(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0004225894.tif 000140
［式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ2が水素原子であるときはＲ1はメトキシ基を、Ｒ2がメトキシ基であるときはＲ1は水素原子を示し；Ａは、酸素原子、硫黄原子、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ又はＮＲ3（ここでＲ3は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基を示す）を示し；Ｂは、窒素原子、ＣＨ又はＣＲ4（ここでＲ4は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基を示す）を示し；ｍは１又は２の数を示し；ｎは１〜５の数を示す］
で表わされる環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
一般式（１）中のＲ3及びＲ4が、それぞれ水素原子、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ6−アルキル基、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ6−Ｃ10−アリール基又はＣ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項１記載の環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
一般式（１）中の
【化２】
0004225894.tif 000141
部分が、ナフタレン、キノリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、インドール、ベンゾチオフェン及びベンゾフランから選ばれる骨格を有するものである請求項２記載の環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項４記載の医薬。
【請求項６】
疾患が、アレルギー、喘息、炎症、リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる疾患である請求項５記載の医薬。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載の環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項８】
細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療用である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
疾患が、アレルギー、喘息、炎症、リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる疾患である請求項８記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤等として有用な新規環状ジアミン化合物及びそれを含有する医薬に関する。
背景技術
種々の炎症性疾患において、炎症部位への白血球の浸潤が認められる。例えば、喘息患者の気管支への好酸球の浸潤（Ｏｈｋａｗａｒａ  Ｙ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２，４−１２（１９９５））、動脈硬化症の血管へのマクロファージやＴ細胞の浸潤（Ｓａｋａｉ  Ａ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１７，３１０−３１６（１９９７））、アトピー性皮膚炎患者（Ｗａｋｉｔａ  Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｐａｔｈｏｌ．２１，３３−３９（１９９４））や接触皮膚炎患者の皮膚へのＴ細胞、好酸球の浸潤（Ｓａｔｏｈ  Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７，８５−９１（１９９７））、及び慢性関節リウマチ患者の関節滑膜への種々の白血球の浸潤（Ｔａｋ  ＰＰ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．７７，２３６−２４２（１９９５））などが報告されている。
これらの白血球の浸潤は、炎症局所で産生されるサイトカイン、ケモカイン、リピッド及び補体等によって惹起される（Ａｌｂｅｌｄａ  ＳＭ．ら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．８，５０４−５１２（１９９４））。活性化した血流中の白血球は、同じく活性化された血管内皮細胞とローリング（ｒｏｌｌｉｎｇ）又はテータリング（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ）と呼ばれる相互作用を介して、血管内皮細胞と接着（ａｄｈｅｓｉｏｎ）する。その後、血管内皮を潜り抜け（ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ）炎症部位へと浸潤する（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＴＡ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５７，８２７−８７２（１９９５））。この過程における白血球と血管内皮細胞との接着には、サイトカインなどの刺激により細胞表面に発現するイムノグロブリンスーパーファミリー（ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１など）、セレクチンファミリー（Ｅ−セレクチンなど）、インテグリンファミリー（ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４など）及びＣＤ４４などの種々の細胞接着分子が重要な役割を果たしており（臨床免疫，３０，Ｓｕｐｐｌ．１８（１９９８））、病態と細胞接着分子の発現亢進との関連性が指摘されている。
従って、細胞接着分子を介した接着を阻害することができる薬剤は、気管支喘息、皮膚炎、鼻炎、結膜炎などのアレルギー疾患、慢性関節リウマチ、腎炎、炎症性腸疾患、糖尿病、動脈硬化症などの自己免疫疾患や慢性炎症性疾患などの予防薬及び治療薬として有効であると考えられる。事実、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１、ＶＬＡ−４などの白血球側の細胞接着分子に対する抗体あるいはそのリガンドとなる血管内皮細胞側のＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、Ｅ−セレクチンなどに対する抗体が、種々の動物病態モデルにおいて白血球の炎症局所への浸潤を抑制することが報告されている。例えば、ＶＣＡＭ−１とそのカウンター受容体であるＶＬＡ−４に対する中和抗体は糖尿病を自然発症するＮＯＤマウスモデルにおいてその発症を遅延することができる（Ｍｉｃｈｉｅ  ＳＡ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３１，６５−８３（１９９８））。また、ＶＬＡ−４、またはＩＣＡＭ−１とそのカウンター受容体ＬＦＡ−１に対する抗体は、モルモットまたはマウスアレルギー性結膜炎モデルにおいて好酸球の浸潤を抑制し（Ｅｂｉｈａｒａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１９，２０−２５（１９９９）、Ｗｈｉｔｃｕｐ  ＳＭ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３，１０７−１１３（１９９９））、ＶＣＡＭ−１に対するモノクローナル抗体は、マウスＤＳＳ誘導性大腸炎モデルにおいて白血球浸潤を抑制して大腸炎の発症を遅延させることが報告されている（Ｓｏｒｉａｎｏ  Ａ．ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８０，１５４１−１５５１（２０００））。更に、抗ＶＬＡ−４抗体、抗ＣＤ４４抗体はマウスコラーゲン誘導性関節炎モデルにおいてその発症を抑制させる（Ｚｅｉｄｌｅｒ  Ａ．ら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ２１，２４５−２５２（１９９５））。また、これらの細胞接着分子を欠損させたマウスにおいても炎症モデルの試験と同様に白血球の炎症組織への浸潤の抑制が観察される（Ｂｅｎｄｊｅｌｌｏｕｌ  Ｆ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１９，５７−６３（２０００）、Ｗｏｌｙｎｉｅｃ  ＷＷ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８，７７７−７８５（１９９８）、Ｂｕｌｌａｒｄ  ＤＣ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７，３１５３−３１５８（１９９６））。
しかしながら、抗体類を用いた開発には、抗体がペプチド性高分子であるため、経口投与が困難であるだけでなく、抗原性に基づくアレルギー反応等の副作用の可能性が問題点として考えられる。
これに対して、経口投与化を目指した種々の低分子の細胞接着阻害作用化合物が報告されている。ベンゾチオフェン誘導体（Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ  ＤＨ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，４５９７−４６１４（１９９５））、ナフタレン誘導体（特開平１０−１４７５６８号公報）、ヒドロキシ安息香酸誘導体（特開平１０−１８２５５０号公報）、リグナン類（特開平１０−６７６５６号公報）、２−置換ベンゾチアゾール誘導体（特開２０００−０８６６４１号公報）、縮合ピラジン化合物（特開２０００−３１９２７７号公報）、２，６−ジアルキル−４−シリル−フェノール（特表２０００−５０９０７０号公報）等であるが、必ずしも十分に目的を達成していない状況である。特開平９−１４３０７５号公報、特開平１１−９２２８２号公報に記載されている環状ジアミン化合物においては、十分な細胞接着阻害作用を示すものではなく、更に活性の向上が望まれている。
従って本発明は細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、さらに優れた抗喘息作用、抗アレルギー作用、抗リウマチ作用、抗動脈硬化作用及び抗炎症作用を有する物質を提供することを目的とする。
発明の開示
かかる実情に鑑み、本発明者らは細胞接着及び細胞浸潤を阻害する物質を得るべく鋭意研究を行なった結果、下記一般式（１）で表される化合物が、優れた細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤として有用であることを見いだし本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の一般式（１）
0004225894.tif 000002
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ２が水素原子であるときはＲ１はメトキシ基を、Ｒ２がメトキシ基であるときはＲ１は水素原子を示し；Ａは、酸素原子、硫黄原子、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ又はＮＲ３（ここでＲ３は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基を示す）を示し；Ｂは窒素原子、ＣＨ又はＣＲ４（ここでＲ４は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基を示す）を示し；ｍは１又は２の数を示し；ｎは１〜５の数を示す］
で表わされる環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物を提供するものである。
また、本発明は上記環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
さらに本発明は上記環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は上記環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は上記環状ジアミン化合物その酸付加塩又はそれらの水和物の有効量を必要とされる患者に投与することを特徴とする細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
一般式（１）において、Ｒ３及びＲ４で表される低級アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられるが、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が好ましい。
ヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル基、例えば、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基が挙げられ、特に２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。
低級アルコキシ低級アルキル基としてはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、例えば、２−メトキシエチル基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−メトキシプロピル基、３−メトキシ−２−メチルプロピル基、４−メトキシブチル基、５−メトキシペンチル基、６−メトキシヘキシル基、２−エトキシエチル基、２−エトキシ−１−メチルエチル基、２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−エトキシプロピル基、３−エトキシ−２−メチルプロピル基、４−エトキシブチル基、５−エトキシペンチル基、６−エトキシヘキシル基、２−プロポキシエチル基、２−プロポキシ−１−メチルエチル基、２−プロポキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−プロポキシプロピル基、３−プロポキシ−２−メチルプロピル基、４−プロポキシブチル基、５−プロポキシペンチル基、６−メトキシヘキシル基、２−ブトキシエチル基、２−ブトキシ−１−メチルエチル基、２−ブトキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−ブトキシプロピル基、３−ブトキシ−２−メチルプロピル基、４−ブトキシブチル基、５−ブトキシペンチル基、６−ブトキシヘキシル基、２−ペンチルオキシエチル基、２−ペンチルオキシ−１−メチルエチル基、２−ペンチルオキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−ペンチルオキシプロピル基、３−ペンチルオキシ−２−メチルプロピル基、４−ペンチルオキシブチル基、５−ペンチルオキシペンチル基、６−ペンチルオキシヘキシル基、２−ヘキシルオキシエチル基、２−ヘキシルオキシ−１−メチルエチル基、２−ヘキシルオキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−ヘキシルオキシプロピル基、３−ヘキシルオキシ−２−メチルプロピル基、４−ヘキシルオキシブチル基、５−ヘキシルオキシペンチル基、６−ヘキシルオキシヘキシル基が挙げられ、特に２−メトキシエチル基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−メトキシプロピル基、２−エトキシエチル基、２−エトキシ−１−メチルエチル基、２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−エトキシプロピル基、２−プロポキシエチル基、２−プロポキシ−１−メチルエチル基、２−プロポキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−プロポキシプロピル基等が好ましい。
アリール基としては、Ｃ６−Ｃ１０−アリール基、例えばフェニル基等が挙げられる。アリール低級アルキル基としては、Ｃ６−Ｃ１０−アリールＣ１−Ｃ６−アルキル基、例えばフェネチル基、ベンジル基等が挙げられる。
Ｒ３及びＲ４としては、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又はフェニル基が特に好ましく、水素原子、メチル基又はフェニル基がさらに好ましい。
一般式（１）中、
0004225894.tif 000003
で示される骨格としては、ナフタレン、キノリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、インドール、ベンゾチオフェン及びベンゾフランから選ばれる骨格が好ましい。
また、ｎは１〜５の数であるか、１〜４の数がより好ましく、１〜３の数が特に好ましい。
本発明化合物（１）の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
本発明化合物（１）は、次に示すＡ法又はＢ法に従って製造することができる。
［Ａ法］
0004225894.tif 000004
［式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは前記と同じ］
すなわち、化合物（２）と環状ジアミン（３）とを縮合させることにより本発明化合物（１）が得られる。一般式（２）中、Ｘで示されるハロゲン原子としては塩素原子又は臭素原子が好ましい。またアルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基が、アリールスルホニルオキシ基としてはｐ−トルエンスルホニルオキシ基が好ましい。
化合物（２）と環状ジアミン（３）との縮合反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の溶媒中にて炭酸カリウム等の塩基存在下０℃から１００℃、好ましくは室温にて１時間から数日間、更に好ましくは５時間撹拌することにより行なわれる。
ここで用いられる化合物（２）は、例えば次の反応式に従って製造できる。
0004225894.tif 000005
［式中、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは前記と同じ］
すなわち、カルボン酸又はそのエステル体（４）又はアルデヒド体（５）を水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて還元してアルコール体（６）とし、次いでこのものに塩化チオニル等のハロゲン化剤又はメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を反応させることにより化合物（２）が得られる。
またアルコール体（６）は、末端オレフィンをハイドロボレーション反応、続いて酸化反応に付すことによっても得ることができる。
さらにキナゾリン骨格を有する化合物（２）は次の反応式に従って製造することもできる。
0004225894.tif 000006
［Ｂ法］
0004225894.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは前記と同じ］
すなわち、カルボン酸（４）と環状ジアミン（３）とを縮合させ、得られたアミド体（７）を還元することにより本発明化合物（１）が得られる。
カルボン酸（４）と環状ジアミン（３）との縮合反応は、例えばトルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒中、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを触媒に用いジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（水溶性カルボジイミド・塩酸塩）等の脱水縮合剤を用いて０℃により還流温度、好ましくは室温にて１時間より数日間、好ましくは一夜反応させることにより行なわれる。また、アミド体（７）の還元反応は、例えばＴＨＦあるいはジエチルエーテル中で水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて０℃より還流温度、好ましくは室温にて１時間より数日間、好ましくは６時間反応させることにより行なわれる。
本発明化合物（１）は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。本発明化合物（１）が不斉炭素を有する場合は、本発明は全ての立体異性体を含む。
かくして得られる本発明化合物（１）、その塩又は溶媒和物は、後記実施例に示すように優れた細胞接着阻害作用を示し、ヒトを含む動物の細胞接着又は細胞浸潤に起因する疾患、例えば喘息、アレルギー、リウマチ、動脈硬化、炎症等の治療又は予防用の医薬として有用である。
本発明の医薬は、前記化合物（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤のいずれでもよく、これらの投与形態に適した組成物は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味剤としてはバニリン等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、本発明化合物（１）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物（１）として１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
製造例１
５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボニトリルの合成：
0004225894.tif 000008
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）にアルゴン気流下−７８℃で、２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（２．５５ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。次いで３−シアノプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（６７２ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。次いで３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。室温にて、１時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、ゆっくりと硫酸（１ｍＬ）を加え１００℃にて１時間撹拌した。０℃にて４Ｍ−ＫＯＨ水溶液で弱アルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：８４７ｍｇ（６８．３％）
製造例２
５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボン酸の合成：
0004225894.tif 000009
前述の５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボニトリル（５．８ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（１１．２ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、還流下１時間撹拌した。冷却後溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、エーテルで２回洗った後、水層を希塩酸で中和した。次いで酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒留去し、標記化合物を得た。
収量：５．２ｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．００（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
製造例３
２−ヒドロキシメチル−５，６，７−トリメトキシナフタレンの合成：
0004225894.tif 000010
アルゴン気流下、氷冷下、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（５７９ｍｇ）を加え、次いで５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボン酸（４．０ｇ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応液にエーテル（１５０ｍＬ）を加え、硫酸ナトリウム十水和物を加え、１５分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して、標記化合物を得た。
収量：３．８ｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（ｓ，６Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
製造例４
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシナフタレンの合成：
0004225894.tif 000011
２−ヒドロキシメチル−５，６，７−トリメトキシナフタレン（７８１ｍｇ）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（５６１ｍＬ）を滴下した。室温で５時間撹拌後、氷水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを８とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により標記化合物を得た。
収量：６０８ｍｇ（７３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ）
実施例１
Ｎ，Ｎ′−ビス［（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000012
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシナフタレン（４１８ｍｇ）とピペラジン（６３ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）を加えて室温で５時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加え水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１０９ｍｇ（２７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（塩酸塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３５（ｓ，８Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５４６［Ｍ＋］
実施例２
Ｎ，Ｎ′−ビス［（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000013
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシナフタレン（６０７ｍｇ）とホモピペラジン（１０８ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：３１４ｍｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（塩酸塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），４．４２（ｓ，４Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５６０［Ｍ＋］
製造例５
６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−カルボニトリルの合成：
0004225894.tif 000014
２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド（９．８ｇ）と３−シアノプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（６．３５ｍＬ）とを製造例１と同様の条件で処理し、標記化合物を得た。
収量  ５．９４ｇ（４９％）
製造例６
６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−カルボン酸の合成：
0004225894.tif 000015
６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−カルボニトリル（２．３４ｇ）を製造例２と同様の方法で処理し、標記化合物を得た。
収量２．３ｇ（９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
製造例７
２−ヒドロキシメチル−６，７，８−トリメトキシナフタレンの合成：
0004225894.tif 000016
６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−カルボン酸（５．７ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：５．２ｇ（９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ）
製造例８
２−クロロメチル−６，７，８−トリメトキシナフタレンの合成：
0004225894.tif 000017
２−ヒドロキシメチル−６，７，８−トリメトキシナフタレン（６５６ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：５０８ｍｇ（７６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（ｓ，６Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ）
実施例３
Ｎ，Ｎ′−ビス［（６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000018
２−クロロメチル−６，７，８−トリメトキシナフタレン（２２６ｍｇ）とピペラジン（３７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：２１４ｍｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（ｂｒ，８Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），３．９６（ｓ，１２Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９１（ｂｒ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５４６［Ｍ＋］
実施例４
Ｎ，Ｎ′−ビス［（６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000019
２−クロロメチル−６，７，８−トリメトキシナフタレン（２２２ｍｇ）とホモピペラジン（４２ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１６８ｍｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８６（ｂｒ，２Ｈ），２．７７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．９６（ｓ，１２Ｈ），４．０４（ｓ，６Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（ｂｒ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５６０［Ｍ＋］
製造例９
５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボアルデヒドの合成：
0004225894.tif 000020
２−ヒドロキシメチル−５，６，７−トリメトキシナフタレン（３．７８ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し二クロム酸ピリジウム（８．６１ｇ）を加え室温にて４時間撹拌した。反応液をろ過し、不溶物をクロロホルムで十分洗浄した。ろ液を合せ減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し２Ｍ−塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→１：１）で精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して標記化合物を得た。
収量：３．２４ｇ（８６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）
製造例１０
５，６，７−トリメトキシ−２−ビニルナフタレンの合成：
0004225894.tif 000021
アルゴン気流下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．８ｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、−２０℃で１．７Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルリチウムヘキサン溶液（３．３ｍＬ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した後、再度−２０℃に冷却し、５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボアルデヒド（１．２６ｇ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）で精製し、標記化合物を得た。
収量１．１５ｇ（９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１０．７Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，７．５９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
製造例１１
２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７−トリメトキシナフタレンの合成：
0004225894.tif 000022
アルゴン気流下、５，６，７−トリメトキシ−２−ビニルナフタレン（１．２１５ｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃で１Ｍ−ボランテトラヒドロフラン溶液（４．７ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。０℃で水（４ｍＬ）を加え、次いで４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加えた。０℃で反応液に３１％過酸化水素水（０．５ｍＬ）を加えた後、５０℃で５０分間撹拌した。続いて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．０３ｇ（８３．５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（ｂｒ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
製造例１２
２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−５，６，７−トリメトキシナフタレンの合成：
0004225894.tif 000023
２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７−トリメトキシナフタレン（１．２６ｇ）をピリジン（５ｍＬ）に溶かし、０℃でメタンスルホニルクロリド（７１５ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗い溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．５５ｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例５
Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）エチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000024
２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−５，６，７−トリメトキシナフタレン（３７４ｍｇ）とピペラジン（４３ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：６５ｍｇ（２３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６４−２．７４（ｍ，１２Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ）７．２３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５７４［Ｍ＋］
実施例６
Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）エチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000025
２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−５，６，７−トリメトキシナフタレン（２２５ｍｇ）とホモピペラジン（５２ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：５８ｍｇ（３３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１６Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５８８［Ｍ＋］
製造例１３
６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−カルボアルデヒドの合成：
0004225894.tif 000026
２−ヒドロキシメチル−６，７，８−トリメトキシナフタレン（４．４１ｇ）を製造例９と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３．３３ｇ（７７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）
製造例１４
６，７，８−トリメトキシ−２−ビニルナフタレンの合成：
0004225894.tif 000027
６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−カルボアルデヒド（１．２３ｇ）を製造例１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：９８５ｍｇ（８０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（ｓ，６Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８２−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（ｂｒ，１Ｈ），
製造例１５
２−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８−トリメトキシナフタレンの合成：
0004225894.tif 000028
６，７，８−トリメトキシ−２−ビニルナフタレン（７３５ｍｇ）を製造例１１と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６６８ｍｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ）
製造例１６
２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−６，７，８−トリメトキシナフタレンの合成：
0004225894.tif 000029
２−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８−トリメトキシナフタレン（６６８ｍｇ）を製造例１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：９２２ｍｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９７（ｓ，６Ｈ），４．０１（ｓ，８Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ）
実施例７
Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−イル）エチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000030
２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−６，７，８−トリメトキシナフタレン（２３０ｍｇ）とピペラジン（２９ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１３ｍｇ（７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（ｂｒ，８Ｈ），２．７０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５７（ｂｒ，４Ｈ），３．９６（ｓ，１２Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５７４［Ｍ＋］
実施例８
Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−イル）エチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000031
２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−６，７，８−トリメトキシナフタレン（１６４ｍｇ）とホモピペラジン（２４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：７９ｍｇ（５６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０（ｂｒ，２Ｈ），２．８２−２．９８（ｍ，１６Ｈ），３．９６（ｓ，１２Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５８８［Ｍ＋］
製造例１７
３−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロペン酸エチルの合成：
0004225894.tif 000032
アルゴン雰囲気下−１０℃にてＴＨＦ（２．５ｍＬ）に５５％水素化ナトリウム（２４１ｍｇ）を懸濁し、ジエチルホスホノ酢酸エチル（１．２３ｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下し３０分間撹拌した。次に５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボアルデヒド（１．２３ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し−１０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し２Ｍ−塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．７９ｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
製造例１８
３−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成：
0004225894.tif 000033
３−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロペン酸エチル（１．７０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し１０％パラジウム炭素（５１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮して、標記化合物を得た。
収量：１．２８ｇ（８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
製造例１９
２−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６，７−トリメトキシナフタレンの合成：
0004225894.tif 000034
３−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸エチル（１．２８ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記目的物を得た。
収量：１．１３ｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（ｓ，１Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
製造例２０
２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−５，６，７−トリメトキシナフタレンの合成：
0004225894.tif 000035
２−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６，７−トリメトキシナフタレン（１．２６ｇ）を製造例１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．５５ｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
実施例９
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロピル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000036
２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−５，６，７−トリメトキシナフタレン（２１３ｍｇ）とピペラジン（２６ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１５２ｍｇ（８４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８５−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４９（ｂｒ，８Ｈ），２．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９５（ｓ，１２Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ）７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６０２［Ｍ＋］
実施例１０
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロピル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000037
２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−５，６，７−トリメトキシナフタレン（２１３ｍｇ）とホモピペラジン（３０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１５５ｍｇ（８４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６９−２．７７（ｍ，１２Ｈ），３．９５（ｓ，１２Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１６［Ｍ＋］
製造例２１
３−（６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロペン酸エチルの合成：
0004225894.tif 000038
６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−カルボアルデヒド（９８５ｍｇ）とジエチルホスホノ酢酸エチル（１．０５ｍＬ）とを製造例１７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量１．３３ｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），８．１５（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２２
３−（６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成：
0004225894.tif 000039
３−（６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロペン酸エチル（１．３３ｇ）を製造例１８と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量：１．０４ｇ（８２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．８４（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２３
２−（３−ヒドロキシプロピル）−６，７，８−トリメトキシナフタレンの合成：
0004225894.tif 000040
３−（６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸エチル（１．０４ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記目的物を得た。
収量：８６０ｍｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１，９８（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２４
２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−６，７，８−トリメトキシナフタレンの合成：
0004225894.tif 000041
２−（３−ヒドロキシプロピル）−６，７，８−トリメトキシナフタレン（７２０ｍｇ）を製造例１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：９２２ｍｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（ｂｒ，１Ｈ）
実施例１１
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（６，７，８−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロピル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000042
２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−６，７，８−トリメトキシナフタレン（４７９ｍｇ）とホモピペラジン（６７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：２８２ｍｇ（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８２−１．９６（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７２−２．８２（ｍ，１２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．０４（ｓ，６Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１６［Ｍ＋］
製造例２５
２−メチル−５，６，７−トリメトキシキノリンの合成：
0004225894.tif 000043
３，４，５−トリメトキシアニリン（３．１ｇ）の６Ｎ−塩酸（２０ｍＬ）溶液を１００℃に加温し、クロトンアルデヒド（１．５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、そのまま３．５時間撹拌した。放冷後反応液をエーテルで洗い、水層を炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．９８ｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
製造例２６
５，６，７−トリメトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの合成：
0004225894.tif 000044
二酸化セレン（９８０ｍｇ）をジオキサン（１２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、４５℃に加温した。そこへ２−メチル−５，６，７−トリメトキシキノリン（１．９７ｇ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、１０５℃に加温して１．５時間撹拌した。放冷後、不溶物をろ去しろ液を濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．４０ｇ（６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈｚ），１０．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）
製造例２７
２−ヒドロキシメチル−５，６，７−トリメトキシキノリンの合成：
0004225894.tif 000045
メタノール（３０ｍＬ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合溶媒に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（４１８ｍｇ）、次いで５，６，７−トリメトキシキノリン−２−カルボアルデヒド（２．１４ｇ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．４５ｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｂｒ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
製造例２８
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシキノリンの合成：
0004225894.tif 000046
２−ヒドロキシメチル−５，６，７−トリメトキシキノリン（１．４５ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下塩化チオニル（１．７ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧濃縮後、炭酸カリウム水を加えてアルカリ性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．３４ｇ（８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例１２
Ｎ，Ｎ′−ビス［（５，６，７−トリメトキシキノリン−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000047
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシキノリン（４００ｍｇ）とピペラジン（６５ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：４００ｍｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（ｂｒ，８Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５４８［Ｍ＋］
実施例１３
Ｎ，Ｎ′−ビス［（５，６，７−トリメトキシキノリン−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000048
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシキノリン（４００ｍｇ）とホモピペラジン（７６５ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：３３１ｍｇ（７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，８Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），４．０６（ｓ，６Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５６２［Ｍ＋］
製造例２９
２−メチル−６，７，８−トリメトキシキノリンの合成：
0004225894.tif 000049
２，３，４−トリメトキシアニリン（５．２ｇ）を製造例２５と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４．２ｇ（６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
製造例３０
６，７，８−トリメトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの合成：
0004225894.tif 000050
２−メチル−６，７，８−トリメトキシキノリン（４．２ｇ）を製造例２６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２．３７ｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈｚ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）
製造例３１
２−クロロメチル−６，７，８−トリメトキシキノリンの合成：
0004225894.tif 000051
６，７，８−トリメトキシキノリン−２−カルボアルデヒド（７４２ｍｇ）を製造例２７及び製造例２８と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７１４ｍｇ（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１４
Ｎ，Ｎ′−ビス［（６，７，８−トリメトキシキノリン−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000052
２−クロロメチル−６，７，８−トリメトキシキノリン（３３６ｍｇ）とピペラジン（５４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：３３０ｍｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（ｂｒ，８Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ），４．１６（ｓ，６Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ）７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５４８［Ｍ＋］
実施例１５
Ｎ，Ｎ′−ビス［（６，７，８−トリメトキシキノリン−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000053
２−クロロメチル−６，７，８−トリメトキシキノリン（３５０ｍｇ）とホモピペラジン（６５ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：２４１ｍｇ（６６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８６（ｂｒ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ，４Ｈ），２．８７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９７（ｓ，４Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ），４．１６（ｓ，６Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５６２［Ｍ＋］
製造例３２
Ｎ−（６−ホルミル−３，４，５−トリメトキシフェニル）クロロアセトアミドの合成：
0004225894.tif 000054
６−ニトロ−２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド（４．０ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素を加え水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→１：３）で精製し、６−アミノ−２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒドを３．１ｇ得た。これをただちにジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．２ｍＬ）を加えた。氷冷下、塩化クロロアセチル（１．７８ｍＬ）を滴下し、室温で一夜撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→１：３）で精製し、標記化合物を得た。
収量：２．７４ｇ（５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）
製造例３３
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシ−１，３−キナゾリンの合成：
0004225894.tif 000055
Ｎ−（６−ホルミル−３，４，５−トリメトキシフェニル）クロロアセトアミド（３．３６ｇ）をアンモニアガスを飽和させたメタノール（６０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で８時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→１：２）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．３２ｇ（４２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）
実施例１６
Ｎ，Ｎ′−ビス［（５，６，７−トリメトキシ−１，３−キナゾリン−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000056
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシ−１，３−キナゾリン（２５０ｍｇ）とピペラジン（４０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１７２ｍｇ（６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６８（ｂｒ，８Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），９．３８（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５５０［Ｍ＋］
実施例１７
Ｎ，Ｎ′−ビス［（５，６，７−トリメトキシ−１，３−キナゾリン−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000057
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシ−１，３−キナゾリン（２８０ｍｇ）とホモピペラジン（５２ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：２２０ｍｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１（ｂｒ，２Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，８Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），４．１３（ｓ，６Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），９．４５（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５６４［Ｍ＋］
製造例３４
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−アジドプロペン酸メチルの合成：
0004225894.tif 000058
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（９９２ｍｇ）、アジド酢酸メチル（２．９１ｇ）を無水メタノール（２ｍＬ）に溶解し、アルゴン気流下０℃でナトリウム（５８２ｍｇ）の無水メタノール溶液（１０ｍＬ）を２時間かけて滴下した。反応液をそのまま３０分間撹拌した後、減圧濃縮し、残渣に水を加えて析出する結晶をろ取し、水洗乾燥して標記化合物を得た。
収量：１．２ｇ（８１％）
製造例３５
５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸メチルの合成：
0004225894.tif 000059
三つ口フラスコにキシレン（１５ｍＬ）を入れ還流下撹拌し、次いで３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−アジドプロペン酸メチル（１．２ｇ）のキシレン溶液（３０ｍＬ）を３時間かけて滴下し、１時間環流し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、標記化合物を得た。
収量：９６０ｍｇ（８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８８（ｂｒ，１Ｈ）
製造例３６
５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸の合成：
0004225894.tif 000060
５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸メチル（７００ｍｇ）をメタノール（１３ｍＬ）に溶解し、粉末状水酸化カリウム（４５０ｍｇ）を加え、還流下３時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し残渣に水を加えて溶解し、水層をエーテルで洗浄した。続いて水層を希塩酸で中和し、析出する結晶をろ取乾燥して、標記化合物を得た。
収量：６０４ｍｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒ，１Ｈ）
製造例３７
Ｎ，Ｎ′−ビス（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000061
５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（３００ｍｇ）とピペラジン（５２ｍｇ）とをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、水溶性カルボジイミド塩酸塩（２３２ｍｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）を加えて室温にて一夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、希塩酸、希水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：３１０ｍｇ（理論量）
実施例１８
Ｎ，Ｎ′−ビス［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000062
Ｎ，Ｎ′−ビス（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ピペラジン（１４８ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（１０ｍｇ）を徐々に加えた。混合物を室温に戻して６時間攪拌し、硫酸ナトリウム十水和物を加えた。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１０７ｍｇ（７９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（ｂｒ，８Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ：５２４［Ｍ＋］
製造例３８
Ｎ，Ｎ′−ビス（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000063
５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（３００ｍｇ）とホモピペラジン（６０ｍｇ）とを製造例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：３０９ｍｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ，１Ｈ）
実施例１９
Ｎ，Ｎ′−ビス［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000064
Ｎ，Ｎ′−ビス（５，６，７−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ホモピペラジン１４８ｍｇを実施例１８と同様に処理し、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：５９ｍｇ（２１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８３（ｂｒ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ，４Ｈ），２．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．０６（ｓ，６Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｂｒ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５３８［Ｍ＋］
製造例３９
３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−アジドプロペン酸メチルの合成：
0004225894.tif 000065
２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド（６．１ｇ）を製造例３４と同様な方法で処理し、標記化合物を得た。
収量：８．０５ｇ（８８％）
製造例４０
４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸メチルの合成：
0004225894.tif 000066
３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−アジドプロペン酸メチル（８．０ｇ）を製造例３５と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：５．７４ｇ、（８０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．６Ｈｚ），８．７８（ｂｒ，１Ｈ）
製造例４１
４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸の合成：
0004225894.tif 000067
４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸メチル（７００ｍｇ）を製造例３６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：５９２ｍｇ（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．５７（ｂｒ，１Ｈ）
製造例４２
Ｎ，Ｎ′−ビス（４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000068
４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（２９０ｍｇ）とピペラジン（５０ｍｇ）とを製造例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１６０ｍｇ（５３％）
実施例２０
Ｎ，Ｎ′−ビス［（４，５，６−トリメトキシインドール−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000069
Ｎ，Ｎ′−ビス（４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ピペラジン（１００ｍｇ）を実施例１８と同様に処理し、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：３６ｍｇ（３８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５８（ｂｒ、８Ｈ），３．６１（ｓ、４Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｂｒ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５２４［Ｍ＋］
製造例４３
Ｎ，Ｎ′−ビス（４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000070
４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（２９０ｍｇ）とホモピペラジン（５８ｍｇ）とを製造例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１８２ｍｇ（５８％）
実施例２１
Ｎ，Ｎ′−ビス［（４，５，６−トリメトキシインドール−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000071
Ｎ，Ｎ′−ビス（４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ホモピペラジン１７０ｍｇを実施例１８と同様に処理し、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：７８ｍｇ（４８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８３（ｂｒ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ，４Ｈ），２．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｓ，６Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），９．２１（ｂｒ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５３８［Ｍ＋］
製造例４４
Ｎ−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸メチルの合成：
0004225894.tif 000072
３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−アジドプロペン酸メチル（７９９ｍｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３８ｍｇ）、１８−クラウン−６（７１ｍｇ）を無水ベンゼン（６０ｍＬ）に溶解し１５分間撹拌した。次いでヨードメタン（０．２８ｍＬ）を加え、一夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、標記化合物を得た。
収量：７６８ｍｇ（９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）
製造例４５
Ｎ−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸の合成：
0004225894.tif 000073
Ｎ−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸メチル（１９０ｍｇ）を製造例３６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１３４ｍｇ（７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）
製造例４６
Ｎ，Ｎ′−ビス（１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000074
Ｎ−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（２００ｍｇ）とピペラジン（３５ｍｇ）とを製造例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２００ｍｇ（９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｂｒ，８Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ）
実施例２２
Ｎ，Ｎ′−ビス［（１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000075
Ｎ，Ｎ′−ビス（１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ピペラジン１４５ｍｇを実施例１８と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：９４ｍｇ（６８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（ｂｒ，８Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｓ，６Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５５２［Ｍ＋］
製造例４７
Ｎ，Ｎ′−ビス（１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000076
Ｎ−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（１３０ｍｇ）とホモピペラジン（２４ｍｇ）とを製造例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１６５ｍｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（ｂｒ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．８２−４．００（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｂｒ，４Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｂｒ，２Ｈ）
実施例２３
Ｎ，Ｎ′−ビス［１−メチル−（４，５，６−トリメトキシインドール−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000077
Ｎ，Ｎ′−ビス（１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ホモピペラジン１４５ｍｇを実施例１８と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１０７ｍｇ（７９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７６（ｂｒ，２Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），２．７０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５６６［Ｍ＋］
製造例４８
１−フェニル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸メチルの合成：
0004225894.tif 000078
４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸メチル（５３３ｍｇ）、臭化ベンゼン（０．２２ｍＬ）、酸化銅（６４ｍｇ）、水酸化カリウム（３３６ｍｇ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、アルゴン気流下６時間還流撹拌した。冷却後反応液を水（１００ｍＬ）に溶解しセライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）とクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、水溶性カルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン少量を加えて室温で一夜撹拌した。減圧濃縮後残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、標記化合物を得た。
収量：２２０ｍｇ（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）
製造例４９
１−フェニル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸の合成：
0004225894.tif 000079
１−フェニル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸メチル（２８０ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて還流下３０分間撹拌した。冷却後減圧濃縮し残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。次いで水層を塩酸酸性として酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、標記化合物を得た。
収量：１９３ｍｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，３Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）
製造例５０
Ｎ，Ｎ′−ビス（１−フェニル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000080
１−フェニル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸（９１ｍｇ）とホモピペラジン（１４ｍｇ）を製造例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１００ｍｇ（９９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｂｒ，２Ｈ），３．３５−３．６５（ｂｒ，８Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｓ，６Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．５４（ｍ，１０Ｈ）
実施例２４
Ｎ，Ｎ′−ビス［（１−フェニル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000081
Ｎ，Ｎ′−ビス（１−フェニル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボニル）ホモピペラジン（９９ｍｇ）を実施例１８と同様に処理し、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：８１ｍｇ（８４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｂｒ，２Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），２．４４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４５（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．１３（ｓ，６Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，１０Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６９０［Ｍ＋］
製造例５１
２−ヒドロキシメチル−１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドールの合成：
0004225894.tif 000082
１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボン酸メチル（１．１７ｇ）をアルゴン気流下、無水ＴＨＦに溶解し、０℃で１Ｍ−水素化ジイソプロピリアルミニウムトルエン溶液（１３．２ｍＬ）を滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、硫酸ナトリウム十水和物を加えてさらに１時間撹拌した。混合液をろ過しろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：８６１ｍｇ（７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．３６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ，１Ｈ）
製造例５２
１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボアルデヒドの合成：
0004225894.tif 000083
２−ヒドロキシメチル−１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール（８６１ｍｇ）をベンゼン（５０ｍＬ）に溶解し、活性二酸化マンガン（８．７ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をろ過しろ液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標記化合物を得た。
収量：７６９ｍｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）
製造例５３
３−（１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール）プロペン酸エチルの合成：
0004225894.tif 000084
１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−カルボアルデヒド（２５０ｍｇ）とジエチルホスホノ酢酸エチル（０．３ｍＬ）とを製造例１７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２５４ｍｇ（８３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）
製造例５４
３−（１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール）プロピオン酸エチルの合成：
0004225894.tif 000085
３−（１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール）プロペン酸エチル（２５４ｍｇ）を製造例１８と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２５０ｍｇ（９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）
製造例５５
２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドールの合成：
0004225894.tif 000086
３−（１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール）プロピオン酸エチル（１６０ｍｇ）を製造例１９と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１６０ｍｇ（７１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）
製造例５６
２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドールの合成：
0004225894.tif 000087
２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール（１６０ｍｇ）を製造例２０と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１４７ｍｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ）
実施例２５
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−イル）プロピル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000088
２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール（１６０ｍｇ）とピペラジン（１７ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：９１ｍｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８６−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５０（ｂｒ，８Ｈ），２．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６０（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｓ，６Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６０８［Ｍ＋］
実施例２６
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール−２−イル）プロピル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000089
２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−１−メチル−４，５，６−トリメトキシインドール（１３０ｍｇ）とホモピペラジン（１８ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：４３ｍｇ（３８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８２−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７８（ｂｒ，８Ｈ），３．６０（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｓ，６Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６２２［Ｍ＋］
製造例５７
２−ニトロ−３，４，５−トリメトキシ安息香酸メチルの合成：
0004225894.tif 000090
３，４，５−トリメトキシ安息香酸メチル（１３．０ｇ）を無水酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、−１０℃で発煙硝酸：濃硝酸（１：２０）混液（９ｍＬ）をゆっくり滴下し、氷冷下３時間撹拌した。無水酢酸を留去し、水、炭酸カリウム水溶液を加え室温で４０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標記化合物を得た。
収量：７．３４ｇ（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）
製造例５８
２−ニトロ−３，４，５−トリメトキシ安息香酸の合成：
0004225894.tif 000091
２−ニトロ−３，４，５−トリメトキシ安息香酸メチル（６．９ｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：５．９ｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）
製造例５９
Ｎ−エトキシカルボニル−２−ニトロ−３，４，５−トリメトキシアニリンの合成：
0004225894.tif 000092
２−ニトロ−３，４，５−トリメトキシ安息香酸（４．７ｇ）を乾燥ベンゼン（７０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．５６ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（４．１５ｍＬ）を加えて２時間還流下撹拌した。反応液に無水エタノール（１４０ｍＬ）を加え、さらに一夜還流下撹拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸、炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→１：３）で精製し、標記化合物を得た。
収量：２．８ｇ（５４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ）
製造例６０
２−ニトロ−３，４，５−トリメトキシアニリンの合成：
0004225894.tif 000093
Ｎ−エトキシカルボニル−２−ニトロ−３，４，５−トリメトキシアニリン（２．８ｇ）を製造例４９と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２．０５ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｂｒ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ）
製造例６１
１，２−ジアミノ−３，４，５−トリメトキシベンゼンの合成：
0004225894.tif 000094
２−ニトロ−３，４，５−トリメトキシアニリン（９１３ｍｇ）を製造例１８と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６７５ｍｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ）
製造例６２
１，２−ジベンジルオキシアセタミド−３，４，５−トリメトキシベンゼンの合成：
0004225894.tif 000095
１，２−ジアミノ−３，４，５−トリメトキシベンゼン（６７５ｍｇ）とトリエチルアミン（１．４ｍＬ）を乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下塩化ベンジルオキシアセチル（１．３４ｍＬ）を加え、そのまま４時間撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を希塩酸、炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３→１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．４ｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，４Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，１０Ｈ），８．３８（ｂｒ，１Ｈ），９．３６（ｂｒ，１Ｈ）
製造例６３
２−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾールの合成：
0004225894.tif 000096
１，２−ジベンジルオキシアセタミド−３，４，５−トリメトキシベンゼン（１．９ｇ）をキシレン（３０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．０ｇ）を加えて還流下３時間撹拌した。冷却後、反応液にアンモニアを飽和させたメタノールを加えて均一溶液とした後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル短カラム（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で粗精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール１５：１→１０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：４２５ｍｇ（４６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｂｒ，３Ｈ），４．５６−４．６４（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｂｒ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ，１Ｈ），１２．１１（ｂｒ，１Ｈ）
製造例６４
２−クロロメチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾールの合成：
0004225894.tif 000097
２−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾール（３９８ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４６５ｍｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ）
実施例２７
Ｎ，Ｎ′−ビス［（４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000098
２−クロロメチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾール（２５０ｍｇ）とピペラジン（３４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１８３ｍｇ（８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６１（ｂｒ，８Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．８３（ｂｒ，３Ｈ），４．０９（ｂｒ，３Ｈ），４．３０（ｂｒ，３Ｈ），６．６５（ｂｒ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ，１Ｈ），９．４１（ｂｒ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５４０［Ｍ＋］
実施例２８
Ｎ，Ｎ′−ビス［（４，５，６−トリメトキシベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000099
２−クロロメチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾール（２００ｍｇ）とホモピペラジン（３０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１００ｍｇ（６２％）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５４０［Ｍｌ＋］
製造例６５
２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾールの合成：
0004225894.tif 000100
２−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾール（３５４ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２７０ｍｇ）、イミダゾール（４５ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：５１７ｍｇ（９９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｂｒ，３Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｂｒ，１Ｈ）
製造例６６
２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−メチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾールと２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−メチル−５，６，７−トリメトキシベンズイミダゾールの混合物の合成：
0004225894.tif 000101
２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾール（５１７ｍｇ）を乾燥ＤＭＦに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（８７ｍｇ）、ヨードメタン（０．２８ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精製し、標記化合物の混合物を得た。
収量：４７１ｍｇ（８７％）
製造例６７
２−ヒドロキシメチル−１−メチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾールの合成：
0004225894.tif 000102
２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−メチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾールと２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−メチル−５，６，７−トリメトキシベンズイミダゾールの混合物（４７１ｍｇ）を酢酸（５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し９０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１３：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１３０ｍｇ（４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ）
製造例６８
２−ヒドロキシメチル−１−メチル−５，６，７−トリメトキシベンズイミダゾールの合成：
0004225894.tif 000103
製造例６７のシリカゲルプレパラティブＴＬＣより異性体の標記化合物を単離した。
収量：７９ｍｇ（２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ）
製造例６９
２−クロロメチル−１−メチル−５，６，７−トリメトキシベンズイミダゾールの合成：
0004225894.tif 000104
２−ヒドロキシメチル−１−メチル−５，６，７−トリメトキシベンズイミダゾール（７９ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３７ｍｇ（４５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ）
実施例２９
Ｎ，Ｎ′−ビス［（１−メチル−５，６，７−トリメトキシベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000105
２−クロロメチル−１−メチル−５，６，７−トリメトキシベンズイミダゾール（３９ｍｇ）とホモピペラジン（７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：３０ｍｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６９（ｓ，４Ｈ），２．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．０４（ｓ，１２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５６８［Ｍ＋］
製造例７０
２−クロロメチル−１−メチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾールの合成：
0004225894.tif 000106
２−ヒドロキシメチル−１−メチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾール（１３１ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１５５ｍｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ）
実施例３０
Ｎ，Ｎ′−ビス［（１−メチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000107
２−クロロメチル−１−メチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾール（７５ｍｇ）とピペラジン（１０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：４４ｍｇ（７３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（ｓ，８Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．２７（ｓ，６Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５４４［Ｍ＋］
実施例３１
Ｎ，Ｎ′−ビス［（１−メチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000108
２−クロロメチル−１−メチル−４，５，６−トリメトキシベンズイミダゾール（７５ｍｇ）とホモピペラジン（１１ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：６７ｍｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６６（ｓ，４Ｈ），２．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．２９（ｓ，６Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５６８［Ｍ＋］
製造例７１
エチル３，４，５−トリメトキシオキサニレートの合成：
0004225894.tif 000109
３，４，５−トリメトキシアニリン（３．０ｇ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下クロログリオキシル酸エチル（１．８９ｍＬ）を滴下し２時間撹拌した。反応液に１Ｍ−塩酸を加えてジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、標記化合物を得た。
収量：４．５３ｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９３（ｓ，２Ｈ）
製造例７２
（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チオキソ酢酸エチルの合成：
0004225894.tif 000110
エチル３，４，５−トリメトキシオキサニレート（３．０ｇ）をベンゼン（２０ｍＬ）に溶解し、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスヘタン−２，４−ジスルフィド（２．１４ｇ）を添加した。反応液を８０℃で１時間撹拌し、水を加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、標記化合物を得た。
収量：２．３０ｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３８（ｓ，２Ｈ）
製造例７３
２−エトキシカルボニル−５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾールの合成：
0004225894.tif 000111
（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チオキソ酢酸エチル（２．０４ｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、−２０℃で臭素（０．３ｍＬ）を滴下した。混合物をそのまま１時間撹拌した後室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物にに水を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．３９ｇ（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ）
製造例７４
２−ヒドロキシメチル−５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾールの合成：
0004225894.tif 000112
２−エトキシカルボニル−５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール（１．０４ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３３１ｍｇ）を氷冷下添加して室温で２時間撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を添加し、２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：８５４ｍｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）
製造例７５
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾールの合成：
0004225894.tif 000113
２−ヒドロキシメチル−５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール（６２０ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：５６３ｍｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）
実施例３２
Ｎ，Ｎ′−ビス［（５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000114
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール（３６５ｍｇ）とピペラジン（５８ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１２３ｍｇ（３３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７４（ｂｒ，８Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５６０［Ｍ＋］
実施例３３
Ｎ，Ｎ′−ビス［（５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000115
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール（２００ｍｇ）とホモピペラジン（３７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：８９ｍｇ（４２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９７（ｍ，８Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５７４［Ｍ＋］
製造例７６
５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール−２−カルボアルデヒドの合成：
0004225894.tif 000116
オキサリルクロリド（０．７８ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてＤＭＳＯ（１．４９ｍＬ）を滴下し３０分間撹拌した。２−ヒドロキシメチル−５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール（１．５３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下した後１時間撹拌し、トリエチルアミン（６．４６ｍＬ）を加え室温まで昇温した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．４６ｇ（９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）
製造例７７
３−（５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール−２−イル）プロペン酸エチルの合成：
0004225894.tif 000117
５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール−２−カルボアルデヒド（９５１ｍｇ）を製造例１７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：９０８ｍｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）
製造例７８
３−（５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール−２−イル）プロピオン酸エチルの合成：
0004225894.tif 000118
３−（５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール−２−イル）プロペン酸エチル（９０８ｍｇ）を製造例１８と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６６０ｍｇ（７２％）
製造例７９
２−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾールの合成：
0004225894.tif 000119
３−（５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール−２−イル）プロピオン酸エチル（６６０ｍｇ）を製造例１９と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４２０ｍｇ（７３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．０７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）
製造例８０
２−（３−ブロモプロピル）−５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾールの合成：
0004225894.tif 000120
２−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール（３８８ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、四臭化炭素（５９０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（４３１ｍｇ）を室温で添加し激しく１時間撹拌した。水を加えジクロロメタンで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製し、標記化合物を得た。
収量：３２８ｍｇ（６６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３２−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）
実施例３４
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール−２−イル）プロピル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000121
２−（３−ブロモプロピル）−５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール（３２８ｍｇ）とピペラジン（３９ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：６１ｍｇ（２３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，１２Ｈ），３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．０６（ｓ，６Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１６［Ｍ＋］
実施例３５
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール−２−イル）プロピル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000122
２−（３−ブロモプロピル）−５，６，７−トリメトキシベンゾチアゾール（４４４ｍｇ）とホモピペラジン（６４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：８４ｍｇ（２１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７５−２．７７（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．０６（ｓ，６Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６３０［Ｍ＋］
製造例８１
ベンジルオキシ酢酸（６′−ニトロ−２′，３′，４′−トリメトキシフェニル）エステルの合成：
0004225894.tif 000123
６−ニトロ−２，３，４−トリメトキシフェノール（１．２５ｇ）、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下塩化ベンジルオキシアセチル（１．１ｍＬ）を滴下し、そのまま２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．３８ｇ（６６．５％）
製造例８２
２−ヒドロキシメチル−５，６，７−トリメトキシベンゾキサゾールの合成：
0004225894.tif 000124
ベンジルオキシ酢酸（６′−ニトロ−２′，３′’，４′−トリメトキシフェニル）エステル（１．３８ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で７時間撹拌した後、反応液をろ過しろ液を濃縮した。残渣をキシレン（５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５０ｍｇ）を加え、還流下１時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１２６ｍｇ（１２％）
製造例８３
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシベンゾキサゾールの合成：
0004225894.tif 000125
２−ヒドロキシメチル−５，６，７−トリメトキシベンゾキサゾール（１１４ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：９５ｍｇ（８３％）
実施例３６
Ｎ，Ｎ′−ビス［（５，６，７−トリメトキシベンゾキサゾール−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000126
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシベンゾキサゾール（１５６ｍｇ）とピペラジン（２３ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１３５ｍｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７４（ｂｒ，８Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．２０（ｓ，６Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ：５２８［Ｍ＋］
実施例３７
Ｎ，Ｎ′−ビス［（５，６，７−トリメトキシベンゾキサゾール−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000127
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシベンゾキサゾール（１５２ｍｇ）とホモピペラジン（２８ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１２１ｍｇ（８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，８Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），４．２０（ｓ，６Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋］
製造例８４
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルオキシ）アセト酢酸エチルの合成：
0004225894.tif 000128
３，４，５−トリメトキシフェノール（５．８３ｇ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５５ｇ）を加えた。次いで２−クロロアセト酢酸エチル（４．４６ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を８０℃まで過熱し、２時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、標記化合物を得た。
収量：５．３ｇ（５４％）
製造例８５
３−メチル−４，５，６−トリメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルの合成：
0004225894.tif 000129
濃塩酸（１０ｍＬ）に氷冷下２−（３，４，５−トリメトキシフェニルオキシ）アセト酢酸エチル（５．３ｇ）をゆっくり滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、標記化合物を得た。
収量：３．２ｇ（６４％）
製造例８６
３−メチル−４，５，６−トリメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸の合成：
0004225894.tif 000130
３−メチル−４，５，６−トリメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）を製造例２と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量：４１１ｍｇ（９１％）
製造例８７
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−メチル−４，５，６−トリメトキシベンゾフラン−２−カルボニル）ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000131
３−メチル−４，５，６−トリメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（３００ｍｇ）とピペラジン（４９ｍｇ）を製造例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１５１ｍｇ（４７％）
実施例３８
Ｎ，Ｎ′−ビス［（３−メチル−４，５，６−トリメトキシベンゾフラン−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000132
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−メチル−４，５，６−トリメトキシベンゾフラン−２−カルボニル）ピペラジン（９３ｍｇ）を実施例１８と同様に処理し、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：６５ｍｇ（７４％）
ｍ／ｚ：５５４［Ｍ＋］
製造例８８
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−メチル−４，５，６−トリメトキシベンゾフラン−２−カルボニル）ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000133
３−メチル−４，５，６−トリメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（１１７ｍｇ）とホモピペラジン（２０ｍｇ）を製造例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１１７ｍｇ（９８％）
実施例３９
Ｎ，Ｎ′−ビス［（３−メチル−４，５，６−トリメトキシベンゾフラン−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000134
Ｎ，Ｎ′−ビス（３−メチル−４，５，６−トリメトキシベンゾフラン−２−カルボニル）ホモピペラジン（１１７ｍｇ）を実施例１８と同様に処理し、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：８２ｍｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，８Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ：５６８［Ｍ＋］
製造例８９
４，５，６−トリメトキシベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチルの合成：
0004225894.tif 000135
６−ニトロ−２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド（１．６ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２８ｇ）を添加した。氷冷下でチオグリコール酸メチル（０．６８ｍＬ）を滴下し４０分間撹拌した。次いで混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：４）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．２２ｇ（６４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）
製造例９０
２−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリメトキシベンゾチオフェンの合成：
0004225894.tif 000136
４，５，６−トリメトキシベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（５５０ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６０２ｍｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０（ｂｒ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ）
実施例４０
Ｎ，Ｎ′−ビス［（４，５，６−トリメトキシベンゾチオフェン−２−イル）メチル］ピペラジンの合成：
0004225894.tif 000137
２−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリメトキシベンゾチオフェン（３７４ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、得られた２−クロロメチル−４，５，６−トリメトキシベンゾチオフェンを単離することなく、ただちにピペラジン（６３ｍｇ）と実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１７ｍｇ（２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（ｂｒ，８Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５５８［Ｍ＋］
実施例４１
Ｎ，Ｎ′−ビス［（４，５，６−トリメトキシベンゾチオフェン−２−イル）メチル］ホモピペラジンの合成：
0004225894.tif 000138
２−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリメトキシベンゾチオフェン（１．１５ｇ）を製造例４と同様に処理し、得られた２−クロロメチル−４，５，６−トリメトキシベンゾチオフェンを単離することなく、ただちにホモピペラジン（２２６ｍｇ）と実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：２４２ｍｇ（９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，８Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５７２［Ｍ＋］
試験例
（細胞接着阻害作用）
ロス（Ｒｏｓｓ）らの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，８５３７−８５４３（１９９２））を参考にして行った。すなわち、ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を４８穴プレートでコンフルエントになるまで培養後、ＩＬ−１β又はＴＮＦαを添加した。添加５時間後にＰＫＨ２（大日本製薬社製）にて蛍光標識したヒト単球／組織球由来細胞であるＵ９３７を各ウェルに１×１０６細胞添加した。１時間室温で静置後、接着していないＵ９３７を洗い出し、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で細胞を溶解して、残存している蛍光強度を測定した（励起波長４８５ｎｍ，測定波長５３０ｎｍ）。ＨＵＶＥＣはＥＧＭ−２（三光純薬）で、また、Ｕ９３７は１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０にて培養した。ＨＵＶＥＣへの薬物の添加はＩＬ−１β又はＴＮＦα添加時に、Ｕ９３７へは細胞接着試験の２４時間前に行なった。阻害活性は、Ａ＝（薬物無添加でＩＬ−１β又はＴＮＦα刺激したＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）、Ｂ＝（薬物無添加で無刺激のＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）、Ｃ＝（薬物添加でＩＬ−１β又はＴＮＦα刺激したＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）であるとき、［１００−（Ｃ−Ｂ）／（Ａ−Ｂ）×１００（％）］として算定した。この結果を表１に示す。対照化合物として、特開平９−１４３０７５号公報の試験化合物１及び特開平１１−９２３８２号公報のジラゼプを同時に評価した。
0004225894.tif 000139
以下に具体的な製剤例を示す。
製剤例１（カプセル剤）
Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（５，６，７−トリメトキシナフタレ
ン−２−イル）エチル］ホモピペラジン                      ３０ｍｇ
微結晶セルロース                                          ３０ｍｇ
乳糖                                                      ５７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３ｍｇ
全量                                                    １２０ｍｇ
上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
製剤例２（錠剤）
Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（５，６，７−トリメトキシナフタレ
ン−２−イル）エチルホモピペラジン                        ３０ｍｇ
でん粉                                                    ４４ｍｇ
でん粉（のり用）                                            ５．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ０．４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム                      ２０ｍｇ
全量                                                    １００ｍｇ
上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
製剤例３（注射剤）
Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）エチル］ホモピペラジン（１００ｍｇ）及び塩化ナトリウム（９００ｍｇ）を約８０ｍＬの注射用蒸留水に溶かし、次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、総量１００ｍＬにする。これを無菌濾過した後遮光アンプル１０本に分注後、シールし、無菌の注射剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明化合物（１）は優れた細胞接着及び細胞浸潤の阻害作用を有し、アレルギー、喘息、リウマチ、動脈硬化症、炎症等の予防又は治療用の医薬として有用である。