(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 （Ｉ）：
【化１】
0004263479.tif 000005
（式中、Rはアミノ基、O−C1-7アルキル基またはO−アリール基、S−C1-7アルキル基またはS−アリール基、NH−C1-7アルキル基またはNH−アリール基、またはN−ジ−C1-7アルキル基であり、R1は水素原子またはC1-6アルキル基であり、R2はC1-4アルキル基であり、そしてR3はC1-6アルキル基である）
の4−(17α−アルコキシメチル−17β−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−(1E)−オキシム誘導体を製造する方法であって、一般式 （ＩＩ）：
【化２】
0004263479.tif 000006
（式中、R1、R2およびR3は前述の意味を有する）
のベンズアルドキシムを、クロロギ酸トリクロロメチルエステルまたはホスゲンと、不活性溶媒中で第三級アミンの存在下に−35〜＋30 ℃において反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0004263479.tif 000007
（式中、R1、R2およびR3は前述の意味を有する）
のクロロギ酸誘導体を生成し、式（ＩＩＩ）のクロロギ酸誘導体をC1-7アルキルアルコールまたはアリールアルコール、C1-7アルキルチオアルコールまたはアリールチオアルコール、あるいはC1-7アルキルアミンまたはアリールアミンまたはジ−C1-7アルキルアミンと反応させて、式（Ｉ）の４−(17α−アルコキシメチル−17β−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−（1E）−オキシム誘導体を生成する、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記第三級アミンが、トリエチルアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R1が、C1-3アルキル基である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記C1-3アルキル基が、メチル基である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
R2が、C1-3アルキル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記C1-3アルキル基が、メチル基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
R3が、C1-3アルキル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記C1-3アルキル基が、メチル基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Rがアミノ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、メチルチオ、エチルチオ、NH−メチル、NH−エチル、NH−プロピル、NH−フェニルまたはNH−テトラヒドロピラニル基である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の下記の化合物を製造する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法：
4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−(エチルオキシ）カルボニル］オキシム、
4−［17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−(エチルオキシ）カルボニル］オキシム、
4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−(メトキシ）カルボニル］オキシム、
4−［17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−(メトキシ）カルボニル］オキシム、
4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−(エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
4−［17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−(エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
4−［17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−(メチルチオ）カルボニル］オキシム、
4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−３−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−（フェニルオキシ）カルボニル］オキシム、
4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−（フェニルアミノ）カルボニル］オキシム、
4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−（テトラヒドロピラニルアミノ）カルボニル］オキシム、
4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−（アミノ）カルボニル］オキシム、および
4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−（プロピルアミノ）カルボニル］オキシム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式 (I) ：
【化４】
0004263479.tif 000002
【０００２】
（式中、Rはアミノ基、O−C1-7アルキル基またはO−アリール基、S−C1-7アルキル基またはS−アリール基、NH−C1-7アルキル基またはNH−アリール基またはN−ジ−C1-7アルキル基であり、R1は水素原子またはC1-6アルキル基であり、R2はC1-4アルキル基であり、そしてR3はC1-6アルキル基である）
の4− (17α−アルコキシメチル−17β−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1E)−オキシム誘導体の製造方法に関する。
【０００３】
4− (17α−アルコキシメチル−17β−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1E)−オキシム誘導体は既知である。このタイプの物質はDE 4332283 A1 (EP 0 648 778 B1) または DE 43 32 284 A1 に記載されている。これらの化合物は有利な抗黄体ホルモン作用およびわずかの抗グルココルチコイド作用を有するために、多数のホルモン依存的女性疾患、例えば、子宮内膜炎の治療に対する重要性を有する。
【０００４】
それらを製造する現在の方法は、一般式 (II)：
【化５】
0004263479.tif 000003
【０００５】
（式中、R1、R2およびR3は前述の意味を有する）
のオキシムから出発する。クロロギ酸エステル、クロロギ酸チオールエステルまたはイソシアネートとの反応により、オキシムのヒドロキシル基をエステル化するか、あるいはウレタンに変換することができる。この方法の欠点は、水の排除および遊離17β−ヒドロキシル基に対するエステル化試薬の部分的反応により、ニトリルが形成することである。この副生物はクロマトグラフィーにより分離がしばしば困難であることがある。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、式Iの4− (17α−アルコキシメチル−17β−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1E)−オキシム誘導体を製造する技術的に簡単なかつ有効な方法を提供することである。この方法は、一方において、C−17に対するエステル化試薬の攻撃を防止し、他方において、ベンズアルドキシムから水の排除によるニトリルの形成を防止し、こうして式 (I) のターゲット化合物をより高い収率および選択性で提供する。
【０００７】
本発明によれば、この目的は次のようにして達成される。式中R1、R2およびR3は前述の意味を有する、一般式 (II)  のベンズアルドキシムを不活性溶媒中で第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下に−35-〜+30 ℃の温度においてクロロギ酸トリクロロメチルエステルまたはホスゲンと反応させて、式 (III) ：
【０００８】
【化６】
0004263479.tif 000004
【０００９】
（式中、R1、R2およびR3は前述の意味を有する）
のクロロギ酸誘導体を生成し、式 (III) のクロロギ酸誘導体をC1-7アルキルアルコールまたはアリールアルコール、C1-7アルキルチオアルコールまたはアリールチオアルコールまたはアンモニアまたはC1-7アルキルアミンまたはアリールアミンまたはジ−C1-7アルキルアミンと反応させて、式 (I) の4− (17α−アルコキシメチル−17β−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド− (1E)−オキシム誘導体を生成する。
【００１０】
十分に驚くべきことには、クロロギ酸トリクロロメチルエステルは選択された条件下に観測して遊離17β−ヒドロキシル基と反応せず、あるいはベンズアルドキシムから水を排除しない。
【００１１】
この目的で、先行技術の方法に比較して収率はより高くなる。こうして、例えば、実施例11によるフェニルウレタン化合物を30％までのより高い収率で製造することができるか、あるいは実施例1によるカルボン酸エステルを先行技術の方法により従来可能であった収率よりも10％高い収率で製造することができる。先行技術の方法に比較して本発明による方法の他の利点は、変動範囲がより大きいことである。事実上、すべてのアルコール、アミンまたはチオール化合物をクロロギ酸エステル (III) と反応させることができる。
【００１２】
本発明の好ましい態様はサブクレイムに示されている。本発明の追加の利点を、本発明の態様を参照しながら後述する。
この反応は、不活性溶媒中でまたは不活性溶媒の混合物中で実施し、ここで芳香族溶媒、例えば、トルエン、または他の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン (THF) またはメチル−t−ブチルエーテルは好ましい。
この反応は第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンおよびピリジンの存在下に、−35〜+30 ℃、好ましくは−35〜+30 ℃、特に好ましくは−35 ℃の温度において実施される。
【００１３】
式 (I) の化合物の単離および精製は慣用法、例えば、再結晶化またはクロマトグラフィー、例えば、調製用層クロマトグラフィーに従い実施される。
本発明において、「アルキル基」は分枝鎖状または直鎖状のアルキル基または環の中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択することができる1つまたは2つの異種原子を有することができる環状アルキル基として定義される。
【００１４】
C1-4、C1-6またはC1-7アルキル基は、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルまたはt−ブチル、n−ペンチルまたはi−ペンチル、n−ヘキシル、2−ペンチル、3−ペンチル、2,3−ジメチルブチル、n−ヘプチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチルおよび2,2,3−トリメチルブチル基である。R1、R2およびR3は好ましくはC1-3アルキル基、特に好ましくはメチル基である。
【００１５】
RはO−C1-7アルキル基、O−アリール基、S−C1-7アルキル基、S−アリール基、NH−C1-7アルキル基、NH−アリール基またはN−ジ−C1-7アルキル基またはアミノ基である。
Rの場合において、環状アルキル基もまた好ましく、この基は環の中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択することができる1つまたは2つの異種原子を有することができ、例えば、テトラヒドロピラニル基である。
【００１６】
この出願において用語「アリール」は、1〜10個の炭素原子を有するアリール、アラルキルまたはアルキルアリール基として定義される。フェニル基の例は、フェニル基、ハロフェニル基、ニトロフェニル基またはナフチル基である。アラルキルの例は、トルエニル基 (メチルフェニル基)、ハロトルエニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基またはトリメチルフェニル基である。アルキルアリール基の例は、遊離または芳香族的に置換されたベンジル基、例えば、ベンジル基またはハロベンジル基である。「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子として定義される。
【００１７】
Rは好ましくはO−C1-4アルキル基、O−アリール基、S−C1-4アルキル基、S−アリール基、NH−C1-4アルキル基、NH−アリール基またはN−ジ−C1-4アルキル基であり、ここでアミノ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、メチルチオ、エチルチオ、NH−メチル、NH−エチル、NH−プロピル、NH−フェニルまたはNH−テトラヒドロピラニル基は特に好ましい。
【００１８】
式 (I) の化合物の範囲内で最も好ましい化合物は次の通りである：
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(エチルオキシ)カルボニル]オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(エチルオキシ)カルボニル]オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(メトキシ)カルボニル]オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(メトキシ)カルボニル]オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(エチルアミノ)カルボニル]オキシム、
【００１９】
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(エチルアミノ)カルボニル]オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(エチルチオ)カルボニル]オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(エチルチオ)カルボニル]オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(メチルチオ)カルボニル]オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(フェニルオキシ)カルボニル]オキシム、
【００２０】
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(フェニルアミノ)カルボニル]オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(テトラヒドロピラニルアミノ)カルボニル]オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(アミノ)カルボニル]オキシム、および
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(プロピルアミノ)カルボニル]オキシム。
【００２１】
式 (II) の出発化合物は、例えば、DE 4332283 A1 (EP 0 648 778 B1) または DE 43 32 284 A1 に記載されている方法または出願「4−(17α−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する方法」および「4−(17α−メチル−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する方法」(これらはこの出願の提出と同一日にドイツ国特許および商標局に提出された) に記載されている方法に従い製造することができる既知の化合物である。
【００２２】
これらの化合物は黄体ホルモンレセプターに十分に結合し、動物実験において強い抗黄体ホルモン活性を示し、部分的黄体ホルモン活性を有し、ほんのわずかのグルココルチコイドレセプター結合性を示す (DE 4332283 A1 (EP 0 648 778 B1) または DE 43 32 284 A1)。
下記の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。
【００２３】
実施例
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−(クロロカルボニル)オキシム (III) の製造の一般的説明
900 mgの4−(17α−置換−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−1E−オキシムを100 mlの溶媒 (THF、トルエンまたはメチル−t−ブチルエーテル) 中に溶解し、−35 ℃において20 mlの溶媒中の0.37 mlのクロロギ酸トリクロロメチルエステルと混合する。それをこの温度において30分間攪拌し、アルゴン流を20分間通し、(III) が中間生成物として得られる。
【００２４】
実施例1．4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(エトキシ)カルボニル]オキシム
−35 ℃において100 mlのトルエン中の1 gの新しく製造された4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−(クロロカルボニル)オキシム (IIIa) の溶液に、20 mlのエタノールおよび20 mlのトルエンから成る混合物を添加する。それを温室に加熱し、真空下に50％だけの蒸発により濃縮し、水を添加し、相を分離する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させる。粗生成物をアセトン／ヘキサン中で再結晶化させる。
【００２５】
融点137〜148 ℃ (アセトン／n−ヘキサン)；αD=+204°(CHCl3);1H-NMR:8.30(s,1H,HC=N),7.63(d,2H,J=8.1,H-3'),7.25(d,2H,J=8.1,H-2'),5.78(s,1H,H-4),4.35(d,1H,J=7.2,H-11),3.56(d,2H,J=10.8,CH2O),3.41(s,3H,OCH3),3.40(d,2H,J=10.8,CH2O),3.25(s,3H,OCH3),1.38(t,3H,J=7.0,CH2CH3),0.51(s,3H,H-18)。
【００２６】
実施例2．4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(エトキシ)カルボニル]オキシム
20 mlのエタノールを−35 ℃において100 mlのTHF中の1 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−(クロロカルボニル)オキシム (IIIb) に滴下する。それを氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をアセトン／メチル−t−ブチルエーテル中で再結晶化する。
【００２７】
融点161〜171 ℃ (アセトン／メチル−t−ブチルエーテル)；αD=+201°(CHCl3);1H-NMR:8.31(s,1H,HC=N),7.64(d,2H,J=8.4,H-3'),7.25(d,2H,J=8.4,H-2'),5.79(s,1H,H-4),4.38(d,1H,J=7.2,H-11),4.35(q,2H,CH2CH3),3.56(d,2H,J=9.0,CH2O),3.41(s,3H,OCH3),3.21(d,2H,J=9.0,CH2O),2.65(s,1H,OH),1.38(t,3H,J=7.0,CH2CH3),0.52(s,3H,H-18)。
【００２８】
実施例3．4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(メトキシ)カルボニル]オキシム
15 mlのメタノールを−35 ℃において100 mlのTHF中の1 gの (IIIa) に滴下する。それを氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をメチル−t−ブチルエーテル中で再結晶化する。
【００２９】
融点110〜123 ℃ (メチル−t−ブチルエーテル)；αD=+171°(CHCl3);1H-NMR:8.31(s,1H,HC=N),7.63(d,2H,J=8.1,H-3'),7.26(d,2H,J=9.0,H-2'),5.78(s,1H,H-4),4.40(d,1H,J=7.2,H-11),3.92(s,3H,OCH3),3.55(d,2H,J=10.5,CH2O),3.41(s,3H,OCH3),3.40(d,2H,J=10.8,CH2O),3.25(s,3H,OCH3),0.51(s,3H,H-18)。
【００３０】
実施例4．4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(メトキシ)カルボニル]オキシム
20 mlのメタノールを−35 ℃において100 mlのTHF中の1 gの (IIIb) に滴下する。それを氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をシリカゲル上の調製用層クロマトグラフィーにより精製し、アセトン／メチル−t−ブチルエーテル中で再結晶化する。
【００３１】
融点158〜163 ℃ (アセトン／メチル−t−ブチルエーテル)；αD=+203°(CHCl3);1H-NMR:8.32(s,1H,HC=N),7.64(d,2H,J=8.4,H-3'),7.24(d,2H,J=8.4,H-2'),5.79(s,1H,H-4),4.41(d,1H,J=7.2,H-11),3.93(s,3H,OCH3),3.56(d,2H,J=9.0,CH2O),3.41(s,3H,OCH3),3.21(d,2H,J=9.3,CH2O),2.66(s,1H,OH),0.51(s,3H,H-18)。
【００３２】
実施例5．4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(エチルアミノ)カルボニル]オキシム
20 mlのTHF中の10 mlのエチルアミンの30 mlの溶液を−35 ℃において100 mlのTHF中の1 gの (IIIa) に滴下する。それを氷水中に注ぎ、メチル−t−ブチルエーテルで抽出し、中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をシリカゲル上の調製用層クロマトグラフィーにより精製し、アセトン／n−ヘキサン中で再結晶化する。
【００３３】
融点167〜171 ℃ (分解、アセトン／n−ヘキサン)；αD=+221°(CHCl3);1H-NMR:8.29(s,1H,HC=NOR),7.58(d,2H,J=8.4,H-3'),7.27(d,2H,J=8.4,H-2'),6.27(t,1H,J=5.7,NH),5.79(s,1H,H-4),4.41(d,1H,J=7.3,H-11),3.56(d,2H,J=10.6,CH2O),3.42(d,2H,J=10.6,CH2O),3.41(s,3H,OCH3),3.25(s,3H,OCH3),1.24(t,3H,J=7.2,CH2CH3),0.52(s,3H,H-18)。
【００３４】
実施例6．4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(エチルアミノ)カルボニル]オキシム
20 mlのメチル−t−ブチルエーテル中の10 mlのエチルアミンの30 mlの溶液を−35 ℃において100 mlのTHF中の1 gの (IIIb) に滴下する。それを氷水中に注ぎ、相を分離し、中性になるまで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をアセトン／メチル−t−ブチルエーテル中で再結晶化する。
【００３５】
融点188〜191 ℃ (アセトン／メチル−t−ブチルエーテル)；αD=+228°(CHCl3);1H-NMR:8.30(s,1H,HC=NOR),7.59(d,2H,J=8.4,H-3'),7.28(d,2H,J=8.4,H-2'),6.25(t,1H,J=5.2,NH),5.79(s,1H,H-4),4.42(d,1H,J=7.2,H-11),3.56(d,2H,J=9.0,CH2O),3.42(s,3H,OCH3),3.37(q,7.3,NHCH2CH3),3.22(d,2H,J=9.0,CH2O),1.23(t,3H,J=7.3,NHCH2CH3),0.53(s,3H,H-18)。
【００３６】
実施例7．4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(エチルチオ)カルボニル]オキシム
16 mlのメチル−t−ブチルエーテル中の4 mlのエチルメルカプタンの20 mlの溶液を−35 ℃において100 mlのメチル−t−ブチルエーテル中の1 gの (IIIa) に滴下する。それを氷水中に注ぎ、相を分離し、中性になるまで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をアセトン／n−ヘキサン中で再結晶化する。
【００３７】
融点148〜155 ℃ (アセトン／n−ヘキサン)；αD=+235°(CHCl3);1H-NMR:8.31(s,1H,HC=NOR),7.61(d,2H,J=8.4,H-3'),7.27(d,2H,J=8.1,H-2'),5.79(s,1H,H-4),4.41(d,1H,J=7.2,H-11),3.57(d,2H,J=10.8,CH2O),3.42(d,2H,J=10.8,CH2O),3.41(s,3H,OCH3),3.25(s,3H,OCH3),2.95(q,2H,J=4.5 及び 15,SCH2CH3),1.37(t,3H,J=7.0,SCH2CH3),0.52(s,3H,H-18)。
【００３８】
実施例8．4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(エチルチオ)カルボニル]オキシム
7 mlのメチル−t−ブチルエーテル中の3 mlのエチルメルカプタンの10 mlの溶液を−35 ℃において100 mlのメチル−t−ブチルエーテル中の1 gの (IIIb) に滴下する。それを氷水中に注ぎ、相を分離し、中性になるまで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をシリカゲル上の層クロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／酢酸エチル中で再結晶化する。
【００３９】
融点176〜180 ℃ (ジクロロメタン／酢酸エチル)；αD=+226°(CHCl3);1H-NMR:8.32(s,1H,HC=NOR),7.62(d,2H,J=8.2,H-3'),7.27(d,2H,J=8.2,H-2'),5.79(s,1H,H-4),4.41(d,1H,J=6.7,H-11),3.56(d,2H,J=9.2,CH2O),3.42(s,3H,OCH3),3.21(d,2H,J=9.2,CH2O),2.95(q,2H,SCH2CH3),1.36(t,3H,J=7.2,SCH2CH3),0.52(s,3H,H-18)。
【００４０】
実施例9．4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−[O−(メチルチオ)カルボニル]オキシム
メチルメルカプタンを10 mlの冷却したTHFの中に5分間導入し、この溶液を−35 ℃において100 mlのTHF中の1 gの (IIIa) に滴下する。30分後、それを氷水中に注ぎ、相を分離し、中性になるまで洗浄し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をアセトン／n−ヘキサン中で再結晶化する。
【００４１】
融点134〜137 ℃ (アセトン／メチル−t−ブチルエーテル)；αD=+184°(CHCl3);1H-NMR:8.32(s,1H,HC=NOR),7.61(d,2H,J=7.8,H-3'),7.29(d,2H,J=7.8,H-2'),5.78(s,1H,H-4),4.41(d,1H,J=7.2,H-11),3.57(d,2H,J=10.5,CH2O),3.42(d,2H,J=10.8,CH2O),3.40(s,3H,OCH3),3.25(s,3H,OCH3),2.40(s,3H,SCH3);0.52(s,3H,H-18)。
【００４２】
実施例10．4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−(フェニルオキシ）カルボニル］オキシム
製造を実施例３におけるように実施する。
粗生成物をアセトン／n−ヘキサン中で結晶化する。
【００４３】
融点101〜106 ℃ (分解)；αD=+179°(CHCl3);1H-NMR:8.41(s,1H,HC=NOR),7.66(d,2H,J=8.4,H-3'),7.41(d,2H,J=7.5,H-2'),7.25-7.46(m,5H,芳香族化合物),5.79(s,1H,H-4),4.41(d,1H,J=7.2,H-11),3.57(d,2H,J=10.5,CH2O),3.42(d,2H,J=10.8,CH2O),3.41(s,3H,OCH3),3.25(s,3H,OCH3),0.52(s,3H,H-18)。
【００４４】
実施例11．4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−(フェニルアミノ）カルボニル］オキシム
製造を実施例５におけるように実施する。
粗生成物をアセトン中で結晶化する。
【００４５】
融点241〜246 ℃；αD=+178°(CHCl3);1H-NMR:8.41(s,1H,HC=NOR),7.56(d,2H,J=8.1,H-3'),7.29(d,2H,J=8.4,H-2'),7.26-7.32(m,5H,芳香族化合物),5.79(s,1H,H-4),5.17(s,1H,NH),4.41(d,1H,J=6.6,H-11),3.53(d,2H,J=10.8,CH2O),3.42(d,2H,J=10.8,CH2O),3.41(s,3H,OCH3),3.25(s,3H,OCH3),0.47(s,3H,H-18)。
【００４６】
実施例12．4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−（アミノ）カルボニル］オキシム
製造を実施例５におけるように実施する。
粗生成物をメタノール／メチル−ｔ−ブチルエーテル中で結晶化する。
【００４７】
融点145〜153 ℃ (分解)；αD=+213°(CHCl3);1H-NMR(DMSO):8.49(s,1H,HC=NOR),7.72(d,2H,J=7.8,H-3'),7.32(d,2H,J=7.5,H-2'),7.11(s,2H,NH2),5.68(s,1H,H-4),4.45(d,1H,J=6.9,H-11),3.57(d,2H,J=11.1,CH2O),3.38(d,2H,J=11.1,CH2O),3.29(s,3H,OCH3),3.12(s,3H,OCH3),0.42(s,3H,H-18)。
【００４８】
実施例13．4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−（テトラヒドロピラニルアミノ）カルボニル］オキシム
製造を実施例５におけるように実施する。
【００４９】
無色泡状物；αD=+181°(CHCl3);1H-NMR:8.30(s,1H,HC=NOR),7.57(d,2H,J=8.4,H-3'),7.27(d,2H,J=8.1,H-2'),6.72(s,1H,NH),5.79(s,1H,H-4),5.05(t,1H,THP),4.41(d,1H,J=7.2,H-11),3.56(d,2H,J=10.5,CH2O),3.42(d,2H,J=10.5,CH2O),3.41(s,3H,OCH3),3.25(s,3H,OCH3),0.52(s,3H,H-18)。
【００５０】
実施例14．4−［17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル］ベンズアルデヒド−1E−［O−(プロピルアミノ）カルボニル］オキシム
製造を実施例５におけるように実施する。
粗生成物をアセトン／ｎ−ヘキサン中で結晶化する。
【００５１】
融点145℃ (分解)；αD=+222°(CHCl3);1H-NMR(CDCl3):8.30(s,1H,HC=NOR),7.57(d,2H,J=7.8,H-3'),7.27(d,2H,J=7.5,H-2'),6.28(t,1H,NH),5.79(s,1H,H-4),4.41(d,1H,J=6.9,H-11),3.55(d,2H,J=10.5,CH2O),3.43(d,2H,J=10.5,CH2O),3.41(s,3H,OCH3),3.30(q,2H,プロピル),3.25(s,3H,OCH3),0.97(t,3H,CH3),0.52(s,3H,H-18)。