(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
0004279903.tif 000002
（式中Ｘはハロゲン原子を意味する）の化合物及びこれらの光学異性体及び塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）：
0004279903.tif 000003
（式中Ｘの意味は請求項１に定義されているものと同じである）の化合物の左旋性光学異性体及びこれらの塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）：
0004279903.tif 000004
（式中Ｘの意味は請求項１に定義されているものと同じである）の化合物の右旋性光学異性体及びこれらの塩。
【請求項４】
（±）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］−（２−クロロフェニル）アセトニトリル及びその塩。
【請求項５】
（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］−（２−クロロフェニル）アセトニトリル及びその塩。
【請求項６】
（＋）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］−（２−クロロフェニル）アセトニトリル及びその塩。
【請求項７】
（＋）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］−（２−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩。
【請求項８】
（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］−（２−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩。
【請求項９】
一般式（Ｉ）：
0004279903.tif 000005
（式中Ｘは、ハロゲン原子を意味する）の化合物の調製方法であって、
ａ）酸付加塩の形態にある一般式（ＩＩ）：
0004279903.tif 000006
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
0004279903.tif 000007
（式中Ｍはアルカリ金属である）のシアン化物及び一般式（Ｖ）：
0004279903.tif 000008
（式中Ｘの意味はハロゲン原子である）のｏ−ハロゲノベンズアルデヒドと反応させること；あるいは
ｂ）前記一般式（Ｖ）（式中Ｘの意味はハロゲン原子である）のｏ−ハロゲノベンズアルデヒドを、まず最初に一般式（ＩＶ）：
0004279903.tif 000009
（式中Ｍはアルカリ金属を意味する）の亜硫酸水素と反応させ、ついで前記一般式（ＩＩ）の化合物と反応させ、最後に前記一般式（ＩＩＩ）（式中Ｍはアルカリ金属を意味する）のシアン化物とを反応させ、所望であれば、得られた前記一般式（Ｉ）の化合物を、その光学異性体に分割し、所望であれば、これらの塩から遊離させるか、あるいはこれらの塩に変換すること、
を特徴とする調製方法。
【請求項１０】
反応が溶媒の存在下に実施されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
反応が水性媒質中、あるいは水と水混和性有機溶媒との混合物中において実施されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
水とエタノールの混合物を用いることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
反応が１０℃〜１００℃の温度において実施されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（Ｉ）（ここにおいてＸはハロゲン原子を表わす）の新規中間体及びその調製方法に関する。
メチル（２−ハロゲノフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アセテート及びこれらの塩は、まず第一にこれらの血小板凝集阻害作用及び抗血栓作用によって、有利に治療に用いることができることが知られている。
一般式（ＶＩ）（ここにおいてＸはクロロ原子を意味する）に入るこれらの化合物の特に好ましい代表例は、右旋性メチル（＋）−［（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アセテート・硫酸水素］であり、これの国際一般名（ＩＮＮ）はクロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）である（欧州特許出願公開第０９９８０２号）。
一般式（ＶＩ）（ここにおいてＸはハロゲン原子を意味する）の化合物の大規模調製は、初期には強度に催涙性かつ粘膜刺激性のα−ハロゲノフェニル酢酸誘導体を通じてのみ実行可能であった。これらは、生産中の取扱いが難しく、健康及び環境の観点から不利なものである（欧州特許出願公開第０９９８０２号、第０４２０７０６号、第０４６６５６９号）。さらには既知の方法の収率はかなり低い。本発明者らの目的は、前記不快な中間体（例えばα−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸及びこれのメチルエステル）の使用を排除すること、及び合成において一般式（ＶＩ）の化合物の収率を実質的に高めることであった。
本発明による合成において各中間体はキラルであるので、例えばクロピドグレルのような光学活性最終生成物の調製において、第一工程からずっと、中間体として光学活性化合物を用いる可能性が開かれている。この方法の経済的利点はとりわけ、望ましくない異性体の調製を避けることである。
図式１に示されている経路によって一般式（ＶＩ）の化合物を調製すると、不快な中間体の使用が避けられ、さらにはこの合成の収率がはるかに高いことが分かった。本発明の主題は、反応図式１の第一部分である。一般式（Ｉ）の光学活性化合物は、適切なラセミ化合物の分割によって調製される。
本発明によれば、
ａ）酸付加塩の形態にある式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）（ここにおいてＭはアルカリ金属を表わす）のシアン化物及び一般式（Ｖ）（ここにおいてＸはハロゲンを意味する）のｏ−ハロゲノベンズアルデヒドと反応させる；あるいは
ｂ）一般式（Ｖ）（ここにおいてＸはハロゲンを表わす）のｏ−ハロゲノベンズアルデヒドと、一般式（ＩＶ）（ここにおいてＭはアルカリ金属を意味する）の亜硫酸水素塩と、ついで式（ＩＩ）の化合物と、最後に一般式（ＩＩＩ）（ここにおいてＭはアルカリ金属を表わす）のシアン化物とを反応させ、所望であれば、一般式（Ｉ）（ここにおいてＸはハロゲン原子を意味する）の、結果として生じた化合物を、その光学異性体に分割し、所望であれば、その塩から遊離するか、あるいはその塩に変換する。
本発明による方法は、好ましくは溶媒の存在下に実施され、好ましい溶媒は、水又は水と水に混和しうる溶媒例えばアルコールとの混合物であり、最も好ましくは水とエタノールとの混合物が用いられる。この方法に適した温度範囲は、１０℃〜１００℃であり、好ましくは２０℃〜６０℃である。これらの試薬は好ましくは等モル比で用いられる。
式（ＩＩ）のチエニルアミンの合成はとりわけ、フランス特許出願公開第２６０８６０７号に記載されている。一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物は、購入することもできる。
本発明のさらなる詳細は、次の実施例によって例証されるが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するわけではない。
実施例１
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル
重亜硫酸ソーダ１０４ｇ（１モル）を、水９００ｍｌとエタノール２５０ｍｌとの混合物中に溶解し、この溶液にｏ−クロロベンズアルデヒド１４０．６ｇ（１モル）を添加する。数分後、重亜硫酸アルデヒドアダクトが白い結晶形態で沈殿し、この間、温度が４０℃に上昇する。１時間の攪拌後、２−（２−チエニル）エチルアミン１２７．２ｇ（１モル）を反応混合物に添加し、ついでこれを５０℃で２時間攪拌した。この間、結晶重亜硫酸アルデヒドは、油性物質に変換される。混合物を室温まで冷却し、水１００ｍｌ中のシアン化ナトリウム４９ｇ（１モル）溶液をこれに添加する。添加中、反応混合物の温度は４０℃に上昇する。ついで混合物を、反応が完了するまで６０℃で攪拌する（１時間）。ついで油性有機相を１，２−ジクロロエタン４００ｍｌで抽出し、水２×２００ｍｌでシアン化物がなくなるまで洗浄し、２−（２−チエニル）エチルアミンの痕跡を、３％塩酸溶液１００ｍｌでの処理によって除去する。ジクロロエタン相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残留高速（ｆａｓｔ）結晶性油がこれの生成物である。重量：２６０ｇ（９４％）；融点：４０〜４１℃。この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び1Ｈ−ＮＭＲ調査によって同定した。
実施例２
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル
シアン化ナトリウム９．８ｇ（０．２モル）を、水７０ｍｌ中に溶解し、この溶液にまず、２−（２−チエニル）エチルアミン塩酸塩３２．８ｇ（０．２モル）、ついで数分間で、エタノール３０ｍｌ中ｏ−クロロベンズアルデヒド２８．２ｇ（０．２モル）の溶液を添加する。添加中、混合物の温度は４５℃に上昇する。ついで反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、ついで室温まで冷却し、水５０ｍｌで希釈する。結果として生じた油性生成物を、１，２−ジクロロエタン１００ｍｌで抽出し、有機相を、水２×５０ｍｌでシアン化物がなくなるまで洗浄し、２−（２−チエニル）エチルアミンの痕跡を、３％塩酸溶液２０ｍｌでの処理によって除去する。残留高速結晶性油がこれの生成物である。重量：５２ｇ（９４％）；融点：４０〜４１℃。この生成物を、実施例１に記載されているように同定した。この生成物の品質は、実施例１に従って調製された生成物のものと同じである。
実施例３
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩
実施例１又は２に従って調製された［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル２７６．７ｇ（１モル）を、エタノール６００ｍｌに溶解し、この溶液に１０％水性塩酸溶液６００ｍｌを添加する。数分以内に白い結晶が沈殿し、これらを回収し、１０％塩酸とエタノールとの１：１混合物６０ｍｌで洗浄し、ついでアセトンで洗浄し、これらを乾燥する。重量：３０５ｇ（９７．４％）；融点：１５３〜１５４℃。この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び1Ｈ−ＮＭＲ調査によって同定した。
実施例４
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリルハイドロブロマイド
実施例１又は２に従って調製された［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル１３．８ｇ（０．０５モル）を、エタノール３０ｍｌに溶解し、この溶液に２０％水性臭化水素溶液４０ｍｌを添加する。数分以内に沈殿する生成物を回収し、酢酸エチルで洗浄し、ついでこれらを乾燥する。重量：１４ｇ（７８．２％）；融点：１４４〜１４５℃。この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び1Ｈ−ＮＭＲ調査によって同定した。
実施例５
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩
酢酸メチル１２００ｍｌ中に塩化水素ガス２０４ｇ（５．６モル）を１５〜２５℃で導入し、この溶液に、実施例１に記載されているように調製された式（Ｉ）の［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル２２１．４ｇ（０．８モル）及びメタノール４８ｍｌ（１．２モル）を添加し、この混合物を２０〜２５℃で６時間攪拌する。反応の間、まず最初に出発「ニトリル」の塩酸塩、ついで徐々に結果として生じた「酸アミド」の塩酸塩が、白い結晶形態で沈殿する。これらの結晶を濾過によって回収し、酢酸メチルで洗浄し、乾燥する。重量：２４９ｇ（９４％）；融点：２３１〜２３２℃。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び1Ｈ−ＮＭＲ調査によって同定した。
実施例６
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩
酢酸エチル７００ｍｌ中に０〜１０℃において塩化水素ガス１０９．８ｇ（３モル）を導入し、この溶液に、実施例１又は２に従って調製された式（Ｉ）の［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル８３ｇ（０．３モル）及びメタノール１５ｍｌ（０．３７モル）を添加し、この混合物を２０分間でゆっくりと４５〜５０℃に加熱する。ついで反応混合物を４５〜５０℃で４時間攪拌し、結晶生成物を室温で濾過して取り除き、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。重量：９０．４ｇ（９１％）；融点：２３１〜２３２℃。この生成物の品質は、実施例５の生成物の品質と同じである。
実施例７
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
実施例５又は６に従って調製された［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩２４．８ｇ（０．０７５モル）を、水１７０ｍｌと混合し、ついで軽く冷却しつつ１０％水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌ及び１，２−ジクロロエタン１７０ｍｌを添加する。これらの相を分離し、水相を、１，２−ジクロロエタン２×２０ｍｌで抽出し、有機層を合わせて真空蒸発させる。残渣は２２ｇであり、高速結晶性油である。粗生成物を酢酸イソプロピル８０ｍｌから再結晶化すると、式（ＶＩＩ）の結晶ベース１９．５ｇが得られる。収率：８８．２％；融点９０〜９２℃。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び1Ｈ−ＮＭＲ調査によって同定した。
実施例８
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドハイドロブロマイド
実施例７に記載されているように調製された［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド１４．７ｇ（０．０５モル）を、アセトン１５０ｍｌ中に溶解する。この溶液に、６０％水性臭化水素溶液４ｍｌを添加し、沈殿した白い結晶を濾過して取り除き、アセトンで洗浄して乾燥する。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び1Ｈ−ＮＭＲ調査によって同定した。
実施例９
メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩
１００％硫酸２１．５ｍｌ（０．４モル）を、冷却下メタノール１００ｍｌ中に溶解し、溶液を還流下１／２時間加熱し、ついで室温まで冷却し、これに、実施例５に記載されているように調製された［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩３３．１ｇ（０．１モル）を添加し、混合物を還流条件下１０時間加熱する。ついでメタノールを真空留去し、この残渣に１，２−ジクロロエタン１５０ｍｌ及び水１５０ｍｌを添加し、よく振とうして２つの層を分離する。水層を１，２−ジクロロエタン２×３０ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、５％水酸化ナトリウム溶液８０ｍｌで洗浄し、ついで水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させる。残渣の重量：２８．５ｇ。式（ＶＩＩＩ）のベースである油性生成物を、酢酸イソプロピル５０ｍｌ中に溶解し、濃縮塩酸溶液７．３ｍｌ（０．０８７モル）をこれに添加し、混合物を室温で１時間攪拌する。沈殿生成物を濾過して取り除き、酢酸イソプロピル２×１０ｍｌで洗浄して乾燥する。重量：２８．４ｇ（８２％）；融点：１７７〜１７８℃（ｌｉｔ．１７５℃）。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳ調査、及び融点測定によって同定した。
実施例１０
メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩
メタノール１５０ｍｌ中に、９６％硫酸８．５ｍｌ（０．１５モル）を冷却下溶解し、ついで溶液を還流条件下に１／２時間加熱する。室温まで冷却した後、実施例７に記載されているように調製された、一般式（ＶＩＩ）に入る［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド２０ｇ（０．０６７８モル）を溶液に添加し、この混合物を閉鎖容器（オートクレーブ）に入れ、その中で１３０℃でずっと５時間攪拌する。その間内部圧力が１３バールまで上昇する。ついで反応混合物を室温まで冷却し（残留圧力１〜２バール）、メタノールを真空留去し、この残渣に酢酸イソプロピル１００ｍｌ及び水１００ｍｌを添加し、この混合物を室温に維持しつつ冷却及び攪拌下、１０％水酸化ナトリウム溶液〜６０ｍｌを一滴ずつ添加して、混合物のｐＨを７．５に調節する。これらの相を分離し、有機相を３％水性マレイン酸溶液６０ｍｌと共に４０〜５０℃で１０分間攪拌し、ついで２つの相を分離する。酢酸イソプロピル３０ｍｌでこの水性マレイン酸溶液を再抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その容積の半分まで濃縮する。濃塩酸溶液５ｍｌを添加すると、生成物が油として沈殿し、この油は数分以内に結晶化する。これを０〜（＋５）℃まで冷却し、２時間後これらの結晶を濾過によって回収し、少量の酢酸イソプロピルで洗浄して乾燥する。重量：１９．４ｇ（８２．５％）；融点：１７７〜１７８℃。この生成物の品質は、実施例９で得られた生成物の品質と同じである。
実施例１１
メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセテートハイドロブロマイド
実施例９に記載された手順に従い、結果として生じたメチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセテートを、酢酸イソプロピル５０ｍｌ中に溶解し、この溶液に６２％水性臭化水素溶液８ｍｌを添加し、この混合物を室温で１時間攪拌する。この間、生成物が結晶化する。これらの結晶を回収し、酢酸イソプロピル２×１０ｍｌで洗浄して乾燥する。重量：３２．５ｇ（８３％）；融点：１６４〜１６５℃。この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び1Ｈ−ＮＭＲ調査によって同定した。
実施例１２
メチル（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アセテート塩酸塩水和物
実施例９又は１０に従って調製されたメチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩２８．４ｇ（０．０８２モル）に、１，２−ジクロロエタン５０ｍｌ及び水１００ｍｌ中炭酸水素ナトリウム７．５ｇ（０．０９モル）の溶液を添加する。混合物をよく攪拌し、相を分離し、水相を１，２−ジクロロエタン２×３０ｍｌで洗浄し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去する。残留した２５ｇの物質（アセテートベース）を、蟻酸９０ｍｌに溶解し、この溶液にパラホルムアルデヒド４ｇ（０．１３モル）を添加し、この混合物を５０℃で２０分間攪拌する。ついで蟻酸の大部分を真空留去し、残渣を水１００ｍｌと１，２−ジクロロエタン１００ｍｌとの混合物中に溶解し、これらの相を分離し、水相を再び１，２−ジクロロエタン３０ｍｌで抽出し、有機相を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌと共によく振とうし、これらの相を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させる。残渣をアセトン４５ｍｌ中に溶解し、この溶液に濃塩酸６．５ｍｌ（０．０７７モル）を５〜１０℃で冷却下添加する。生成物がゆっくりと結晶化する。混合物を１時間０〜１０℃で攪拌し、ついで結晶を濾過して取り除き、アセトン２×１０ｍｌで洗浄して乾燥する。重量：２６．７ｇ（理論値：３０．８ｇ）；収率８６．６％；融点：１３８〜１４０℃（文献の融点：１３０〜１４０℃）。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル、1Ｈ−ＮＭＲ調査及び融点測定によって同定した。
実施例１３
左旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩
ラセミ体［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル（Ｉ）１０ｇ（０．０３６モル）を、アセトン１５ｍｌ中に溶解し、この溶液に、（ＩＲ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸１０ｇ（０．０４３モル）及び蟻酸０．５ｍｌ（０．０１３モル）を添加し、この混合物を５０〜５５℃まで加熱し、ついで１〜２分後に、これを室温まで冷却する。このようにして、出発物質の右旋性鏡像体と（ＩＲ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸との間に形成された塩が、光学的にわずかに汚染された形態で徐々に沈殿する。これらの結晶を濾過によって分離する。１０％塩化水素を含む酢酸メチル７ｍｌを母液に添加するか、あるいは計算量の乾燥塩化水素ガスを導入し、結晶沈殿物を濾過して取り除き、アセトンで洗浄して乾燥させる。重量：２．５ｇ；［α］22D＝−４３°（ｃ＝１、メタノール）。収率：４３％：出発物質の左旋性鏡像体含量に基づいて計算した場合。
エタノールからの再結晶化後：［α］22D＝−４８°（ｃ＝１、メタノール）。融点：１５１〜１５２℃（分解）。光学純度＞９８％（ＨＰＬＣ調査によって測定されたもの）。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び1Ｈ−ＮＭＲ調査によって同定した。
実施例１４
右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩
先行実施例に記載された手順に従うが、分解酸として（ＩＳ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸を用いる。生成物：重量２．５ｇ；［α］22D＝＋４３°（ｃ＝１、メタノール）。収率：４３％：出発物質の右旋性鏡像体含量に基づいて計算した場合。エタノールからの再結晶化後：［α］22D＝＋４８°（ｃ＝１、メタノール）。融点：１５１〜１５２℃（分解）。光学純度＞９８％（ＨＰＬＣ調査によって測定されたもの）。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び1Ｈ−ＮＭＲ調査によって同定した。
実施例１５
右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
左旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩１１．８ｇ（０．０３７モル）を、酢酸メチル１００ｍｌ中に懸濁し、乾燥塩化水素ガス９．６ｇを室温で導入する。これに続いて、メタノール３．６ｇ（０．１１３モル）を添加し、反応が完了するまで混合物を室温で攪拌する（約６時間）。ついで沈殿した結晶物質、すなわちこの生成物の塩酸塩を濾過して取り除き、水中に懸濁し、攪拌下で炭酸水素ナトリウムで中和する。沈殿した白い結晶粗生成物を濾過して取り除き、乾燥し、エタノールから再結晶化する。
重量５ｇ；［α］22D＝＋６３°（ｃ＝１、メタノール）。融点：１２２〜１２４℃。収率：４６％。光学純度＞９７％。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び1Ｈ−ＮＭＲ調査によって同定した。
実施例１６
右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
ラセミ体［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド３８ｇ（０．１２９モル）を、水０〜０．４％、有利には０．２％を含むイソプロパノール３８０ｍｌに５０℃で溶解し、この溶液に、水０〜０．４％、有利には０．２％を含むイソプロパノール２３０ｍｌ中Ｌ（＋）−酒石酸１０．６ｇ（０．０７１モル）の５０℃溶液を添加する。この混合物を５０℃で３０分間攪拌する。濃厚な白い沈殿物が形成される。この混合物に、蟻酸３．４ｍｌ（０．０９モル）を添加し、攪拌を５０℃で１時間続行する。ついで反応混合物を室温まで冷却し、さらに１時間攪拌し、固体相を濾過して取り除く。沈殿した物質は、光学的にわずかに汚染された形態の、出発物質の左旋性鏡像体とＬ（＋）−酒石酸との間に形成された塩である。重量３０ｇ。融点：１６７〜１６９℃：エタノールからの結晶化後。母液を真空蒸発させる。残渣（２９ｇ）を水２００ｍｌ及び１，２−ジクロロエタン２００ｍｌ中に取り、炭酸水素ナトリウム１６ｇ（０．１９モル）で攪拌下中和する。これらの相を分離し、水層を１，２−ジクロロエタン２×３０ｍｌで洗浄し、有機層を合わせて水５０ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させる。重量：１８ｇ。粗生成物をエタノール７０ｍｌから再結晶化し、少量のエタノールで洗浄して乾燥する。重量：１２．６ｇ。融点：１２２〜１２４℃；［α］22D＝＋６９°（ｃ＝１、メタノール）。収率：６６．３％：出発物質の右旋性鏡像体含量に基づいて計算した場合。光学純度：９９〜１００％：通常は９８％よりも高い（ＨＰＬＣ調査によって測定されたもの）。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び1Ｈ−ＮＭＲ調査によって同定した。
濾過物の濃縮によって、ラセミ体出発物質４ｇを回収することができる。
実施例１７
右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
ラセミ体［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド７６ｇ（０．２５７モル）を、水０．２％を含むイソプロパノール１２００ｍｌ中に５０℃で溶解し、この溶液に、Ｌ（＋）−酒石酸２１．２ｇ（０．１４１モル）及び蟻酸８．３ｇ（０．１８モル）を添加する。この混合物を５０℃で１時間攪拌し、その間に濃厚な白い沈殿物が形成される。ついで１時間の間反応混合物を室温まで冷却し、さらに２時間攪拌し、固体相を濾過して取り除く。
沈殿した物質は、光学的にわずかに汚染された形態の、出発物質の左旋性鏡像体とＬ（＋）−酒石酸との間に形成された塩である。重量５７ｇ。融点：１６７〜１６９℃：エタノールからの結晶化後。
形成された（ｆｏｒｍｅｒ）固体物質の濾過後、塩酸ガス５．２ｇ（０．１４１モル）を濾過物中に導入し、この生成物の塩酸塩を沈殿させる。形成された白い結晶化物質を濾過して取出し、乾燥する。重量：４１．７ｇ。
得られた光学的にわずかに汚染された塩を、エタノール１００ｍｌに取って、エタノール７０ｍｌ中に溶解された水酸化ナトリウム５．３ｇ（０．１３モル）をこれの中に添加し、遊離塩基を徐々に放出する。いくらかの塩化ナトリウムを含む形成された生成物を濾過して取り除き、蒸留水で洗浄する。乾燥後、この重量は、２７．７ｇであり、出発物質の右旋性鏡像体含量の７３％である。融点：１２２〜１２４℃；［α］22D＝＋６９°（ｃ＝１、メタノール）。
エタノール濾過物が真空蒸発され、残留物が水に取られたならば、ラセミ体出発物質９ｇが回収される。
実施例１８
右旋性メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩
メタノール４０ｍｌ中に冷却下１００％硫酸１１．５ｍｌ（０．２１５モル）を溶解し、この溶液を還流条件下３０分間加熱し、ついで室温まで冷却した後、右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド１２．４ｇ（０．０４２モル）を添加し、この混合物を反応が終わるまで、還流下６〜７時間加熱する。メタノールを真空留去し、この残渣に、１，２−ジクロロエタン７５ｍｌ及び水７５ｍｌを添加し、混合物をよく振とうし、これらの相を分離する。水相を１，２−ジクロロエタン２×２０ｍｌで抽出し、有機相を合わせて５％水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌで抽出し、ついで水５０ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。この乾燥物質を濾過して取り除き、乾燥塩化水素ガス１．５ｇ（０．０４１モル）を冷却下溶液中に導入する。沈殿結晶生成物を濾過して取り除き、１，２−ジクロロエタンで洗浄して乾燥する。重量：１２．１ｇ；融点：１８５〜１８６℃（分解）；［α］22D＝＋１０７°。収率：８３％、光学純度：一般に９９〜１００％。
この生成物を、元素分析、ＩＲスペクトル及び1Ｈ−ＮＭＲ調査によって同定した。
実施例１９
ラセミ体の分割による右旋性メチルα−（２−チエニルエチルアミノ）（２−クロロフェニル）アセテート
ａ）一般式（ＶＩＩＩ）（ここにおいてＸはクロロ原子を意味する）の化合物の塩酸塩１７５ｇを、ジクロロメタン０．７５リットルと水０．２５リットルとの混合物中に溶解し、この溶液に、炭酸水素ナトリウム４５ｇを徐々に添加する。混合後、有機相をデカンテーションによって分離する。通常の後処理手順に従ってアミノエステルが得られる。ついでこれをアセトン８５０ｍｌに溶解し、この溶液に、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸８７ｇを添加する。この混合物を１２時間室温に維持し、結果として生じた沈殿物を分離する。このようにしてカンファースルホネート１４６．５ｇが得られる。［α］22D＝＋５１．７°（ｃ＝１、メタノール）。このカンファースルホネートを還流条件下に加熱しながらアセトン７００ｍｌ中に懸濁し、完全な溶解を得るためにメチルエチルケトン３００ｍｌを添加する。この混合物を室温まで冷ましておく。結果として生じた沈殿物を分離し、室温においてアセトン５００ｍｌ及びメチルエチルケトン３００ｍｌで処理する。このようにして、予期された生成物（＋）−カンファースルホネート９５ｇが得られる。融点：９５℃；［α］22D＝＋８２°（ｃ＝１、メタノール）。
ｂ）一般式（ＶＩＩＩ）（ここにおいてＸはクロロ原子を意味する）の化合物の塩酸塩３３．５ｇ及び（＋）−酒石酸１４．６ｇを、イソプロパノール５００ｍｌ中で混合し、５０℃まで加熱し、ついで室温のままにする。結果として生じた沈殿物を分離し、イソプロパノールから４回結晶化させる。このようにして所望の右旋性生成物の（＋）−酒石酸塩が得られる。融点：１０５℃。アミンの比旋光度［α］20D＝＋９９．７６°（ｃ＝１、メタノール）。
実施例２０
ラセミ体の分割による左旋性α−（２−チエニルエチルアミノ］（２−クロロフェニル）酢酸メチルエステル
一般式（ＶＩＩＩ）（ここにおいてＸはクロロ原子を意味する）の化合物のラセミ体塩酸塩１００ｇ及び炭酸水素ナトリウム３０ｇを、ジクロロメタン５００ｍｌ及び水２００ｍｌ中で混合する。攪拌後有機相をデカンテーションによって分離し、溶媒を真空留去する。残渣をアセトン８００ｍｌに溶解し、この溶液に（−）−カンファー−１０−スルホン酸５３．３ｇを添加する。この混合物を１２時間室温のままにさせる。結果として生じた沈殿物を分離し、アセトン３００ｍｌに懸濁する。不溶性固体沈殿物をアセトン６００ｍｌとメチルエチルケトン１６０ｍｌとの混合物から結晶化し、所望の生成物の（−）−カンファースルホネート５２．５ｇが得られる。融点：９５℃；［α］22D＝−８２°（ｃ＝１、メタノール）。
実施例２１
（＋）−（Ｓ）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル塩酸塩
右旋性メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩６ｇ（０．０１７モル）を３８％水性ホルマリン溶液６．７ｍｌ中に懸濁し、攪拌下６０℃まで加熱する。出発物質が６０℃で溶解し、結果として生じた溶液を、反応が完了するまでその温度で３０分間攪拌する。ついで反応混合物を、１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ及び水１５０ｍｌで希釈し、よく振とうした後これらの相を分離する。水相を１，２−ジクロロエタン２×３０ｍｌで抽出し、有機相を合わせて水１００ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させる。残留物質６ｇをジエチルエーテル３０ｍｌに溶解し、反応混合物を冷却しつつ乾燥塩化水素ガス０．６ｇを室温でこの溶液中に導入する。沈殿結晶物質を濾過して取り除き、エーテルで洗浄して乾燥する。重量：５．５ｇ。融点１３０〜１３２℃；［α］22D＝＋６０°。収率：９０．１％。光学純度：９９％（ＨＰＬＣ調査による）。
実施例２２
ａ）（＋）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル（−）−カンファースルホン酸塩
（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル３２ｇ（０．０９９４モル）をアセトン１５０ｍｌに溶解し、この溶液に、左旋性１０−カンファースルホン酸一水和物９．９５ｇ（０．０３９７モル）を添加する。均質反応混合物を室温のままにする。４８時間後いくつかのの結晶が現れる。混合物を蒸発によって５０ｍｌまで濃縮し、２４時間室温のままにする。結果として生じた結晶を濾過して取り除き、アセトンで洗浄して乾燥する。このようにして得られた結晶を、非常に少量（５０ｍｌ）の熱いアセトンに再び溶解し、冷却後結晶を濾過して取り除き、アセトンで洗浄して乾燥する。このようにして掲題化合物が得られる。収率：８８％。融点：１６５℃。［α］20D＝＋２４°（ｃ＝１．６８ｇ／１００ｍｌ；メタノール）。
ｂ）（＋）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル
（＋）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル（−）−カンファースルホン酸塩２００ｇとジクロロメタン８００ｍｌとからできている懸濁液に、炭酸水素ナトリウム溶液８００ｍｌを添加する。攪拌後、有機相をデカンテーションによって分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去する。（＋）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステルが、ジクロロメタン８００ｍｌ中溶液として得られる。攪拌後、有機相をデカンテーションによって分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去する。
（＋）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステルが無色油の形態で得られる。
ｃ）（＋）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル酢酸水素塩
先行実施例で得られた残渣を氷冷アセトン５００ｍｌ中に溶解し、この溶液に濃縮硫酸（９３．６４％；密度１．８３）２０．７ｍｌを一滴ずつ添加する。結果として生じた沈殿物を濾過によって分離し、アセトン１０００ｍｌで洗浄し、真空乾燥機で５０℃で乾燥する。このようにして掲題塩１３９ｇが白い結晶形態で得られる。融点：１８４℃；［α］20D＝＋５５．１°（ｃ＝１．８９１ｇ／１００ｍｌ；メタノール）。
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