF（20ml）を室温で滴下した。混合物をさらに10分間撹拌し、次いで1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.54g,11.4mmol）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いでエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロライド（1.31g;6.84mmol）を添加した。混合物をこの温度のまま15分間おき、次いで室温で17時間おいた。混合物をEtOAc（300ml）で希釈して、１Ｍ HCl（２×100ml）、NaHCO3飽和水溶液（３×100ml）およびブライン（２×100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（2-5%（MeOH/CH2Cl2）により精製し、ガラス状固体として、3.24g（81%）の215eを得た。
0004205762.tif 000342
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-アセチルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2,6-ジクロロベンジルオキシ）-4-オキソペンタノエート（216c）を化合物216eと同じ方法でガラス状の白色固体として215cから合成した（300mg,83%）：
0004205762.tif 000343
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-4-オキソペンタノエート（216d）を、化合物216eと同じ方法で215dから合成し白色ガラス状固体として216dを得た（688mg,68%）：
0004205762.tif 000344
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2,6-ジクロロベンジルオキシ）-4-オキソペンタノエート（216e）。Dess-Martin試薬（3.82g;9.0mmol）を、CH2Cl2（100ml）中のアルコール215e（3.17g;4.5mmol）の撹拌溶液へ添加した。混合物を１時間撹拌し、EtOAc（300ml）で希釈し、次いで飽和Na2S2O3および飽和NaHCO3（100ml）の１：１混合物で洗浄し、続いてブライン（100ml）で洗浄した。混合物を乾燥させ（MgSO4）次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2.2g（70%）の216eを無色固体として得た：
0004205762.tif 000345
［3S（1S,9S）］3-（9-アセチルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-4-オキソペンタン酸（217c）を化合物217eとおなじ方法でガラス状白色固体として216cから合成した（166mg,66%）：
0004205762.tif 000346
［3S（1S,9S）］3-（9-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-4-オキソペンタン酸（217d）を化合物217eと同じ方法で216dから合成し、白色ガラス状固体として217dを得た（310mg,96%）：
0004205762.tif 000347
［3S（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-4-オキソペンタン酸（217e）。TFA（25ml）をエステル216e（2.11g,3.0mmol）の氷冷撹拌溶液に滴下した。混合物を０℃で20分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発して乾燥させ、次いでエーテルで３回、共に蒸発させた。乾燥エーテル（50ml）を添加しそして濾過し、1.9g（98%）の217eを無色の固体として得た：
0004205762.tif 000348
［3S,4RS（1S,9S）］t-ブチル 4-［5-（2,6-ジクロロフェニル）-オキサゾール-2-イル］-3-（6,10-ジオキソ-9-メチルスルホニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-ヒドロキシブタノエート（218b）を、化合物215eと類似の方法で酸212bおよび99から調製し、ジアステレオマーの混合物（865mg,80%）を無色の固体として得た：
0004205762.tif 000349
［3S（1S,9S）］t-ブチル 4-［5-（2,6-ジクロロフェニル）-オキサゾール-2-イル］-3-（6,10-ジオキソ-9-メチルスルホニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソブタノエート（219b）を、化合物216eと類似の方法でオフホワイトの粉末として218bから調製した（675mg,81%）：
0004205762.tif 000350
［3S（1S,9S）］4-［5-（2,6-ジクロロフェニル）オキサゾール-2-イル］-3-（6,10-ジオキソ-9-メチルスルホニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソブタン酸（220b）を、化合物217eと類似の方法で淡色のクリーム色のパウダーとして219bから調製した（396mg,87%）：
0004205762.tif 000351
［3S,4RS（1S,9S）］t-ブチル 4-（5,7-ジクロロベンゾキサゾール-2-イル）-3-（6,10-ジオキソ-9-メチルスルホニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-ヒドロキシブタノエート（221b）を、化合物215eのために使用した方法と類似の方法によって、酸212bおよび（3S,4RS）t-ブチル N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-4-ヒドロキシ-4-（5,7-ジクロロベンゾキサゾール2-イル）ブタノエート（204）から調製し、ジアステレオマーの混合物（460mg,70%）をガラスとして得た：
0004205762.tif 000352
［3S,4RS（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-（5,7-ジクロロベンゾキサゾール-2-イル）-4-ヒドロキシブタノエート（221e）を、化合物215eのために使用した方法と類似の方法によって、酸（212e）および（3S,4RS）t-ブチル N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-4-ヒドロキシ-4-（5,7-ジクロロベンゾキサゾール-2-イル）ブタノエート（204）から調製し、ジアステレオマーの混合物（613mg,87%）をガラスとして得た：
0004205762.tif 000353
［3S（1S,9S）］t-ブチル 4-（5,7-ジクロロベンゾキサゾール-2-イル）-3-（6,10-ジオキソ-9-メチルスルホニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソブタノエート（222b）を、化合物216eのために使用した方法と類似の方法で221bから調製し、無色のガラスを得た（371mg,86%）:
0004205762.tif 000354
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-（5,7-ジクロロベンゾキサゾール-2-イル）-4-オキソブタノエート（222e）を、化合物216eのために使用した方法と類似の方法で221eから調製し、無色のガラスを得た（480mg,84%）:
0004205762.tif 000355
［3S（1S,9S）］4-（5,7-ジクロロベンゾキサゾール-2-イル）-3-（6,10-ジオキソ-9-メチルスルホニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソブタン酸（223b）を、化合物217eのために使用した方法と類似の方法で222bから調製し、オフホワイトの固体を得た（257mg,78%）:
0004205762.tif 000356
［3S（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-（5,7-ジクロロベンゾキサゾール-2-イル）-4-オキソブタン酸（223e）を、化合物217eのために使用した方法と類似の方法で222eから調製し、淡クリーム色固体を得た（311mg,78%）:
0004205762.tif 000357
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2-クロロフェニル）メチルチオ-4-オキソペンタノエート（224e）。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.23g,1.71mmol）およびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリドを、THF（5ml）中の酸212e（0.295g,0.853mmol）の撹拌溶液へ添加した。５分後、水（0.5ml）を添加し、続いてさらに７分後、（3S）t-ブチル-3-アリルオキシカルボニルアミノ-5-（2-クロロ-フェニル）メチルチオ-4-オキソペンタノエート（123,0.478g,1.02mmol）および（PPh3）2PdCl2（20mg）のTHF溶液（2ml）を添加した。水素化トリブチルスズ（0.65ml,2.33mmol）を20分間滴下した。混合物を4.5時間そのままにし、次いでEtOAcで希釈して、１Ｍ HCl、ブライン、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、次いでブラインで再度洗浄した。混合物を乾燥させ（MgSO4）濃縮した。残留物をヘキサンで数回粉末化し、上清を移して廃棄し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の10-100% EtOAc）で精製し、0.2g（35%）の白色ガラス状固体を得た：
0004205762.tif 000358
［3RS,（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2-クロロフェニルメチルオキシ）-4-オキソペンタノエート（225e）を、化合物224eのために使用した方法と同様の方法を用いて酸212eおよび（3S）t-ブチルN-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-（2-クロロフェニルメチルオキシ）-4-オキソペンタノエート（201）から調製し、40mg（23%）のガラス固体を得た:
0004205762.tif 000359
［3S（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2-クロロフェニル）メチルチオ-4-オキソペンタン酸（226e）を、化合物217eのために使用した方法と類似の方法で224eから調製し、0.22g（81%）のオフホワイトの固体を得た:
0004205762.tif 000360
［3RS,（1S,9S）］3-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2-クロロフェニルメチルオキシ）-4-オキソペンタン酸（227e）を、化合物217eのために使用した方法と類似の方法で225eから調製した。生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィー（0-5%MeOH/CH2Cl2）で精製し、19mg（81%）のガラス固体を得た:
0004205762.tif 000361
0004205762.tif 000362
［3RS,4RS（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-フルオロ-4-（228e）。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.23g,1.68mmol）続いてエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロライド（0.21g,1.09mmol）を、室温でCH2Cl2（3ml）中の酸212e（0.29g,0.84mmol）の撹拌溶液へ添加した。混合物を10分間そのままにし、次いで、CH2Cl2（3ml）中の（3RS,4RS）t-ブチル ３-アミノ-5-フルオロ-4-ヒドロキシペンタノエート（Revesz,L.ら、Tetrahedron Lett.,52、9693-9696（1994）;0.29g,1.40mmol）溶液を添加し、続いて4-ジメチルアミノピリジン（10mg）を添加した。溶液を17時間撹拌し、EtOAcで希釈して、１Ｍ HCl、ブライン、飽和NaHCO3水溶液および再度ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（50-100%EtOAc/CH2Cl2および５%MeOH/EtOAc）で精製し、0.25g（56%）の白色ガラス状固体を得た：
0004205762.tif 000363
［3RS,4RS（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-フルオロ-4-オキソペンタノエート（229e）を、化合物216eのために使用した方法と類似の方法で228cから調製した。フラッシュクロマトグラフィー（30-50%EtOAc/CH2Cl2）で精製した後、生成物を白色ガラス状固体として得た（0.194g,89%）:
0004205762.tif 000364
［3RS,（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-フルオロ-4-オキソペンタン酸（230e）を、化合物217eのために使用した方法と類似の方法で229eから調製し、白色ガラス状固体（100%）として230eを得た：
0004205762.tif 000365
［3S（1S,9S）］-メチル 9-（ベンゾイルアミノ）-3-［6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-3-シアノプロパノエート（231e）。N-フルオレニルメチルオキシ-カルボニル-3-アミノ-3-シアノプロピオン酸メチルエステル（EP0547699A1,385mg,1.1mmol）を17mlのジエチルアミンで処理した。1.5時間室温で撹拌した後、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフし（CH2Cl2中の3%メタノール）、遊離のアミンを淡黄色のオイルとして得た。DMF（5ml）中のこのオイルおよびヒドロキシベンゾトリアゾール（297mg,2.19mmol）溶液へ、０℃でエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（232mg,1.21mmol,1.1等量）を添加し、続いて、（1S,9S）9-（ベンゾイルアミノ）-［6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（212e）を添加した。０℃で５分間次いで室温で１晩撹拌した後、混合物をCH2Cl2（50ml）で希釈し、得られた溶液を１Ｍ HCl（２×30ml）,H2O（30ml）,10% NaHCO3（２×30ml）および飽和NaCl水溶液で十分に洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮した。シリカゲル（CH2Cl2中の３％メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で化合物231e（404mg,83%）を固体として得た：
0004205762.tif 000366
［3S（1S,9S）］9-（ベンゾイルアミノ）-3-［6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-3-シアノプロパン酸（232e）。メチルエステル231e（400mg,0.88mmol）のメタノール溶液（30ml）および水（30ml）を０℃に冷却しジイソプロピルエチルアミンで処理した。溶液を０℃で10分間次いで室温で１晩撹拌した。不均一な混合物を濃縮し、得られた固体をシリカゲルでクロマトグラフし（CH2Cl2中の５％メタノール/１％ギ酸）遊離酸232e（170mg,44%）を白色固体として得た：
0004205762.tif 000367
0004205762.tif 000368
［4S（1S,9S）］t-ブチル 4-［9-（ベンゾイルアミノ）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-5-オキソペンタノエートセミカルバゾン（233e）。CH2Cl2（5ml）中の（1S,9S）6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-（ベンゾイルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（212e）（345mg,1.0mmol）、（4S）t-ブチル N-（アリルオキシカルボニル）-4-アミノ-5-オキソペンタン酸セミカルバゾン（208a）（361mg,1.lmmol,1.1当量）および（Ph3P）2PdCl2（20mg）の溶液へn-Bu3SnH（0.621ml,2.3mmol,2.1当量）を滴下して処理した。得られた橙褐色の溶液を25℃で10分間撹拌し、次いで1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（297mg,2.2mmol,2当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（253mg,1.3mmol,1.2当量）を添加した。０℃で10分間次いで室温で１晩撹拌後、混合物をEtOAc（50ml）で希釈し、得られた溶液を１Ｍ HCl（３×25ml）、10%NaHCO3（３×25ml）および飽和NaCl水溶液で十分に洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の2-10%メタノール）で化合物233e（280mg,49%）を黄褐色の固体として得た。
0004205762.tif 000369
［4R,（1S,9S）］t-ブチル 4-［9-（ベンゾイルアミノ）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-5-オキソペンタノエートセミカルバゾン（236e）を、（4R）t-ブチル N-アリルオキシカルボニル-4-アミノ-5-オキソ-ペンタノエートセミカルバゾン（208b,435mg,1.33mmol）を用いて、233eに使用した方法と類似の方法によって調製した。生成物を泡状物として得た（542mg,71%）:
0004205762.tif 000370
［4S,（1S,9S）］t-ブチル 4-［9-（ベンゾイルアミノ）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-5-オキソペンタノエート（234e）。メタノール（10ml）中のセミカルバゾン233e溶液（390mg,0.68mmol）を０℃に冷却し、次いで38%ホルムアルデヒド水溶液（2ml）および１Ｍ HCl（2ml）で処理した。次いで反応溶液を１晩室温で撹拌した。溶液を濃縮してメタノールを除去した。その水溶液をEtOAc（30ml）で抽出した。有機溶液を10%NaHCO3（30ml）および飽和NaCl水溶液（30ml）で十分に洗浄し、乾燥させ（MgSO4）そして濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（CH2Cl2中の2-5%メタノール）で234eを白色泡状物として得た（179mg,51%）：
0004205762.tif 000371
［4R,（1S,9S）］t-ブチル 4-［9-（ベンゾイルアミノ）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-5-オキソペンタノエート（237e）を、234eと類似の方法で236eから調製し白色の泡状物を得た（390mg,85%）：
0004205762.tif 000372
［4S,（1S,9S）］4-［9-（ベンゾイルアミノ）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-5-オキソペンタン酸（235e）。乾燥CH2Cl2（3ml）中のt-ブチルエステル234e（179mg,0.35mmol）溶液を０℃に冷却しトリフルオロ酢酸（2ml）で処理した。得られた溶液を０℃で30分間、次いで室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、乾性CH2Cl2（5ml）中で残留物を取り出し混合物を再び濃縮した。このプロセスをさらにCH2Cl2（5ml）でもう１度繰り返した。得られた残留物をジエチルエーテルで結晶化した。沈澱を回収し、シリカゲルカラム（CH2Cl2中の５％メタノール）で精製し、化合物235eを白色固体として得た（111mg,70%）：
0004205762.tif 000373
［4R,（1S,9S）］4-［9-（ベンゾイルアミノ）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-5-オキソペンタン酸（238e）を235eと同じ経路で237eから調製し、ベージュの泡状物を得た（190mg,60%）：
0004205762.tif 000374
（1S,9S）t-ブチル 9-ベンゾイルアミノ-オクタヒドロ-10-オキソ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（243）を（1S,9S）t-ブチル 9-アミノ-オクタヒドロ-10-オキソ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（Attwoodら、J.Chem.Soc.Perkin 1、1011-19頁、（1986））から211eに記載の方法によって調製し、2.03g（86%）の無色の泡状物を得た：
0004205762.tif 000375
（1S,9S）9-ベンゾイルアミノ-オクタヒドロ-10-オキソ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（244）を212eに対して記載された方法によって、（lS,9S）t-ブチル 9-ベンゾイルアミノ-オクタヒドロ-10-オキソ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（243）から調製し、1.52g（89%）の白色粉末を得た：
0004205762.tif 000376
［3S,2RS（1S,9S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-9-ベンゾイルアミノ-オクタヒドロ-10-オキソ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（245）を（1S,9S）9-ベンゾイルアミノ-オクタヒドロ-10-オキソ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボン酸（244）から、213eに対して記載された方法によって調製され、601mg（76%）の無色の泡状物を得た：
0004205762.tif 000377
［3S（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルアミノ-オクタヒドロ-10-オキソ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド-4-オキソブタン酸（246）を［3S,2RS（1S,9S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-9-ベンゾイルアミノ-オクタヒドロ-10-オキソ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（245）から、214eに対して記載された方法により調製され、396mg（84%）の白色粉末を得た：
0004205762.tif 000378
0004205762.tif 000379
［3S（2R,5S）］-2,6-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル-3-［5-（2,5-ジヒドロ-3,6-ジメトキシ-2-（1-メチルエチル）ピラジニル）］ブタノエート（247）。温度が-72℃より低く維持される速さで、n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M）（22.3ml,35.7mmol）を、-75℃まで冷却した（2R）-（-）-2,5-ジヒドロ-3,6-ジメトキシ-2-（1-メチルエチル）ピラジン（5.8ml,6.0g,32.4mmol）のTHF（250ml）溶液へ20分にわたって滴下した。反応混合物を-75℃で１時間撹拌し、2,6-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル-2-ブタノエート（Suzuckら、Liebigs Ann. Chem.51-61頁（1992））（9.9g,32.5mmol）のTHF（60ml）溶液を、添加する間温度を-72℃より低く維持した状態で、30分にわたって添加した。反応混合物を-75℃で1.5時間保持し、氷酢酸（6ml）のTHF（25ml）溶液を-75℃で添加し、溶液を室温まで温めた。溶液を10% NH4Cl（300ml）へ注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（３×250ml）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×200ml）、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残留オイルをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し（CH2Cl2中の20%ヘプタン）、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（13.5g,85%）：
0004205762.tif 000380
（2S,3S）-5-［2,6-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル］1-メチル-3-メチルグルタメート（248）。［3S（2R,5S）］-2,6-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル-3-［5-（2,5-ジヒドロ-3,6-ジメトキシ-2-（1-メチルエチル）ピラジニル）］ブタノエート（247）（22.4g,45.8mmol）のアセトニトリル溶液（300ml）および0.25N HCl（366ml,２当量）を室温で窒素大気中４日間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（250ml）を水相へ添加した。水相のpHを濃縮したアンモニア溶液（32%）でpH8-9に調節し、相を分離した。水相をジエチルエーテルで抽出した（２×250ml）。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ乾燥させた。残留するオイルを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し（CH2Cl2中の２％メタノール）、所望の生成物を淡黄色オイルとして得た（8.2g,45%）：
0004205762.tif 000381
（2S,3S）-5-［2,6-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル］3-メチルグルタメート（249）。（2S,3S）-5-［2,6-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル］3-メチルグルタメート（248）（8.0g,20.3mmol）の５Ｎ HCl溶液（200ml）を、２時間還流下で加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ乾燥させた。残留物をシクロヘキサン中に溶解させ（×４）、蒸発させ乾燥し（×４）白色固体を得た（7.9g,93%）：
0004205762.tif 000382
（2S,3S）-5-［2,6-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル］3-メチル-2-フタルイミド-1,5-ペンタンジオエート（250）。ジイソプロピルエチルアミン（4.1ml,3.04g,23.5mmol,1.25当量）および無水フタル酸（3.5g,23.6mmol,1.25当量）を（2S,3S）-5-［2,6-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル］3-メチルグルタメート（249）（7.8g,18.6mmol）のトルエン（300ml）溶液へ添加し、得られた混合物を３時間還流下で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を蒸発させ乾燥し、得られたオイルをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中２％メタノール）によって精製し、所望の生成物を白色の泡状物として得た（8.35g,87%）：
0004205762.tif 000383
0004205762.tif 000384
1-（2,6-ジ-t-ブチル-4-メトキシ）-フェニル-5-（1-ベンジルオキシカルボニル-3-t-ブトキシカルボニル-ヘキサヒドロ-ピリダジン-2-イル）-3-メチル-4-フタルイミドペンタン-1,5-ジオエート（251）。アミノ酸（250）（1.2g,2.35mmol）の乾性ジエチルエーテル（10ml）溶液を、五塩化リン（0.52g,2.5mmol）と共に室温で２時間処理した。混合物を濃縮し、トルエンで数回処理し、再び蒸発させ乾燥させた。得られた酸クロライドを乾性THF（5ml）およびCH2Cl2（5ml）中へ溶解し、０℃まで冷却した。t-ブチル-1-（ベンジルオキシカルボニル）-ヘキサヒドロ-3-ピリダジン-カルボキシレート（0.753g,2.35mmol,１当量）およびN-エチルモルフォリン（3ml）をその溶液へ添加した。反応混合物を、30分間０℃、次いで室温で１晩撹拌した。混合物を蒸発させ、得られた残留物をCH2Cl2（30ml）で溶かした。溶液を１Ｍ HCl、水、10% NaHCO3で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）蒸発させた。得られた白色の泡状物をシリカゲルで精製し（CH2Cl2中の0-2%メタノール）、所望の化合物251を淡黄ガラス状固体（740mg,39%）として得た：
0004205762.tif 000385
（1S,8S,9S）t-ブチル 6,10-ジオキソ-8-メチル-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-フタルイミド-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（254）。アセトニトリル中の保護された酸（251）（715mg,0.893mmol）溶液をセリウム（IV）アンモニウム硝酸塩（1.8g,3.3mmol,3.7当量）水（3ml）溶液を用いて室温で４時間処理した。マンニトール（600mg,3.3mmol,3.7当量）を添加し、混合物を１時間撹拌した。ジエチルエーテル（50ml）および水（30ml）を混合物へ添加した。デカンテーション後、水相をジエチルエーテル（４×50ml）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（CH2Cl2中の10%メタノール）で5-（1-ベンジルオキシカルボニル-3-t-ブトキシカルボニル-ヘキサヒドロピリダジン-2-イル）カルボニル-3-メチル-4-フタルイミドペンタン酸（252）（360mg,64%）を得た：［α］D20-49.2 c 0.118,MeOH。この生成物を更なる精製なしで使用し（360mg,0.609mmol）、メタノール（30ml）中で10%Pd/炭素（36mg）を用いて３時間水素付加した。反応混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮してアミン（253）を泡状物（270mg,96%）として得た［α］D20-56.1（c 0.18 MeOH）。アミン（253）を乾性THF（10ml）中に溶解し、五塩化亜リン酸（305mg,1.47mmol,2.5当量）を添加した。次いで混合物を−５℃まで冷却し、N-エチルモルフォリンを窒素下で添加した。反応混合物を１晩室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2（20ml）、冷H2O（20ml）、１Ｍ HCl（20ml）に溶かした。デカンテーション後、水相をCH2Cl2で再抽出した（２×20ml）。合わせた有機相を、10%NaHCO3および水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮した。得られたオイルをシリカゲルで精製し（CH2Cl2中の１％メタノール）、二環式化合物（254）を固体として得た（65mg,25%）：
0004205762.tif 000386
（1S,8S,9S）t-ブチル-9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-8-メチル-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（255）。二環式化合物（254）（70mg,0.16mmol）のエタノール溶液をヒドラジンヒドレート（0.02ml,4mmol,2.5当量）で処理した。室温で５時間撹拌後、混合物を濃縮し、得られた残留物をトルエン中に溶かし再蒸発させた。残留物を２Ｍ酢酸（２ml）で16時間処理した。得られた沈澱を濾過し、２Ｍ酢酸で洗浄した（10ml）。濾過物を固体NaHCO3で塩基性化し、次いでEtOAcで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製（CH2Cl2中の２％メタノール）し、遊離のアミンを泡状物として得た（50mg,100%）。そのアミン（50mg,0.16mmol）をジオキサン（1ml）および水（0.25ml）に溶解し、NaHCO3（0.034g,0.04mmol）続いてベンゾイルクロライド（0.047ml,0.04mmol,2.8当量）で処理した。混合物を１晩室温で撹拌し、次いでEtOAc（15ml）で希釈した。有機溶液を10%NaHCO3および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の２％メタノール）による精製でベンズアミド255を泡状物として得た（67mg,100%）：
0004205762.tif 000387
［3S（1S,8S,9S）］3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-8-メチル-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソブタン酸（257）。t-ブチルエステル255（67mg,0.16mmol）のCH2Cl2（1ml）溶液をトリフルオロ酢酸（1ml）で０℃で処理した。得られた溶液を０℃で15分間、次いで室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を乾性CH2Cl2（２×2ml）に溶かし、混合物を再び濃縮した（×２）。残留物をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過し、255の遊離酸を灰色固体（40mg,70%）として得た。乾性CH2Cl2（1ml）および乾性DMF（0.2ml）の混合物中の酸（40mg,0.11mmol）、N-アリルオキシカルボニル-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン（Chapman,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,２、615-18頁（1992）；39mg,0.13mmol,1.2当量）および（Ph3P）2PdCl2（3mg）の溶液を、n-Bu3SnH（0.089ml,0.33mmol,３当量）を滴下し処理した。得られた溶液を25℃で10分間撹拌し、次いで1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（36mg,0.266mmol,2.4当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（31mg,0.16mmol,1.5当量）を添加した。０℃で10分間、次いで室温で１晩撹拌後、混合物をEtOAc（20ml）で希釈して、得られた溶液を１Ｍ HCl（２×5ml）、10% NaHCO3（２×5ml）および飽和NaCl水溶液（5ml）で十分に洗浄し、乾燥させ（MgSO4）濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の2%メタノール）で、ジアステレオ異性体（256）の混合物を灰色固体として得た（50mg,82%）。この生成物（256）をさらなる精製なしで使用し（50mg,0.091mmol）、メタノール（5ml）中で10%Pd／炭素（30mg）を用いて24時間水素付加した。反応混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の2-20%メタノール）で化合物257（9mg,21%）を白色固体として得た：
0004205762.tif 000388
0004205762.tif 000389
ベンジル3-（N’-ベンゾイルヒドラジノ）プロパノエート（259）。ベンジルアクリレート（1.13ml,7.34mmol）をベンゾイルヒドラジン（285）（1.0g,7.34mmol）のイソプロパノール撹拌懸濁液（28ml）へ添加した。混合物を20時間還流し、室温まで冷却し次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の20%EtOAc）により精製し、259（1.098g,50%）をオイルとして得、これを静置したまま結晶化した：
0004205762.tif 000390
（3S）-1-ベンジル 3-t-ブチル 2-（N’-ベンゾイル-N-（2-ベンジルオキシカルボニルエチル）ヒドラジノカルボニル）ヘキサヒドロ-ピリダジン-1,3-ジカルボキシレート（260）。ホスゲンの1.93Ｍのトルエン溶液（17.96ml,34.7mmol）中の（3S）-1-ベンジル 3-t-ブチルヘキサヒドロピリダジン-1,3-ジカルボキシレート（Hassallら、J.Chem.Soc.Perkin 1、1451-1454頁（1979））（925.3mg,2.89mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.70ml,4.0mmol）の溶液を室温で45分間撹拌し、次いで濃縮して黄色の固体を残留させた。この固体にトルエン（18ml）、ヒドラジド（259）（861.6mg,2.89mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.70ml,4.0mmol）を添加した。混合物を室温で2.75時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をEtOAc中に溶かし、１Ｍ HCl、ブラインで２度洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、濾過し濃縮して2.15gの粗物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の40%EtOAc）で1.65g（89%）の表題化合物を白色の泡状物として得た：
0004205762.tif 000391
（6S）-3-（N’ベンゾイル-N-（6-t-ブトキシカルボニルヘキサヒドロピリダジン-1-カルボニル）ヒドラジノ）プロパン酸（261）。260（1.59g,2.47mmol）のMeOH（142ml）溶液を炭素担持10%パラジウム（230.0mg）で処理しH2大気下で1.5時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ1.04g（100%）の白色泡状物を得た。これは、さらなる精製なしで次の工程に用いた：
0004205762.tif 000392
（4S）t-ブチル 7-ベンズアミド-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（262）。アミノ酸261（1.012g,2.41mmol）の乾性THF（26ml）溶液へ、０℃でN-エチルモルホリン（597μl,4.69mmol）を添加し、続いてPCl5（651.3mg,3.12mmol）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで温めてさらに15.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をEtOAc中に溶かし、１Ｍ HCl、飽和NaHCO3、ブラインで２度洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の20%EtOAc）で727.3mg（75%）の表題化合物を白色泡状物として得た：
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（4S）-7-ベンズアミド-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボン酸（263）。CH2Cl2およびTFA、1:1の混合物（150ml）中のエステル262（720.0mg,1.80mmol）溶液を1.3時間乾燥大気下で撹拌した。次いで溶液を真空中で減少させ、Et2O中に溶かし再び減少させた。この工程を６回繰り返し、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の５％MeOH）で精製し、520.0mg（83%）の表題化合物を白色の泡状物として得た：
0004205762.tif 000394
［2RS,3S（4S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド（264）。乾性CH2Cl2（2.5ml）および乾性DMF（2.5ml）中の酸263（300.0mg,0.87mmol）および（2RS,3S）-3-アリルオキシカルボニルアミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（Chapman,Bioorg. & Med. Chem. Lett.２、615-18頁（1992））（277.6mg,0.95mmol）の溶液を、室温でビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムクロライド（13.0mg）、続いて水素化トリ-n-ブチルスズ（466.0μl,1.73mmol）を添加した。反応物を５分間撹拌し、次いで1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（234.1mg,1.73mmol）を添加し、混合物を０℃に冷却し、そして1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド（204.5mg,1.04mmol）を添加した。混合物を室温まで温め16.5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、１Ｍ NaHSO4で２度、飽和NaHCO3で洗浄し、次いでH2Oおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の５％MeOH）で精製し358.3mg（77%）の表題化合物を白色固体として得た：
0004205762.tif 000395
［3S（4S）］3-（7-ベンズアミド-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド）-4-オキソブタン酸（265）。264（350.0mg,0.65mmol）、炭素担持10%パラジウム（350mg）およびメタノール（36ml）の混合物をH2大気下で6.5時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。Et2Oを添加し、溶媒を再び除去した。この工程を４回繰り返し283mg（97%）の表題化合物を白色の結晶固体として得た：
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（2S）3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フタルイミドプロピオン酸（266）。（2S）3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩（3g,5.8mmol）のジクロロメタン溶液（200ml）を１Ｍ HCl溶液で４回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。得られたオイルを乾性ジクロロメタン（35ml）中に溶解し、０℃まで冷却しトリフルオロ酢酸（35ml）で処理した。この溶液を０℃で1.5時間撹拌し、次いで蒸発させて乾燥させた。ジクロロメタン（50ml）を残留物へ添加し、次いで減圧下で除去した。この工程を６回繰り返し、白色の固体を得た。白色固体をトルエン（50ml）中へ懸濁し、粉末化した無水フタル酸（940mg,6.35mmol）で処理し、18時間還流した。得られた溶液を濃縮し、オイルを得、それをフラッシュクロマトグラフィー（2-10%メタノール／ジクロロメタン）で精製し266（2.01g（94%））を白色粉末として得た：
0004205762.tif 000398
［3S（2S）］t-ブチル 1-ベンジルオキシカルボニル-2-（3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フタルイミドプロピオニル）ピリダジン-3-カルボキシレート（267）。乾性エーテル（37ml）中の酸266（1.32g,3.58mmol）の懸濁液を五塩化リン（1.04g,5mmol）で処理し、室温で２時間撹拌した。溶液を濾過し、未反応の五塩化リンを除去し、次いで蒸発させ乾燥させた。残留物を乾性トルエンで（25ml）で処理し、次いで蒸発させ乾燥させた。この工程を、数回繰り返した。得られたオイルを乾性ジクロロメタン（25ml）中に溶解し、０℃に冷却し、（3S）t-ブチル1-ベンジルオキシカルボニルピリダジン-3-カルボキシレート（1.15g,3.58mmol）の乾性ジクロロメタン（2ml）溶液、続いて５％炭酸水素ナトリウム水溶液（25ml）で処理した。混合物をすばやく室温で20時間撹拌し、次いで酢酸エチル（100ml）で希釈し、１Ｍ HClでｐＨ２まで酸性化した。有機相を２度希塩酸で、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）そして濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（2-20% 酢酸エチル／ジクロロメタン次いで10-20％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、（267）を1.25g（52%）白色粉末として得た：
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（1S,9S）t-ブチル 1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-10-オキソ-9-フタルイミド-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-1-カルボキシレート（268）。メタノール（15ml）中のエステル267（50mg,0.074mmol）溶液を炭素担持10％パラジウム（50mg）で処理し、室温、大気圧で24時間水素付加した。混合物を水素を除去するため完全に移して、次いで37%ホルムアルデヒド水溶液（18mg,0.22mmol）で処理し、窒素化で２時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ乾燥し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（4-100％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し268 14.5mg（48%）をオイルとして得た：
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化合物280-283を226eを精製するために使用した方法と同様の方法により、212bから調製した。化合物284-287を217eを調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。
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（3S）3-アリルオキシカルボニルアミノ-4-オキソ酪酸tert-ブチルエステル O-（2,6-ジクロロフェニルメチル）オキシム（306a）を、2,6-ジクロロフェニルメトキシアミン（306bと同様の方法により調製した）をセミカルバジドの代わりに用いた事以外、208aと同様の手順で調製し、870mg（定量的収率）の透明なオイルとして得た。
（3S）3-アリルオキシカルボニルアミノ-4-オキソ酪酸tert-ブチルエステルO-（2-（フェニル）エチル）オキシム（306b）を、2-（フェニル）エトキシアミン（US5346911）をセミカルバジドの代わりに用いた事以外、208aと同様の手順で調製し、395mg（定量的収率）の透明なオイルとして得た。
［3S（1S,9S）3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-アミノ］-4-オキソブタン酸t-ブチルエステル、O-（2,6-ジクロロフェニルメチル）オキシム（307a）を、306aを207aの代わりに用いた事以外、233eと同様の手順で調製し、23mg（23%）の307aを白色固体として得た。
［3S（1S,9S）3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-アミノ］-4-オキソブタン酸t-ブチルエステル、O-（2-（フェニル）エチル）オキシム（307b）を、306bを207aの代わりに用いた事以外、233eと同様の手順で調製し、43mg（48%）の307bを白色固体として得た。
［3S（1S,9S）3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-アミノ］-4-オキソブタン酸,O-（2,6-ジクロロフェニルメチル）オキシム（308a）を、234eからの235eの調製と同様の手順で、307aから調製し、15.2mg（74%）を白色固体として得た：
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［3S（1S,9S）3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-アミノ］-4-オキソブタン酸,O-（2-（フェニル）エチル）オキシム（308b）を、234eからの235eの調製と同様の手順で、307bから調製し、25.2mg（68%）を白色固体として得た：
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［3S（1S,9S）3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-アミノ］-4-オキソブタン酸 tert-ブチルエステル（302）。
工程Ａ：301を、212eを603aの代わりに用いた事以外、605a（工程Ａ）と同様の手順で調製し、540mg（34%）の白色固体を得た。
工程Ｂ：302。2.8mlのMeOH/HOAc/37%ホルムアルデヒド水溶液（5:1:1）中の301溶液（50.7mg;0.091mmol）を室温で5.5時間撹拌し、反応物を0.7mlまで真空中で濃縮した。残留物を3mlのCH3CNに溶解し、0.7ml（3×）まで濃縮し、トルエンに溶解し、0.7mlまで真空中で濃縮し（２×）、そして濃縮して乾燥させた。クロマトグラフィー（フラッシュ,SiO2,５％イソプロパノール/CH2Cl2）で302（45.5mg,78%）を白色固体として得た：
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［1S,9S（2RS,3S）］9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-メトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル）-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（304a）。
工程Ａ：10ml MeOH中の302（90mg;0.18mmol）溶液をトリメチルオルトホルメート（1ml）およびp-トルエンスルホン酸水和物（5mg;.0.026mmol）で処理し、反応物を20時間撹拌した。反応物を3ml飽和NaHCO3水溶液で処理し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcへ溶かし、希釈したNaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ真空中で濃縮し80mgの303aを得た。
工程Ｂ：303aを2mlのTFAに溶解し、室温で15分間撹拌した。反応物をCH2Cl2に溶かし、真空で濃縮した（３×）。クロマトグラフィー（フラッシュ,SiO2,１％〜３％MeOH/CH2Cl2で、43mg（64%）の304aを白色固体として得た：
0004205762.tif 000406
実施例１１
化合物214e,404-413,415-445,446-468,470-491,および493-499を実施例11および表７に記載のように合成した。
0004205762.tif 000407
工程Ａ  401の合成  TentaGel S▲Ｒ▼ ＮＨ2樹脂（0.16mmol/g，10.0g）を、焼結したガラス漏斗中に配置し、そしてＤＭＦ（３×50ml）、ＤＭＦ中の10%（v/v）ＤＩＥＡ（２×50ml）で洗浄し、そして最後にＤＭＦ（４×50ml）で洗浄した。スラリーを得るために、十分なＤＭＦを樹脂に添加し、続いて400（1.42g，2.4mmol、（3S）-3-（フルオレニルメチルオキシカルボニル）-4-オキソ酪酸 t-ブチルエステル（A.M.Murphyら、J.Am.Chem.Soc.,114,3156-3157（1992）による））、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ；0.367g，2.4mmol）、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ；0.91g，2.4mmol）、およびＤＩＥＡ（0.55mL，3.2mmol）を添加した。反応混合物を、室温で一晩中、リストアーム振盪機（wrist arm shaker）を用いて激しく撹拌した。樹脂を、焼結したガラス漏斗上で吸引濾過によって単離し、そしてＤＭＦ（３×50ml）で洗浄した。次いで、未反応のアミノ基を、樹脂と20%（v/v）Ａｃ2Ｏ／ＤＭＦ（２×25ml）とを漏斗中で直接反応させる（１洗浄につき10分間）ことによってキャップした。樹脂を、ＤＭＦ（３×50ml）およびＣＨ2Ｃｌ2（３×50ml）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させ、401（11.0g、定量的収量）を得た。
工程Ｂ  402の合成  樹脂401（6.0g，0.16mmol/g，0.96mmol）をＤＭＦ（３×25ml）で洗浄することによって、焼結させたガラス漏斗中で膨潤させた。次いで、25%（v/v）ピペリジン／ＤＭＦ（25ml）を用いて10分間（断続的に撹拌しながら）、次いで、新鮮なピペリジン試薬（25ml）を用いてＦｍｏｃ保護基を外した。次いで、樹脂をＤＭＦ（３×25ml）で洗浄し、さらにN-メチルピロリドン（２×25ml）で洗浄した。樹脂を100mlフラスコに移した後、スラリーを得るために、N-メチルピロリドンを添加し、続いて212f（0.725g，1.57mmol）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（0.25g，1.6mmol）、ＨＢＴＵ（0.61g，1.6mmol）、およびＤＩＥＡ（0.84ml，4.8mmol）を添加した。反応混合物を、室温で、リストアーム振盪機を用いて一晩激しく撹拌した。樹脂を後処理（work-up）し、そしてＤＭＦ中の20％（v/v）Ａｃ2Ｏによるキャップ化を401について記述されたように行い、402を得た（6.21g、定量的収量）。
工程Ｃ  403の合成  この化合物を、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide Synthesizerを用いて、樹脂402（0.24g，0.038mmol）から調製した。ＤＭＦによる樹脂の洗浄（３×１ml）、ＤＭＦ（１ml）中の25%（v/v）ピペリジンによる脱保護（３分間）、それに続く新鮮な試薬（１ml）による脱保護（10分間）から構成される自動化サイクルにより、樹脂403を得た。樹脂を、ＤＭＦ（３×１ml）およびN-メチルピロリドン（３×１ml）で洗浄した。
工程Ｄ  方法１  ［3S（1S,9S）］-3-（6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-（チオフェン-3-カルボニルアミノ）-6H-ピリダジン［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシアミド）-4-オキソブタン酸（409）  樹脂403を、N-メチルピロリドン（１ml）中の0.4Ｍ チオフェン-3-カルボン酸および0.4Ｍ ＨＯＢＴの溶液、N-メチルピロリドン（0.5ml）中の0.4Ｍ ＨＢＴＵの溶液、ならびにN-メチルピロリドン（0.35ml）中の1.6Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、そしてこの反応物を２時間、室温で振盪した。このアシル化工程を繰り返した。最後に、樹脂をＤＭＦ（３×１ml）、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１ml）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。アルデヒドを樹脂から分離し（cleave）、そして、95％ＴＦＡ／５％Ｈ2Ｏ（v/v、1.5ml）で30分間室温で処理することによって全体的に脱保護した。樹脂を開裂試薬（１ml）で洗浄した後、合わせた濾液を冷１：１Ｅｔ2Ｏ：ペンタン（12ml）に添加し、そして得られた沈殿物を遠心分離とデカンテーションとによって単離した。得られたペレットを10％ＣＨ3ＣＮ／90％Ｈ2Ｏ／0.1％ＴＨＡ（15ml）中に溶解し、そして凍結乾燥し、粗409を白色粉末として得た。この化合物を、0.1％ＴＦＡ（v/v）を含むＣＨ3ＣＮの直線勾配（５％〜45%）で溶出するRainin MicrosorpTM C18カラム（５μ，21.4×250mm）を用いるセミ分取RP-HPLCによって、12ml/分で45分かけて精製した。所望の生成物を含むフラクションをプールし、そして凍結乾燥し、409（10.8mg，63％）を得た。
工程Ｄ  方法１Ａ  418の合成  方法１に類似の手順のに従って、樹脂403を4-（1-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸でアシル化し、そして繰り返した。Ｆｍｏｃ基を工程Ｃに記載のようにして除去し、そして遊離アミンをＤＭＦ（１ml）中の20％（v/v）Ａｃ2Ｏ、およびN-メチルピロリドン（0.35ml）中の1.6Ｍ ＤＩＥＡで２時間室温でアシル化した。このアシル化工程を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを418として得た（3.2mg）。
工程Ｄ  方法１Ｂ  447の合成  方法１Ａに類似の手順に従って、樹脂403を0.4Ｍ 4-（1-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸でアシル化した。このアシル化工程をもう一回繰り返した。Ｆｍｏｃ基を前述のように除去し、そして遊離アミンをＣＨ2Ｃｌ2（0.5ml）中の１Ｍ 塩化メタンスルホニル、およびＣＨ2Ｃｌ2（0.60ml）中の１Ｍ ピリジンで、４時間室温で反応させた。樹脂から分離したアルデヒドを447として得た（10.0mg）。
工程Ｄ  方法２  214eの合成  方法１に類似の手順に従って、樹脂403を、N-メチルピロリドン（１ml）中の0.5Ｍ 塩化ベンゾイル、およびN-メチルピロリドン（0.35ml）中の1.6Ｍ ＤＩＥＡで２時間室温でアシル化した。このアシル化工程を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを214eとして得た（5.1mg，30％）。
工程Ｄ  方法３  427の合成  方法１に類似の手順に従って、樹脂403を、ＣＨ2Ｃｌ2（0.5ml）中の1.0Ｍ 塩化ベンゼンスルホニル、およびＣＨ2Ｃｌ2（0.60ml）中の１Ｍ ピリジンで、４時間室温で反応させた。この反応を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを427として得た（7.2mg，40％）。
工程Ｄ  方法４  420の合成  方法１に類似の手順に従って、樹脂403を、N-メチルピロリドン（１ml）中の0.5Ｍ メチルイソシアネート、およびN-メチルピロリドン（0.35ml）中の1.6Ｍ ＤＩＥＡで２時間室温で反応させた。この反応を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを420として得た（8.3mg，55％）。
工程Ｄ  方法５  445の合成  方法１に類似の手順に従って、樹脂403を、2:1 ＤＥＦ：Ｈ2Ｏ（１当量ＤＩＥＡ）中の0.27Ｍ イミダゾール-2-カルボン酸（１ml）、および2:1 N-メチルピロリドン／Ｈ2Ｏ（0.35ml）中の１Ｍ 1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）で３時間室温でアシル化した。樹脂から分離したアルデヒドを445として得た（9.5mg）。
ＨＰＬＣ分析方法：
（１）Waters DeltaPak C18, 300A（５μ，3.9×150mm）。
0.1％ＴＦＡ（v/v）を含有する、ＣＨ3ＣＮの直線勾配（５％〜45％）、（１ml/分、14分間）。
（２）Waters DeltaPak C18, 300A（５μ，3.9×150mm）。
0.1％ＴＦＡ（v/v）を含有する、ＣＨ3ＣＮの直線勾配（０％〜25％）、（１ml/分、14分間）。
（３）Waters DeltaPak C18, 300A（５μ，3.9×150mm）。
0.1％ＴＦＡ／水（v/v）を用いる無勾配溶出（１ml/分）。
（４）Waters DeltaPak C18, 300A（５μ，3.9×150mm）。
0.1％ＴＦＡ（v/v）を含有する、ＣＨ3ＣＮの直線勾配（０％〜30％）、（１ml/分、14分間）。
（５）Waters DeltaPak C18, 300A（５μ，3.9×150mm）。
0.1％ＴＦＡ（v/v）を含有する、ＣＨ3ＣＮの直線勾配（０％〜35％）、（１ml/分、14分間）。
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実施例１２
化合物605a-j、605m-q、605s、605t、および605vは、以下のように合成された。
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（3S）-2-オキソ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステル（600a/103）。
工程Ａ  （2S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-ニトロフェニル-アミノ）-プロピオン酸。  （2S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-アミノプロピオン酸（10g，49mmol）、2-フルオロニトロベンゼン（5.7ml，54mmol）、およびＮａＨＮＯ3（8.25g，98mmol）を130mlのＤＭＦ中に取り、そして80℃で18時間加熱した。反応物を真空下でエバポレートし、粘稠性の橙色残渣を得、それを300mlのＨ2Ｏ中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（３×150ml）で抽出した。水溶液を10％ＮａＨＳＯ4でpＨ５に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×250ml）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートし、12.64g（83％）の表題化合物を橙色非結晶性固体として得た：
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工程Ｂ  （2S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-アミノフェニル-アミノ）-プロピオン酸。  （2S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-ニトロフェニルアミノ）プロピオン酸（12.65g，40.5mmol）とＭｅＯＨ（100ml）中の10％Ｐｄ／Ｃ（0.5g）との混合物を、水素下、１気圧で４時間撹拌した。溶液をCelite 545を通して濾過し、そして濾液を真空下でエバポレートし、11.95gの表題化合物を定量的収量で暗褐色固体として得、それを精製することなく用いた。
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工程Ｃ  （3S）-2-オキソ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン。  1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（8.54g，44.5mmol）を、（2S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-アミノフェニルアミノ）プロピオン酸（11.95g，40.5mmol）の冷却（０℃）ＤＭＦ溶液（100ml）に添加し、そして18時間撹拌した。反応物を700mlのＥｔＯＡcに注ぎ、そして100mlのＨ2Ｏで４回洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし、褐色固体を得た。これを、3:7ＥｔＯＡc／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、8g（71％）の表題化合物を得た：
0004205762.tif 000440
工程Ｄ  （3S）-2-オキソ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステル（600a/103）。  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（3.4ml，3.4mmol）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を、（3S）-2-オキソ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン（0.94g，3.38mmol）の-78℃無水ＴＨＦ（20ml）溶液に滴下し、30分撹拌した。ブロモ酢酸メチル（0.44ml，４mmol）を、反応混合物に滴下し、次いで室温まで加温した。反応物を100mlのＥｔＯＡcで希釈し、そして0.3Ｎ ＫＨＳＯ4（50ml）、Ｈ2Ｏ（２×50ml）、およびブラインで洗浄した。合わせた有機物を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、ゴム状物質を得、これを3:7ＥｔＯＡc／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.98g（83％）の表題化合物を白色固体として得た：
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（3S）-2-オキソ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（600b）。  ブロモ酢酸メチルの代わりにブロモ酢酸ベンジルを用いたことを除いては、600a/103（工程Ｄ）の調製について記述した類似の方法によって調製し、600bを定量的収量で得た。
（3S）-2-オキソ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-7,9-ジメチル-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（600c）。
工程Ａ  （2S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-ニトロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ）-プロピオン酸。2-フルオロニトロベンゼンの代わりに2-フルオロ-4,6-ジメチル-ニトロベンゼンを用いたことを除いては、600a/103（工程Ａ）について記述した類似の方法によって調製し、所望の化合物を93％の収率で得た。
工程Ｂ  （2S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-アミノ-3,5-ジメチルフェニル-アミノ）-プロピオン酸。  （2S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-ニトロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ）-プロピオン酸を、600a/103（工程Ｂ）の調製に関して記述した通りに、定量的収率で表題化合物に変換した。
工程Ｃ  2-オキソ-（3S）-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-7,9-ジメチル-1H-1,5-ベンゾジアゼピン。  無水ＴＨＦ（60ml）中の（2S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-アミノ-3,5-ジメチルフェニル-アミノ）-プロピオン酸（763mg，2.36mmol）およびN-メチルモルホリン（483mg，4.78mmol）の０℃溶液を、イソブチルクロロホルメート（352mg，2.5mmol）を滴下して処理した。反応物を０℃で２時間撹拌し、室温で１時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃに注いだ。混合物を５％ＮａＨＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＳＯ3水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ2、10％〜25％〜50％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により、490mg（68％）の所望の生成物を得た。
工程Ｄ  （3S）-2-オキソ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-7,9-ジメチル-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（600c）。  （2S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-アミノ-3,5-ジメチルフェニル-アミノ）-プロピオン酸を、600bの調製に類似の方法によって600cに変換させた（75％）。
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（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（3-フェニルプロピオニル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステル（602a）。
工程Ａ  無水ＨＣlを、（3S）-2-オキソ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステル（600a/103，4.0g，11.4mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（20ml）溶液中に20分間バブリングし、次いで１時間室温で撹拌した。反応物をエバポレートし、（3S）-2-オキソ-3-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として得た。
工程Ｂ  白色固体を70mlのＤＭＦに溶解し、安息香酸（1.5g，12.3mmol）を添加した。反応物を氷／Ｈ2Ｏ浴中で冷却し、そして1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（2.4g，12.5mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.7g，12.6mmol）、およびジイソプロピルエチルアミン（3.0g，23.2mmol）で処理した。反応物を窒素雰囲気下で18時間室温で撹拌し、そしてＨ2Ｏに注いだ。水溶液混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を、0.5Ｎ ＮａＨＳＯ4水溶液、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ2、10％〜30％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、3.4g（85％）の（3S）-2-オキソ-3-（ベンゾイルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステルを白色固体として得た。
工程Ｃ 方法Ａ  （3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（3-フェニルプロピオニル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステル（602a）  （3S）-2-オキソ-3-（ベンゾイルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステル（200mg，0.57mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（10ml）溶液を、トリエチルアミン（119mg，1.13mmol）および3-フェニルプロピオニルクロリド（114mg，0.68mmol）で処理した。反応物を室温で30分撹拌し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。溶液を10％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮して、240g（87％）の602aを白色発泡体として得た。
工程Ｃ 方法Ｂ  （3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-アセトアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（602g）  （3S）-2-オキソ-3-（ベンゾイルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（600b）（465mg，1.10mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（５ml）溶液（０℃）を、アセト酢酸のＣＨ2Ｃｌ2（１ml）溶液で処理し、次いで1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（431mg，2.2mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（２ml）溶液をＮ2雰囲気下でゆっくりと添加した。15分後、反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ、５％ＮａＨＳＯ4水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ2、０％〜10％〜25％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、580mgの（3S）-2-オキソ-3-（ベンゾイルアミノ）-5-アセトアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステルを白色固体として得た。
工程Ｃ 方法Ｃ  （3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-メトキシカルボニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（602j）
勢いよく撹拌した、ＴＨＦ（５ml）および飽和ＮａＨＣＯ3（2.5ml）中の、（3S）-2-オキソ-3-（ベンゾイルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（600b）（461mg，1.07mmol）の０℃溶液を、クロロギ酸メチル（151mg，1.6mmol）のＴＨＦ溶液（0.35ml）で処理し、そして反応物を45分室温で撹拌した。反応物をＣＨ2Ｃｌ2に注ぎ、そしてＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ2、０％〜10％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、525mgの602jを白色固体として得た。
工程Ｃ 方法Ｄ  （3S）-2-オキソ-3-ベンジルアミノ-5-ベンジルアミノカルボニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステル（602p）  ＣＨ2Ｃｌ2（10ml）およびＤＭＦ（10ml）中の、600a/103（400mg，1.1mmol）およびベンジルイソシアネート（166mg，1.2mmol）の溶液を、80℃で３日間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡcで抽出した（２×）。合わせた有機層をＨ2Ｏ（４×）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ2、50％〜80％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、440mg（80％）の602pを白色固体として得た。
工程Ｃ 方法Ｅ  （3S）2-オキソ-3-ベンジルアミノ-5-（3-フェニルプロピオニル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステル（602v）  （3S）2-オキソ-3-アミノ-5-（3-フェニルプロピオニル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステル塩酸塩（560mg，1.34mmol）、ベンズアルデヒド（146mg，1.34mmol）、および酢酸ナトリウム（220mg，2.68mmol）のメタノール（20ml）溶液を、４Åシーブ（２g）およびＮａＣＮＢＨ3（168mg，2.68mmol）で処理した。反応物を2.5時間撹拌し、10％ＨＣl水溶液でpＨ２に酸性化し、そしてＥｔ2Ｏで洗浄した（２×75ml）。有機層を真空下で濃縮し、油状物質を得た。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ2、０％〜35％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、250mg（40％）の602vを透明な油状物質として得た。
工程Ｄ 方法Ａ  （3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（3-フェニルプロピオニル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸（603a）  （3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（3-フェニルプロピオニル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステル（602a; 1.25g，2.57mmol）を11mlのＴＨＦ、ＭｅＯＨ、およびＨ2Ｏ（5:5:1）に溶解し、そしてＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（42mg，0.62mmol）で処理し、室温で64時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、そして１Ｎ ＨＣl水溶液で酸性化し、230mgの603aを白色固体として得た。
工程Ｄ 方法Ｂ  （3S）2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸（603d）  ＭｅＯＨ（10ml）中の（3S）-2-オキソ-3-（ベンゾイルアミノ）-5-アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（602d; 510mg，1.08mmol）および５％Ｐｄ／Ｃ（250mg）の混合物を、Ｈ2（１気圧）で0.5時間撹拌した。反応物を濾過し、そして真空下で濃縮し、410mgの603dを白色固体として得た。
表８の化合物を、表９に記述されるように、実施例１２の方法を用いて調製した。
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表10の化合物を、表11に記述されるように、実施例１２の方法を用いて調製した。
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表12の化合物を、以下に記述した方法によって調製した。
0004205762.tif 000450
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（3-フェニルプロピオニル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605a）
工程Ａ  （3S）-3-（1-フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）-4-オキソ酪酸 tert-ブチルエステルセミカルバゾン（210mg，0.45mol、ベンジルオキシカルボニルアナログ（Graybillら、Int.J.Protein Res.,44,173-82頁（1994））と類似の方法で調製された）を、10mlのＤＭＦおよび２mlのジメチルアミンに溶解し、そして２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、（3S）-3-アミノ-4-オキソ酪酸 tert-ブチルエステルセミカルバゾンを得た。ＤＭＦ（５ml）およびＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中の上述の残渣および603a（200mg，0.42mmol）の０℃溶液を、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（57mg，0.42mmol）および1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（98mg，0.51mmol）で処理した。反応物を室温で18時間撹拌し、ＥｔＯＡc（75ml）上に注ぎ、そして0.3Ｎ ＫＨＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ2、０％〜４％ＭｅＯＨ／0.1％ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、240mg（83％）の604aを得た。
工程Ｂ  604aを10mlの33％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏと共に４時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣を７mlのＭｅＯＨ／酢酸／37％ホルムアルデヒド水溶液（5:1:1）に溶解し、そして18時間撹拌した。クロマトグラフィー（逆相Ｃ１８、4.4mm ＩＤ×25cm、15％〜75％ＣＨ3ＣＮ／0.1％ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ）によって、32mg（16％）の605aを白色固体として得た：
0004205762.tif 000451
以下の化合物を類似の方法によって調製した：
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-フェニルアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605b）  白色固体として148mg（33％）：
0004205762.tif 000452
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-ベンゾイル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605c）  白色固体として319mg（56％）：
0004205762.tif 000453
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605d）  白色固体として190mg（38％）：
0004205762.tif 000454
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605e）  250mg（78％）：
0004205762.tif 000455
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（3-メチルブチリル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605f）  白色固体として210.5mg（46％）：
0004205762.tif 000456
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-アセトアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605g）  白色固体として81mg（19％）：
0004205762.tif 000457
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-メチルオキサリル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605h）  白色固体として227mg（54％）：
0004205762.tif 000458
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-アセチルカルボニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605i）  白色固体として150mg（37％）：
0004205762.tif 000459
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-メトキシカルボニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605j）  白色固体として234mg（44％）：
0004205762.tif 000460
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-メタンスルホニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605m）  白色固体として64.5mg（34％）：
0004205762.tif 000461
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（ナフタレン-2-カルボニル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605n）  白色固体として103mg（17％）：
0004205762.tif 000462
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-7,9-ジメチル-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605o）  白色固体として42mg（12％）：
0004205762.tif 000463
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-ベンジルアミノカルボニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605p）  白色固体として165mg（37％）：
0004205762.tif 000464
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-［（3R,S）3-テトラヒドロフラニルメチルオキシ（methyoxy）カルボニル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605q）  210mg（66％）
0004205762.tif 000465
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（4-ピリジルアセチル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605s）  白色固体として128mg（19％）：
0004205762.tif 000466
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（3-メチルフェニルアセチル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（605t）  白色固体として132mg（24％）：
0004205762.tif 000467
（3S）-3-［（3S）2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（3-フェニルプロピオニル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸トリフルオロ酢酸塩（605v）  白色固体として88mg（28％）：
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0004205762.tif 000469
表13の化合物を以下に記述する。
0004205762.tif 000470
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-5-（3-フェニルプロピオニル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］-4-（5,7-ジクロロベンゾキサゾール-2-イル）-4-オキソ-酪酸（609a）
工程Ａ  ＤＭＦ（４ml）およびＣＨ2Ｃｌ2（４ml）中の、204（223mg，0.5mmol）および603r（300mg; 0.36mmol）の溶液を、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2（10ml）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（hydroxybenzotriazle）（135mg，1.0mmol）、および1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（115mg，0.6mmol）で処理した。水素化トリ-n-ブチルスズ（219mg，0.75mmol）を反応物に滴下し、そして18時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡcに注ぎ、そして10％ＮａＨＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ2、０％〜５％ＥｔＯＡc／ヘキサン）によって、360mg（86％）の607aを発泡体として得た。
工程Ｂ  607a（360mg）のＣＨ2Ｃｌ2（５ml）溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（20ml）中の1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンジオジオキソ-ル（benziodioxol）-3（1H）-オン（362mg，0.85mmol）の懸濁液に滴下した。反応物を4.5時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液の1:1混合物、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×）、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ2、20％ＥｔＯＡc／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、340mg（95％）のケトン608aを得た。
工程Ｃ  608a（300mg，0.36mmol）を25mlの25％ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして室温で５時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ2、０％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、118mg（42％）の609aを白色固体として得た：
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（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］-4-（5,7-ジクロロベンゾキサゾール-2-イル）-4-オキソ-酪酸（609b）を、609aに類似の方法で603dから調製し、287mg（全収率43％）を白色固体として得た：
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（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-メタンスルホニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-4-オキソ-ペンタン酸（612）を、603rの代わりに603m（150mg，0.36mmol）を用い、そして、606aの代わりに、（3S）-3-（アリルオキシカルボニルアミノ）-4-オキソ-5-（2,6-ジクロロベンゾイル-オキシ）ペンタン酸 t-ブチルエステル（110; 160mg，0.36mmol，WO 93/16710）を用いて、607a（工程ＡおよびＣのみ）に類似の方法によって調製し、612（56％）を白色固体として得た：
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実施例１３
化合物619-635を、実施例１３および表14に記述したように合成した。
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619-635の合成
工程Ａ  614の合成  TentaGel S▲Ｒ▼ ＮＨ2樹脂（0.16mmol/g，10.0g）を、焼結したガラス漏斗中に配置し、そしてジメチルホルムアミド（３×50ml）、ジメチルホルムアミド（２×50ml）中の10％（v/v）ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、そして最後にジメチルホルムアミド（４×50ml）で洗浄した。スラリーを得るために、十分なジメチルホルムアミドを樹脂に添加し、次いで400（1.42g，2.4mmol、（3S）3-（フルオレニルメチルオキシカルボニル）-4-オキソ酪酸 t-ブチルエステル（A.M.Murphyら、J.Am.Chem.Soc.,114, 3156-3157（1992）による））、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ；0.367g，2.4mmol）、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ；0.91g，2.4mmol）、およびＤＩＥＡ（0.55ml，3.2mmol）を添加した。反応混合物を、室温で、リストアーム振盪機を用いて一晩激しく撹拌した。樹脂を、焼結したガラス漏斗上で吸引濾過によって単離し、そしてジメチルホルムアミドで洗浄した（３×50ml）。次いで、未反応のアミン基を、樹脂と20％（v/v）無水酢酸／ジメチルホルムアミド（２×２５ml）とを直接、漏斗中で反応させる（１洗浄につき10分）ことによってキャップした。樹脂を、ジメチルホルムアミド（３×50ml）およびジクロロメタン（３×50ml）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させ、614（11.0g、定量的収量）を得た。
工程Ｂ  616の合成  樹脂614（3.0g，0.16mmol/g，0.48mmol）を、ジメチルホルムアミドで洗浄する（３×15ml）ことによって、焼結したガラス漏斗中で膨潤させた。次いで、25％（v/v）ピペリジン／ジメチルホルムアミド（15ml）を用いて10分間（断続的に撹拌しながら）、次いで20分間、新鮮なピペリジン試薬（15ml）を用いて、Ｆｍｏｃ保護基を外した。次いで、樹脂をジメチルホルムアミドで洗浄し（３×15ml）、さらにN-メチルピロリドン（２×15ml）で洗浄した。樹脂を100mlフラスコに移した後、スラリーを得るために、N-メチルピロリドンを添加し、次いで603u（0.736g，0.72mmol）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（0.112g，0.73mmol）、ＨＢＴＵ（0.27g，0.73mmol）、およびＤＩＥＡ（0.26ml，1.5mmol）を添加した。反応混合物を、室温で、リストアーム振盪機を用いて一晩激しく撹拌した。樹脂を後処理し、そしてジメチルホルムアミド中の20％（v/v）無水酢酸によるキャップ化を614について記載のように行い、616（3.13g、定量的収量）を得た。
工程Ｃ  617の合成  この化合物を、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide Synthesizerを用いて、樹脂616（0.24g，0.038mmol）から調製した。ジメチルホルムアミドによる洗浄（３×１ml）、ジメチルホルムアミド（１ml）中の25％（v/v）ピペリジンによる脱保護（３分間）、それに続く新鮮な試薬（１ml）による脱保護（10分間）から構成される自動化サイクルにより、樹脂617を得た。樹脂をジメチルホルムアミド（３×１ml）およびN-メチルピロリドン（３×１ml）で洗浄した。
工程Ｄ  方法１  （624）  樹脂617を、N-メチルピロリドン（１ml）中の、0.4Ｍチオフェン-3-カルボン酸および0.4Ｍ ＨＯＢＴの溶液、N-メチルピロリドン（0.5ml）中の0.4Ｍ ＨＯＢＴの溶液、ならびにN-メチルピロリドン（0.35ml）中の1.6Ｍ ＤＩＥＡ溶液でアシル化し、そして反応物を２時間、室温で振盪した。このアシル化工程を繰り返した。最後に、樹脂を、ジメチルホルムアミド（３×１ml）、ジクロロメタン（３×１ml）で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。アルデヒドを樹脂から分離し、そして95％ＴＦＡ／５％Ｈ2Ｏ（v/v，1.5ml）で30分間、室温で処理することによって、全体的に脱保護した。樹脂を開裂試薬（１ml）で洗浄した後、合わせた濾液を冷1:1 エーテル：ペンタン（12ml）に添加し、そして得られた沈殿物を遠心分離とデカンテーションによって単離した。得られたペレットを、10％アセトニトリル／90％Ｈ2Ｏ／0.1％ＴＦＡ（15ml）に溶解し、そして凍結乾燥し、粗624を白色粉末として得た。化合物を、0.1％ＴＦＡ（v/v）を含有するアセトニトリルの直線勾配（５％-45％）で溶出する、Rainin MicrosorbTM Ｃ１８カラム（５μ，21.4×250mm）を用いるセミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、12ml/分で45分かけて精製した。所望の生成物を含むフラクションをプールし、そして凍結乾燥し、624（10.0mg，54％）を得た。
工程Ｄ  方法１Ａ  627の合成  方法１に類似の手順に従って、樹脂617を、4-（1-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸でアシル化し、そして繰り返した。Ｆｍｏｃ基を工程Ｃに記述されたように除去し、そして遊離アミンを、ジメチルホルムアミド（１ml）中の20％（v/v）無水酢酸、およびN-メチルピロリドン（0.35ml）中の1.6Ｍ ＤＩＥＡで、２時間室温でアシル化した。このアシル化工程を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを627（4.2mg，20％）として得た。
工程Ｄ  方法２  632の合成  方法１と類似の手順に従って、樹脂617を、N-メチルピロリドン（１ml）中の0.5Ｍ 塩化シンナモイル、およびN-メチルピロリドン（0.35ml）中の1.6Ｍ ＤＩＥＡで、２時間室温でアシル化した。このアシル化工程を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを632（11.1mg，58％）として得た。
工程Ｄ  方法３  629の合成  方法１と類似の手順に従って、樹脂617を、ジクロロメタン（0.5ml）中の1.0Ｍ 塩化ベンゼンスルホニル、およびジクロロメタン（0.60ml）中の１Ｍ ピリジンと、４時間室温で反応させた。この反応を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを629（4.7mg，24％）として得た。
ＨＰＬＣ分析方法：
（１）Waters DeltaPak C18, 300A（５μ，3.9×150mm）。
0.1％ＴＦＡ（v/v）を含有するアセトニトリルの直線勾配（５％〜45％）、（１ml/分、14分間）。
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実施例１４
化合物1605a-j、1605m、1605n、1605p、1605t、および1605vを以下のようにして合成した。
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（3S）N-（2-オキソ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド［3,4-b］［1,4-ジアゼピン（1600）
工程Ａ  （2S）2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（3-ニトロピリジン-2-イルアミノ）プロピオン酸を、600a/103の合成の工程Ａにおける（2S）2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-ニトロフェニル-アミノ）プロピオン酸と類似の方法（2-フルオロニトロベンゼンの代わりに3-クロロ-3-ニトロピリジンを用いたことを除いて）によって調製し、4.05g（64％）の黄色固体を得た。
工程Ｂ  （2S）2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（3-アミノピリジン-2-イルアミノ）プロピオン酸を、600a/103の合成の工程Ｂにおける（2S）2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-アミノフェニルアミノ）-プロピオン酸と類似の方法によって調製し、3.68g（定量的）の暗色の（dark）固体を得た。
工程Ｃ  （2S）2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（3-アミノピリジン-2-イルアミノ）プロピオン酸メチルエステル  無水ＣＨ2Ｃｌ2（20ml）中の、（2S）2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（3-アミノピリジン-2-イルアミノ）-プロピオン酸（360mg，1.21mmol）およびＭｅＯＨ（59mg，1.82mmol）の溶液を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，163mg，1.33mmol）および1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（280mg，1.45mmol）で処理した。反応物を18時間撹拌し、ＥｔＯＡc（150ml）で希釈し、水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ2、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、250mg（67％）の表題化合物を明るい黄褐色の固体として得た。
工程Ｄ  （3S）N-（2-オキソ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド［3,4-b］［1,4-ジアゼピン（1600）無水ＭｅＯＨ（４ml）中の、（2S）2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-（3-アミノピリジン-2-イルアミノ）-プロピオン酸メチルエステル（70mg，0.225mmol）および25％ナトリウムメトキシド／ＭｅＯＨ（130μl，0.56mmmol）の溶液を、60℃で16時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を２mlのＨ2Ｏに溶解し、そしてＥｔＯＡcで抽出した（３×）。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で乾燥させた。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ2、０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、7.5mg（３％）の1600を明るい黄褐色の固体として得た：
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工程Ｅ  1601を、調製600a/103についての工程Ｄにおける方法によって1600から調製した。
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1603の合成  1603を、600からの603の合成についての方法によって、1601から調製した。
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1605の合成  1605を、603からの605の合成について記述した方法によって、1603から調製した。
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実施例１５
化合物1610-1621を、600a/103および600bから化合物619-635を調製するのに用いた方法と類似の方法によって、1600から調製した。
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ここで、化合物1610-1621について、
ａ Ｒ3＝ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−
ｂ Ｒ3＝ＣＨ3ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）−：
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実施例１６
骨格（e11）、（y1）、（y2）、（z）、および（e12）を含む化合物は、以下に記述のように合成され得る。
骨格Ｒ1の合成（ここで、Ｒ1は（e11）であり、Ｙ2は０である）。
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骨格Ｒ1の合成（ここで、Ｒ1は（y1）であり、Ｙ2は＝０である）。
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骨格Ｒ1の合成（ここで、Ｒ1は（y2）であり、Ｙ2はＨ2であり、かつＸ7はＯである）。
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骨格Ｒ1の合成（ここで、Ｒ1は（y2）であり、そしてＹ2は＝Ｏであり、かつＸ7はＮＨである）。
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骨格Ｒ1の合成（ここで、Ｒ1は（y2）であり、そしてＹ2はＨ2であり、かつＸ7はＮＨである）。
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骨格Ｒ1の合成（ここで、Ｒ1は（z）であり、そしてＹ2はＯである）。
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骨格Ｒ1の合成（ここで、Ｒ1は（e12）であり、そしてＹ2は＝０である）。
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実施例１７
化合物2001、2002、2100a-e、および2201の調製を以下に記述する。
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（1S,9S）9-ベンゾイルホルミルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］-［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（2000）。t-ブチル 9-アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキシレート（GB 2,128,984; 340mg，1.15mmol）のＣＨ2Ｃl2溶液に、ベンゾイルギ酸（260mg，1.7mmol）、ＨＯＢＴ（230mg，1.7mmol）、およびＥＤＣ（340mg，1.7mmol）を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、１Ｎ ＨＣlに注ぎ、ＣＨ2Ｃl2で抽出した。有機抽出物を飽和ＮaＨＣＯ3でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮し、1999を淡黄色固体として得た。固体をＣＨ2Ｃl2（25ml）およびＴＦＡ（25ml）に溶解し、そして一晩撹拌し、そして減圧下で濃縮して、560mgの2000を油状物質として得た。
［1S,9S（2RS,3S）］9-ベンゾイルホルミルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2（R,S）-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド（2001）を、化合物213eと類似の方法によって2000から合成し、410mg（63％）の2001を白色固体として得た：
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［3S,（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルホルミルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソブタン酸（2002）。
化合物2001（58.6g，0.10mmol）を、15mlのＴＦＡ／ＭｅＣＮ／水（1:2:3）で処理し、そして室温で6.5時間撹拌した。反応物をエーテルで抽出した。水層を、ＭｅＣＮを用いて、水の共沸除去により濃縮した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁し、真空下で濃縮し、そしてエーテルで沈澱させ、46.8mg（99％）の2002を白色固体として得た：
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［1S,9S（2RS,3S）］9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-イソプロポキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル）-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（2100a）。  214e（101mg，0.23mmol）のイソプロパノール（10ml）溶液を、室温で、触媒量のp-トルエンスルホン酸（10mg）と共に撹拌した。75分後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2〜ＥｔＯＡc）によって、56mg（51％）の2100aを白色固体として得た：
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［3S（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルホルミルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4,4-ジエトキシ-ブタン酸エチルエステル（2100b）。  214e（16mg，0.036mmol）のエタノール（２ml）溶液を、室温で、触媒量のp-トルエンスルホン酸（２mg）と共に撹拌した。５日後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡc 95:5 v/v）によって、16mg（81％）の2100bを白色固体として得た：
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［3S（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルホルミルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4,4-ジメトキシ-酪酸メチルエステル（2100c）。  214e（165mg，0.37mmol）のメタノール（５ml）溶液を、室温で、触媒量のp-トルエンスルホン酸（17.5mg）と共に撹拌した。４日後、反応混合物をＥｔＯＡcで希釈し、そして10％ＮａＨＣＯ3（３×）およびブラインで洗浄した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡc）によって、127mg（68％）の2100cを白色固体として得た：
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［3S（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルホルミルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4,4-ジイソプロポキシ-酪酸、イソプロパノールエステル（2100d）。  214e（53mg，0.12mmol）のイソプロパノール（５ml）溶液を、50℃で、触媒量のp-トルエンスルホン酸（５mg）と共に撹拌した。３日後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡc（4:1〜1:1 v/v））によって、49mg（68％）の2100dを白色固体として得た：
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［1S,9S（2RS,3S）］9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル）-6H-ピリダジノ-［1,2-a］［1,2］-ジアゼピン-1-カルボキサミド（2100e）を、メタノールおよびトリメチルオルトホルメートの代わりに、エタノールおよびトリエチルオルトホルメートを用いたことを除いては、304aを合成するための方法によって、302から合成し、2100eを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％エタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、92mg（68％）の白色固体を得た：
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（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（1-ナフトイル）アミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（2201）を、605bを合成するための方法によって、600bから合成し、2201を得た：
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実施例１８
発明者らは、本明細書中に記載した方法を用いて、本発明の選択された化合物について以下のデータを得た（表16、実施例７を参照；表17および表18、実施例１−４参照）。本発明の化合物の構造および調製を、実施例２８〜３１に記載する。
表16  LPSチャレンジしたマウスにおける効力に関するプロドラッグの比較：IL-1β生成の阻害。本発明の化合物での処置後のIL-1β生成の阻害パーセントを、LPSチャレンジ後の時間の関数として示す（「−」は、数値がその比較時間で得られなかったことを示す）。
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0004205762.tif 000510
発明者らは、本明細書中に記載の方法（実施例１〜４）を用いて、本発明の選択された化合物（表18）に関する以下のデータを得た。本発明の化合物の構造および調製を、実施例２８〜３１に記載する。
0004205762.tif 000511
実施例１９
抗炎症剤としての効力に関するインビボ急性アッセイ
表19の結果は、ビヒクルとしてエタノール／PEG／水、β-シクロデキストリン、ラブロゾル（labrosol）／水、またはクレモホア（cremophor）／水を用いて、経口投与を行った後、412f、412d、および696aが、LPSチャレンジしたマウスにおいてIL-1β生成を阻害することを示す。この化合物を、LPSチャレンジの時間に投薬した。そのプロトコルを実施例７に記述する。
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実施例２０
マウスカラゲナン腹膜炎
炎症は、生理食塩水（0.5ml）中のカラゲナン（10mg）の腹腔内（IP）注入を行ったマウスに誘発された（Griewoldら、Inflammation, 13, 727-739頁（1989））。薬物を、エタノール／PEG／水、β-シクロデキストリン、ラブロゾル／水、またはクレモホア／水のビヒクル中で、経口胃管栄養法によって投与する。マウスをカラゲナン投与の４時間後に屠殺し、次いで５U/mlヘパリンを含む生理食塩水２mlで、IP注入する。腹膜をやさしくマッサージした後、わずかに切開し、内容物を回収し、そして用量を記録する。サンプルを、遠心分離（130×g，４℃で８分間）して細胞性物質を除去し、そして得られた上清を-20℃で貯蔵するまで、氷上に維持する。腹膜流体中のIL-1βレベルを、ELISAによって決定する。
表20の結果は、プロドラッグ412fが、薬物の経口投与後にカラゲナンチャレンジされたマウスにおいてIL-1β生成を阻害することを表す。化合物214eは、経口的に50mg/kgで投与される際、IL-1β生成を阻害しなかった。
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実施例２１
ＩＩ型コラーゲン誘導関節炎
ＩＩ型コラーゲン誘導関節炎を、WooleyおよびGeiger（Wooley,P.H.,Methods in Enzymology,162,361-373頁（1988）ならびにGeiger,T.,Clinical and Experimental Rheumatology,11,515-522頁（1993））に記述された雄DBA/1Jマウスにおいて確立した。ニワトリ胸骨ＩＩ型コラーゲン（10mM酢酸中４mg/kg）を、等量フロイント完全アジュバント（FCA）で、16ゲージダブル-ハブ（double-hub）針を有する２つの10mlガラス注射器の間の通過（400）を繰り返すことによってエマルジョン化した。マウスを、尾部基部の対側性側で21日後、コラーゲンエマルジョンの皮内注入（50μl; １マウス当たり100μl CII）によって免疫化した。薬物を１日につき２回（10，25および50mg/kg）、約７時間間隔で、経口胃管栄養法によって投与した。使用したビヒクルは、エタノール／PEG／水、β-シクロデキストリン、ラブロゾル／水またはクレモホア／水を含有した。薬物処理を、CIIブースター免疫の２時間以内で開始した。炎症を、２つの前足において１〜４のスケールの増大する重篤度でスコアを付け、そしてこのスコアを加え、最終スコアを得た。
図12、13および14の結果は、プロドラッグ412f、412dおよび696aが、経口投与後、マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎を阻害することを示す。化合物214eは、経口胃管栄養法によって１日につき１回投与（50mg/kg）した場合、誘導関節炎を阻害しなかった。
実施例２２
インビボバイオアベイラビリティーの決定
薬物（10-100mg/kg）を、経口的にラット（10mL/kg）に、エタノール／PEG／水、β-シクロデキストリン、ラブロゾル／水またはクレモホア／水中で投与した。血液サンプルを、投与後0.25、0.50、１、1.5、２、３、４、６および８時間で頸動脈から採取し、血漿に遠心分離し、そして分析まで-70℃で貯蔵した。アルデヒド濃度を、酵素学的アッセイを用いて決定した。データの薬物動態学的分析は、RStrip（MicroMath Software, UT）を用いて非線形回帰によって行った。薬物アベイラビリティー値は、以下のようにして決定した：（経口プロドラッグ投与後の薬物のAUC／薬物の静脈内投与後の薬物のAUC）×（静脈内用量／経口用量）×100％。
表21の結果は、プロドラッグ412f、412dおよび696aが、経口的に投与した場合、薬物の顕著な血液レベルを得、そして良好な薬物アベイラビリティーを有することを示す。214eの血液レベルは、経口的に投与された場合、検出されなかった。
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実施例２３
ICEはプロ-IGIFを切断し、そして活性化する
ICEおよびICEホモログ発現プラスミド
完全長マウスプロ-IGIF（H.Okamuraら、Nature,378,88頁（1995））をコードする0.6kb cDNAを哺乳動物発現ベクターpCDLSRα（Y.Takebeら、Mol.Cell Biol.,8,466頁（1988））に連結した。
一般に、pCDLSRα発現ベクター中に、活性ICE（上記）、または３つのICE関連酵素TX、CPP32、およびCMH-1をコードするプラスミド（３μg）（C.Faucheuら、EMBO,14,1914頁（1995）; Y.Guら、EMBO,14,1923頁（1995）; J.A.LippkeらJ.Biol.Chem.,271,1825頁（1996））を、35-mmディッシュ内のCos細胞のサブコンフルエントな単層にDEAE-デキストラン法（Y.Guら、EMBO J.,14,1923頁（1995））を用いてトランスフェクトした。24時間後、細胞を溶解し、そしてこの溶解物をSDS-PAGE、およびIGIFに特異的な抗血清を用いる免疫ブロッティングに供した（H.Okamuraら、Nature,378,88頁（1995））。
ポリメラーゼ連鎖反応を使用して、マウスプロ-IGIF cDNAの５’および３’末端にNde I部位を、以下のプライマーを用いて導入した：
GGAATTCCATATGGCTGCCATGTCAGAAGAC（正）およびGGTTAACCATATGCTAACTTTGATGTAAGTTAGTGAG（逆）。得られたNde Iフラグメントを、E.coli発現ベクターpET-15B（Novagen）にNde I部位で連結し、Ala2でプロ-IGIFのＮ末端にインフレームに融合した、21残基のペプチド（MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHM、ここで、LVPRGSはトロンビン開裂部位である）を含む213アミノ酸のポリペプチドの合成を指向するプラスミドを作製し、これをプラスミドのDNA配列決定および発現タンパク質のＮ末端配列決定により確認した。プラスミドを有するE.coli BL21株（DE3）を、0.8mM イソプロピル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシドで1.5時間37℃で誘導し、収集し、そしてマイクロフルイダイゼーション（Microfluidic, Watertown, MA）によって緩衝液Ａ（20mM リン酸ナトリウム、pH7.0，300mM NaCl，２mM ジチオスイレイトール、10％グリセロール、１mM フェニルメチルスルホニルフルオライド、および2.5μg/ml ロイペプチン）に溶解した。溶解物を、100,000×gで、30分遠心分離することによって澄明化した。次いで、（His）6-タグ化プロ-IGIFタンパク質を、Ni-NTA-アガロース（Qiagen）クロマトグラフィーによって、製造業者によって推奨される条件下で上清から精製した。
インビトロ プロ-IGIF切断反応
インビトロ切断反応物（30μl）は、20mM Hepes（pH7.2）、0.1％Triton X-100、２mM DTT、１mM PMSFおよび2.5μg/mlロイペプチンを含む緩衝液中に、２μgの精製プロ-IGIFおよび種々の濃度の精製プロテアーゼを含み、そしてこれを37℃で１時間インキュベートした。グランザイムＢによる切断の条件は前述した通りである（Y.Guら、J.Biol.Chem.,271,10816頁（1996））。切断生成物を、16％ゲルでのSDS-PAGEおよびクーマシーブルー染色により分析し、そしてABI自動ペプチドシーケンサーを用いて製造業者によって推奨される条件下でN-終端アミノ酸の配列決定に供した。
ICEによるIGIF開裂の動力学的パラメーター
ICEによるIGIF切断に関する動力学的パラメーター（kcat／ＫM、ＫM、およびkcat）を、以下のように決定した。35S-メチオニン-標識プロ-IGIF（3000cpm、インビトロでの、TNTT7-結合網状赤血球溶解物系（Promega）およびテンプレートとしてpSP73ベクター中のプロ-IGIF cDNAを用いたインビトロ転写および翻訳によって調製した）を、0.1〜１nM組換えICEおよび190nM〜12μMの与国標識プロ-IGIFを含む60μlの反応混合物中で、８〜10分、37℃でインキュベートした。切断生成物濃度をSDS-PAGEおよびPhosph Imager分析によって決定した。動力学的パラメーターを、速度対濃度データをMichaelis-Menten式に当てはめる、非線形回帰によって、プログラムEnzfitter（Biosoft）を用いて算出した。
IFN-γ誘導アッセイ
96-ウェルプレート中の、A.E7 Th1細胞（H.QuillおよびR.H.Schwartz、J.Immunol.,138,3704頁（1987））（10％FBS、50μM 2-メルカプトエタノールおよび50ユニット/ml IL-2を補充した0.15mlのClickの培地中の1.3×105細胞）を、IGIFで18〜20時間処理し、そして培養上清をIFN-γについてELISA（Endogen、Cambridge、MA）によってアッセイした。
実施例２４
Cos細胞中のICEによるプロ-IGIFのプロセッシング
Cos細胞を、実施例２３に記述したような種々の発現プラスミドの組み合わせでトランスフェクトした。トランスフェクトしたCos細胞（35mmディッシュ中の3.5×105細胞）を、2.5％の通常のDMEM、１％透析ウシ胎児の血清および300μCi/ml 35S-メチオニン（35S-Express Protein Labeling-Mix、New England Nulear）を含む、１mlのメチオニン-遊離DMEMで７時間、標識化した。細胞溶解物（20mM Hepes（pH7.2）、150mM NaCl、0.1％ Triton X-100、5mM N-エチルマレイミド、１mM PMSF、2.5μg/mlロイペプチン中で調製した）または順化培地を、IGIFの前駆体と成熟形態との両方を認識する抗IGIF抗体（H.Okamuraら、Nature,378,88頁（1995））で免疫沈降した。免疫沈降したタンパク質を、SDS-PAGE（ポリアクリルアミドゲル電気泳動）および蛍光光度分析によって分析した（図２Ａ）。
発明者らはまた、トランスフェクト細胞の細胞溶解物および順化培地中での活性を誘導するIFN-γの存在を測定した（図２Ｂ）。トランスフェクトCos細胞（35mmディッシュ中の3.5×105細胞）を、１ml培地で18時間増殖させた。培地を収集し、そして1:10最終希釈でINF-γ誘導アッセイで使用した（実施例２３）。同一のトランスフェクション由来のCos細胞ペレットを、100μlの20mM Hepes（pH7.0）中で、３回の凍結-解凍によって溶解した。溶解物を、遠心分離によって上述のように澄明化し、そして1:10希釈でアッセイに用いた。
実施例２５
IGIFはICEの生理学的基質である
野生型マウス（ICE+/+）とICE-/-マウスとを、熱不活性化したP.acnesでプライム（prime）し、そしてKupffer細胞を、これらのマウスからプライムの７日後に単離し、次いで１μg/ml LPSで３時間チャレンジした。順化培地中のIGIFの量をELISAによって測定した。
野生型マウスまたはICE-欠乏マウスに、記述されたような（H.Okamuraら、Infection and Immunity、63,3966頁（1995））熱で殺したp.acnesを腹腔内に注入した。Kupffer細胞を、ニコデンツ（nycodenz）勾配がメトリザミド（metrizamide）の代わりに用いられたことを除いては、Tsutsuiら（H.Tsutsuiら、Hepto-Gastroenterol.,39,553頁（1992））に従って、７日後に調製した。それぞれの実験について、２〜３の動物由来のKupffer細胞をプールし、そして10％のウシ胎児血清および１μg/ml LPSを補充したRPMI 1640中で培養した。細胞溶解物および順化培地を３時間後に調製した。
メチオニン-遊離RPMI 1640をDMEMの代わりに用いたことを除いては（実施例２４に上述した）Cos細胞と同様に、野生型およびICE-/-マウス由来のKupffer細胞を、代謝的に35S-メチオニンで標的化した。IGIF免疫沈降の実験を細胞溶解物および順化培地で行い、そして免疫沈降物を、実施例２３に記載のように、SDS-PAGEおよび蛍光光度分析によって分析した。図３を参照のこと。
実施例２６
インビボにおけるIFN-γ生成の誘導
PBS（pH7.4）中の0.5％カルボキシメチルセルロースと混合したLPSを、10ml/kgの用量で腹腔内注射（30mg/kg LPS）することによってマウスに投与した。３時間ごとに24時間、３つのICE-欠乏マウスまたは野生型のマウスの群から血液を採取した。血清IFN-γレベルを、ELISA（Endogen）によって決定した。
実施例２７
IGIFおよびIFN-γ阻害アッセイ
ICEインヒビターによるIGIFプロセッシングの阻害を、本明細書中に記載の通りのICE阻害アッセイで測定した．（実施例１および表22を参照のこと）。
ヒトPBMCアッセイ
ヒトの軟膜細胞を血液ドナーから得、そして末梢血の単核細胞（PBMC）を、LeukoPrepチューブ（Becton-Dickinson, Lincoln Park, NJ）中での遠心分離によって単離した。PBMCを24ウェルCorning組織培養プレートに添加し（１ウェルにつき３×106）、そして37℃での１時間のインキュベーション後、付着していない細胞を緩やかに洗浄することによって除去した。付着した単核細胞を、ICEインヒビターの存在下または非存在下で、２mlのRPMI-1640-10％FBS中でLPS（１μg/ml）により刺激した。37℃における16〜18時間のインキュベーションの後、培養上清中で、IGIFおよびIFN-γをELISAによって定量した。
例えば、発明者らは、本発明の化合物412に関する以下のデータを、本明細書中に記載の方法を用いて得た。化合物412の構造を以下に示す。
0004205762.tif 000515
実施例２８
本発明の化合物は、様々な方法で調製され得る。以下に、好ましい方法を例示する：
0004205762.tif 000516
Ａ（1.1当量）のCH2Cl2（または、DMF、あるいはCH2Cl2：DMF（１：１））中の溶液に、トリフェニルホスフィン（０〜0.5当量）、求核性スカベンジャー（２〜50当量）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（0.05〜0.1当量）を不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で、室温にて添加した。10分後、上記の反応混合物を必要に応じて濃縮し、次いで、酸A-IまたはA-IIのCH2Cl2（または、DMF、あるいはCH2Cl2：DMF（１：１））中の溶液を添加し、続いてHOBT（1.1当量）およびEDC（1.1当量）を添加した。得られた反応混合物を、室温で、１時間〜48時間に渡って撹拌して、カップリング生成物C-1またはC-IIを得た。
様々な求核性スカベンジャーを、上記のプロセスに使用し得る。MerzoukおよびGuibe、Tetrahedron Lettters、33、477〜480頁（1992）；GuibeおよびBalavoine、Journal of Organic Chemistry、52、4984〜4993頁（1987）。使用し得る好ましい求核性スカベンジャーは、以下を含む：ジメドン、モルホリン、トリメチルシリルジメチルアミン、およびジメチルバルビツール酸。より好ましい求核性スカベンジャーは、トリメチルシリルジメチルアミン（２〜５当量）、およびジメチルバルビツール酸（５〜50当量）である。求核性スカベンジャーがトリメチルシリルジメチルアミンの場合、上記の反応混合物を、A-IまたはA-IIの添加に先立って濃縮しなければならない。
本発明の他の化合物は、C-IおよびC-IIで表される化合物を、以下のスキームに記載するようなH-IおよびH-IIに加水分解することによって調製され得る：
0004205762.tif 000517
加水分解は、様々な条件下で行われ得る。ただし、その条件は、酸およびH2Oを包含する。使用し得る酸には、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、スルホン酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、および塩化水素酸が挙げられる。例えば、トリフルオロ酢酸（１〜90重量％）、または塩化水素酸（0.1〜30重量％）のCH3CN/H2O（１〜90重量％のH2O）を０〜50℃の間で使用し得る。
実施例２９
化合物213f、213g、213h、213i、213j、213k、213l、213m、214f、214g、214h、214i、214j、214k、214l、214m、550f、550g、550h、550i、550j、550k、550lおよび550mを以下のように調製した。
0004205762.tif 000518
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（4-ジメチルアミノベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213f）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212fから合成し、黄色の固体として、504mgの213fを得た：
0004205762.tif 000519
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（3-ジメチルアミノベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213g）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212gから合成し、400mgの213gを得た：
0004205762.tif 000520
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（3-クロロ-4-アミノベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213h）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212hから合成し、296mgの213hを得た：
0004205762.tif 000521
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（4-メトキシベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213i）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212iから合成し、1.1gの213iを得た：
0004205762.tif 000522
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（3,5-ジクロロベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213j）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212jから合成し、367mgの213jを得た：
0004205762.tif 000523
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213k）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212kから合成し、593mgの213kを得た：
0004205762.tif 000524
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（3-クロロ-4-アセトアミドベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213l）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212lから合成し、133mgの213lを得た：
0004205762.tif 000525
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（3,5-ジクロロ-4-メトキシベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213m）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212mから合成し、991mgの213mを得た：
0004205762.tif 000526
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（4-ジメチルアミノベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（550f）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212fから合成し、オフホワイトの固体として、420mgの550fを得た：
0004205762.tif 000527
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（3-クロロ-4-アミノベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（550h）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212hから合成し、白色の固体として、195mgの550hを得た：
0004205762.tif 000528
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（4-メトキシベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（550i）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212iから合成し、135mgの550iを得た：
0004205762.tif 000529
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（550k）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212kから合成し、白色の固体として、174mgの550kを得た：
0004205762.tif 000530
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（3-クロロ-4-アセトアミドベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（550l）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212lから合成し、151mgの550lを得た：
0004205762.tif 000531
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（3,5-ジクロロ-4-メトキシベンゾイル）アミノ］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（550m）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212mから合成し、白色の固体として、301mgの550mを得た：
0004205762.tif 000532
［3S（1S,9S）］3-（9-（3,5-ジクロロベンゾイル）アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ酪酸（214j）を、2001から2002を調製するのに使用した方法により、213jから合成し、白色の固体として、62mgの214jを得た：
0004205762.tif 000533
［3S（1S,9S）］3-（9-（3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ酪酸（214k）を、2001から2002を調製するのに使用した方法により、213kから合成し、白色の固体として、80mgの214kを得た：
0004205762.tif 000534
［3S（1S,9S）］3-（9-（3-クロロ-4-アセトアミドベンゾイル）アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ酪酸（214l）を、2001から2002を調製するのに使用した方法により、213lから合成し、白色の固体として、91mgの214lを得た：
0004205762.tif 000535
［3S（1S,9S）］3-（9-（3,5-ジクロロベンゾイル）アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ酪酸（214m）を、2001から2002を調製するのに使用した方法により、213mから合成し、白色の固体として、105mgの214mを得た：
0004205762.tif 000536
化合物308cおよび308dを、以下のように調製した。
0004205762.tif 000537
［3S（1S,9S）3-（9-（4-メトキシベンゾイル）アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-アミノ］-4-オキソ酪酸、O-メチルオキシム（308c）を、212eから308bを調製するのに使用した方法により、212eから合成し、266mgの308cを得た：
0004205762.tif 000538
［3S（1S,9S）3-（9-（4-メトキシベンゾイル）アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-アミノ］-4-オキソ酪酸、O-ベンジルオキシム（308d）を、212eから308bを調製するのに使用した方法により、212eから合成し、270mgの308dを得た：
0004205762.tif 000539
化合物2100f、2100g、2100h、2100i、および2100jを、以下のように調製した。
0004205762.tif 000540
（3S,2RS）3-アリルオキシカルボニルアミノ-2-（4-クロロベンジル）オキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（2101a）を、（3S,2RS）3-アリルオキシカルボニルアミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフランを調製するのに、Chapman（Bioorg. & Med. Chem. Lett.、2、615〜618頁（1992））で用いられた方法により、ベンジルアルコールの替わりに4-クロロベンジルアルコールを使用して、アリルオキシカルボニルアミノ-β-tert-ブチルアスパルテートから合成し、結晶性固体として、1.84gの2101aを得た。
［1S,9S（2RS,3S）］9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-（4-クロロベンジル）オキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（2100f）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212eから2101aを使用して合成し、380mgの2100fを得た：
0004205762.tif 000541
（3S,2RS）3-アリルオキシカルボニルアミノ-2-anti-イソプロポキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（2101b）を、214eから2100dを調製するのに使用した方法により、pTSAの替わりにH2SO4を使用して、（3S,2RS）3-アリルオキシカルボニルアミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフランから合成し、2101bを得た。
［1S,9S（2RS,3S）］9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-anti-イソプロポキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（2100g）を、212eから213eを調製するのに使用した方法により、212eから、2101bを使用して合成し、31mgの2100gを得た：
0004205762.tif 000542
［1S,9S（2RS,3RS）］9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-アセトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（2100h）。214e（287mg、0.65mmol）のピリジン（５mL）中の溶液をAc2O（0.4mL、3.62mmol）で処理した。６時間後、反応混合物を５％NaHSO4中に注ぎ、そしてEtOAcで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、EtOAc）により、119mgの2100hを得た：
0004205762.tif 000543
［3S,（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ酪酸エチルエステル（2100i）。2100b（1.5g、2.7mmol）のCH3CN（10mL）中の溶液に、1N HClを室温で添加した。６時間後、固体のNaHCO3を添加し、そして生成物をEtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、EtOAc中CH2Cl2 30〜100％）により、123mgの2100iを得た：
0004205762.tif 000544
［3S,（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-アセトキシ-3-ブテン酸エチルエステル（2100j）を、214eから2100hを調製するのに使用した方法により、2100iから合成し、347mgの2100jを得た：
0004205762.tif 000545
化合物500および501を表23に記載する。これらの化合物は、化合物404〜449を調製するのに使用した方法と同様の方法により調製した（実施例１１を参照のこと）。
0004205762.tif 000546
以下に記載の化合物（213m、213n、213o、213p、213q、213r、213s、213t、213u、213v、213w、213x、および214w）を、化合物213b-fを調製するのに使用した方法により調製した。
化合物419、415、450、456、475、404、486、487、417、408、および418もまた、以下のように調製し得る。
0004205762.tif 000547
0004205762.tif 000548
0004205762.tif 000549
［1S,9S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（3,4-メチレンジオキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213n）を、ジアステレオマー（syn：anti異性体比 ６：４）の混合物として、白色の固体として単離した（1.43g、82％）。
0004205762.tif 000550
［1S,9S（2RS,3S）］9-［（3-アセトアミド）ベンズアミド］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213o）、anti-異性体としての白色泡状固体（0.73g、69％）：
0004205762.tif 000551
［1S,9S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213p）を、発泡体として単離した（1.2g、77％）：
0004205762.tif 000552
［1S,9S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（インドール-2-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213q）を、ガラス状の固体として単離した（80％）：
0004205762.tif 000553
［1S,9S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ−1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-（2-トルオイルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213r）を、ジアステレオマーの混合物（syn：anti異性体比55：45）として、白色の泡状固体として単離した（1.46g、89％）：
0004205762.tif 000554
［1S,9S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-［4-（フェニルアセトアミド）ベンズアミド］-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213s）を、anti-異性体として、白色の泡状固体として単離した（0.64g、77％）：
0004205762.tif 000555
［1S,9S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-［4-（3-メチルブタン-1-オイルアミノ）ベンズアミド］-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213t）を、白色の泡状固体として単離した（0.63g、80％）：
0004205762.tif 000556
［1S,9S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-（3,4,5-トリメトキシベンゾイルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213u）を、白色の固体として単離した（81％）：
0004205762.tif 000557
［1S,9S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（ナフト-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213v）を、白色の固体として単離した（78％）：
0004205762.tif 000558
［1S,9S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンゾイル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213w）を、ジアステレオマーの混合物（65/35）として、白色の固体として単離した（0.9g、65％）：
0004205762.tif 000559
［1S,9S（2RS,3S）］9-［4-（アセチルアミノ）ベンゾイルアミノ］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213x）を、無色の粉末として単離した（691mg、86％）：
0004205762.tif 000560
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-9-（3,4-メチレンジオキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ酪酸（415）を、化合物214eと同様の方法により調製して、白色の固体を得た（297mg、84％）：
0004205762.tif 000561
［3S（1S,9S）］3-｛9-［（3-アセトアミド）ベンズアミド］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド｝-4-オキソ酪酸（450）を、化合物214eと同様の方法により調製して、白色の泡状固体を得た（378mg、94％）：
0004205762.tif 000562
［3S（1S,9S）］3-［4-（ヒドロキシベンゾイル）アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ酪酸（456）を、化合物214eと同様の方法により調製して、白色の固体を得た（0.73g、72％）：
0004205762.tif 000563
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-9-（インドール-2-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ酪酸（475）を、化合物214eについて記載した方法と同様の方法により調製して、白色の固体を得た（79％）：
0004205762.tif 000564
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-（2-トルオイルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ酪酸（404）を、化合物214eと同様の方法により調製して、白色の固体を得た（0.79g、86％）；
0004205762.tif 000565
［3S（1S,9S）］3-｛6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-［4-（フェニルアセトアミド）ベンズアミド］-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド｝-4-オキソ酪酸（486）を、化合物214eと同様の方法により調製して、白色の固体を得た（325mg、89％）：
0004205762.tif 000566
［3S（1S,9S）］3-｛6,10-ジオキソ-9-［4-（3-メチルブタン-1-オイルアミノ）ベンズアミド］-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド｝-4-オキソ酪酸（487）を、化合物214eと同様の方法により調製して、白色の泡状固体を得た（335mg、93％）：
0004205762.tif 000567
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-（3,4,5-トリメトキシベンゾイルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ酪酸（417）を、化合物214eに対して記載したものと同様の方法により調製して、白色の固体を得た（0.63g、92％）：
0004205762.tif 000568
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-9-（ナフト-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ酪酸（408）を、化合物214eに対して記載したものと同様の方法により調製して、白色の固体を得た（73％）：
0004205762.tif 000569
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-4-（ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンゾイル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ酪酸（214w）を、化合物214eと同様の方法により調製して、210mgの白色の固体を得た（62％）：
0004205762.tif 000570
［1S,9S（2RS,3S）］N-（2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（イソキノリン-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（550q）を、化合物213eを調製するのに使用した方法により合成して、550qを得た。
［1S,9S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（イソキノリン-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（213y）を、化合物213eを調製するのに使用した方法により合成して、213yを得た。
0004205762.tif 000571
［1S,9S（2S,3S）］N-（2-フェネトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（イソキノリン-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（412a）を、513a-1を使用して550qを調製した方法により、合成して、412aを得た。
［1S,9S（2R,3S）］N-（2-フェネトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（イソキノリン-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（412b）を、513a-2を使用して550qを調製した方法により、合成して、412bを得た。
［1S,9S（2S,3S）N-（2-シクロペントキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（イソキノリン-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（412c）を、513b-1を使用して550qを調製した方法により、合成して、412cを得た。
［1S,9S（2R,3S）］N-（2-シクロペントキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（イソキノリン-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（412d）を、513b-2を使用して550qを調製した方法により、合成して、412dを得た。
0004205762.tif 000572
［1S,9S（2S,3S）］N-（2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（イソキノリン-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（412e）を、513f-1を使用して550qを調製した方法により、合成して、412eを得た。
［1S,9S（2R,3S）］N-（2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（イソキノリン-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（412f）を、513f-2を使用して550qを調製した方法により、合成して、412fを得た。
化合物410および412を、604から605を調製するのに使用した方法により調製した。
0004205762.tif 000573
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2]ジアゼピン-9-（チオフェン-3-イル-カルボニルアミノ）-1-カルボキサミド］-4-オキソ酪酸（410）を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノール５〜25％）により精製して、296mg（94％）の無色の固体を得た：
0004205762.tif 000574
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-9-（イソキノリン-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ酪酸（412）を、化合物605に対して記載したものと同様の方法により調製して、白色のガラス状固体（69％）を得た：
0004205762.tif 000575
［3S（1S,9S）］t-ブチル-3-［6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-（チオフェン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-カルボニルアミノ-1-カルボキサミド］-4-オキソブタノエートセミカルバゾン（502y）を、603から604を調製するのに使用した方法により、合成して、淡いクリーム色の粉末を得た：
0004205762.tif 000576
［3S（1S,9S）］t-ブチル-3-［6,10-ジオキソ-9-（イソキノリン-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソブタノエートセミカルバゾン（502z）を、化合物604に対して記載したものと同様の方法により、調製して、淡黄色の固体（90％）を得た：
0004205762.tif 000577
0004205762.tif 000578
0004205762.tif 000579
［1S,9S（2S,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（メチレンジオキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（415a）を、550qを調製するのに使用した方法により、合成して、415aを得た。
［1S,9S（2RS,3S）］N-（2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（メチレンジオキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（415b）を、550qを調製するのに使用した方法により、合成して、415bを得た。
［1S,9S（2R,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（メチレンジオキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（415c）を、550qを調製するのに使用した方法により、合成して、415cを得た。
［1S,9S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（214w-1）を、550qを調製するのに使用した方法により、合成して、214w-1を得た。
［1S,9S（2R,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（214w-2）を、550qを調製するのに使用した方法により、合成して、214w-2を得た。
［1S,9S（2S,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（214w-3）を、550qを調製するのに使用した方法により、合成して、214w-3を得た。
［1S,9S（2R,3S）］N-（2-フェネトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（214w-4）を、550qを調製するのに使用した方法により、合成して、214w-4を得た。
［1S,9S］（2S,3S）］N-（2-フェネトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（214w-5）を、550qを調製するのに使用した方法により、合成して、214w-5を得た。
［1S,9S（2R,3S）］N-（2-シクロペントキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（214w-6）を、550qを調製するのに使用した方法により、合成して、214w-6を得た。
［1S,9S（2S,3S）］N-（2-シクロペントキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（214w-7）を、550qを調製するのに使用した方法により、合成して、214w-7を得た。
［1S,9S（2R,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（イソキノリン-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（412g）を、550qを調製するのに使用した方法により、合成して、412gを得た。
［1S,9S（2S,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-9-（イソキノリン-1-オイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6-H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（412h）を、550qを調製するのに使用した方法により、合成して、412hを得た。
0004205762.tif 000580
［3S（1S,9S）］3-（9-（4,5-メチレンジオキシベンゾイル）アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ酪酸（415）を、2001から2002を調製するのに使用した方法により、合成して、415を得た。
［3S（1S,9S）］3-（9-（3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ酪酸（214w）を、2001から2002を調製するのに使用した方法により、合成して、214wを得た。
0004205762.tif 000581
［1S,9S（2RS,3S）］9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-N-（2-フェネチルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（2100k）を、化合物213eと同様の方法により調製して、ジアステレオアイソマーの混合物（75/25）を白色の固体として得た（258mg、83％）：
0004205762.tif 000582
［1S,9S（2RS,3S）］9-ベンズアミド-N-（2-シクロペンチルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（2100l）を、213eと同様の方法により、無色の固体として調製した（74％）：
0004205762.tif 000583
［1S,9S（2R,3S）］9-ベンズアミド-6,10-ジオキソ-N-［2-（2-インダニルオキシ）-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（2100m）を、213eと同様の方法により、無色の固体として調製した（76％）：
0004205762.tif 000584
［1S,9S（2S,3S）］9-ベンゾイルアミノ-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（2100n）を、化合物213eに対して記載したものと同様の方法により、調製して、白色のガラス状固体を得た（76％）：
0004205762.tif 000585
［1S,9S（2R,3S）］9-ベンゾイルアミノ-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（2100o）（約７％の（2S）を含有する）を、化合物213eに対して記載したものと同様の方法により、調製して、白色のガラス状固体を得た（81％）：
0004205762.tif 000586
［1S,9S（2RS,3S）］9-（3-アセトアミド）ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-N-（2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（550n）を、化合物213eに対して記載したものと同様の方法により、調製して、ジアステレオアイソマーの混合物（65/35）を黄褐色の粉末として得た（390mg、28％）：
0004205762.tif 000587
［1S,9S（2RS,3S）］6,10-ジオキソ-N-（2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-9-（2-インドーロイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（550o）を、化合物213eと同様の方法により、合成して、無色の固体を得た（1.071g、80％）：
0004205762.tif 000588
［1S,9S（2RS,3S）］6,10-ジオキソ-N-（2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-9-（4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（550p）を、化合物213eと同様の方法により、調製して、ジアステレオアイソマーの混合物を白色の発泡体として得た（820mg、47％）：
0004205762.tif 000589
0004205762.tif 000590
［3S,4R（1S,9S）］t-ブチル-3-（6,10-ジオキソ-9-メタンスルホニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-ヒドロキシ-5-（1-ナフトイルオキシ）ペンタノエート（503a）を、（213e）に対して記載した方法により、212bおよび（3S,4R）t-ブチル-（N-アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-4-ヒドロキシ-5-（1-ナフトイルオキシ）ペンタノエートから調製して、533mg（81％）のオフホワイトの発泡体を得た：
0004205762.tif 000591
［3S（1S,9S）］t-ブチル-3-（6,10-ジオキソ-9-メタンスルホニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（1-ナフトイルオキシ）-4-オキソペンタノエート（504a）を、215eから216eを調製するのに使用した方法により、503aから合成して、446mg（91％）の無色の発泡体を得た：
0004205762.tif 000592
［3S（1S,9S）］3-（6,10-ジオキソ-9-メタンスルホニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（1-ナフトイルオキシ）-4-オキソペンタン酸（286）を、217に対して記載の方法により、504aから調製して、356mg（93％）の白色の粉末を得た：
0004205762.tif 000593
［3S，4RS（1S,9S）］t-ブチル-3-［6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-9-（メタンスルホニルアミノ）-1-カルボキサミド］-4-ヒドロキシ-5-（5-メチル-3-フェニルイソキサゾイルオキシ）ペンタノエート（503b）を、化合物213eと同様の記載の方法により、合成して、オフホワイトの粉末を得た（671mg、88％）：
0004205762.tif 000594
［3S（1S,9S）］t-ブチル-3-［6,10-ジオキソ-9-（メタンスルホニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-5-（5-メチル-3-フェニルイソキサゾイルオキシ）-4-オキソペンタノエート（504b）を、化合物216bと同様の方法により、合成して、無色の粉末を得た（601mg、93％）：
0004205762.tif 000595
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-9-（メタンスルホニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-5-（5-メチル-3-フェニルイソキサゾイルオキシ）-4-オキソペンタン酸（505b）を、化合物217と同様の方法により、合成して、無色の粉末を得た（499mg、96％）：
0004205762.tif 000596
［3S,4RS（1S,9S）］t-ブチル-3-［6,10-ジオキソ-9-（メタンスルホニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-ヒドロキシ-5-（2-フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタノエート（503c）を、化合物213eと同様の方法により、合成して、無色の固体を得た（446mg、84％）：
0004205762.tif 000597
［3S（1S,9S）］t-ブチル-3-［6,10-ジオキソ-9-（メタンスルホニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ-5-（2-フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタノエート（504c）を、化合物216eと同様の方法により、合成して、無色の粉末を得た：
0004205762.tif 000598
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-9-（メタンスルホニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ-5-（2-フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタン酸（505c）を、化合物217と同様の方法により、合成して、無色の発泡体を得た（252mg、72％）：
0004205762.tif 000599
［3S,4RS（1S,9S）］t-ブチル-3-［6,10-ジオキソ-9-（メタンスルホニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-ヒドロキシ-5-（3-フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタノエート（503d）を、化合物213eと同様の方法により、合成して、無色の固体を得た（563mg、90％）：
0004205762.tif 000600
［3S（1S,9S）］t-ブチル-3-［6,10-ジオキソ-9-（メタンスルホニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ-5-（3-フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタノエート（504d）を、化合物216eと同様の方法により、合成して、無色の粉末を得た（466mg、85％）：
0004205762.tif 000601
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-9-（メタンスルホニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ-5-（3-フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタン酸（505d）を、化合物217と同様の方法により、合成して、無色の発泡体を得た（353mg、73％）：
0004205762.tif 000602
［3S,4R（1S,9S）］t-ブチル 5-（3-クロロチエン-2-オイルオキシ）-3-（6,10-ジオキソ-9-メタンスルホニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-ヒドロキシペンタノエート（503e）を、化合物213eと同様の方法により、調製して、オフホワイトの固体を得た（70％）：
0004205762.tif 000603
［3S（1S,9S）］t-ブチル 5-（3-クロロチエン-2-オイルオキシ）-3-（6,10-ジオキソ-9-メタンスルホニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソペンタノエート（504e）を、化合物216eに対して記載したものと同様の方法により、調製して、白色の固体を得た（98％）：
0004205762.tif 000604
［3S（1S,9S）］5-（3-クロロチエン-2-オイルオキシ）-3-（6,10-ジオキソ-9-メタンスルホニルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソペンタン酸（505e）。217（0.33g、0.51mmol）の乾燥ジクロロメタン（3ml）中の溶液を、水分から保護しながら冷却（氷／水）した。トリフロオロ酢酸（2ml）を撹拌しながら添加した。溶液を、冷却バスを取り外した後、室温に２時間保ち、次いで、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンから３回エバポレートし、ジエチルエーテルと共に粉末化し、次いで濾過した。固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜６％メタノール）で精製して、白色のガラス状固体として生成物を得た（0.296g、98％）：
0004205762.tif 000605
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-ジアゾ-4-オキソペンタノエート（506a）。212e（321mg、0.929mmol）と（3S）t-ブチル3-アミノ-5-ジアゾ-4-オキソペンタノエート（198mg、0.929mmol）とのジクロロメタン（3ml）中の溶液を０℃に冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.16ｍｌ、1.86mmol）と［2-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート（328mg、1.02mmol）とを添加した。溶液を室温で一晩中撹拌し、酢酸エチルで希釈して、1M NaHSO4（×２）、NaHCO3水溶液（×２）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、エバポレートした。酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、無色の発泡体として、506a（425mg、85％）を得た：
0004205762.tif 000606
［3S（1S,9S）］t-ブチル 5-ジアゾ-3-［6,10-ジオキソ-（9-メタンスルホンアミド-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソペンタノエート（506b）を、化合物506aと同様の方法により調製した。イエローオレンジ色の固体として74％：
0004205762.tif 000607
［3S（1S,9S）］t-ブチル 5-ジアゾ-3-［6,10-ジオキソ-（9-メトキシカルボニル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソペンタノエート（506c）を化合物506aと同様の方法により調製して、淡黄色の発泡体を得た（405mg、82％）：
0004205762.tif 000608
［3S（1S,9S）t-ブチル 3-（9-アセチルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-ジアゾ-4-オキソペンタノエート（506g）を化合物506aと同様の方法により調製した。81％：
0004205762.tif 000609
［3S（1S,9S）］t-ブチル 5-ブロモ-3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソペンタノエート（507a）。乾燥ジクロロメタン（40ml）中の506a（3.0g、5.55mmol）を０℃まで冷却し、30％の臭化水素酸の酢酸（1.1ml、5.5mmol）中の溶液を４分間にわたって滴下して添加した。混合物を０℃で９分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そしてエバポレートして、2.97g（92％）の無色の発泡体を得た：
0004205762.tif 000610
［3S（1S,9S）］t-ブチル 5-ブロモ3-（6,10-ジオキソ-9-メタンスルホンアミド-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソペンタノエート（507b）を、化合物507aと同様の方法により、調製した。オレンジ色の発泡体として（68％）：
0004205762.tif 000611
［3S（1S,9S）］t-ブチル 5-ブロモ-3-（6,10-ジオキソ-9-（メトキシカルボニル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソペンタノエート（507c）を、化合物507aと同様の方法により、調製して、淡黄色の発泡体を得た（320mg、78％）：
0004205762.tif 000612
［3S（1S,9S）]t-ブチル 3-（9-アセチルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-ブロモ-4-オキソペンタノエート（507g）を、化合物507aと同様の方法により、調製して、淡黄色の発泡体を得た（84％）：
0004205762.tif 000613
［3S（1S,9S）］t-ブチル 5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-3-［6,10-ジオキソ-9-（メトキシカルボニル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソブタノエート（508a）。506c（547mg、１mmol）のDMF（４ml）中の溶液に、フッ化カリウム（145mg、2.5mmol、2.5当量）を添加した。室温で10分間撹拌した後、2,6-ジクロロベンゼン酸（229mg、1.2mmol、1.2当量）を添加した。室温で３時間反応させた後、酢酸エチル（30ml）を添加した。溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（30ml）、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、590mg（90％）の淡黄色の発泡体を得た：
0004205762.tif 000614
［3S（1S,9S）］5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-3-［6,10-ジオキソ-9-（メトキシカルボニル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソペンタン酸（284）を、504から505を調製するのに使用した方法により508aから合成して、330mg（65％）の白色固体を得た：
0004205762.tif 000615
［3S（1S,9S）］t-ブチル 5-（2,6-ジメチルベンゾイルオキシ）-3-［6,10-ジオキソ-9-（メトキシカルボニル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソペンタノエート（508b）を、化合物508aと同様の方法により、合成して、淡黄色の発泡体を得た（460mg、82％）：
0004205762.tif 000616
［3S（1S,9S）］5-（2,6-ジメチルベンゾイルオキシ）3-［6,10-ジオキソ-9-（メトキシカルボニル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソペンタン酸（285）を、化合物284と同様の方法により、合成して、白色の固体を得た（303mg、78％）：
0004205762.tif 000617
0004205762.tif 000618
［3S（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2-メルカプトチアゾール）-4-オキソペンタン酸（510a）。506a（2.27g、4.2mmol）の乾燥ジクロロメタン（50ml）中の溶液を酢酸エチル（1.84ml、9.2mmol、2.2当量）中の30％臭化水素酸で、窒素下、０℃で処理した。０℃で10分間撹拌した後、反応を終結させ、媒体中で白色固体を結晶化させた。固体を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテエルで洗浄して、2.20g（100％）の［3S（1S,9S）］5-ブロモ-3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソペンタン酸を得た。これを、さらに精製せずに使用した：
0004205762.tif 000619
ブロモケトン（535mg、1mmol）の乾燥DMF（10ml）中の溶液をフッ化カリウム（150mg、2.5mmol、2.5当量）で、窒素下で処理した。室温で５分間撹拌した後、2-メルカプトチアゾール（140mg、1.2mmol、1.2当量）を添加した。一晩反応させた後、酢酸エチル（150ml）を添加し、有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で減少させた。残留物をジエチルエーテル中で結晶化させ、濾過し、ジクロロメタン中でMeOHのグラジエント（０％〜５％）を用いてシリカゲル上で精製した。エバポレートにより、344mg（60％）の白色の固体を得た：
0004205762.tif 000620
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ-5-（1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオ）ペンタノエート（509b）。乾燥ジメチルホルムアミド（1.5ml）中の507a（100mg、0.17mmol）を1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオール（33mg、0.187mmol）とフッ化カリウム（15mg、0.34mmol）とで処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（×２）、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そしてエバポレートした。
生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、無色の発泡体として103mg（88％）を得た：
0004205762.tif 000621
［3S（1S,9S）］3-（9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ-5（1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオ）ペンタン酸（280）を、504から505を調製するのに使用した方法により、合成した。ジクロロメタン（1ml）中の509b（98mg、0.142mmol）を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１ml）を添加した。混合物を０℃で15分間撹拌し、そしてエバポレートする前に減圧下で室温で30分間撹拌した。残留物を乾燥トルエンと共に粉末化し、エバポレートした。ジクロロメタン中の10％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで無色のガラスを得て、ジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化した、62mg（69％）の無色の固体を得た：
0004205762.tif 000622
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-［9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ-5-（3-ピリジルオキシ）ペンタノエート（509c）を、化合物509bと同様の方法により、調製して、無色のガラスを得た（34％）：
0004205762.tif 000623
［3S（1S,9S）］3-［9-ベンゾイルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ-5-（3-ピリジルオキシ）ペンタン酸（283）を、化合物280と同様の方法により、調製して、無色の発泡体を得た（100％）：
0004205762.tif 000624
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-［6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-（フェニルカルボニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ-5-｛2-［4（3H）-ピリミドン］｝ペンタノエート（509d）を、化合物509bと同様の方法により、合成して、無色の固体を得た（49.6mg、82％）：
0004205762.tif 000625
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-9-（フェニルカルボニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ-5-｛2-［4（3H）-ピリミドン］｝ペンタン酸（510d）を、化合物280と同様の方法により、合成して、無色の固体を得た（25.7mg、57％）：
0004205762.tif 000626
0004205762.tif 000627
［3S（1S,9S）］5-（3-クロロ-2-オキシ-4H-ピリド［1,2-a］ピリミジン-4-オン）-3-［6,10-ジオキソ-9-（メチルスルホニル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソペンタン酸（505f）を、化合物508aと同様の方法により、507bおよび3-クロロ-2-ヒドロキシ-4H-ピリド［1,2-a］ピリミジン-4-オンを使用し、直後にトリフルオロ酢酸で504fを加水分解して、褐色の粉末を得た（65mg、30％）：
0004205762.tif 000628
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-（6,10-ジオキソ-9-メタンスルホンアミド-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ-5（1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオ）ペンタノエート（504g）を、化合物509bと同様の方法により、無色の発泡体として調製した（83％）：
0004205762.tif 000629
［3S（1S,9S）］3-（6,10-ジオキソ-9-メタンスルホンアミド-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ-5（1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオ）ペンタン酸（280b）を、化合物280と同様の方法により、無色の発泡体として調製した（100％）：
0004205762.tif 000630
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-（6,10-ジオキソ-9-メタンスルホンアミド-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ-5（3-ピリジルオキシ）ペンタノエート（504h）を、化合物509bと同様の方法により、無色の発泡体として調製した（24％）：
0004205762.tif 000631
［3S（1S,9S）］3-（6,10-ジオキソ-9-メタンスルホンアミド-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ-5（3-ピリジルオキシ）ペンタン酸（283b）を、化合物280と同様の方法により、無色の発泡体として調製した（100％）：
0004205762.tif 000632
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-（6,10-ジオキソ-9-（メトキシカルボニル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-5-（2-メルカプトピリミジン）-4-オキソ-ペンタノエート（508c）を、化合物509bと同様の方法により、調製して、544mg（97％）の淡黄色の発泡体を得た：
0004205762.tif 000633
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-9-（メトキシカルボニル）-アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-5-（2-メルカプトピリミジン）-4-オキソペンタン酸（511c）を、化合物280と同様の方法により、調製して、370mg（79％）の白色の粉末を得た：
0004205762.tif 000634
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-［6,10-ジオキソ-9-（メトキシカルボニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ-5-［5-（1-フェニルテトラゾリル）-チオ］ペンタノエート（508d）を、化合物509bと同様の方法により、合成して、無色の固体を得た（269mg、87％）：
0004205762.tif 000635
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-9-（メトキシカルボニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ-5-［5-（1-フェニルテトラゾリル）-チオ］ペンタン酸（280c）を、化合物280と同様の方法により、合成して、淡いクリーム色の固体を得た（203mg、88％）：
0004205762.tif 000636
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-［6,10-ジオキソ-9-（メトキシカルボニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ-5-（3-ピリジニルオキシ）ペンタノエート（508e）を、化合物509bと同様の方法により、合成して、淡いオレンジ色の固体を得た（199mg、25％）：
0004205762.tif 000637
［3S（1S,9S）］3-［6,10-ジオキソ-9-（メトキシカルボニルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド］-4-オキソ-5-（3-ピリジニルオキシ）ペンタン酸（283c）を、化合物280と同様の方法により、合成して、オフホワイトの粉末を得た（167mg、98％）：
0004205762.tif 000638
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-アセトアミド-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ-5-（1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオ）ペンタノエート（512a）を、化合物509bと同様の方法により、調製して、無色の発泡体として得た（83％）：
0004205762.tif 000639
［3S（1S,9S）］3-（9-アセトアミド-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ-5-（1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオ）ペンタン酸（280d）を、化合物280と同様の方法により、調製して、無色の発泡体として得た（77％）：
0004205762.tif 000640
［3S（1S,9S）］t-ブチル 3-（9-アセトアミド-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ-5-（3-ピリジルオキシ）ペンタノエート（512b）を、化合物509bと同様の方法により、調製して、無色の発泡体として得た（９％）：
0004205762.tif 000641
［3S（1S,9S）］3-（9-アセトアミド-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ-5-（3-ピリジルオキシ）ペンタン酸（283d）を、化合物280と同様の方法により、調製した。無色の発泡体として（100％）：
0004205762.tif 000642
［1S,9R（2RS,3S）］9-ベンゾイルアミノ-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-10-オキソ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（245b）を、（1S,9R）9-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-10-オキソ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸から、化合物245に対して記載した方法により、調製して、416mg（85％）の無色の発泡体を得た（約１：１のジアステレオアイソマー混合物）：
0004205762.tif 000643
［3S（1S,9R）］3-（9-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-10-オキソ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソ酪酸（246b）を、246に対して記載した方法により245bから調製して、104mg（33％）の白色の粉末を得た：
0004205762.tif 000644
化合物513a-jを以下に記載のように調製した。
0004205762.tif 000645
0004205762.tif 000646
0004205762.tif 000647
（2RS,3S）3-（アリルオキシカルボニル）アミノ-2-（2-フェネチルオキシ）-5-オキソテトラヒドロフラン（513a）を、化合物513d/eと同様の方法により、調製して、ジアステレオアイソマーの混合物をオイルとして得た（670mg、50％）：
0004205762.tif 000648
（2RS,3S）3-（アリルオキシカルボニル）アミノ-2-シクロペンチルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（513b）を、化合物513d/eと同様に調製して、透明なオイルとして、８g（51％）のジアステレオアイソマーの混合物を得た：
0004205762.tif 000649
（2R,3S）3-アリルオキシカルボニルアミノ-2-（インダン-2-イルオキシ）-5-オキソテトラヒドロフラン（513c）を、化合物513d/eと同様の方法により、合成して、淡黄色のオイルとして、単一の異性体を得た（20％）：
0004205762.tif 000650
（2R,3S）3-アリルオキシカルボニルアミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（513d）および（2S,3S）3-アリルオキシカルボニルアミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（513d/e）を、［Chapman Biorg. & Chem. Lett.、２、615〜618頁（1992）に記載の方法により］調製した。酢酸エチルでの抽出とNaHCO3での洗浄による後処理（work-up）の後で、生成物を乾燥（MgSO4）し、濾過し、そしてエバポレートして、生成物とベンジルアルコールとを含むオイルを得た。ヘキサン（200ml）（使用したAllocAsp（CO2tBu）CH2OHの56gごとにヘキサン200ml）を添加し、そして混合物を一晩、撹拌し冷却した。これによりオイル状の固体を得た。アルコール溶液をデカンテーションし、クロマトグラフィーに保持させた。オイル状の残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてエバポレートしてオイルを得、ヘキサン（約500ml）中の10％酢酸エチルから結晶化した。固体を濾過して、513dを得た（12.2g、19％）：
0004205762.tif 000651
アルコール溶液を合わせ、そしてエバポレートして、ベンジルアルコールを含有するオイル（約200ml）を得た。ヘキサン／酢酸エチル（９：１、100ml）を添加し、そして生成物を、ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで精製して、過剰なベンジルアルコールを除去し、次いで、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１ 10％酢酸エチルを含有する）で溶出するクロマトグラフィーで精製した。これにより、溶出するクロマトグラフィーで513dをいくらか含有する513eを得た（20.5g、32％）：
0004205762.tif 000652
（2RS,3R）3-（アリルオキシカルボニルアミノ）-2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（513f）を、化合物513d/eと同様の方法により、合成して、無色のオイルを得た（152mg、79％）：
0004205762.tif 000653
（3S,4RS）t-ブチル 3-（アリルオキシカルボニルアミノ）-4-ヒドロキシ-5-（2-フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタノエート（513g）。4-ジメチルアミノ-ピリジン（76.0mg、622mmol）を、2-フェノキシベンゾイルクロライド（579mg、2.49mmol）と517（600mg、2.07mmol）とのピリジン（10ml）中の溶液に添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、ブライン（25ml）を添加し、酢酸エチル（30ml、20ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を、1M塩化水素酸（３×25ml）、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液（２×25ml）、およびブライン（25ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして濃縮した。淡いオレンジ色のオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１〜10％アセトン）で精製して、447mg（44％）の無色のオイルを得た：
0004205762.tif 000654
（3S,4R）t-ブチル（N-アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-4-ヒドロキシ-5-（1-ナフトイルオキシ）ペンタノエート（513h）を、（3S,4R）t-ブチル（N-アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-4,5-ジヒドロキシペンタノエートから、513gに対して記載した方法により、調製して、562mg（85％）の無色のオイルを得た：
0004205762.tif 000655
（3S,4RS）t-ブチル 3-（アリルオキシカルボニルアミノ）-4-ヒドロキシ-5-（3-フェノキシ（henoxy）ベンゾイルオキシ）ペンタノエート（513i）を、化合物513gと同様の方法により、合成して、無色のオイルを得た（569mg、85％）：
0004205762.tif 000656
（3S,4RS）t-ブチル 3-（アリルオキシカルボニルアミノ）-4-ヒドロキシ-5-（5-メチル-3-フェニルイソキサゾロイルオキシ）ペンタノエート（513j）を、化合物513gと同様の方法により、合成して、淡いオレンジ色のオイルを得た（905mg、91％）：
0004205762.tif 000657
（3S,4R）t-ブチル 3-ベンジルアミノ-4,5-（ジメチルメチレンジオキシ）-ペンタノエート（514）を、H.Matsunagaら、Tetrahedron Letters 24、3009〜3012頁（1983）に記載された方法により、純粋なジアステレオマー（60%）として、オイルとして調製した：
0004205762.tif 000658
（3S,4R）t-ブチル 3-（アリルオキシカルボニルアミノ）-4,5-（ジメチルメチレンジオキシ）ペンタノエート（516）。エタノール（30ml）中の514（3.02g、9.00mmol）と炭素上の10％パラジウム（300mg）とを、水素下で、２時間撹拌した。懸濁液をセリットおよび0.45mmの膜を通して濾過し、濾液を濃縮して、無色のオイル515（2.106g、95％）を得た。これは精製せずに使用した。このオイル（1.93g、7.88mmol）を水（10ml）中に溶解し、そして1,4-ジオキサンと炭酸水素ナトリウムとを添加した（695mg、8.27mmol）。混合物を０℃に冷却し、アリルクロロホルメート（1.04g、919ml、8.66mmol）を滴下して添加した。３時間後、混合物をエーテル（２×50ml）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（２×25ml）およびブライン（25ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして濃縮して、無色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の10〜35％酢酸エチル）により、無色の固体を得た（2.69g、95％）：
0004205762.tif 000659
（3S,4R）t-ブチル 3-（アリルオキシカルボニルアミノ）-4,5-ジヒドロキシペンタノエート（517）。80%の酢酸水溶液（25ml）中の516（2.44g、7.41mmol）を、室温で、24時間撹拌し、次いで、濃縮して、そしてトルエン（２×25ml）と共沸させた。残留物をブライン（25ml）で処理し、そして酢酸エチル（２×25ml）で抽出した。有機フラクションを乾燥（MgSO4）し、そして濃縮して、無色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の20〜80％酢酸エチル）により、無色の固体を得た（1.99g、90％）：
0004205762.tif 000660
実施例３０
化合物1105〜1125を以下のように調製した。これらの化合物の物理的データを表24に列挙する。
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工程Ａ．401の合成。TentaGel S▲Ｒ▼ NH2樹脂（0.25mmol/g、5.25g）を、焼結ガラスシェーカー容器に入れ、そしてジメチルアセトアミドを用いて（３×15mL）洗浄した。化合物400（1.36g、2.3mmol）を、DMA（10mL）に溶解し、そしてO-ベンゾトリアゾール-N,N,N,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU；0.88g、2.3mmol）、およびDIEA（0.8mL、4.6mmol）を添加した。溶液を、樹脂に移し、さらに５mLのDMAを添加した。反応混合物を、リストアームシェーカーを用いて1.5時間室温で撹拌した。樹脂を濾過し、そしてジメチルアセトアミドを用いて（４×15mL）洗浄した。
工程Ｂ．1102の合成。樹脂401を、20％（v/v）ピペリジン/ジメチルアセトアミド（15mL）を用いて10分間（振盪）、次いで新鮮なピペリジン試薬（15ml）を用いて10分間脱保護した。次いで、樹脂を、ジメチルアセトアミドを用いて（６×15ml）、続いてN-メチルピロリドンを用いて（２×25mL）洗浄した。
化合物1101（0.979g、2.11mmol）を、ジメチルアセトアミド（８mL）に溶解した。HBTU（0.81g、2.1mmol）およびDIEA（0.75mL、4.3mmol）を添加し、この溶液を樹脂に添加し、続いてジメチルアセトアミド（４mL）を添加した。反応混合物を、リストアームシェーカーを用いて室温で２時間撹拌した。樹脂の後処理（work-up）を、401について記載されたように行って1102を得た。
工程Ｃ．1103の合成。この化合物を、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide合成機を用いて樹脂1102（0.040mmol）から調製した。自動化サイクルは、ジメチルホルムアミド（２×１mL）での樹脂洗浄、ジメチルホルムアミド（１mL）中の25％（v/v）ピペリジンで３分間、続いて新鮮な試薬（１mL）で10分間の脱保護からなり、樹脂1103を得た。樹脂を、ジメチルホルムアミド（３×１mL）およびN-メチルピロリドン（３×１mL）で洗浄した。
樹脂1103を、N-メチルピロリドン（0.5mL）中の0.4Mカルボン酸および0.4M HOBTの溶液、N-メチルピロリドン（0.5mL）中の0.4M HBTU溶液、およびN-メチルピロリドン（0.25mL）中の1.6M DIEA溶液でアシル化し、そして反応物を室温で２時間振盪した。アシル化工程を繰り返した。最終的に、樹脂を、N-メチルピロリドン（１×１mL）、ジメチルホルムアミド（４×１mL）、ジクロロメタン（５×１mL）で洗浄し、そして真空中で乾燥した。アルデヒドを樹脂から開裂させ、そして室温で30分間、95％TFA/５％H2O（v/v、1.5mL）での処理により全体的に脱保護した。開裂試薬（１mL）での樹脂の洗浄の後、合わせた濾液を冷1:1 エーテル：ヘキサン（10mL）に添加し、そして得られた沈殿物を遠心分離およびデカンテーションにより単離した。得られたペレットを、10％ アセトニトリル/90％ H2O/0.1％ TFA（５mL）に溶解し、そして凍結乾燥して、白色粉末として粗1105〜1125を得た。化合物を、Rainin MicrosorbTM C18カラム（５μ、21.4×250mm）を用いるセミ分取RP-HPLCにより、0.1％ TFA（v/v）を含む直線アセトニトリル勾配（８％〜48％）によって12mL/分で30分にわたって溶出して精製した。所望のを含む画分をプールし、そして凍結乾燥して1105〜1125（10.8mg、63％）を得た。
分析HPLC法：
（１）Waters DeltaPak C18、300Å（５μ、3.9×150mm）。１mL/分で14分間にわたる、0.1％TFA（v/v）を含む直線アセトニトリル勾配（０％〜25％）。
（２）Waters DeltaPak C18、300Å（５μ、3.9×150mm）。１mL/分で14分間にわたる、0.1％TFA（v/v）を含む直線アセトニトリル勾配（５％〜45％）。
0004205762.tif 000672
ベンジル 3-（N’-t-ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）プロピオネート（259b）を、258から259を調製するために使用した方法を介して合成して、ワックス状の固体（87g、51％）を得た：
0004205762.tif 000673
（3S）1-ベンジル 3-t-ブチル 2-（N-2-ベンジルオキシカルボニルエチル-NI-2-ブトキシカルボニルヒドラジノ）カルボニルヘキサヒドロピリダジン ジカルボキシレート（260b）を、259から260を調製するために使用した方法を介して合成してゴム（81g）を得た。これを、精製なしに次の工程に使用した。純粋なサンプルの分析データ：
0004205762.tif 000674
（3S）t-ブチル 2-（N’-t-ブトキシカルボニル-N-2-カルボキシエチルヒドラジノ）-カルボニルヘキサヒドロピリダジン 3-カルボキシレート（261b）を、260から261を調製するために使用した方法を介して合成して、ゴムを得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（1:1 酢酸エチル/ジクロロメタン）により精製して、表題化合物261b（36.0g、２段階にわたって79.4％）を得た：
0004205762.tif 000675
（4S）t-ブチル 7-t-ブトキシカルボニルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（262b）を、261から262を調製するために使用した方法を介して合成して、表題化合物262b（18.6g、54％）をオイルとして得た：
0004205762.tif 000676
（4S）t-ブチル 7-アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（518）。化合物262b（2.43g、6.1mmol）を、酢酸エチル（30ml）中の1M塩化水素に溶解し、そして室温で20時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム固体（４g、46.5mmol）および水20mlを添加し、そして混合物を５分間撹拌した後に、酢酸エチルで水性部分を分離および抽出した。合わせた有機溶液を水で洗浄し、塩飽和し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の50％酢酸エチル-100％酢酸エチル）による精製により、純粋な生成物518（1.08g、59％）を不安定なオイルとして得た：
0004205762.tif 000677
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（3S）メチル 1-ベンジルオキシカルボニル-ヘキサヒドロピリダジン-3-カルボキシレート（520）。519（9.4g、35.6mmol）をメタノール（230ml）に懸濁し、そして氷浴中で０℃まで冷却した。塩化チオニル（３ml、4.89g、41.1mmol）を30分間にわたって滴下し、そして混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を、30℃にて真空中で除去し、そしてオイル状の残渣を酢酸エチル（500ml）に溶解した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮して、520（7.84g、79％）をオイルとして得た：
0004205762.tif 000679
（3S）1-ベンジル 3-メチル 2-（N-2-ベンジルオキシカルボニルエチル-NI-t-ブトキシカルボニルヒドラジノ）カルボニルヘキサヒドロピリダジン ジカルボキシレート（521）。上記の260に記載した方法と同様の方法を用いて、521（96％）を、粗オイルとして得た：
0004205762.tif 000680
（3S）メチル 2-（N’-t-ブトキシカルボニル-N-2-カルボキシエチルヒドラジノ）-カルボニルヘキサヒドロピリダジン 3-カルボキシレート（522）。上記の261に記載した方法と同様の方法を用いて、522（92％）を、白色固体として得た：
0004205762.tif 000681
（4S）メチル 7-t-ブトキシカルボニルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（523）。522（7.15g、19.1mmol）を、ジメチルホルムアミド（0.5ml）を含むジクロロメタン（100ml）に溶解し、そして０℃に冷却した。塩化チオニル（1.6ml、2.61g、22mmol）およびN-エチルモルホリン（4.86ml、440mg、38.2mmol）を添加し、そして混合物を２時間撹拌した。有機混合物を、2M硫酸水素ナトリウム（50ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（50ml）、およびブライン（50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。残渣をエーテルで微粉化して、523を白色固体（5.73g、84％）として得た：
0004205762.tif 000682
（4S）メチル 7-アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（524）を、518を調製するために使用した方法を介して523から合成した。
化合物262a〜kを、211b〜fを調製するために使用した方法を介して合成した。
0004205762.tif 000683
0004205762.tif 000684
（4S）t-ブチル 6,10-ジオキソ-7-（2-ナフチル）スルホンアミド-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（262a）。443mg（91％）表題化合物を得た：
0004205762.tif 000685
（4S）t-ブチル 6,10-ジオキソ-7-（3-メトキシフェニルウレイド）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（262c）、120mg（80％）の無色の発泡体を得た：
0004205762.tif 000686
（4S）t-ブチル 6,10-ジオキソ-7-（2-メトキシフェニルウレイド）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（262d）、（81％）を無色の発泡体として得た：
0004205762.tif 000687
（4S）t-ブチル 6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-7-フェニルアセチルアミノ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（262e）を、白色泡状固体（155mg、53％）として得た：
0004205762.tif 000688
（4S）t-ブチル 6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-7-（3-フェニルウレイド）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（262f）を、白色固体（273mg、93％）として得た：
0004205762.tif 000689
（4S）t-ブチル 6,10-ジオキソ-7-（インドール-2-カルボキサミド）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（262g）、（13g）を、白色固体（298mg、70％）として得た：
0004205762.tif 000690
（4S）t-ブチル 7-［（4-アセトアミド）ベンズアミド］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシーイト（262h）を、白色固体（325mg、73％）として得た：
0004205762.tif 000691
（4S）t-ブチル 6,10-ジオキソ-7-（4-メトキシベンゾイルアミノ）-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピンカルボキシレート（262i）を、白色のガラス状固体（76％）として得た：
0004205762.tif 000692
（4S）t-ブチル 6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-7-フェニルスルホニルアミノ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（262j）を、白色の結晶固体（79％）として得た：
0004205762.tif 000693
（3S）t-ブチル（7-（4-ベンジルオキシフェニル）カルボニルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（262k）、（83％）を得た：
0004205762.tif 000694
化合物263a〜kを、212b〜fを調製するために使用した方法を介して合成した。
（4S）6,10-ジオキソ-7-（2-ナフタレンスルホニル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボン酸（263a）、348mg（94％）を、白色泡状固体として得た：
0004205762.tif 000695
（4S）7-（ベンゾ［b］チオフェン-2-カルボニル）アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボン酸（263b）。200mg（100％）を白色固体として得た：
0004205762.tif 000696
（4S）6,10-ジオキソ-7-（3-メトキシフェニルウレイド）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボン酸（263c）、216mg、（100＋％）を無色の発泡体として得た：
0004205762.tif 000697
（4S）6,10-ジオキソ-7-（2-メトキシフェニルウレイド）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボン酸（263d）、（100＋％）を無色の発泡体として得た：
0004205762.tif 000698
（4S）6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-7-フェニルアセチル-アミノ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボン酸（263e）、白色の泡状固体（117mg、98％）を得た：
0004205762.tif 000699
（4S）6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-7-（3-フェニルウレイド）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボン酸（263f）を、白色の泡状固体（199mg、92％）として得た：
0004205762.tif 000700
（4S）6,10-ジオキソ-7-（インドール-2-カルボキサミド）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボン酸（263g）を、白色固体（259mg、92％）として得た：
0004205762.tif 000701
（4S）7-［（4-アセトアミド）ベンズアミド］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボン酸（263h）を、白色固体として得た（282mg、99％）として得た：
0004205762.tif 000702
（4S）6,10-ジオキソ-7-（4-メトキシベンゾイルアミノ）-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-カルボン酸（263i）を、白色のガラス状固体（約100％）として得、これを精製せずに使用した：
0004205762.tif 000703
（4S）6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-7-フェニルスルホニルアミノ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボン酸（263j）を、白色固体（100％）として得た：
0004205762.tif 000704
（4S）7-（4-ベンジルオキシフェニル）カルボニルアミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボン酸（263k）、（100％）を得た：
0004205762.tif 000705
（4S）メチル 6,10-ジオキソ-7-（3,4-メチレンジオキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキシレート（525l）を、211を調製するために使用した方法を介して合成して、白色の結晶固体（3.35g、83％）を得た：
0004205762.tif 000706
（4S）6,10-ジオキソ-7-（3,4-メチレンジオキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボン酸（263l）。テトラヒドロフラン（60ml）中の5251（3.32g、8.2mmol）の懸濁液を、LiOH・H2O（0.69g、16.4mmol、2.0当量）を含む水溶液（20ml）で処理した。得られた混合物を１時間撹拌し、濃縮し、そして残渣を水（50ml）に溶解した。この溶液を、2M. NaHSO4を用いて酸性化し、そして生成物をEtOAc（100mlおよび50ml部分）を用いて抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×5ml）で１回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮して、白色の結晶固体（2.87g、90％）として2631を得た：
0004205762.tif 000707
0004205762.tif 000708
0004205762.tif 000709
［4S（2S,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-7-（2-ナフタレンスルホニル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド（264a）を、化合物213eと同様の方法により合成して、白色固体（240mg、82％）を得た：
0004205762.tif 000710
［4S（2S,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-7-（3-メトキシフェニルウレイド）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-1-カルボキサミド（264c）を、化合物213eと同様の方法により、無色の発泡体（55％）として調製した：
0004205762.tif 000711
［4S（2S,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-7-（2-メトキシフェニルウレイド）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド（264d）を、化合物213eと同様の方法により、無色の発泡体（72％）として調製した：
0004205762.tif 000712
［4S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-7-フェニルアセチルアミノ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド（264e）を、213eを調製するために使用した同様の方法を介して合成して、ジアステレオマー（シン：アンチアイソマー比 ９：１）の混合物を、白色のガラス状固体（128mg、78％）として得た：
0004205762.tif 000713
［4S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-7-（3-フェニルウレイド）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド（264f）を、化合物213eと同様の方法により調製して、純粋なシン-アイソマーを白色の泡状固体（225mg、82％）として得た：
0004205762.tif 000714
［4S（2S,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-7-（インドール-2-カルボキサミド）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド（264g）を、化合物213eと同様の方法により調製して、純粋なアンチ-アイソマーを白色固体（284mg、80％）として得た：
0004205762.tif 000715
［4S（2RS,3S］7-［（4-アセトアミド）ベンズアミド］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド（264h）を、化合物213eと同様の方法により調製して、ジアステレオマー（シン：アンチアイソマー比 ９：１）の混合物を、白色固体（276mg、70％）として得た：
0004205762.tif 000716
［4S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-7-（4-メトキシベンゾイルアミノ）-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド（264i）を、化合物213eと同様の方法により調製して、白色固体（70％）を得た：
0004205762.tif 000717
［4S（2S,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-7-フェニルスルホニルアミノ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド（264j）を、化合物213eと同様の方法により調製して、発泡体（88％）を得た：
0004205762.tif 000718
［4S（2RS,3S）］7-（4-ベンジルオキシフェニル）カルボニルアミノ-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド（264k）を、213eのために使用した方法により調製した（96％）：
0004205762.tif 000719
［4S（2RS,3S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソ-7-（3,4-メチレンジオキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド（264l）を、化合物213eと同様の方法により調製して、ジアステレオマー（シン：アンチアイソマー比 １：１）の混合物を、白色固体（1.72g、71％）として得た：
0004205762.tif 000720
［3S（4S）］3-［6,10-ジオキソ-7-（2-ナフタレンスルホニル）アミノ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド］-4-オキソブタン酸（265a）を、化合物265と同様の方法により調製して、白色固体（37mg、17％）を得た：
0004205762.tif 000721
［3S（4S）］3-［6,10-ジオキソ-7-（3-メトキシフェニルウレイド）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド］-4-オキソブタン酸（265c）を、無色固体（90％）として、265と同様の方法により調製した：
0004205762.tif 000722
［3S（4S）］3-［6,10-ジオキソ-7-（2-メトキシフェニルウレイド）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド］-4-オキソブタン酸（265d）を、無色固体（85％）として、265と同様の方法により調製した：
0004205762.tif 000723
［3S（4S）］3-（6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-7-フェニルアセチルアミノ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド）-4-オキソブタン酸（1095）を、化合物265と同様の方法により調製して、白色固体（84mg、90％）を得た：
0004205762.tif 000724
［3S（4S）］3-［6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-7-（3-フェニルウレイド）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド］-4-オキソブタン酸（265f）を、化合物265と同様の方法により調製して、白色泡状固体（130mg、88％）を得た：
0004205762.tif 000725
［3S（4S）］3-［6,10-ジオキソ-7-（インドール-2-カルボキサミド）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド］-4-オキソブタン酸（1075）を、化合物265と同様の方法により調製して、白色固体（184mg、83％）を得た：
0004205762.tif 000726
［3S（4S）］3-｛7-［（4-アセトアミド）ベンズアミド］-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］-トリアゼピン-4-カルボキサミド｝-4-オキソブタン酸（1018）を、化合物265と同様の方法により調製して、白色固体（177mg、82％）を得た：
0004205762.tif 000727
［3S（4S）」3-［6,10-ジオキソ-7-（4-メトキシベンゾイルアミノ）-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド］-4-オキソブタン酸（1052）を、265を調製するために使用した方法を介して合成して、白色固体（0.194g、100％）を得た：
0004205762.tif 000728
［3S（4S）］3-（6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-7-フェニルスルホニルアミノ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド）-4-オキソブタン酸（1027）を、化合物265と同様の方法により調製して、白色発泡体（88％）を得た：
0004205762.tif 000729
［3S（4S）］3-［6,10-ジオキソ-7-（4-ヒドロキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド］-4-オキソブタン酸（1056）を、265のために使用した方法により調製した（95％）：
0004205762.tif 000730
［3S（4S）］3-［6,10-ジオキソ-7-（3,4-メチレンジオキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド］-4-オキソブタン酸（1015）を、265のために使用した同様の方法により調製して、白色固体（142mg、58％）を得た：
0004205762.tif 000731
［3S（4S）］t-ブチル 3-［7-（ベンゾ［b］チオフェン-2-カルボニル）アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン］-4-オキソブタノエートセミカルバゾン（526）を502のために使用した同様の方法により調製して、ガラス状固体を得た：
0004205762.tif 000732
［3S（4S）］3-［7-（ベンゾ［b］チオフェン-2-カルボニル）アミノ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド］-4-オキソブタン酸（1053）を、214のために使用された同様の方法により調製して、白色固体（106mg、73％）を得た：
0004205762.tif 000733
［4S（2RS,3S）］6,10-ジオキソ-N-（2-エトキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-7-（3,4-メチレンジオキシベンゾイルアミノ）-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2,4］トリアゼピン-4-カルボキサミド（528）を、化合物213eと同様の方法により調製して、ジアステレオマー（シン：アンチアイソマー比 １：１）の混合物を、クリーム白色泡状固体（1.05g、58％）として得た：
0004205762.tif 000734
実施例31
化合物  640，642，645，650，653，655，656，662，668，669，670，671，677，678，681，682，683，684，686，688a，688b，6891，689b，690a，690b，691a，691b，695a，695b，695c，692a，692b，693および694を以下のように調製した。
0004205762.tif 000735
（3S）-2-オキソ-3-アミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステル（638）を、600aから602mを製造するために使用した方法と同様の方法により600aから合成して、白色固体として2.4gの638を得た。
（3S）-2-オキソ-3-（2-ナフチルメチレン）アミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸メチルエステル（639）。CH3CN中の638（630mg、1.76mmol）および2-ナフチルメチルブロマイド（428mg、1.94mmol）の溶液に、K2CO3（608mg、4.4mmol）を添加した。得られた混合物を、室温で撹拌した。18時間後、反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、０〜20％EtOAc/CH2Cl2）により450mgの639を得た。
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（2-ナフチルメチレン）アミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（640）を、602vから605vを製造するために使用した方法により合成して、白色固体として205mgの640を得た。
0004205762.tif 000736
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルホルミルアミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（642）を、605mを製造するために使用した同様の方法により638から合成して、213mgの642を得た。
0004205762.tif 000737
2-アセトアミド-アセチルクロライド（643）。DMF（0.005mL）を含むCH2Cl2（2.5mL）中のN-アセチルグリシン（200mg、1.7mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（0.45mL、5.1mmol）を添加した。室温で30分の撹拌の後、混合物を濃縮して、粗生成物として643を得た。
（3S）-2-オキソ-3-（1-ナフトイル）アミノ-5-（2-アセトアミド）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（644）を、600bから602dを製造するために使用した方法により600bから合成して、643を用いて112mgの644を得た。
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（1-ナフトイル）アミノ-5-（2-アセトアミド）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（645）を、602dから605dを製造するために使用した方法により644から合成して、白色固体として43mgの645を得た：
0004205762.tif 000738
2-（N-メチル、N-フルオレニルメトキシカルボニル）アミノアセチルクロライド（646）を、643を製造するために使用した方法によりN-Fmoc-サルコシンから調製して、粗生成物として646を得た。
（3S）-2-オキソ-3-（1-ナフトイル）アミノ-5-［2-（N-メチル、N-フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（647）を、600bから602dを合成するために使用した方法により600bから合成して、646を用いて481mgの647を得た。
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（1-ナフトイル）アミノ-5-［2-（N-メチル、N-フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸-tert-ブチルエステルセミカルバゾン（648）を、602dから604dを調製するために使用した方法により647から合成して、409mgの648を得た。
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（1-ナフトイル）アミノ-5-（2-メチルアミノ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸-tert-ブチルエステルセミカルバゾン（649）。MeCN：Et2NH（4:1、v/v）中の648（409mg、0.465mmol）の溶液を、室温で撹拌した。45分後、反応混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2中の５〜20％MeOH）により241mgの649を得た。
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（1-ナフトイル）アミノ-5-（2-メチルアミノ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（650）を、604から605dを調製するために使用した方法により649から合成して、白色固体として179mgの650を得た：
0004205762.tif 000739
（3S）-２-オキソ-3-（1-ナフトイル）アミノ-5-ホルミル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（652）を、DMFと、R3XとしてのCH2Cl2溶液中の３当量の塩化オキサリルとを反応させることにより得られた試薬を用いて、600bから602nを製造するために使用した方法と同様の方法により600bから合成して、404mgの652を得た。
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（1-ナフトイル）アミノ-5-ホルミル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（653）を、602dから605dを調製するために使用した方法により652から合成して、白色固体として84mgの653を得た：
0004205762.tif 000740
（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸（654）を、600bから603dを調製するために使用した方法と同様の方法を用いて600bから合成して、775mgの654を得た。
（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-アセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（655）を、213eを調製するために使用した方法を用いて654から合成して、304mgの655を得た：
0004205762.tif 000741
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジクロロ, 4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（656）を、2001から2002を調製するために使用した方法と同様の方法を用いて655から合成して、白色固体として136mgの656を得た：
0004205762.tif 000742
0004205762.tif 000743
2-（フルオレニルメトキシカルボニル）ヒドロキシ酢酸ベンジルエステル（657）。氷水浴を介して冷却したCH2Cl2中のベンジルグリコレート（6.0g、36.1mmol）の溶液に、フルオレニルメトキシクロロホルメート（14g、1.5当量）、次いでジイソプロピルエチルアミン（9mL、1.5当量）を添加した。１時間後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。生成物をMeOHで微粉化して、白色固体の最初の収穫物として2.2gの657を得た。
2-（フルオレニルメトキシカーボネート）酢酸（658）。テトラヒドロフラン中の657（2.2g、5.93mmol）の溶液に、５％Pd/C（220mg）を添加した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下で激しく撹拌した。90分後、反応混合物を、Celiteを通して濾過した。濾液を、飽和水性NaHCO3に注ぎ、そしてEtOAcで２回洗浄した。次いで、水層を酸性化し、そして生成物をCH2Cl2で２回抽出し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、1.46g（88％）の658を白色固体として得た。
2-（フルオレニルメトキシカーボネート）アセチルクロライド（659）を、643を調製するために使用した方法により658から調製して、粗生成物として659を得た。
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-（2-フルオレニルメトキシカーボネート）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン（660）を、600bから604dを調製するために使用した方法により、659を用いて600bから合成して、453mgの660を得た。
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-（2-ヒドロキシ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン（661）。MeOH:Et2NH（1:1、v/v）中の660（423mg）の溶液を、室温で撹拌した。10分後、反応混合物を真空中で小容量まで濃縮した。エーテルの添加による沈澱により、230mgの661を得た。
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-（2-ヒドロキシ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（662）を、604から605dを調製するために使用した方法により661から合成して、白色固体として37mgの662を得た：
0004205762.tif 000744
2-（トリイソプロピルシリロキシ）酢酸ベンジルエステル（663）。氷水浴を介して冷却したCH2Cl2中のベンジルグリコレート（46.91g、0.282mol）およびジイソプロピルエチルアミン（74mL、0.423mol）の溶液に、CH2Cl2中のTIPSOTF（95g、0.31mol）の溶液を添加した。得られた混合物を、室温まで暖め、次いで水に注ぎ、10％水性NaHSO4で２回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の０〜５％EtOAc）により、71.6gの663を得た。
2-（トリイソプロピルシリロキシ）酢酸（664）。EtOAc中の663（0.4g、1.2mmol）の溶液に、10％Pd/C（33mg）を添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気下で撹拌した。15時間後、反応混合物をCeliteに通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、0.29gのオイルを得た。1,4-ジオキサン中のこのオイルの溶液に、NaHCO3（0.5M、2.4mL）を添加した。得られた溶液を、トルエンから真空中で濃縮して、ワックス状固体として664を得た。
2-（トリイソプロピルシリロキシ）アセチルクロライド（665）を、643を調製するために使用した方法と同様の方法により664から合成して、粗生成物として665を得た。
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（2-トリイソプロピルシリロキシ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン（666）を、600bから604dを調製するために使用した方法により、665を用いて600bから合成して、131mgの666を得た。
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（2-ヒドロキシ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン（667）。氷水浴を介して冷却したテトラヒドロフラン中の666（131mg、0.17mmol）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（1M、0.190mL）を添加した。２時間後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで２回抽出し、MgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、白色固体として63mgの667を得た。
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（2-ヒドロキシ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（668）を、604dから605dを調製するために使用した方法により667から合成して、白色固体として48mgの668を得た：
0004205762.tif 000745
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジクロロ-4-メトキシベンゾイル）アミノ-5-アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（669）を、600bから605dを調製するために使用した方法により600bから合成して、白色固体として63mgの669を得た：
0004205762.tif 000746
（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-アセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（670）を、600bから655を調製するために使用した方法により600bから合成して、白色固体として218mgの670を得た：
0004205762.tif 000747
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（671）を、2001から2002を調製するために使用した方法により670から合成して、白色固体として253mgの671を得た：
0004205762.tif 000748
0004205762.tif 000749
（3S）-2-オキソ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-（2-トリイソプロピルシリロキシ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（672）を、600bから602nを調製するために使用した方法１により600bから665を用いて合成して、1.08gの672を得た。
（3S）-2-オキソ-3-アミノ-5-（2-トリイソプロピルシリロキシ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（673）。CH2Cl2中の672（1.08g、1.69mmol）の溶液に、2,6-ルタジン（lutadine）（0.8mL）、次いでTMSOTf（1mL、5.1mmol）を添加した。１時間後、反応混合物をNaHCO3に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出し、MgSO4上で乾燥し、そして真空中で小容量まで濃縮して、これを次の反応に直接使用した。
（3S）-2-オキソ-3-（1,6-ジメトキシベンゾイルホルミル）アミノ-5-（2-トリイソプロピルシリロキシ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸ベンジルエステル（674）を、602bを調製するために使用した方法により673から合成して、0.91gの674を得た。
（3S）-2-オキソ-3-（1,6-ジメトキシベンゾイルホルミル）アミノ-5-（2-トリイソプロピルシリロキシ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸（675）。MeOH中の674（0.365g、0.5mmol）の溶液を、1N NaOH（1.2mL、1.2mmol）と共に撹拌した。16時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで水に溶解し、そしてエーテルで２回洗浄した。水層を1N HClで酸性化し、そして生成物をEtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、固体として337mgの675を得た。
（3S）-2-オキソ-3-（1,6-ジメトキシベンゾイルホルミル）アミノ-5-（2-トリイソプロピルシリロキシ）アセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（676）を、213eを調製するために使用した方法により675から合成して、白色固体として166mgの676を得た。
（3S）-2-オキソ-3-（1,6-ジメトキシベンゾイルホルミル）アミノ-5-（2-ヒドロキシ）アセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（677）。HOAc（0.46mL、８mmol）中のTBAF（６mL、３mmol）の溶液を、676（0.213g、0.256mmol）に添加した。16時間後、反応混合物をEtOAcに注ぎ、そしてNaHCO3で２回、ブラインで１回洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、固体として139mgの677を得た：
0004205762.tif 000750
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメトキシベンゾイルホルミル）アミノ-5-（2-ヒドロキシ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（678）を、666から667を調製するために使用した方法により合成して、白色固体として54mgの678を得た：
0004205762.tif 000751
0004205762.tif 000752
（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルホルミルアミノ-5-（2-ヒドロキシ）アセチル-N-（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（680）を、600bから677を調製するために使用した方法により600bから合成して、白色固体として140mgの680を得た：
0004205762.tif 000753
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルホルミルアミノ-5-（2-ヒドロキシ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（681）を、677から678を調製するために使用した方法により680から合成して、灰色固体として45mgの681を得た：
0004205762.tif 000754
（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（2-アセトキシ）アセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（682）を、600bから655を調製するために使用した方法により600bから合成して、白色固体として495mgの682を得た：
0004205762.tif 000755
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-（2-アセトキシ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（683）を、2001から2002を調製するために使用した方法により682から合成して、白色固体として82mgの683を得た：
0004205762.tif 000756
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-メトキシベンゾイル）アミノ-5-アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（684）を、600bから605dを調製するために使用した方法により600bから合成して、白色固体として72mgの684を得た：
0004205762.tif 000757
（3S）-2-オキソ-3-（3-クロロ-4-アミノベンゾイル）アミノ-5-（2-トリイソプロピルシリロキシ）アセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（685）を、600bから676を調製するために使用した方法により600bから合成して、165mgの685を得た。
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3-クロロ-4-アミノベンゾイル）アミノ-5-（2-トリイソプロピルシリロキシ）アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（686）。THF中の685（165mg、0.21mmol）の溶液に、TBAF（1M、0.21mL）の溶液を添加した。生成物を、反応混合物からの沈澱後の濾過により単離した。逆相クロマトグラフィー（水中の10％〜80％MeCN/0.1％TFA）により、白色固体として25mgの686を得た：
0004205762.tif 000758
（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸（687a）を、600bから654を調製するために使用した方法と同様の方法を用いて600bから合成して、1.6gの687aを得た。
（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-酢酸（687b）を、600bから654を調製するために使用した方法と同様の方法を用いて600bから合成して、1.1gの687bを得た。
（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-メトキシアセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（688a）。CH2Cl2中の（3S,2R,S）-3-アリルオキシカルボニルアミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（Chapman, Biorg.Med.Chem.Lett., 2, 613-618頁（1992））（1.13g、1.2当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（423mg、0.5当量）、ジメチルバルビツル酸（1.26g、2.5当量）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）（373mg、0.1当量）を添加した。５分後、反応混合物を、氷浴を介して冷却し、次いでDMF（1.6g、１当量）、HOBT（480mg、1.1当量）、およびEDC（681mg、1.1当量）中の687aの溶液を添加した。得られた混合物を、室温で撹拌した。16時間後、反応混合物をNaHSO4に注ぎ、そしてEtOAcで２回抽出した。有機層をNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2中の20％〜100％EtOAc）により、オフホワイト色の固体として880mgの688aを得た：
0004205762.tif 000759
（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-メトキシアセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（688b）を、687aから688aを調製するために使用した方法により687bから合成して、オフホワイト色の固体として960mgの688bを得た：
0004205762.tif 000760
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（689a）を、2001から2002を調製するために使用した方法により688aから合成して、白色固体として184mgの689aを得た：
0004205762.tif 000761
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（689b）を、2001から2002を調製するために使用した方法により688bから合成して、白色固体として412mgの689bを得た：
0004205762.tif 000762
（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（690a）を、600bから676、687aから688a、次いで676から677を調製するために使用した方法により600bから合成して、白色固体として863mgの690aを得た：
0004205762.tif 000763
（3S）-2-オキソ-3-（4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（690b）を、600bから677を調製するために使用した方法により600bから合成して、200mgの690bを得た：
0004205762.tif 000764
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-2,3,4,5,-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（691a）を、2001から2002を調製するために使用した方法により690aから合成して、白色固体として560mgの691aを得た：
0004205762.tif 000765
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（691b）を、2001から2002を調製するために使用した方法により690bから合成して、白色固体として410mgの691bを得た：
0004205762.tif 000766
（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（695a）を、600bから677を調製するために使用した方法により600bから合成して、75mgの695aを得た：
0004205762.tif 000767
（3S）-2-オキソ-3-（4-アセトアミドベンゾイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テ
トラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（695b）を、600bから677を調製するために使用した方法により600bから合成して、880mgの695bを得た：
0004205762.tif 000768
（3S）-2RS-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（695c）を、600bから677を調製するために使用した方法により690bから合成して、840mgの695cを得た：
0004205762.tif 000769
（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジクロロ4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（692a）を、687aから688aを調製するための方法の代わりに用いる、600bから661を調製するために使用した方法（603dから604dを製造するために使用した工程を除く）を介して600bから合成して、854mgの692aを得た：
0004205762.tif 000770
（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-［（2RS,3S）-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（692b）を、687aから688aを調製するための方法の代わりに用いる、600bから661を調製するために使用した方法（603dから604dを作製するために使用される工程を除く）を介して600bから合成して、207mgの692bを得た：
0004205762.tif 000771
（3S）-2-オキソ-3-ベンゾイルアミノ-5-アセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（693）を、600bから688aを調製するために使用した方法を介して600bから合成して、30mgの693を得た：
0004205762.tif 000772
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-メトキシベンゾイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（694）を、2001から2002を調製するために使用した方法により691cから合成して、白色固体として380mgの694を得た：
0004205762.tif 000773
化合物700〜711を、化合物619〜635（実施例13を参照のこと）を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。化合物700〜711の物理的データを表25に列挙する。
化合物910〜915および918〜921を以下に記載のように調製した。これらの化合物の物理的データを表26に列挙する。
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工程Ａ．401の合成。TentaGel S▲Ｒ▼ NH2樹脂（0.25mmol/g、6.8g）を、ガラスシェーカー容器に入れ、そしてジメチルアセトアミド（３×20mL）で洗浄した。ジメチルアセトアミド（15mL）中のA.M.Murphyら、J.Am.Chem.Soc.,114, 3156-3157（1992）に従う（3S）3-（フルオレニルメチルオキシカルボニル）-4-オキソ酪酸t-ブチルエステルから調製された、400（1.70g、2.9mmol）の溶液に、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU; 1.09g、2.9mmol）、そしてDIEA（1.0ml，5.7mmol）を添加した。この溶液を樹脂に添加し、続いてジメチルアセトアミド（５mL）を添加した。反応混合物を、リストアームシェーカーを用いて室温で３時間撹拌した。樹脂を吸引濾過により単離し、そしてジメチルアセトアミド（６×20mL）で洗浄した。樹脂サンプル（7.4mg）を、ジクロロメタン中の50％メタノールで完全に洗浄し、そして吸引下で乾燥させた。ジメチルアセトアミド（10.0mL）中の20％ピペリジンを用いるFmoc基の脱保護、および溶液のUV分析は、0.19mmolg-1の置換を明らかにした。
工程Ｂ．903の合成。樹脂401を、20％（v/v）ピペリジン/ジメチルアセトアミド（20mL）で10分間（振盪）、次いで新たなピペリジン試薬（20ml）で10分間脱保護した。次いで、樹脂をジメチルアセトアミド（６×20mL）で洗浄した。902（1.52g、2.81mmol）の溶液を、HBTU（1.07g、2.83mmol）およびDIEA（1.0mL、5.7mmol）で処理し、そして樹脂に移し、続いてジメチルアセトアミド（５mL）を移した。反応混合物を、リストアームシェーカーを用いて室温で2.5時間撹拌した。樹脂を吸引濾過により単離し、そしてジメチルアセトアミド（４×20mL）およびジクロロメタン（４×20mL）で洗浄し、そして窒素パージ下で乾燥した。樹脂置換を、401についての記載のように行い、そして0.169mmolg-1であると決定した。
工程Ｃ．905の合成。樹脂903（7.54g、1.27mmol）およびジメドン（2.19g、15.6mmol）を、100mL丸底フラスコに入れ、そして新たに蒸留した無水テトラヒドロフラン（60mL）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.32g、0.28mmol）を添加し、そして窒素で覆い（blanket）、密封した反応物を、リストアクション（action）シェーカーで15時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジメチルアセトアミド（４×20mL）、ジクロロメタン（４×20mL）、およびジメチルアセトアミド（１×20mL）で洗浄した。十分なジメチルアセトアミド、続いてピリジン（1.5mL、18.5mmol）およびジクロロメタン（10mL）中の904（5.5mmol）の溶液を樹脂に添加して、スラリーを得た。反応物を、８時間窒素下で振盪し、次いで濾過した。樹脂を、ジメチルアセトアミド（５×20mL）およびジクロロメタン（５×20mL）で洗浄した。
工程Ｄ．906の合成。化合物を、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide合成機を用いて樹脂905（0.24g、0.038mmol）から調製した。自動化サイクルは、ジメチルホルムアミド（３×１mL）での樹脂洗浄、ジメチルホルムアミド（１mL）中の25％（v/v）ピペリジンでの10分間、続いて新たな試薬（１mL）での20分間の脱保護からなり、樹脂906を得た。この樹脂を、ジメチルホルムアミド（３×1mL）およびN-メチルピロリドン（methypyrrolidone）（３×１mL）で洗浄した。
工程Ｅ．（910〜922）。樹脂906を、N-メチルピロリドン（0.5mL）中の0.4Mカルボン酸および0.4M HOBTの溶液）、N-メチルピロリドン（0.5mL）中の0.4M HBTUの溶液、およびN-メチルピロリドン（0.25mL）中の1.6M DIEAの溶液でアシル化し、そして反応物を室温で２時間振盪した。樹脂を、N-メチルピロリドン（１×１mL）、ジメチルホルムアミド（４×１mL）、ジクロロメタン中の50％メタノール（５×１mL）で洗浄し、そして風乾した。アルデヒドを樹脂から開裂させ、95％TFA/５％H2O（v/v、1.5mL）での処理により室温で30分間全体的に脱保護した。開裂試薬（２×１mL）での樹脂の洗浄の後、合わせた濾液を冷１：１のエーテル：ヘキサン（35mL）に添加し、そして得られた沈殿物を遠心分離およびデカンテーションにより単離した。得られたペレットを、アセトニトリル（0.5mL）およびH2O（0.5mL）中に溶解し、そして0.45ミクロン微小遠心分離フィルターを通して濾過した。この化合物を、Rainin MicrosorbTM C18カラム（５μ、21.4×250mm）を用いるセミ分取RP-HPLCにより、12mL/分で30分にわたって、0.1％TFA（v/v）を含む直線アセトニトリル勾配（10％〜50％）で溶出して精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥して、910〜922を得た。
分析HPLC法：
（１）Waters DeltaPak C18、300Å（５μ、3.9×150mm）。１mL/分で14分にわたる、0.1％TFA（v/v）を含む直線アセトニトリル勾配（０％〜25％）。
（２）Waters DeltaPak C18、300Å（５μ、3.9×150mm）。１mL/分で14分にわたる、0.1％TFA（v/v）を含む直線アセトニトリル勾配（５％〜45％）。
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（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ-酪酸（696）を、600bから691aを調製するために使用した方法により600bから合成して、696を得た。
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（3S）-2-オキソ-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-［（2RS,3S）-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（696a）を、600bから690aを調製するために使用した方法を介して600bから合成して、696aを得た。
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（3S）-2-オキソ-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-［（2RS,3S）-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-カルボキサミド（696b）を、600bから690aを調製するために使用した方法を介して600bから合成して、696bを得た。
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（3S）-2-オキソ-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-［2RS-（4-クロロベンジル）オキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-カルボキサミド（696c）を、600bから690aを調製するために使用した方法を介して600bから合成して、696cを得た。
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（3S）-2-オキソ-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-（2RS-シクロペンチルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-カルボキサミド（696d）を、600bから690aを調製するために使用した方法を介して600bから合成して、696dを得た。
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（3S）-2-オキソ-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-［（2R,3S）-フェネトキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（696e）を、600bから690aを調製するために使用した方法を介して600bから合成して、696eを得た。
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実施例32
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実施例33
化合物  684a，688b-1，688c，689b-1，690a-1，696-1，696-2，696a-2，696a-1，697，697a，698，698a，699，699a，699a-1，699a-2，800および801を以下のように調製した。
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（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4,4-ジエトキシ酪酸エチルエステル（690a-1）を、690aおよび2100bを調製するために使用した方法により合成して、690a-1を得た。
0004205762.tif 000798
（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジクロロ-4-アミノベンゾイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-［（2RS,3S）2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（697a）を、677を調製するために使用した方法を介して合成して、840mgの697aを得た。
0004205762.tif 000799
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジクロロ-4-アミノベンゾイル）アミノ-5-アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（697）を、2001から2002を調製するために使用した方法を介して合成して、140mgの697を得た。
0004205762.tif 000800
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-メトキシベンゾイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-アセトキシ-3-ブテン酸エチルエステル（684a）を、2100jを調製するために使用した方法により合成して、684aを得た。1H NMR（500MHz，CDCl3、ジアステレオマーの混合物）
0004205762.tif 000801
（3S）-2-オキソ-3-イソキノリン-1-オイルアミノ-5-ホルミル-N-［（2RS,3S）2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（698a）を、652を調製するために使用した方法を介して合成して、795mgの698aを得た。1H NMR（500MHz，CDCl3、ジアステレオマーの混合物）
0004205762.tif 000802
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-イソキノリン-1-オイルアミノ-5-ホルミル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（698）を、653を調製するために使用した方法を介して合成して、225mgの698を得た。
0004205762.tif 000803
（3S）-2-オキソ-3-イソキノリン-1-オイルアミノ-5-メトキシアセチル-N-［（2RS,3S）2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（699a）を、655を調製するために使用した方法を介して合成して、黄褐色固体として820mgの699aを得た。
0004205762.tif 000804
（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-メトキシアセチル-N-［（2RS,3S）2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-7-フルオロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（688b-1）を、655を調製するために使用した方法を介して合成して、600mgの688b-1を得た。1H NMR（CDCl3；ジアステレオマーの混合物）
0004205762.tif 000805
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-7-フルオロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（689b-1）を、2001から2002を調製するために使用した方法を介して合成して、689b-1を得た。
0004205762.tif 000806
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-イソキノリン-1-オイルアミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（699）を、2001から2002を調製するために使用した方法を介して合成して、白色固体として699を得た。
0004205762.tif 000807
（3S）-2-オキソ-3-イソキノリン-1-オイルアミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-［（2RS,3S）2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-7-フルオロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（696a-1）を、656を調製するために使用した方法を介して合成して、黄色固体として800を得た。
0004205762.tif 000808
（3S）-2-オキソ-3-イソキノリン-1-オイルアミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-［（2RS,3S）2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-7-クロロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（696a-2）を、ニトロ基の還元が以下のように行われたこと以外は、677を調製するために使用した方法を介して合成して、白色固体として204mgの696a-2を得た：MeOH中のニトロ化合物（7.2g、20mmol）の溶液に、NH4Cl（2.1g、39mmol）およびZn（17g、260mmol）を添加した。得られた混合物を、還流温度にて１時間加熱し、この後冷却し、そしてceliteを通して濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、次いで冷１N HClで処理して、3.6gの薄い赤色の固体を得た。
0004205762.tif 000809
（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-イソキノリン-1-オイルアミノ-5-ヒドロキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-7-フルオロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（696-1）を、2001から2002を調製するために使用した方法を介して合成して、白色固体として696-1を得た。
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（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-イソキノリン-1-オイルアミノ-5-ヒドロキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-7-クロロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（696-2）を、2001から2002を調製するために使用した方法を介して合成して、白色固体として250mgの696-2を得た。
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（3S）-2-オキソ-3-イソキノリン-1-オイルアミノ-5-メトキシアセチル-N-［（2RS,3S）2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-7-フルオロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（699a-1）を、655を調製するために使用した方法を介して合成して、699a-1を得た。
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（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-イソキノリン-1-オイルアミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-7-フルオロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（699a-2）を、2001から2002を調製するために使用した方法を介して合成して、699a-2を得た。
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（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-5-メトキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸，O-2,6-ジクロロベンジルオキシム（688c）を、308dを調製するために使用した方法を介して合成して、800を得た。
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（3S）-2-オキソ-（2,4-ジメチルチアゾ-5-イル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-N-［（2RS,3S）2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセトアミド（800）を、696a-1を調製するために使用した方法を介して合成して、黄色固体として204mgの800を得た。1H NMR（CDCl3）（ジアステレオマーの混合物）
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（3S）-3-［（3S）-2-オキソ-3-（2,4-ジメチルチアゾ-1-オイル）アミノ-5-ヒドロキシアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン-1-アセチルアミノ］4-オキソ酪酸（801）を、2001から2002を調製するために使用した方法を介して合成して、801を得た。
実施例34
化合物720〜73を、化合物619〜635（実施例13を参照のこと）を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。化合物720〜73の物理的データを表29に列挙する。
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実施例35
化合物736〜767を、化合物619〜635（実施例13を参照のこと）を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。化合物736〜767の物理的データを表30に列挙する。
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上記の実施例のデータは、本発明による化合物が、IL-1β変換酵素に対して阻害活性を示すことを証明する。
本発明の化合物が、インビトロでICEを阻害し得、さらに哺乳動物に経口的に送達され得る限り、IL-1、アポトーシス、IGIF、およびIFN-γ媒介疾患の処置のための臨床的有用性があることは明らかである。これらの試験は、インビボでICEを阻害する化合物の能力を予測する。
本発明者らは、本発明の多くの実施態様を記載したが、一方、本発明者らの基本的な構成が、本発明の生成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提供するために改変され得ることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例示のために示された特定の実施態様よりむしろ、添付の請求の範囲により規定されるべきであることが理解される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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