(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004314341.tif 000005
式中、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３−５Ｃ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合に互いに独立してＨ、Ａ、ＯＡ又はＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４はまた、一緒になって３−５Ｃ原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Ｘは、Ｒ７によって一置換されているＲ５又はＲ６であり、
Ｒ５は、１−１０Ｃ原子を有する直鎖又は分岐のアルキレンであり、
Ｒ６は、６−１２Ｃ原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2又はCNであり、
Ａは、１−６Ｃ原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
および
ｎは１、２又は３である、
の化合物、またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物である
（ａ）３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，
８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イ
ル］プロピオン酸；
（ｂ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，
８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イ
ル］酪酸；
（ｃ）７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，
８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イ
ル］ヘプタン酸；
（ｄ）７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，
８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イ
ル］ヘプタン酸；
（ｅ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，
８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イ
ル］吉草酸；
またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１の式Ｉの化合物またはそれらの塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0004314341.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、前記の意味を有し、
およびＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３、あるいは、１−６Ｃ原子を有するアルキルスルホニルオキシまたは６−１０Ｃ原子を有するアリールスルホニルオキシである、
の化合物を、
式ＩＩＩ
【化３】
0004314341.tif 000007
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびｎは、前記の意味を有する、
の化合物と反応させるか、
又は
ｂ）式Ｉの化合物における基Ｘを、エステル基をＣＯＯＨ基へ加水分解するか、又はＣＯＯＨ基をアミド基又はシアノ基へ変換することによって他の基Ｘへ変換し、
および／または式Ｉの化合物をその塩の１つに変換することを特徴とする、前記方法。
【請求項４】
心循環系の疾病の抑制及び性交能力疾患の処置及び／又は治療のための請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化４】
0004314341.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合に互いに独立してＨ、Ａ又はＨａｌであり、基Ｒ１又はＲ２の１つは常にＨではなく、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒になって３−５Ｃ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合に互いに独立してＨ、Ａ、ＯＡ又はＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４はまた、一緒になって３−５Ｃ原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Ｘは、Ｒ７によって一置換されているＲ５又はＲ６であり 、
Ｒ５は、１−１０Ｃ原子を有する直鎖又は分岐のアルキレンであり、ここで１つ又は２つのCH2基が-CH= CH-基によって置換でき、又は-C6H4-(CH2)m-であり、
Ｒ６は、６−１２Ｃ原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2又はCNであり、
Ａは、１−６Ｃ原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ｍは１又は２であり、
および
ｎは０、１、２又は３である、
の化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩に関する。
【０００２】
ピリミジン誘導体は、例えばＥＰ２０１１８８またはＷＯ９３／０６１０４に開示されている。
本発明は、価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬品の製造に使用できるものを見い出すという目的に基づいている。
【０００３】
式Ｉの化合物およびそれらの塩が、優れた耐容性と共に非常に価値ある薬理学的性質を有することが見出された。
【０００４】
特に、それらはｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ  Ｖ）の特異的阻害活性を示す。
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンは、例えばJ. Med. Chem. 36, 3765 (1993)および同、37, 2106 (1994)に記載されている。
【０００５】
式Ｉの化合物の生物活性は、例えばＷＯ９３／０６１０４に記載されているような方法によって決定できる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する本発明に記載の化合物の親和性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を得るために必要とされる阻害剤の濃度）を確かめることによって決定される。
【０００６】
前記決定を行うために、知られている方法によって単離された酵素が使用できる（例えば、W. J.Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311)。実験を行なうために、 W. J.ThompsonおよびM. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228)の“バッチ”法を改変した方法を使用できる。
【０００７】
この化合物は従って、心循環系の疾患、特に心不全の処置に、そしておよび／または性交能力疾患（勃起不全）の処置および／または治療に適する。
【０００８】
インポテンツの処置に対する置換ピラゾロピリミジノンの使用は、例えばＷＯ９４／２８９０２に記載されている。
この化合物は、野ウサギの海綿体標本におけるフェニルエフェリン誘起収縮の阻害剤として効果的である。この生物作用は、例えばJ. Urol., 150, 1310-1315 (1993)のF. Holmquist らにより記載されている方法によって論証可能である。
収縮の阻害によって、本発明による化合物は性交能力疾患の治療および／または処置に対する効果を示す。
【０００９】
式Ｉの化合物は、ヒトおよび動物の医学における医薬活性化合物として用いることができる。それらはさらに、さらなる医薬活性化合物の製造の中間体として用いることができる。
【００１０】
本発明は従って、式Ｉの化合物、及び
ａ）式ＩＩ
【化５】
0004314341.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、前記の意味を有し、
およびＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３又は反応性エステル化ＯＨ基である、の化合物を、
式ＩＩＩ
【化６】
0004314341.tif 000004
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびｎは、前記の意味を有する、
の化合物と反応させるか、
又は
ｂ）式Ｉの化合物における基Ｘを、例えばエステル基をＣＯＯＨ基へ加水分解するか、又はＣＯＯＨ基をアミド基又はシアノ基へ変換することによって他の基Ｘへ変換し、
および／または式Ｉの化合物をその塩の１つに変換することを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法、及びそれらの塩に関する。
【００１１】
上記および下記において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｌおよびｎは、特に別途述べらていなければ、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに示された意味をもつ。
【００１２】
Ａは１−６Ｃ原子を有するアルキルである。
上記式において、アルキルは好ましくは非分岐であり、１Ｃ原子、２Ｃ原子、３Ｃ原子、４Ｃ原子、５Ｃ原子または６Ｃ原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであるが、またｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル又はヘキシルである。
Ｘは、 Ｒ７によって一置換されているＲ５又はＲ６である。
【００１３】
Ｒ５は、１−１０Ｃ原子、好ましくは、１−８Ｃ原子を有する直鎖又は分岐のアルキレン基であり、このアルキレン基は好ましくは、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−メチルブチレン、２−メチルブチレン又は３−メチルブチレン、１，１−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレンまたは２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン又は４−メチルペンチレン、１，１−ジメチルブチレン、１，２−ジメチルブチレン、１，３−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレン又は３，３−ジメチルブチレン、１−エチルブチレン又は２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−トリメチルプロピレン又は１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖又は分岐のヘプチレン、オクチレン、ノニレン又はデシレンである。Ｒ５はさらに、例えばブト−２−エニレン又はヘキシ−３−エニレンである。
【００１４】
Ｒ６は、６−１２Ｃ原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレン、又はシクロヘキシルブチレンである。
【００１５】
基Ｒ１およびＲ２の１つは、好ましくはＨであるが、他は好ましくは、プロピル又はブチルであるが、特に好ましくはエチル又はメチルである。さらに、 Ｒ１およびＲ２はまた、一緒になって好ましくはプロピレン、ブチレン、又はペンチレンである。
【００１６】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ又はＢｒであるが、またＩでもある。
基Ｒ３およびＲ４は、同一又は異なっていてもよく、好ましくはフェニル環の３位又は４位にある。それらは、例えば各々の場合に互いに独立してＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、又は一緒になって例えば、プロピレン、ブチレン又はペンチレン、さらにエチレノキシ、メチレンジオキシ、又はエチレンジオキシである。好ましくは、それらはまた、各々の場合に例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ等のアルコキシである。
【００１７】
基Ｒ７は、好ましくは例えば、COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、 CON(CH3)2、CONHCH3又はCNである。
発明全体にあてはまることであるが何度も現われるすべての基は、同一又は異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
【００１８】
従って、本発明が特に関係するのは、上記基の少なくとも１つが、上記の好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物である。いくつかの好ましい化合物が、以下のサブ式ＩａからＩｄによって表わすことができ、これらは式Ｉに対応し、且つより詳しくは示されていない基は、式Ｉに示された意味を有し、
Ｉａにおいて、ＸはCOOH又はCOOAによって置換されているＲ５およびＲ６
である；
Ｉｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２は各々の場合に互いに独立してＨ、Ａ又はＨａｌであ
り、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは常にＨではなく、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって３−５Ｃ原子を有するアルキレン、
-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Ｘは、COOH又はCOOAによって置換されているＲ５又はＲ６である；
Ｉｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２は各々の場合に互いに独立してＨ、Ａ又はＨａｌであ
り、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは常にＨではなく、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合に互いに独立してＨ、Ａ、ＯＡ又はＨａｌであ
り、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３−５Ｃ原子を有するアルキレン、
-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Ｘは、COOH又はCOOAによって置換されているＲ５又はＲ６であり、
ｎは、１又は２である；
Ｉｄにおいて、Ｒ１、Ｒ２は各々の場合に互いに独立してＨ、Ａ又はＨａｌであ
り、基Ｒ１およびＲ２の１つは常にＨではなく、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってまた、３−５Ｃ原子を有するアルキレンで
あり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合に互いに独立してＨ、Ａ、ＯＡ又はＨａｌであ
り、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって-O-CH2-O-でもあり、
Ｘは、Ｒ７によって一置換されているＲ５であり、
Ｒ５は、１−１０Ｃ原子を有する直鎖又は分岐のアルキレンであるか、又は
-C6H4-CH2 -であり、
Ｒ７は、COOH又はCOOAであり、
Ａは、１−６Ｃ原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ｍは１であり、および
ｎは１又は２である。
【００１９】
式Ｉの化合物及びまたそれらの製造のための出発物質は、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ[Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ]，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔのような標準的な出版物）に記載されているようなそれ自体公知の別の方法によって、即ち、述べられた反応に対して公知で適当な反応条件下に製造される。それ自体公知であり、ここでより詳しく述べられていない変法の利用も、この場合可能である。
【００２０】
式ＩＩ又はＩＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびｎは、前記の意味、特に前記の好ましい意味を有する。
Ｌが反応性エステル化ＯＨ基であるならば、これは好ましくは、１−６Ｃ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）又は６−１０Ｃ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルスルホニルオキシ又はｐ−トリルスルホニルオキシ、さらにまた２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００２１】
式Ｉの化合物は好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
所望により、出発物質はまた、それらを反応混合物から単離することなくその場で生成され、直ちに式Ｉの化合物を与えるようさらに反応させることができる。
【００２２】
一方、反応を段階的に行なうことが可能である。
概して、式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発化合物は知られている。それらが知られていなくても、それ自体公知の方法で製造できる。
【００２３】
式ＩＩの化合物は、例えばチオフェン誘導体およびＣＮ置換アルキレンカルボン酸エステル（Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988))から合成される化合物のＰＯＣｌ３との反応によって得ることができる。
【００２４】
詳しくは、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、不活性溶媒の存在または非存在において、約−２０°と約１５０°との間、好ましくは２０°と１００°との間の温度で行なわれる。
【００２５】
酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、またはカルシウムの別の弱酸塩の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジン、またはキノリン等の有機塩基、または過剰なアミン成分の添加は好適である。
【００２６】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、 ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）等のグリコールエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリーム）、アセトンまたはブタノン等のケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド、アセトニトリル等のニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド、ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物、酢酸エチル等のエステル、または上記溶媒の混合物である。
【００２７】
式Ｉの化合物において、基Ｘを他の基Ｘへ、例えばエステル基またはシアノ基をＣＯＯＨ基へ加水分解することによって変換することがさらに可能である。
【００２８】
エステル基は、例えば水、水−ＴＨＦ、または水−ジオキサン中、０℃から１００℃の温度でＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して加水分解できる。
【００２９】
カルボン酸を、例えばチオニルクロリドを使用して対応するカルボニルクロリドへ変換でき、そしてこれらをカルボキサミドへ変換できる。カルボニトリルを公知の方法で水の脱離によってこれらから変換できる。
【００３０】
式Ｉの酸は、塩基を使用して、例えばエタノ−ル等の不活性溶媒中当量の酸と塩基の反応および続く留去によって会合酸付加塩へ変換できる。この反応に可能な塩基は生理学的に許容される塩を与えるものである。
従って、式Ｉの酸は、塩基（例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物または炭酸塩）を使用して、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩へ変換できる。
この反応に可能な塩基は特にまた、例えばエタノールアミン等の有機塩基であり、生理学的に許容される塩を与える。
【００３１】
一方、式Ｉの塩基は、酸を使用して、例えばエタノ−ル等の不活性溶媒中当量の酸と塩基の反応および続く留去によって会合酸付加塩へ変換できる。この反応に可能な酸は生理学的に許容される塩を与えるものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭酸等のハロゲン化水素酸、オルトリン酸等のリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、ラウリルスルホン酸等の脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式のモノ塩基性カルボン酸または多塩基性カルボン酸、スルホン酸またはスルフリル酸が使用できる。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用できる。
【００３２】
本発明はさらに、特に非化学な仕方における医薬製剤の製造ための式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用に関する。この場合、それらは、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と一緒に、そして適宜１または２以上のさらなる活性化合物と組み合わせて、適当な投与形態にすることができる。
【００３３】
本発明はまた、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤としての式Ｉの医薬品およびそれらの生理学的に許容される塩に関する。
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／または少なくとも１つのその生理学的に許容される塩を含む医薬製剤に関する。
【００３４】
これらの製剤は、ヒトまたは動物の医学における薬剤として用いることができる。可能な賦形剤は、経腸（例えば経口）または非経腸の投与、または局所投与に適し、この新規化合物と反応しない有機物質または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。錠剤、ピル剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤、またはドロップ剤は、特に経口投与に使用され、座剤は直腸投与に使用され、溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤、さらに懸濁剤、乳剤または埋め込み剤は、非経腸投与に使用され、そして軟膏剤、クリーム剤または散剤は、局所投与に使用される。新規化合物はまた凍結乾燥され、得られた凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造に使用される。示された製剤は、滅菌することができ、および／または滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝物質、着色料、矯味剤、および／または１または２以上の活性化合物、例えば１または２以上のビタミンを含んでいてもよい。
【００３５】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩を、ｃＧＭＰ（サイクリックグアノシンモノホスフェート）の増加し、炎症および筋弛緩の阻止または予防につながる疾病の抑制に使用できる。本発明に記載の化合物は、特に心循環系の疾病の処置、および性交能力疾患の処置および／または治療に使用できる。
【００３６】
この場合、概して、物質は好ましくは、用量単位当たり約１ｍｇから５００ｍｇの間、特に５ｍｇから１００ｍｇの間の用量で投与される。１日用量は、好ましくは約０．０２から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、個々の患者に対する具体的な用量は、様々の因子、例えば使用される具体的化合物の効力、年齢、体重、健康の一般状態、性、食事、投与の時間と経路、および排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療が適用されるそれぞれの疾患の重症度による。経口投与が好ましい。
【００３７】
前記および後記において、すべての温度は℃で示される。以下の例において、“通常の処理”とは即ち、必要であれば水を加え、混合物を最終生成物の組成によって２から１０の間のｐＨに調節し、そして酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして留去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。
質量分析（ ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化） Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
【００３８】
例１
Ｎ−メチルピロリドン２０ｍｌ中の１．９ｇの３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチル［２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルの３−シアノプロピオン酸メチルとの閉環およびオキシ塩化リン／ジメチルアミンでの続くクロル化によって得られる］および３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（“Ａ”）２．３ｇを、１１０°で５時間撹拌する。溶媒を除き、通常の方法で処理する。３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチル２．６ｇが無色の油として得られる。
【００３９】
以下は“Ａ”との反応により同様にして得られる。
３−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピ
オン酸メチル；
３−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピ
オン酸メチル；
３−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチル；
３−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチル；
３−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチル；
３−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチル；
２−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチルを用いて
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
酢酸メチル。
【００４０】
以下は３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により同様にして得られる。
３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
プロピオン酸メチル；
３−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピ
オン酸メチル；
３−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピ
オン酸メチル；
３−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチル；
３−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチル；
３−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチル；
３−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチル。
【００４１】
以下は“Ａ”との反応により同様にして得られる。
４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
酪酸メチル；
４−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メ
チル；
４−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メ
チル；
４−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチル；
４−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチル；
４−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチル；
４−（４，６−ジクロロ−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチル。
【００４２】
以下は３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により同様にして得られる。
４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
酪酸メチル；
４−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メ
チル；
４−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メ
チル；
４−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチル；
４−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチル；
４−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチル；
４−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチル。
【００４３】
以下は“Ａ”との反応により同様にして得られる。
５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
吉草酸メチル；
５−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸
メチル；
５−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸
メチル；
５−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチル；
５−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチル；
５−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチル；
５−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチル。
【００４４】
以下は３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により同様にして得られる。
５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
吉草酸メチル；
５−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸
メチル；
５−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸
メチル；
５−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチル；
５−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチル；
５−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチル；
５−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチル。
【００４５】
以下は“Ａ”との反応により同様にして得られる。
７−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
ヘプタン酸メチル；
７−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタ
ン酸メチル；
７−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタ
ン酸メチル；
７−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチル；
７−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチル；
７−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチル；
７−（４−クロロ−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチル。
【００４６】
以下は３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により同様にして得られる。
７−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
ヘプタン酸メチル；
７−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタ
ン酸メチル；
７−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタ
ン酸メチル；
７−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチル；
７−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチル；
７−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチル；
７−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルを用いて
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチル。
【００４７】
以下は“Ａ”との反応により同様にして得られる。
２−［４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキシ−１−イル］酢酸メチルを用いて
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，
７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−
イル］シクロヘキシ−１−イル｝酢酸メチル；
２−［４−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキシ−１−イル］酢酸メチルを用いて
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシ−１−イル｝
酢酸メチル。
【００４８】
以下は３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により同様にして得られる。
２−［４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキシ−１−イル］酢酸メチルを用いて
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，
７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−
イル］シクロヘキシ−１−イル｝酢酸メチル。
【００４９】
以下はベンジルアミンとの反応により同様にして得られる。
３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを用いて
３−（４−ベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾ
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチル；
４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］−ベンゾ
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチル；
５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾ
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチル；
４−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを用いて
４−（４−ベンジルアミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
２−イル）酪酸メチル；
５−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを用いて
５−（４−ベンジルアミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
２−イル）吉草酸メチル。
【００５０】
例２
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチル２．２ｇをエチレングリコールモノメチルエーテル２０ｍｌに溶かし、３２％ＮａＯＨ溶液１０ｍｌ の添加後、混合物を１１０°で５時間撹拌する。２０％ＨＣｌの添加後、それをジクロロメタンで抽出する。石油エーテルの添加により、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸２．０ｇ、ｍ．ｐ．２２９°、を得る。
析出した結晶をイソプロパノール３０ｍｌに溶かし、エタノールアミン０．５ｇと処理する。結晶化後、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸１．３５ｇ、エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１３５°、を得る。
【００５１】
下記カルボン酸は、例１に挙げられているエステルから同様にして得られる。
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピ
オン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピ
オン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
酢酸、エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１２６°；
【００５２】
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピ
オン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピ
オン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
【００５３】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、ｍ．
ｐ．１４２°；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−メチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、ｍ．
ｐ．１７０°；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
【００５４】
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
酪酸、エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１１４°；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、ｍ．
ｐ．１７０°；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
【００５５】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
吉草酸、ｍ．ｐ．１６５°；エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１１２°；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、ｍ．
ｐ．１５６°；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、ｍ．
ｐ．１５６°；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
【００５６】
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、ｍ．
ｐ．１６７°；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
【００５７】
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
ヘプタン酸、 エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１３０°；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタ
ン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタ
ン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【００５８】
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
ヘプタン酸、エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１３７°；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ペンテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタ
ン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロ
ヘプテノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタ
ン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【００５９】
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，
７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−
イル］シクロヘキシル｝酢酸；
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，
７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−
イル］シクロヘキシル｝酢酸；
３−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸、エタノールアミ
ン塩、ｍ．ｐ．１２６°；
４−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸、エタノールアミン塩、ｍ．
ｐ．１３３°；
５−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸、エタノールアミン塩、
ｍ．ｐ．１３５°；
４−［４−ベンジルアミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１６５°；
５−［４−ベンジルアミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１６２°。
【００６０】
例３
１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸および１．２当量のチオニルクロリドをジクロロメタン中２時間撹拌する。溶媒を除き、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニルクロリドが得られる。
これを水性アンモニアに移し、この混合物を１時間撹拌し、通常の処理後、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドが得られる。
【００６１】
例４
１当量のＤＭＦおよび１当量の塩化オキサリルを０°でアセトニトリル中に溶かす。次いで１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドを添加する。この混合物を１時間撹拌する。通常の処理後、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニトリルが得られる。
【００６２】
例５
下記の化合物は、例１および２と同様にして得られる。
６−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘキサン酸、 ｍ．ｐ．１６５°；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸 、エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１５０°；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル酪酸 、エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１３０°；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル酪酸 、エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１２６°；
５−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸 、エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１７９°；
５−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸 、エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１３６°；
５−［４−（３−クロロ−４−イソプロピルオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸 、エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１１８°；
２−［４−（４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル］酢酸 、エタノールアミン塩、ｍ．ｐ．１１９°；
２−［４−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル］酢酸、ｍ．ｐ．２１４°。
次の例は医薬製剤に関するものである。
【００６３】
例Ａ：  注射バイアル剤
２回蒸留水３リットル中で、式Ｉの活性化合物１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇの溶液を２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節し、濾過により滅菌し、注射バイアルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に閉じる。各注射バイアルは５ｍｇの活性物質を含有する。
例Ｂ：  座剤
式Ｉの活性物質２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型にながし、そして冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性化合物を含有する。
例Ｃ：  溶液剤
２回蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、 Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８gおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液が製造される。この混合物をｐＨを６．８に調節し、１リットルとし、照射によって滅菌する。この溶液は点眼剤の形で使用できる。
例Ｄ：  軟膏剤
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：  錠剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ポテト澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、通常の方法で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するような錠剤を与える。
例Ｆ：  被覆錠剤
実施例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次いで、ショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガントおよび着色料のコーティング剤を用いて通常の方法で被覆する。
例Ｇ：  カプセル剤
式Ｉの活性化合物２ｋｇを、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
例Ｈ：  アンプル剤
２回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１ｋｇの溶液を、濾過により滅菌し、アンプルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に閉じる。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含有する。
例Ｉ：  吸入スプレー剤
式Ｉの活性化合物１４ｇを等張ＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し、この溶液をポンプ機能を有する商業的に入手可能なスプレー容器に充填する。溶液は、口または鼻にスプレーすることができる。１回のスプレー噴射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。