(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0004279920.tif 000082
〔式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、またはフェニルであり、
これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、 ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されているか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−またはＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり、
ここで基ＣnＨ2n中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ０2−または−ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１２ａ)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(１０)は水素、メチル、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(１１)は水素または炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１０)とＲ(１１)は一緒になって結合となるが、このときｎは３以上であり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2r−Ｚ−ＣqＨ2q−であり；
ｑは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｚは−ＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−ＯＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−Ｏ−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＣＯ−Ｏ、
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−Ｏ−または
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−
であり、ここで各々の場合、両方向の結合が可能であり；
ｘは２、３または４であり；
Ｒ(１４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；
Ｒ(１２ｂ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｙは２または３であり；
Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−Ｃ(＝ＮＲ(１７))ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは−ＣzＨ2z−フェニルであり、
ここでｚは０、１または２であり、そしてフェニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されているか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４〜５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(６)、 Ｒ(７)およびＲ(８)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、 −Ｃ3Ｆ7、−Ｎ3、−ＮＯ2、 −Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)またはフェニルであり、これは未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ(１０ｃ)、 −ＮＲ(１０ｃ)−または−ＣＯＮＲ(１０ｃ)−であり；
Ｒ(１０ｃ)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり;
ｓは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)は水素、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(２１)、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリルまたはフェニルであり、
ここでピリジル、チエニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリルおよびフェニルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(２１)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
Ｒ(９)は水素、ＯＲ(１０ｄ)またはＯＣＯＲ(１０ｄ)であり；
Ｒ(１０ｄ)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり;
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合となる〕の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3または炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、５または６個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり、
Ｒ(１０)はメチル、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2r−Ｚ−ＣqＨ2q−であり；
ｑは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｚは−ＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−ＯＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−Ｏ−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＣＯ−Ｏ、
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−Ｏ−または
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−
であり、ここで各々の場合、両方向の結合が可能であり；
ｘは２、３または４であり；
Ｒ(１４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；
Ｒ(１２ｂ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｙは２または３であり；
Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−Ｃ(＝ＮＲ(１７))ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは−ＣzＨ2z−フェニルであり、
ここでｚは０、１または２であり、そしてフェニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されているか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４〜５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(６)、 Ｒ(７)およびＲ(８)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、 −Ｃ3Ｆ7、−ＮＯ2、 −Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)またはフェニルであり、
これは未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ(１０ｃ)、 −ＮＲ(１０ｃ)−または−ＣＯＮＲ(１０ｃ)−であり；
Ｒ(１０ｃ)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり;
ｓは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)は水素、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(２１)、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、イミダゾリルまたはフェニルであり、
ここでピリジル、イミダゾリルおよびフェニルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(２１)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
Ｒ(９)は水素またはＯＲ(１０ｄ)であり；
Ｒ(１０ｄ)は水素またはメチルであり；
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合となる請求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４または５個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり、
Ｒ(１０)はメチル、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2r−Ｚ−ＣqＨ2q−であり；
ｑは１、２、３または４であり；
ｒは０、１、２または３であり；
Ｚは−ＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−ＯＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−Ｏ−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＣＯ−Ｏ、
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−Ｏ−または
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−
であり、ここで各々の場合、両方向の結合が可能であり；
ｘは２または３であり；
Ｒ(１４)は水素、炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(１３)はＣＨ3、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４〜５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、 −ＮＯ2、 −Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)またはフェニルであり、
これは未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−または−ＣＯＮＲ(１０ｃ)−であり；
Ｒ(１０ｃ)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
ｓは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)は水素、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキル、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、イミダゾリルまたはフェニルであり、
ここでピリジル、イミダゾリルおよびフェニルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(７)およびＲ(８)は水素であり；
Ｒ(９)は水素またはＯＲ(１０ｄ)であり；
Ｒ(１０ｄ)は水素またはメチルであり；
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合となる請求項１および２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ(１)およびＲ(２)はメチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり、
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2r−Ｚ−ＣqＨ2q−であり；
ｑは１、２、３または４であり；
ｒは０、１、２または３であり；
Ｚは−ＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−ＯＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−または
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−
であり；
ｘは２または３であり；
Ｒ(１４)は水素またはメチルであり；
Ｒ(１３)はＣＨ3、 ＣＦ3、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、メトキシまたはエトシキシであり、
Ｒ(６)はＦ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、−ＣＦ3、−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)またはフェニルであり、
これは未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ(１０ｃ)−であり；
Ｒ(１０ｃ)は水素またはメチルであり；
ｓは１、２、３、４または５であり；
Ｒ(１８)は水素、ＣＦ3またはフェニルであり、
ここでフェニルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(７)およびＲ(８)は水素であり；
Ｒ(９)は水素であり；
Ｂは水素である請求項１〜３記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ(１)およびＲ(２)はメチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり、
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2r−Ｚ−ＣqＨ2q−であり；
ｑは１、２、３または４であり；
ｒは０、１、２または３であり；
Ｚは−ＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−ＯＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−または
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−
であり；
ｘは２または３であり；
Ｒ(１４)は水素またはメチルであり；
Ｒ(１３)はＣＨ3、ＣＦ3、 −ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ(６)はＦ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、−ＣＦ3、−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)またはフェニルであり、
これは未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ(１０ｃ)−であり；
Ｒ(１０ｃ)は水素またはメチルであり；
ｓは１、２、３、４または５であり；
Ｒ(１８)は水素、ＣＦ3またはフェニルであり、
ここでフェニルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(７)およびＲ(８)は水素であり；
Ｒ(９)はＯＨであり；
Ｂは水素である請求項１〜３記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ(１)およびＲ(２)メチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり、
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2r−Ｚ−ＣqＨ2q−であり；
ｑは１、２、３または４であり；
ｒは０、１、２または３であり；
Ｚは−ＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−ＯＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−または
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−
であり；
ｘは２または３であり；
Ｒ(１４)は水素またはメチルであり；
Ｒ(１３)はＣＨ3、ＣＦ3、 −ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ(６)はＦ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、ＣＦ3、−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)またはフェニルであり、
これは未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ(１０ｃ)−であり；
Ｒ(１０ｃ)は水素またはメチルであり；
ｓは１、２、３、４または５であり；
Ｒ(１８)は水素、ＣＦ3またはフェニルであり、
ここでフェニルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(７)およびＲ(８)は水素であり；
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合となる請求項１〜３記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項８】
製薬上許容し得る賦形剤および添加剤、および、適切な場合には、更に別の薬理学的に活性のある化合物１種以上とともに、請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種の有効量を含有する医薬組成物。
【請求項９】
Ｋ+チャンネル媒介疾患の治療および予防のためのＫ+チャンネルブロッキング作用を有する医薬の製造のための請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１０】
胃酸分泌抑制のための医薬の製造のための請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１１】
胃または腸の領域の潰瘍の治療または予防のための医薬の製造のための請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１２】
逆流性食道炎の治療または予防のための医薬の製造のための請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１３】
下痢性疾患の治療または予防のための医薬の製造のための請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１４】
心房、心室および上室性の不整脈を含む全ての種類の不整脈の治療または予防のための医薬の製造のための請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１５】
活動電位延長により排除できる心不整脈の治療または予防のための医薬の製造のための請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１６】
心房細動または心房粗動の治療または予防のための医薬の製造のための請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１７】
不整脈再発の治療または予防のため、または、心室細動による突然心臓死の防止のための医薬の製造のための請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１８】
心不全の治療のための医薬の製造のための請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１９】
過剰胃酸分泌抑制のため、胃または腸領域の潰瘍、逆流性食道炎、下痢性疾患の治療または予防のため、心房、心室および上室性の不整脈を含む不整脈、心房細動または心房粗動および不整脈再発の治療または予防のため、または、心室細動による突然心臓死の防止のための医薬の製造のための請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は下記式Ｉ：
【化２】
0004279920.tif 000002
〔式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＢは後に記載する意味を有する〕の化合物、その製造、および、特に医薬におけるその使用に関する。化合物は環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）により開放されるカリウムチャンネルまたはＩksチャンネルに関与し、例えば心臓血管疾患、特に不整脈の予防および治療のため、胃腸領域の潰瘍の治療のため、または、下痢性疾患の治療のための医薬活性化合物として特に適している。
【０００２】
薬化学においては、近年４−アシルアミノクロマン誘導体類がよく研究されている。このクラスで最も注目されている物質は式Ａのクロマカリムである（J. Med. Chem., 1986, 29, 2194）。
【化３】
0004279920.tif 000003
【０００３】
クロマカリムおよび他の類縁４−アシルアミノクロマン誘導体は平滑筋臓器に対して弛緩作用を有するため、血管筋弛緩の結果として上昇した血圧を低下させるため、そして、気道の平滑筋の弛緩の結果として喘息を治療する際に使用される。これらの製剤に共通な点は、これらが例えば平滑筋細胞の細胞レベルで作用し、そこで特定のＡＴＰ感受性Ｋ+チャンネルを開放させることである。Ｋ+イオンの流出により誘発される細胞の負電荷の増大（過分極）は、例えば筋肉の収縮をもたらすような、二次的機序を介した細胞内Ｃａ2+濃度の増大、即ち、細胞の活性化と対抗して作用する。
【０００４】
本発明の式Ｉの化合物は、特にスルホニルアミノ官能基でアシルアミノ基が置き換えられている点において上記アシルアミノ誘導体とは構造的に異なる。クロマカリム（式Ａ）および類縁アシルアミノ化合物はＡＴＰ−感受性Ｋ+チャンネルの開放物質として作用するが、スルホニルアミノ構造を有する本発明の式Ｉの化合物は、このＫ+（ＡＴＰ）チャンネルに対する開放作用は示さず、意外にも環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）によりオープンされ上記Ｋ+（ＡＴＰ）チャンネルとは基本的に異なるＫ+チャンネルに対する強力で特異的なブロッキング（閉鎖）作用を示す。より最近の研究によれば、結腸組織中に認められるこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャンネルは、心筋中に認められるＩksチャンネルと極めて似ているか、恐らくは同一とも言えるものである。実際、本発明の式Ｉの化合物はモルモット心筋細胞におけるＩksチャンネルに対し、そして更に、ツメガエル（Xenopus）卵母細胞に発現するＩskチャンネルに対しても強力なブロッキング作用を示す。Ｋ+（ｃＡＭＰ）チャンネルまたはＩksチャンネルをこのようにブロッキングする結果、本発明の化合物は生体において治療上の有用性の高い薬理作用を示す。
【０００５】
上記クロマカリムまたはアシルアミノクロマン誘導体とは別に、構造的にも生物活性的にも本発明の式Ｉの化合物とは明らかに異なる４−スルホニルアミノクロマン構造を有する化合物がやはり文献に記載されている。即ちＥＰ−Ａ−３１５００９号は、抗血栓作用および抗アレルギー作用という特徴を有する４−フェニルスルホニルアミノ構造を有するクロマン誘導体を記載している。ＥＰ−Ａ−３８９８６１号およびＪＰ ０１２９４６７７号はＫ+（ＡＴＰ）チャンネルの活性化を介して抗高血圧剤として作用する環状４−スルホニルアミノ基を有する３−ヒドロキシクロマンまたはクロメンの誘導体（例えば化合物Ｂ）を記載している。ＥＰ−Ａ−３７０９０１号は４−スルホニルアミノ基を有し、Ｎ原子の残りの原子価は水素原子と結合しているＣＮＳ作用を有する３−ヒドロキシクロマンまたはクロメン誘導体を記載している。その他の４−スルホニルアミノクロマン誘導体はBioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769-773；「ベンゾピラン関連カリウムチャンネル開放物質のＮ−スルホンアミド：グリブリド非感受性平滑筋弛緩剤から強力な平滑筋収縮剤への変換」およびFEBS Letters 396 (1996), 271-275：「クロマノールによる緩やかに活性化するＩskチャンネルの特異的封鎖・・・・」およびPflueger Arch. -Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530：「ｃＡＭＰ−活性化Ｋ+伝導性の低減により作用するウサギ結腸におけるｃＡＭＰ媒介Ｃｌ-分泌の抑制剤の新しいクラス」に記載されている。
【化４】
0004279920.tif 000004
【０００６】
本発明は下記式Ｉ：
【化５】
0004279920.tif 000005
〔式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、またはフェニルであり、
これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、 ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されているか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−またはＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり、
ここで基ＣnＨ2n中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ０2−または−ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１２ａ)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(１０)は水素、メチル、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(１１)は水素または炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１０)とＲ(１１)は一緒になって結合となるが、このときｎは３以上であり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2r−Ｚ−ＣqＨ2q−であり；
ｑは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｚは−ＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−ＯＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−Ｏ−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＣＯ−Ｏ−、
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−Ｏ−または
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−
であり、ここで各々の場合、両方向の結合が可能であり；
ｘは２、３または４であり；
Ｒ(１４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；
Ｒ(１２ｂ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｙは２または３であり；
【０００７】
Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−Ｃ(＝ＮＲ(１７))ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは−ＣzＨ2z−フェニルであり、
ここでｚは０、１または２であり、そしてフェニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されているか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４〜５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(６)、 Ｒ(７)およびＲ(８)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、 −Ｃ3Ｆ7、−Ｎ3、−ＮＯ2、 −Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)またはフェニルであり、これは未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ(１０ｃ)、 −ＮＲ(１０ｃ)−または−ＣＯＮＲ(１０ｃ)−であり；
Ｒ(１０ｃ)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり;
ｓは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)は水素、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(２１)、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリルまたはフェニルであり、
ここでピリジル、チエニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリルおよびフェニルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(２１)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
Ｒ(９)は水素、ＯＲ(１０ｄ)またはＯＣＯＲ(１０ｄ)であり；
Ｒ(１０ｄ)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり;
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合となる〕の化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関する。
【０００８】
式Ｉの好ましい化合物はＲ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3または炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、５または６個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり、
Ｒ(１０)はメチル、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2r−Ｚ−ＣqＨ2q−であり；
ｑは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｚは−ＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−ＯＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−Ｏ−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＣＯ−Ｏ、
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−Ｏ−または
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−
であり、ここで各々の場合、両方向の結合が可能であり；
ｘは２、３または４であり；
Ｒ(１４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；
Ｒ(１２ｂ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｙは２または３であり；
【０００９】
Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−Ｃ(＝ＮＲ(１７))ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは−ＣzＨ2z−フェニルであり、
ここでｚは０、１または２であり、そしてフェニルは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されているか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４〜５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(６)、 Ｒ(７)およびＲ(８)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、 −Ｃ3Ｆ7、−ＮＯ2、 −Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)またはフェニルであり、
これは未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ(１０ｃ)、 −ＮＲ(１０ｃ)−または−ＣＯＮＲ(１０ｃ)−であり；
Ｒ(１０ｃ)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり;
ｓは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)は水素、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(２１)、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、イミダゾリルまたはフェニルであり、
ここでピリジル、イミダゾリルおよびフェニルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(２１)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
Ｒ(９)は水素またはＯＲ(１０ｄ)であり；
Ｒ(１０ｄ)は水素またはメチルであり；
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)およびＢは一緒になって結合となる化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００１０】
式Ｉの特に好ましい化合物はＲ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４または５個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり、
Ｒ(１０)はメチル、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2r−Ｚ−ＣqＨ2q−であり；
ｑは１、２、３または４であり；
ｒは０、１、２または３であり；
Ｚは−ＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−ＯＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−Ｏ−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＣＯ−Ｏ、
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−Ｏ−または
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−
であり、ここで各々の場合、両方向の結合が可能であり；
ｘは２または３であり；
Ｒ(１４)は水素、炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(１３)はＣＨ3、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４〜５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、 −ＮＯ2、 −Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)またはフェニルであり、
これは未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−または−ＣＯＮＲ(１０ｃ)−であり；
Ｒ(１０ｃ)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
ｓは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)は水素、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキル、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、イミダゾリルまたはフェニルであり、
ここでピリジル、イミダゾリルおよびフェニルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(７)およびＲ(８)は水素であり；
Ｒ(９)は水素またはＯＲ(１０ｄ)であり；
Ｒ(１０ｄ)は水素またはメチルであり；
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)およびＢは一緒になって結合となる化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００１１】
式Ｉの非常に好ましい化合物はＲ(１)およびＲ(２)はメチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり、
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2r−Ｚ−ＣqＨ2q−であり；
ｑは１、２、３または４であり；
ｒは０、１、２または３であり；
Ｚは−ＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−ＯＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−または
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−
であり；
ｘは２または３であり；
Ｒ(１４)は水素またはメチルであり；
Ｒ(１３)はＣＨ3、 ＣＦ3、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、メトキシまたはエトシキシであり、
Ｒ(６)はＦ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、−ＣＦ3、−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)またはフェニルであり、
これは未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ(１０ｃ)−であり；
Ｒ(１０ｃ)は水素またはメチルであり；
ｓは１、２、３、４または５であり；
Ｒ(１８)は水素、ＣＦ3またはフェニルであり、
ここでフェニルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(７)およびＲ(８)は水素であり；
Ｒ(９)は水素であり；
Ｂは水素である化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００１２】
式Ｉのさらに好ましい化合物はＲ(１)およびＲ(２)はメチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり、
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2r−Ｚ−ＣqＨ2q−であり；
ｑは１、２、３または４であり；
ｒは０、１、２または３であり；
Ｚは−ＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−ＯＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−または
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−
であり；
ｘは２または３であり；
Ｒ(１４)は水素またはメチルであり；
Ｒ(１３)はＣＨ3、ＣＦ3、 −ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ(６)はＦ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、−ＣＦ3、−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)またはフェニルであり、
これは未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ(１０ｃ)−であり；
Ｒ(１０ｃ)は水素またはメチルであり；
ｓは１、２、３、４または５であり；
Ｒ(１８)は水素、ＣＦ3またはフェニルであり、
ここでフェニルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(７)およびＲ(８)は水素であり；
Ｒ(９)はＯＨであり；
Ｂは水素である化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００１３】
式Ｉのさらに好ましい化合物はＲ(１)およびＲ(２)メチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり、
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2r−Ｚ−ＣqＨ2q−であり；
ｑは１、２、３または４であり；
ｒは０、１、２または３であり；
Ｚは−ＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−ＯＣＯ−ＮＲ(１４)−、
−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−または
−ＣＯ−Ｏ−ＣxＨ2x−ＮＲ(１４)−
であり；
ｘは２または３であり；
Ｒ(１４)は水素またはメチルであり；
Ｒ(１３)はＣＨ3、ＣＦ3、 −ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ(６)はＦ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、ＣＦ3、−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)またはフェニルであり、
これは未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ(１０ｃ)−であり；
Ｒ(１０ｃ)は水素またはメチルであり；
ｓは１、２、３、４または５であり；
Ｒ(１８)は水素、ＣＦ3またはフェニルであり、
ここでフェニルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(７)およびＲ(８)は水素であり；
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合となる化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００１４】
アルキル基およびアルキレン基は、直鎖または分枝鎖であることができる。このことは式ＣrＨ2r、ＣqＨ2q、ＣnＨ2nおよびＣsＨ2sのアルキレン基にも適用する。アルキル基およびアルキレン基はまた、それらが置換されているか、または他の基内に、例えば、アルコキシ基内に、またはアルキルメルカプト基内に、またはフッ化アルキル基内に含まれている場合には、直鎖または分枝鎖であることができる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルである。これらの基から誘導した二価の基、例えば、メチレン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘキシレン等がアルキレン基の例である。
【００１５】
炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環は、特に、芳香族系１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キシキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。
【００１６】
特に好ましい含窒複素環はピルリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
チエニルは２−および３−チエニルの双方を指す。
モノ置換フェニル基は２−、３−または４−位で置換されることができ、あるいは、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−位でジ置換されることができる。同様のことを含窒複素環またはチオフェン基にも相応に適用するものとする。
１つの基がジ置換される場合は、置換基は同じかまたは異なっていることができる。
【００１７】
基Ｒ(１)およびＲ(２)が一緒になってアルキレン鎖を形成する場合は、これらの基はそれらを担持する炭素原子と一緒になって、式Ｉ内の６員環と炭素原子１個を共有する環を形成し、即ち、スピロ化合物が存在することになる。Ｒ(９)とＢが一緒になって結合を形成する場合は、２Ｈ−クロメン親構造が存在する。Ｒ(１０)とＲ(１１)が一緒になって結合を形成する場合は、基Ｒ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−は好ましくは窒素原子を介して結合した窒素複素環である。Ｒ(１０)とＲ(１１)が一緒になって結合を形成し、基Ｒ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−が窒素原子を介して結合した窒素複素環である場合は、この窒素複素環は好ましくは４員環または４員環より大きい環、例えば、５員環、６員環または７員環である。
【００１８】
式Ｉの化合物が酸性または塩基性の基１つ以上、または塩基性の複素環１つ以上を含む場合は、本発明はまた相当する生理学的または毒性学的に許容し得る塩、特に製薬上利用可能な塩を包含する。即ち、酸性の基、例えばＣＯＯＨ基１つ以上を担持する式Ｉの化合物は、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウムの塩として、またはアルカリ土類金属の塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウムの塩として、またはアンモニウム塩、例えばアンモニアまたは有機性のアミンまたはアミノ酸との塩として使用できる。塩基性、即ちプロトン化可能な基１つ以上を担持するか、または塩基性の複素環１つ以上を含む式Ｉの化合物はまた、無機または有機の酸とのその生理学的に許容し得る酸付加塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩等の形態で使用できる。式Ｉの化合物が１分子中同時に酸性および塩基性の基を含む場合は、本発明はまた上記した塩形態の他に内部塩、いわゆるベタインも包含するものとする。塩は、式Ｉの化合物から慣用的な方法に従って、例えば、溶媒または分散媒体中酸または塩基を混合するか、または、陰イオン交換により他の塩から得ることができる。
【００１９】
適切な置換が行われる場合、式Ｉの化合物は立体異性体の形態で存在できる。式Ｉの化合物が不斉中心１つ以上を有する場合は、これらは相互に独立してＳ型またはＲ型を有することができる。本発明は全ての可能な立体異性体、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー、および二種以上の立体異性体の形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの所望の比率の混合物も包含する。即ち、本発明は例えば右旋性および左旋性の両方の対掌体としてエナンチオマー的に純粋な形態の、そして更に、種々の比率の２種のエナンチオマーの混合物の形態の、または、ラセミ体の形態のエナンチオマーに関する。シス／トランス異性がある場合は、本発明はシス型およびトランス型の両方、およびこれらの形態の混合物に関する。個々の立体異性体は、所望により慣用的な方法に従って混合物の分割により、あるいは、例えば立体選択的合成により製造できる。移動性の水素原子が存在する場合は、本発明はまた式Ｉの化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００２０】
式Ｉの化合物はやはり本発明に包含される種々の化学的工程により製造できる。即ち、式Ｉの化合物は、例えば、
ａ）  下記式II：
【化６】
0004279920.tif 000006
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)およびＲ(９)は上記した意味を有し、Ｌは逃核脱離基、特に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである〕の化合物をそれ自体知られた方法で、下記式III：
【化７】
0004279920.tif 000007
〔式中Ｒ(３)およびＲ(４)は上記した意味を有し、Ｍは水素または好ましくは金属等価物、特に好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである〕のスルホンアミドまたはその塩と反応させると；
によるか、または、
【００２１】
ｂ）  下記式IV：
【化８】
0004279920.tif 000008
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)およびＲ(９)は上記した意味を有する〕の化合物を、下記式Ｖ：
【化９】
0004279920.tif 000009
〔式中Ｒ(３)は上記した意味を有し、Ｗは逃核脱離基、例えば、フッ素、臭素、１−イミダゾリル、特に塩素である〕のスルホン酸誘導体と反応させること；
によるか、または、
【００２２】
ｃ）  下記式VI：
【化１０】
0004279920.tif 000010
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＭは上記した意味を有する〕の化合物をアルキル化反応としてそれ自体知られた方法で、下記式VII：
Ｒ(４)−Ｌ                        VII
〔式中Ｒ(４)およびＬは上記した意味を有する〕のアルキル化剤と反応させること；
によるか、または、
【００２３】
ｄ）  式Ｉの化合物：
【化１１】
0004279920.tif 000011
〔式中Ｒ(１)〜Ｒ(９)およびＢは上記した意味を有する〕において、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)の位置の少なくとも１ヵ所で、この位置が水素である場合に、親電子置換反応を行うこと；
によるか、または、
【００２４】
ｅ）  下記式VIII：
【化１２】
0004279920.tif 000012
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)、ｑおよびＢは上記した意味を有する〕の化合物を、下記式IX、ＸまたはXI：
Ｒ(１３)−ＣrＨ2r−ＮＨＲ(１４)                 IX
Ｒ(１３)−ＣrＨ2r−Ｏ−ＣxＨ2x−ＯＨ            Ｘ
Ｒ(１３)−ＣrＨ2r−Ｎ(Ｒ１４)−ＣxＨ2x−ＯＨ    XI
〔式中Ｒ(１３)、Ｒ(１４)、ｒおよびｘは上記した意味を有する〕の化合物とエステル化またはアミド化反応として反応させること；
によるか、または、
【００２５】
ｆ）  下記式XII：
【化１３】
0004279920.tif 000013
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)、ｑおよびＢは上記した意味を有する〕の化合物を、下記式XIIIまたはXIV：
Ｒ(１３)−ＣrＨ2r−Ｏ−ＣxＨ2x−Ｌ              XIII
Ｒ(１３)−ＣrＨ2r−Ｎ(Ｒ１４)−ＣxＨ2x−Ｌ      XIV
〔式中Ｒ(１３)、Ｒ(１４)、ｒ、ｘおよびＬは上記した意味を有する〕の化合物とアルキル化反応として反応させること；
によるか、または、
【００２６】
ｇ）  下記式XV：
【化１４】
0004279920.tif 000014
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)は上記した意味を有する〕の化合物を、式III〔式中Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＭは上記した意味を有するか、または、Ｍは好都合にはトリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基である〕のスルホンアミドと反応させて、式Ｉａのクロマノールを得ること；
によるか、または、
【００２７】
ｈ）  下記式Ｉａ：
【化１５】
0004279920.tif 000015
〔式中Ｒ(１)〜Ｒ(８)は上記した意味を有する〕の化合物を脱離反応において変換し、Ｒ(１)〜Ｒ(８)が上記した意味を有する式Ｉｂの化合物を得ること;
により得られる。
【００２８】
操作法ａ）は式IIIのスルホンアミドまたはその塩の一つによる式IIの反応性二環系中の脱離基の親核置換に相当する。塩形態で存在するスルホンアミドは高い親核性と高い反応性を有するため、遊離のスルホンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を使用する場合、まずこれから塩基の作用によりスルホンアミド塩（式III、Ｍ＝金属カチオン）を形成することが好ましい。遊離のスルホンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を使用する場合は、スルホンアミドから塩への脱プロトン化は容器内で行うことができる。好ましくは、アルキル化されないか、または僅かにのみアルキル化される塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、立体的強ヒンダードアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミン、または低い親核性を有する他の強窒素塩基、例えばＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｎ,Ｎ′,Ｎ′′′−トリイソプロピルグアニジンなどを用いる。しかしながら、他の慣用的に使用されている塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、またはアルカリ土類金属水酸化物、例えばＣａ(ＯＨ)2もまた、反応に用いることができる。
【００２９】
反応は好ましくは溶媒中、特に好ましくは極性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）、ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）または他のエーテル類、または、例えば、トルエンのような炭化水素中、またはクロロホルムまたは塩化メチレン等のようなハロゲン化炭化水素中で行う。ただし、反応はまた極性プロトン性溶媒中、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、またはそのオリゴマーおよびその相当するヘミエーテルまたはそのエーテル中で行うこともできる。反応はまたこれらの溶媒の混合物中で行うこともできる。更にまた溶媒を用いることなく反応を行うこともできる。反応は好ましくは、−１０〜＋１４０℃の温度範囲で、特に好ましくは２０〜１００℃の範囲で行う。好都合には、操作法ａ）は相変換触媒反応条件下で行うこともできる。
【００３０】
式IIの化合物は、文献既知の方法に従って、例えば、相当するアルコール（式II、 Ｌ＝−ＯＨ）から、ハロゲン化水素ＨＬ（Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の作用により、または、無機酸ハロゲン化物（ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢr2）の作用により、または、塩素または臭素の単体を用いた、またはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＳＯ2Ｃｌ2（スルフリルクロリド）のようなフリーラジカル活性化可能なハロゲン化剤を用いた、可視または紫外線波長領域の高エネルギー光のようなラジカル連鎖開始剤の存在下、または、アゾジイソブチロニトリルのような化学的フリーラジカル開始剤の使用による、相当するクロマン誘導体（式II、Ｌ＝Ｈ）のフリーラジカルハロゲン化により得られる。
【００３１】
操作法ｂ）はそれ自体知られ、頻繁に使用されている、式Ｖの反応性スルホニル化合物、特に、クロロスルホニル化合物（Ｗ＝Ｃｌ）を式IVのアミノ誘導体と反応させて式Ｉの相当するスルホンアミド誘導体を得る工程を記載している。原則として反応は溶媒を用いることなく行うことができるが、この種の反応は多くの場合、溶媒を用いて行う。
【００３２】
反応は好ましくは極性溶媒を用いて、好ましくは、例えばトリエチルアミン、特にピリジンおよびその同族体を使用する場合のように、それ自体溶媒として好都合に使用できる塩基の存在下で行う。同様に使用される溶媒は、例えば、水、脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｓ−ブタノール、エチレングリコールおよびそのモノマーおよびオリゴマーのモノアルキルおよびジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジアルキル化アミド、例えばＤＭＦ、ＤＭＡおよびＴＭＵおよびＨＭＰＡである。反応はこの場合、０〜１６０℃の温度で、好ましくは２０〜１００℃の温度で行う。
【００３３】
式IVのアミンは文献既知の方法により、好ましくは下記式XVI：
【化１６】
0004279920.tif 000016
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)およびＲ(９)は上記した意味を有し、Ａは酸素である〕の相当するカルボニル化合物から、アンモニアまたは下記式XVII：
Ｒ(４)−ＮＨ2                         XVII
〔式中Ｒ(４)は上記した意味を有する〕のアミンの何れかを用いて、還元的条件下または接触還元条件下、好ましくは、相対的に高い温度で、そしてオートクレーブ中で得られる。この反応においては、主に式XVI（Ａ＝酸素）のケトンと式XVIIのアミンとの容器内での縮合反応により、ＡがＲ(４)−Ｎ＝である式XVIの容器内でのシッフ塩基が形成され、これは即座に、即ち予め単離することなく、還元反応により式IVのアミンに変換できる。しかしながら、文献既知の方法に従って、式XVIとXVIIの化合物から縮合反応において中間的に形成されたシッフ塩基（式XVI、 ＡはＲ(４)−Ｎ＝）を製造し、まずこれを単離し、次に適当な還元剤、例えばＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮを用いて、または例えばラネーニッケルまたは貴金属、例えばパラジウムの存在下の接触水素添加により、別工程でこれらを式IVの化合物に変換することも可能である。
【００３４】
Ｒ(４)が水素である式IVの化合物は、例えば金属水素化物複合体を用いて、または接触水素添加により、オキシムまたはオキシムエーテル（式XVI、Ａは＝Ｎ−ＯＲ、Ｒ＝Ｈまたはアルキル）またはヒドラゾン（式XVI、 Ａは＝Ｎ−ＮＲ2、Ｒは例えばＨまたはアルキル）の還元により、文献既知の方法により好都合に得ることもできる。これに必要なオキシムおよびヒドラゾンは好ましくは、それ自体知られた方法で式XVI（Ａ＝酸素）のケトンから、ヒドラジンまたはその誘導体を用いて、あるいは、例えば塩酸ヒドロキシルアミンを用いて脱水条件下製造される。特に好都合には、Ｒ(４)が水素である式IVの化合物は、例えばＮａＣＮＢＨ3のような適当な還元剤の存在下、適当なアンモニウム化合物、例えば酢酸アンモニウムを用いてアミノ化することにより得ることもできる（J. Am. Chem. Soc. 93, 1971, 2897）。
あるいは、式IVのアミノ誘導体はまた、それ自体文献既知の方法で、Ｒ(１）、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＬが上記した意味を有する式IIの反応性化合物とアンモニアまたはＲ(４)が上記した意味を有する式XVIIのアミンのいずれかとの反応により得ることもできる。
【００３５】
操作法ｃ）はスルホンアミドまたはその塩の１種であるVIの、式VIIのアルキル化剤を用いた、それ自体知られたアルキル化反応を示すものである。操作法ａ）の反応との類似性に応じて、操作法ａ）で既に詳述した反応条件を操作法ｃ）にも適用する。そこで既に記載した塩基の他に、水素化ナトリウムまたはホスファゼン塩基がスルホンアミドの脱プロトン化反応のために好ましく使用される。スルホンアミド誘導体VI（Ｍ＝Ｈ）およびその前駆体の製造は、操作法ｂ）で既に記載した通りであるが、その際、Ｒ(４)は各々の場合水素とする。アルキル化剤VIIの製造は、類似の文献記載の操作法により、または操作法ａ）に記載した通り、好ましくは相当するヒドロキシ化合物（Ｌが−ＯＨである式VII）を原料として行う。
【００３６】
操作法ｄ）は、各々が水素であるＲ(５)〜Ｒ(８)で示される位置の１つ以上における親電子置換反応により、本発明の式Ｉの化合物から他の式Ｉの化合物へ更に化学変換する工程を説明したものである。
好ましい置換反応を以下に記載する。
１．芳香族ニトロ化を行い１つ以上のニトロ基を導入し、そのうちの一部または全部を次反応において還元してアミノ基とすることができる。アミノ基は更に、後続反応において、例えば、Sandmeyer反応において、他の基に変換し、例えばシアノ基を導入することができる。
２．芳香族ハロゲン化を行い、特に、塩素、臭素またはヨウ素を導入する。
３．例えばクロロスルホン酸の作用によりクロロスルホン化を行い、クロロスルホニル基を導入し、これを後の反応で他の基に、例えばスルホンアミド基に変換することができる。
４．フリーデル−クラフツのアシル化反応を行うことにより、フリーデル−クラフツ触媒としてのルイス酸の存在下、好ましくは無水塩化アルミニウムの存在下、相当する酸クロリドの作用によりアシル基またはスルホニル基を導入する。
【００３７】
操作法ｅ）は式ＸまたはXIのアルコールを用いた式VIIIのカルボン酸のエステル化または式IXのアミンを用いたアミド化を記載したものである。これらの反応に関する文献に多くの方法が記載されている。これらの反応は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いて、適切な場合にはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加しながら、または、Ｏ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）を用いて、カルボン酸を活性化することにより、特に好都合に行うことができる。しかしながら、反応性の酸誘導体を知られた方法に従ってまず合成することもでき、例えば式VIIIのカルボン酸と無機の酸ハロゲン化物、例えば、ＳＯＣｌ2との反応により酸クロリドを合成するか、またはカルボニルジイミダゾールとの反応により酸イミダゾリドを合成し、これらはその後、適切な場合には補助塩基を添加しながら、式IX、ＸまたはXIのアルコールまたはアミンとの反応に付す。式VIIIのカルボン酸はａ）〜ｄ）で記載した方法に従って得られるが、ただし、その際、Ｒ(４)は各々の場合−ＣqＨ2qＣＯＯＨまたは−ＣqＨ2qＣＯＯアルキルであり、そして後者の場合、エステルの加水分解をその後更に行う。
【００３８】
操作法ｆ）は式XIIIまたはXIVのアルキル化剤を用いた式XIIのアルコールのアルキル化を記載したものである。この目的のためには、アルコールをまず適当な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはホスファゼン塩基の作用によりアルコレート塩に変換し、これを次に、適切な極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、２０〜１５０℃の温度で、アルキル化剤と反応させる。アルコールから塩への脱プロトン化はまた、容器内で行うこともでき、その場合、塩基は好ましくはそれ自体アルキル化されないもの、例えば、炭酸カリウムを用いる。式XIIのアルコールはａ）〜ｄ）に記載した方法に従って得られるが、ただしその際、Ｒ(４)は各々の場合、−ＣqＨ2qＯＨまたは−ＣqＨ2qＯＲ（Ｒは適切な保護基、例えばアセトキシである）であり、後者の場合、保護基の除去をその後更に行う。
【００３９】
操作法ｇ）は式IIIのスルホンアミドまたはその塩の１種による式XVのエポキシドの親核開環に相当する。反応は操作法ａ）で記載した条件と類似の条件下に行うことができる。化学量論的量より少量の、例えば２０〜８０％の相当する塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下遊離のスルホンアミドを使用することが特に好都合であることが解っている。同様に、Ｍがトリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基であるスルホンアミド誘導体の使用も好都合であり、その場合、フッ化物、例えばテトラブチルアンモニウムフロリドの存在下で反応を行うのが好都合である。
【００４０】
式XVのエポキシドは、文献既知の方法に従って、下記式XVIII：
【化１７】
0004279920.tif 000017
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)は上記した意味を有する〕の相当するオレフィンから、適当な無機または有機の過酸化物、例えばＨ2Ｏ2またはｍ−クロロ過安息香酸の作用により、あるいは、例えばＮ−ブロモスクシンイミドおよび水との反応によりXVIIIから得ることのできる相当するブロモヒドリンの塩基触媒環化により得られる。式XVのエポキシドはまた、例えばTetrahedron Lett. 32, 1991, 5055に記載のキラルヤコブセン触媒の存在下の酸化により光学的に純粋な形態の式XVIIIのオレフィンから得ることもできる。式XVIIIのオレフィンは、式XVI（Ａ＝酸素）のケトンから、カルボニルからＯＨ官能基への還元およびその後の酸触媒脱離によるか、または、例えばJ. Org. Chem. 38 (1973) 3832に記載のような適当に置換されたアリールプロパルギルエーテルの熱環化により得ることができる。
【００４１】
操作法ｈ）は脱離による式Ｉａのクロマノールから式Ｉｂのクロメンへの変換を記載したものである。この目的のためには、クロマノールを酸または塩基の存在下直接脱水することができ、あるいは、無水酢酸を用いたアセチル化またはメタンスルホニルクロリドを用いたメシル化により水酸基の活性化をまず行い、その後、例えばＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）とともに加熱することにより塩基触媒脱離を行うことができる。
【００４２】
上記した方法とは別に、本発明の式Ｉの化合物を得る多くの方法が考えられる。即ち、個々の事例において操作法ａ）〜ｈ）で記載した反応を別の順序で相互に組み合わせたり、あるいは、上記した方法と同様に、まず基Ｒ(１)〜Ｒ(８)が記載したもの以外の意味を有する本発明とは異なる化合物を製造し、これをその後、例えばアルキル化、アミド化等のような置換基の１つの単純な変換により、最終段階で本発明の化合物に変換することが有用である。
【００４３】
全ての操作法の場合において、特定の反応段階で分子内の官能基を一時的に保護することが適切である場合がある。このような保護基の使用方法は当業者が良く知るとおりである。対象となる基に対する保護基の選択およびその導入と除去のための方法は、文献に記載されており、困難なく適宜個々の事例に当てはめることができる。
【００４４】
式Ｉの化合物は意外にも、環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）により開放され、良く知られたＫ+（ＡＴＰ）チャンネルとは基本的に異なるＫ+チャンネルに対して強力で特異的なブロッキング（閉鎖作用）を有し、そして、結腸組織に認められるこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャンネルは心筋に認められるＩKsチャンネルと極めて似ているか、あるいは、恐らく同一である。本発明の化合物に関しては、モルモット心筋細胞中のＩKsチャンネルに対し、そして、ツメガエル（Xenopus）卵母細胞に発現するＩsKチャンネルに対しても強力なブロッキング作用を示すことができた。Ｋ+（ｃＡＭＰ）チャンネルまたはＩKsチャンネルをこのようにブロッキングする結果、本発明の化合物は生体において治療上の有用性の高い薬理作用を示し、種々の症候群の治療および予防のための薬学的に活性な化合物として特に適している。
【００４５】
即ち、本発明の式Ｉの化合物は、促進された胃酸分泌の強力な抑制剤の新しい活性化合物クラスとして卓越している。式Ｉの化合物は、即ち、胃腸領域例えば十二指腸の潰瘍の治療および予防のための価値有る薬学的活性化合物である。これらは同様に、その強力な胃酸分泌抑制作用により、逆流性食道炎の治療および予防のための優れた治療薬として適している。
【００４６】
本発明の式Ｉの化合物は更に、抗下痢作用を有するという特徴を有し、従って下痢性疾患の治療および予防のための薬学的活性化合物として適している。
本発明の式Ｉの化合物は更に、心臓血管疾患の治療および予防のための薬学的活性化合物として適している。特に、これらは心房、心室および上室性の不整脈を含む全ての種類の不整脈、特に活動電位延長により排除できる心不整脈の治療または予防のために使用できる。これらは特に、心房細動および心房粗動の治療または予防のため、そして、不整脈再発の治療または予防のため、そして、心室細動による突然心臓死の防止のために使用できる。
【００４７】
抗不整脈活性を有する多くの物質が既に市販されているが、活性、適用範囲および副作用の特徴に関して本当に満足できる化合物はまだ無く、進歩した抗不整脈の開発がなお望まれている。いわゆる第IIIクラスの多くの知られた抗不整脈剤の作用は活動電位持続時間の延長による心筋不応時間の増加に基づいている。これは本質的に、種々のＫ+チャンネルを通って細胞から流出する再分極Ｋ+流の範囲により決定される。高度な進歩はここではいわゆる「遅延整流」ＩKによるものであり、これには２種のサブタイプ、即ち急速活性化ＩKrと遅延活性化ＩKsが存在する。最も知られた第III種の抗不整脈剤は、ＩKrを主に、またはこれのみをブロックする（例えばドフェチリド、ｄ−ソタロール）。しかしながら、これらの化合物は低心拍数または正常心拍数では前不整脈の危険性を高め、特に「torsades de pointes」と称される不整脈が観察されている（D.M. Roden; “Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy" ; Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B）。しかしながら高心拍数またはβ受容体刺激の場合は、ＩKrブロッカーの活動電位延長作用は顕著に低減され、これは、このような条件下ではＩKsは再分極に対しより強力に寄与するという事実に起因する。このため、本発明の物質はＩKsブロッカーとして作用するが、既知のＩKrブロッカーと比較して明らかな利点を有している。一方、ＩKsチャンネル抑制作用と致命的心不整脈、例えばβアドレナリン作用性刺激亢進により誘発されるものとの間には相関があることが報告されている（例えば、B.T.J. Colatsky, C.H. Follmer and C.F. Starmer；“Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias"；Circulation 82 (1990), 2235-2242; A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman and J. Maylie, “The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit ＩsK  channels in xenopus oocytes and ＩKs in guinea pig cardiac myocytes"；Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265-270参照）。
【００４８】
更に、化合物は心不全、特に鬱血性心疾患の顕著な改善に寄与し、これは、収縮促進（筋変力作用腸性の）活性物質、例えばホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせた場合に好都合に得られる。
ＩKsのブロッキングにより達成できる治療上有用な利点にも関わらず、この「遅延整流」サブタイプを抑制するとされた化合物はこれまでほとんどない。開発中のアジリミドという物質はＩKsに対してブロッキング作用を有するが、主にＩKrをブロックする（選択性１：１０）。ＷＯ−Ａ−９５／１４４７０はＩKsの選択的ブロッカーとしてのベンゾジアゼピンの使用を開示している。他のＩKsブロッカーを記載した文献としては、FEBS Letters 396 (1996), 271-275：“Specific blockade of slowly activating ＩsK channels by chromanols・・・" and Pfluegers Arch. -Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530：“A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl- secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K+ conductance”がある。しかしながら記載された３−ヒドロキシクロマノールの力価は本発明の式Ｉの化合物より低値である。
【００４９】
本発明の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、動物において、好ましくは哺乳類において、そして特にヒトにおいて、それ自体、相互に混合して、あるいは医薬製剤の形態で、医薬品として使用できる。本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩、上記した症候群の治療および予防におけるその使用、およびそのための医薬およびＫ+チャンネルブロッキング作用を有する医薬の製造のためのその使用に関する。本発明は更にまた、慣用的な製薬上無害な賦形剤および補助剤とともに式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種の有効量を活性成分として含有する医薬製剤に関する。医薬製剤は通常は、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を０.１〜９０重量％含有する。医薬製剤の製造はそれ自体知られた方法で行うことができる。この目的のためには、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩、および、１種以上の固体または液体の製薬用賦形剤および／または補助剤を、所望により、他の医薬活性化合物と組み合わせて、適当な投与形態または剤形とし、次にこれをヒトの医療または獣医分野の医療において医薬品として使用できる。
【００５０】
本発明の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含有する医薬は、経口、非経口、例えば静脈内、肛門、吸入または局所投与でき、好ましい投与方法は個々の症例、例えば、治療対象となる疾患の特定の臨床像に応じたものである。所望の医薬製剤に適する補助剤については当業者が専門知識に基づいて知るとおりである。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物賦形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー調節剤、保存料、可溶化剤、デポ効果付与剤、緩衝物質または着色料を使用できる。
【００５１】
式Ｉの化合物はまた他の医薬活性化合物と組み合わせることにより好都合な治療作用を達成することができる。即ち、心臓血管疾患の治療においては、心臓血管活性を有する物質との好都合な組み合わせが可能である。心臓血管疾患のために好都合なこの種の可能で好都合な組み合わせの要素としては、例えば他の抗不整脈剤、即ち、第Ｉ、IIまたはIIIクラスの抗不整脈剤、例えば、ＩKrチャンネルブロッカー、例えばドフェチリドまたは更に別の降圧物質、例えばＡＣＥ阻害剤（例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）、アンジオテンシン拮抗剤、Ｋ+チャンネル活性化剤、更に、αおよびβ受容体ブロッカー、更に交感神経興奮性化合物およびアドレナリン作用活性を有する化合物、並びに、Ｎａ+／Ｈ+交換抑制剤、カルシウムチャンネル拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤および筋変力作用腸性活性を有する他の物質、例えばジギタリスグリコシドまたは利尿剤である。抗生物質活性を有する物質との組み合わせ、および、抗潰瘍剤との組み合わせも好都合であり、例えばＨ2拮抗剤（例えばラニチジン、シメチジン、ファモチジン等）との組み合わせは、胃腸疾患治療のために投与する際に特に好都合である。
【００５２】
経口投与のためには活性化合物をそれに適する添加剤、例えば、賦形剤、安定化剤、または不活性希釈剤と混合し、慣用的な方法で適当な投与形態、例えば錠剤、コーティングされた錠剤、ハードカプセル、水性、アルコール性または油性の溶液とする。使用できる不活性の賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ショ糖またはデンプン、特にトウモロコシデンプンである。製造は乾性顆粒および湿潤顆粒の双方として行ってよい。適する油性の賦形剤または溶媒は、例えば、植物油または動物性油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。水性またはアルコール性の溶液に適する溶媒は、例えば、水、エタノールまたは糖溶液またはこれらの混合物である。他の投与形態のためにも用いられる更に別の補助剤は、例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールである。
【００５３】
皮下または静脈内投与のためには、活性化合物を所望により可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的のために慣用的な物質とともに、溶液、懸濁液または乳液とする。式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得るその塩はまた凍結乾燥でき、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用または注入用製剤の製造のために使用できる。適する溶媒は、例えば、水、生理食塩水またはアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロールおよび更には、糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトールの溶液、あるいは、上記種々の溶媒の混合物である。
【００５４】
エアゾルまたはスプレーの形態で投与するための適当な製剤は、例えば、特にエタノールまたは水またはこのような溶媒の混合物のような製薬上許容し得る溶媒中の、式Ｉの活性化合物またはその生理学的に許容し得る塩の溶液、懸濁液または乳液である。必要な場合は、製剤は界面活性剤、乳化剤および安定化剤および噴射剤のような他の製薬用補助剤も含有できる。このような製剤は慣用的には、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００５５】
式Ｉの活性化合物またはその生理学的に許容し得るその塩の用量は、個々の症例に応じたものであり、最適な作用を得るための個々の症例の症状に慣用的に適合させる。ただし当然ながらこれは、治療または予防のために用いられる個々の症例における化合物の、投与頻度、および、力価と作用持続時間により異なり、また、治療対象となる疾患の性質と重症度、そして、治療対象となるヒトまたは動物の性別、齢、体重および固体の応答性により、そして治療が急性かまたは予防的であるかによっても異なる。慣用的には、体重約７５kgの患者に投与する場合は、式Ｉの化合物の一日当たり用量は０.００１mg／kg体重〜１００mg／kg体重、好ましくは、０.０１mg／kg体重〜２０mg／kg体重である。用量は単回投与物の形態で投与でき、または、ある回数、例えば２、３、または４回の個別用量に分割できる。例えば集中治療室において心不整脈の急性症例を治療する際には特に、注射または注入、例えば連続静脈注入による非経腸投与が好都合である。
【００５６】
実験の部
略記
ＣＤＩ               カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ               ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥ             ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡ               Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ             ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ             ジメチルスルホキシド
ＥＡ                 酢酸エチル
m.p.                 融点
ＨＯＢＴ             １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
in vac               真空下
solvt                溶媒
ＮａＨ               水素化ナトリウム；特記しない限り６０％分散体
ＰＥ                 石油エーテル
ＲＴ                 室温
ＴＨＦ               テトラヒドロフラン
Phosphazene base P1  ホスファゼン塩基P1-t-Bu−トリス−テトラメチレン（ｔ−ブチルイミノトリピロリジノホスホラン）
【００５７】
【実施例】
実施例  １
５−〔エチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタンアミド
【化１８】
0004279920.tif 000018
ａ）  ２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフェノン５０ｇ（０.３３モル）、アセトニトリル２４０ml、ピロリジン５６.６ｇ（０.７９モル）およびアセトン１１５ｇ（１.９７モル）の溶液を６日間室温で撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残存物をＥＡおよび希塩酸とともに撹拌した。有機層を分離し、希塩酸で更に２回洗浄した。溶媒を蒸留した後、残存物をシクロヘキサン／ＥＡ ９５：５を用いたクロマトグラフィーにより精製し、２,２,６−トリメチルクロマン−４−オン４５ｇを得た。
ｂ）  ２,２,６−トリメチルクロマン−４−オン２８.５ｇ（０.１５モル）およびメタノール５５０ml中の酢酸アンモニウム１１６ｇ（１.５モル）をナトリウムシアノボロハイドライド６５.９ｇ（１.０５モル）で処理し、混合物を１８時間６０℃に加熱した。冷却後、バッチを慎重に濃塩酸で酸性化し、一夜放置した。次にこれを水５００ml中に注ぎこみ、炭酸カリウムでアルカリ性とし、ＥＡ各５００mlで２回抽出した。有機層を濃縮した後、残存物を塩酸でpH１.０とし、ＥＡで２回抽出した。水層を炭酸カリウムで飽和させ、ＥＡで３回抽出した。これらの抽出液を乾燥し、濃縮した後、４−アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン１９.４ｇを得た。
ｃ）  トリエチルアミン１８.３ｇ（０.１８モル）およびエタンスルホニルクロリド６.４ｇ（０.０５モル）を順次、ＴＨＦ １３０ml中の４−アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン８.７ｇ（０.０４５モル）の溶液にアイスバスで冷却しながら滴加した。室温で一夜撹拌した後、沈殿を濾去し、濾液を真空下に濃縮した。濃縮した濾液をＥＡに溶解し、希塩酸および重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮した後、４−エチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチルクロマン８.８ｇを得た。
【００５８】
ｄ）  ＤＭＦ ５２ml中に溶解した４−エチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチルクロマン４.０ｇ（１４.１ミリモル）をＤＭＦ ３４ml中の水素化ナトリウム（８０％分散液）０.４９ｇ（１６.２ミリモル）の懸濁液に滴加した。１時間室温で撹拌した後、メチル５−ブロモバレレート２.７５ｇ（１４.１ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。次に、ＤＭＦを真空下に留去し、残存物を水および酢酸エチルとともに振盪し、有機相を希塩酸および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮した後、メチル５−〔エチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタノエート５.１ｇを得た。
ｅ）  メタノール１０ml中のメチル５−〔エチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタノエート０.４ｇ(１ミリモル)および液体アンモニア１.５mlの溶液を９日間室温で放置した。真空下に濃縮した後、残存物を水で処理し、ＥＡで抽出した。５−〔エチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタンアミド０.３７ｇを得た。m.p. １２７〜１２９℃
【００５９】
実施例  ２
５−〔エチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド
【化１９】
0004279920.tif 000019
ａ）  メチル５−〔エチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタノエート（実施例１ｄ）０.５ｇ（１.２５ミリモル）をメタノール２０ml中のＫＯＨ ０.２１ｇ（３.７７ミリモル）とともに室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた後、残存物を塩酸で酢性化し、ＥＡで抽出した。５−〔エチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸０.４ｇを得た。
ｂ）  ＤＭＦ ４ml中の５−〔エチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸０.３ｇ（０.７８ミリモル）、ＨＯＢＴ ０.１１ｇ（０.７８ミリモル）およびＤＣＣ ０.１８ｇ（０.８６ミリモル）の溶液を１時間０℃で撹拌した。次にジエチルアミノエチルアミン０.０９ｇ（０.７８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。これを水５０mlおよびＥＡ ５０mlで処理し、有機相を各々２５mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液２回、更に、水で２回洗浄した。硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮した後、５−〔エチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド０.３ｇを得た。
【００６０】
実施例  ３
５−〔エチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸（３−イミダゾール−１−イルプロピル）アミド
【化２０】
0004279920.tif 000020
塩化メチレン１０ml中の５−〔エチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸（実施例２ａ）０.２８ｇ、ＨＯＢＴ ０.０１ｇ、ＤＣＣ ０.１７ｇおよび１−アミノプロピルイミダゾール０.０９２ｇから実施例２ｂと同様にして５−〔エチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸（３−イミダゾール−１−イルプロピル）アミド０.３２ｇを得た。
【００６１】
実施例  ４
２−（２−エトキシエトキシ）エチル〔（２,２−ジエチル−６−メチルクロマン−４−イル）エチルスルホニルアミノ〕アセテート
【化２１】
0004279920.tif 000021
ａ）  ２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフェノン５０ｇ（０.３３モル）、アセトニトリル２４０ml、ピロリジン５６.６ｇ（０.７９モル）および３−ペンタノン１７０ｇ（１.９７モル）の溶液を５日間室温で撹拌し、次に、１２時間６５℃に加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残存物をＥＡおよび希塩酸とともに撹拌した。有機相を分離し、更に希塩酸で２回洗浄した。溶媒を留去した後、残存物をシクロヘキサン／ＥＡ ９：１を用いたクロマトグラフィーにより精製した。なお存在する２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフェノンを除去するために、生成物画分をｔ−ブチルメチルエーテル８００mlに溶解し、各々５００mlの１Ｍ ＮａＯＨで４回抽出した。有機相を乾燥し濃縮した後、２,２−ジエチル−６−メチルクロマン−４−オン２８ｇを得た。
ｂ）  ２,２−ジエチル−６−メチルクロマン−４−オン２１.８ｇを実施例１ｂに記載の通り酢酸アンモニウムおよびナトリウムシアノボロハイドライドで還元的アミノ化に付し、４−アミノ−２,２−ジエチル−６−メチルクロマン２１.５ｇを得た。
ｃ）  実施例１ｃと同様にして、ＴＨＦ １４０ml中の４−アミノ−２,２−ジエチル−６−メチルクロマン１１.０ｇ（０.０５モル）、トリエチルアミン２０.２ｇ（０.２モル）およびエタンスルホニルクロリド７.７ｇ（０.０６モル）から２,２−ジエチル−４−エチルスルホニルアミノ−６−メチルクロマン１１.７ｇを得た。
【００６２】
ｄ）  ＤＭＦ ２３mlに溶解した２,２−ジエチル−４−エチルスルホニルアミノ−６−メチルクロマン２.０ｇ（６.４ミリモル）をＤＭＦ １６ml中の水素化ナトリウム（８０％分散液）０.２２ｇ（７.４ミリモル）の懸濁液に滴加した。１時間室温で撹拌した後、エチルブロモアセテート１.０ｇ（６.６ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。次にＤＭＦを真空下に留去し、残存物を水および酢酸エチルとともに振盪し、有機相を希塩酸および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。シクロヘキサン／ＥＡ ９８：２を用いたクロマトグラフィーで精製した後、メチル〔（２,２−ジエチル−６−メチルクロマン−４−イル）エチルスルホニルアミノ〕アセテート１.３５ｇを得た。
ｅ）  実施例２ａと同様にしてＫＯＨ ０.４４ｇ（７.８ミリモル）でメチル〔（２,２−ジエチル−６−メチルクロマン−４−イル）エチルスルホニルアミノ〕アセテート１.０ｇ（２.６ミリモル）を加水分解することにより、〔（２,２−ジエチル−６−メチルクロマン−４−イル）エチルスルホニルアミノ〕酢酸０.８９ｇを得た。
ｆ）  塩化メチレン７ml中の〔（２,２−ジエチル−６−メチルクロマン−４−イル）エチルスルホニルアミノ〕酢酸０.５ｇ（１.３５ミリモル）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル０.２ｇ（１.５ミリモル）、ＤＣＣ ０.３１ｇ（１.５ミリモル）およびＤＭＡＰ ２mg（０.０１ミリモル）の溶液を室温で一夜撹拌した。これを順次５％酢酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮した。その後、シクロヘキサン／ＥＡ ４：１を用いたクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−エトキシエトキシ）エチル〔（２,２−ジエチル−６−メチルクロマン−４−イル）エチルスルホニルアミノ〕酢酸０.２９ｇを粘稠な油状物として得た。
【００６３】
実施例  ５
２−〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセトアミド
【化２２】
0004279920.tif 000022
ａ）  実施例１ａと同様にして、ピロリジンの存在下５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびアセトンから６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンを得た。
ｂ）  ８０℃で２時間メタノール５mlおよびピリジン５ml中の塩酸ヒドロキシルアミン１２ミリモルとともに６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノン１０ミリモルを加熱し、溶媒を留去し、水で析出させることにより、６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシムを得た。融点１０８〜１１０℃ｃ）  ラニニッケルの存在下、水素１００気圧下６０℃でオートクレーブ中、メタノール中６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシムを接触還元することにより、４−アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマンを得た（塩酸塩の融点２２６℃）。
ｄ）  操作法１ｃと同様にして４−アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマンから不定形の生成物として４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンを得た。
ｅ）  ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン２８７mg（１ミリモル）を無水ＤＭＡ ５mlに溶解し、ＮａＨ（６０％濃度）４５mg（１.１ミリモル）で処理した。３０分間室温で撹拌した後、ブロモアセトアミド１３７mg（１ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。ＤＭＡを真空下に除去した後、ＥＡを添加し、溶媒を再度真空下に除去した。残存物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。乾燥し溶媒を真空下に除去した後、２−〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセトアミド３４０mg（９９％）を固体として得た（融点１００〜１０２℃）。
【００６４】
実施例  ６
３−〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕プロピオンアミド
【化２３】
0004279920.tif 000023
実施例５と同様にして、４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン２８７mgおよびブロモプロピオンアミド１５１mgから３−〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕プロピオンアミド１８０mg（５０％）を固体として得た（融点１３４〜１３６℃）。
【００６５】
実施例  ７
２−〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）アセトアミド
【化２４】
0004279920.tif 000024
ａ）  ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン（実施例５ｄ）５.７４ｇ（２０ミリモル）を無水ＤＭＡ １００mlに溶解し、ＮａＨ（６０％濃度）１ｇ（２５ミリモル）で処理した。４０分間室温で撹拌した後、エチルブロモアセテート３ml（２７ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。ＤＭＡを真空下に除去した後、ＥＡを添加し、溶媒を再度真空下に除去した。残存物を水とともに撹拌し、吸引濾過した。エタノール／水から再度析出させた後、エチル〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセテート（融点１１３〜１１４℃）７.２ｇ（９６％）を得た。
ｂ）  エチル〔エチルスルホニル（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノアセテート５.６ｇ（１５ミリモル）をメタノール２００mlと２Ｎ ＮａＯＨ ７５mlの混合物中一夜撹拌した。メタノールを真空下に留去した後、残存物を塩化メチレン１００mlで洗浄し、濃塩酸で酸性化した。塩化メチレンで抽出し、溶媒を真空下に除去した後、〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕酢酸４.６５ｇ（９０％）を泡状物として得た（融点１５４〜１５６℃）。
ｃ）  〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕酢酸２１０mg（０.６ミリモル）およびカルボニルビスイミダゾール１１０mg（０.６８ミリモル）をＴＨＦ ６ml中２時間室温で撹拌した。次に３−アミノプロピルイミダゾール０.０８０ml（０.６７ミリモル）を添加し、混合物を一夜室温で撹拌した。次にこれを水６０mlとともに撹拌し、ＴＨＦを真空下に除去した。残存物を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を２Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した後、２−〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）アセトアミド２１０mg（７７％）を油状物として得た（塩酸塩の融点１８８〜１９０℃）。
【００６６】
実施例  ８
２−〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド
【化２５】
0004279920.tif 000025
実施例７と同様にして、〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕酢酸３４５mg（１ミリモル）およびＮ−アミノエチルモルホリンから２−〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド３２５mg（７１％）を油状物として得た。
【００６７】
実施例  ９
２−〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）アセトアミド
【化２６】
0004279920.tif 000026
実施例７と同様にして、〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕酢酸２１０mg（０.６ミリモル）および２−アミノエチルピリジン８０μlから、油状物として２−〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）アセトアミド２５０mg（９２％）を得た。
【００６８】
実施例  １０
２−（ベンジルメチルアミノ）エチル５−〔メタンスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタノエート
【化２７】
0004279920.tif 000027
ａ）  トリエチルアミン４０.２ｇ（０.４０モル）およびメタンスルホニルクロリド１２.５ｇ（０.１１モル）を順次、アイスバスで冷却しながらＴＨＦ ３００ml中の４−アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン（実施例１ｂ）１９.０ｇ（０.０９９モル）の溶液に滴加した。室温で一夜撹拌した後、水３００mlを添加し、反応混合物を濃縮して２００mlとし、次に水３００mlで更に希釈した。析出した沈殿を吸引濾去し、真空下に乾燥し、４−メチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチルクロマン（融点１０９〜１１１℃）２４.７ｇを得た。
【００６９】
ｂ）  実施例１ｄと同様にして、４−メチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチルクロマン１９.５ｇからメチル５−〔メチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタノエート２６.６ｇを得た。
ｃ）  メタノール／水中ＫＯＨを用いてメチル５−〔メチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタノエート２０ｇを加水分解することにより、５−〔メチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸１３.８ｇを得た。融点１０５〜１０７℃
ｄ）  塩化メチレン１０ml中の５−〔メチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸０.５ｇ（１.３５ミリモル）、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ〕エタノール０.２５ｇ（１.５ミリモル）、ＤＣＣ ０.３１ｇ（１.５ミリモル）およびＤＭＡＰスパチュラ１さじ分の溶液を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾去した後、溶液を濃縮し、粗生成物を塩化メチレン／メタノール ９７：３を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、２−（ベンジルメチルアミノ）エチル５−〔メタンスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタノエート０.４５ｇを得た。
【００７０】
実施例  １１
５−〔メチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸（２−（２−ピリジル）エチル）アミド
【化２８】
0004279920.tif 000028
ＴＨＦ ２０ml中の５−〔メチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸（実施例１０ｃ）０.５ｇ（１.４ミリモル）およびＣＤＩ ０.２６ｇ（１.６ミリモル）の混合物を、３時間室温で撹拌した。次に、２−（２−アミノエチル）ピリジン０.２ｇ（１.６ミリモル）を添加し、混合物を更に室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残存物をＥＡおよび水に溶解し、有機相を３回２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮し、塩化メチレン／メタノール ９：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、５−〔メチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸（２−（２−ピリジル）エチル）アミド０.３３ｇを得た。
【００７１】
実施例  １２
５−〔メチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸（２−ピリジルメチル）アミド
【化２９】
0004279920.tif 000029
実施例１１と同様にして５−〔メチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸（実施例１０ｃ）０.５ｇ（１.４ミリモル）および２−ピコリルアミン０.１８ｇ（１.６ミリモル）から５−〔メチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸（２−ピリジルメチル）アミド０.３ｇを得た。
【００７２】
実施例  １３
２−〔（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）エタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アセトアミド
【化３０】
0004279920.tif 000030
実施例７と同様にして、融点１９１℃の上記物質２６０mgを得た。
【００７３】
実施例  １４
２−〔（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）エタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−ピリジン−２−イルアセトアミド
【化３１】
0004279920.tif 000031
実施例７と同様にして、融点６８℃の上記物質２８０mgを得た。
【００７４】
実施例  １５
２−〔(６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル)エタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−〔２−(５−ニトロピリジン−２−イル)エチル〕アセトアミド
【化３２】
0004279920.tif 000032
実施例７と同様にして、融点１５５℃の上記物質１８０mgを得た。
【００７５】
実施例  １６
Ｎ−〔２−（５−アミノピリジン−２−イル）エチル〕−２−〔（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）エタンスルホニルアミノ〕アセトアミド
【化３３】
0004279920.tif 000033
２−〔（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）エタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−〔２−（５−ニトロピリジン−２−イル）エチル〕アセトアミド（実施例１５）２３０mgをＥＡ １０ml中に溶解し、塩化スズ水和物１.１ｇで処理し、２時間還流した。混合物をアルカリ反応を示すまでＮａＨＣＯ3溶液で処理した。無機塩を吸引濾去し、ＥＡ相を乾燥し、溶媒を真空下に除去した。粗生成物をエタノール性塩酸で処理し、濃縮した。水で処理した後、残存物をＥＡで洗浄した。水相を炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、ＥＡで抽出した。溶媒を除去した後、生成物７５mgを油状物として得た。
【００７６】
実施例  １７
２−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）アセトアミド
【化３４】
0004279920.tif 000034
ａ）  メチル〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕アセテート
６−ベンジルオキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン（実施例２８ｅ）１.０８ｇを無水ＤＭＡ １５mlに溶解し、ＮａＨ（６０％濃度）１６０mgとともに４５分間室温で撹拌した。メチルブロモアセテート０.５mlを添加し、混合物を１４時間室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去した後、残存物をＥＡに溶解し、水で洗浄した。乾燥し、溶媒を真空下に除去した後、メチル〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕アセテート１.４ｇを油状物として得た。
ｂ）  ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕酢酸
メチル〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕アセテート１.４ｇをメタノール５０mlおよび２Ｎ ＮａＯＨ １５ml中４時間室温で撹拌した。メタノールを除去した後、残存物をＥＡで洗浄し、塩酸で酸性化した。これをＥＡで抽出し、乾燥後、溶媒を真空下に除去した。融点１６７〜１６９℃の酸５００mgを得た。
ｃ）  ２−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）アセトアミド
実施例７と同様にして、〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕酢酸および相当するアミンから、カルボニルビスイミダゾールを用いて上記生成物を得た。融点１３１℃。
【００７７】
実施例  １８
４−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ブチルアミド
【化３５】
0004279920.tif 000035
ａ）  エチルブロモアセテートの代わりにエチル４−ブロモブチレートを用いて実施例７ａと同様の反応により、エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマン（実施例５ｄ）からエチル４−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ブタノエートを得た。
ｂ）  実施例７ｂと同様にして４−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ブタン酸を得た。
ｃ）  反応７ｃと同様にして４−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ブチルアミドを油状物として得た。
【００７８】
実施例  １９
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）アセトアミド
【化３６】
0004279920.tif 000036
実施例７と同様にして、上記物質１８０mgを油状物として得た。
【００７９】
実施例  ２０
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）アセトアミド二塩酸塩
【化３７】
0004279920.tif 000037
実施例７と同様にして、上記物質２６０mgを油状物として得た。
【００８０】
実施例  ２１
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−フェネチルアセトアミド
【化３８】
0004279920.tif 000038
実施例７と同様にして、融点１３０℃の上記物質２７０mgを得た。
【００８１】
実施例  ２２
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−ピリジン−４−イルアセトアミド
【化３９】
0004279920.tif 000039
ａ）  〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセチルクロリド
〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕酢酸（実施例７ｂ）３.４５ｇをチオニルクロリド２０mlに溶解し、２時間還流下に加熱した。チオニルクロリドを真空下に除去した後、残存物をトルエンおよび塩化メチレンで各々１回希釈し、これらの溶媒を真空下に除去した。油状物として酸クロリド３.７ｇを得た。
ｂ）  ２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−ピリジン−４−イルアセトアミド
ピリジン６mlに溶解したｐ−アミノピリジン１４１mgおよびＤＭＡＰスパチュラ１さじ分を塩化メチレン６ml中の〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセチルクロリド６５５mgの溶液で処理した。混合物を４時間室温で撹拌し、次に真空下に濃縮した。生成物をＥＡと水との間に分配し、有機相を水で洗浄した。溶媒を真空下に除去し、無色泡状物として生成物６００mgを得た（融点１９５℃）。
【００８２】
実施例  ２３
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミド
【化４０】
0004279920.tif 000040
実施例２２と同様にして、油状物として上記物質３９０mgを得た。
【００８３】
実施例  ２４
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−ピリミジン−２−イルアセトアミド
【化４１】
0004279920.tif 000041
実施例２２と同様にして、油状物として上記物質３７０mgを得た。
【００８４】
実施例  ２５
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミド
【化４２】
0004279920.tif 000042
実施例２２と同様にして、固体として上記物質２２０mgを得た（融点１８９℃）。
【００８５】
実施例  ２６
Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イル−２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセトアミド
【化４３】
0004279920.tif 000043
実施例２２と同様にして、固体として上記物質３７０mgを得た（融点１１４℃）。
【００８６】
実施例  ２７
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）アセトアミド
【化４４】
0004279920.tif 000044
実施例２２と同様にして、油状物として上記物質４７０mgを得た。
【００８７】
実施例  ２８
４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−ブチルブチルアミド
【化４５】
0004279920.tif 000045
ａ）  ２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オン
アセトニトリル １Ｌ中の２,５−ジヒドロキシアセトフェノン１００ｇ（０.６５モル）、ピロリジン１３０ml（１.５５モル）およびアセトン２９０ml（３.９５モル）の反応混合物を８時間４５℃に加熱した。次に溶媒を真空下に除去し、残存物をＥＡ １Ｌ中に溶解した。有機相を希塩酸で２回洗浄し、活性炭とともに撹拌し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、大部分濃縮した。残存物を石油エーテルと共に撹拌し、沈殿を吸引濾過した後、２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オン１０２ｇを得た。融点１５８℃
ｂ）  ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン
６−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン２５.２ｇ（１３１.２ミリモル）を室温で撹拌しながらジエチルケトン３５０ml中に導入し、粉末炭酸カリウム１８.０ｇ（１３１ミリモル）を添加した後、混合物を３０分間７５℃で撹拌した。６０℃に冷却した後、ベンジルブロミド１５.７ml（１３１ミリモル）を滴下し、２時間後、混合物を真空下に濃縮し、残存物を水で処理し、固体を吸引濾過した。３７ｇ、融点１０５〜１０７℃
【００８８】
ｃ）  ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンオキシム
６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン１１.３ｇ（４０ミリモル）をエタノール２７mlおよびピリジン２７ml中の塩酸ヒドロキシルアミン３.１ｇ（４４ミリモル）とともに３時間７０℃に加熱し、溶媒を真空下に留去、水で析出した後、生成物１２.５ｇ（融点１０５〜１０８℃）を得た。生成物をＥＡに溶解し、溶液を乾燥して濃縮し、残存物を石油エーテルを用いて結晶化させた。融点１１９〜１２０℃
ｄ）  ４−アミノ−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン
６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンオキシム３０ｇをＴＨＦ／メタノール（１：１）９００mlに溶解し、アンモニア水２５mlで処理し、ラニニッケルを用いて振盪ダック中水素添加した。次に触媒を吸引濾過して除き、濾液を真空下に濃縮し、残存物をＥＡに溶解し、乾燥し、濃縮し、残存物を石油エーテルを用いて結晶化した。２２.９ｇ、融点８６〜８８℃。
ｅ）  ６−ベンジルオキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
４−アミノ−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン４.０ｇ（１４ミリモル）を室温でＴＨＦ ８０ml中トリエチルアミン４.２ml（３０ミリモル）で処理し、混合物を３０分間撹拌し、メタンスルホニルクロリド１.９５ｇ（１.３ml、１７ミリモル）で処理し、温度を４０℃まで上昇させた。次にこれを２時間還流下に加熱し、室温で一夜放置し、真空下に濃縮し、残存物を水で処理し、生成物４.９ｇを得た。融点１６２〜１６５℃
【００８９】
ｆ）  エチル４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−ブチレート
６−ベンジルオキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン９.０ｇ（２５ミリモル）をＤＭＡ １００ml中のＮａＨ（鉱物油中約６０％の分散液）１.８ｇ（４５ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下撹拌しながら少しずつ添加し、混合物を３０分間４５℃で撹拌した。次にエチル４−ブロモブチレート５.３ml（３０ミリモル）を滴下し、混合物を９０分間１１０℃に加熱した。冷却後、真空下に濃縮し、残存物を１Ｎ塩酸水溶液で処理し、ＥＡ中に溶解し、乾燥濃縮し、残存物をヘプタン／ＥＡ ２：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。適切な画分をＰＥ／ＤＩＰＥを用いて結晶化させた。１０.１ｇ、融点７８〜８０℃。
ｇ）  ４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−酪酸
上記したエチルエステル７.０ｇをＮａＯＨの１.５Ｎメタノール溶液２００ml中に導入し、混合物を１時間４５℃で撹拌した。次にこれを濃縮し、残存物を水１５０mlに溶解し、溶液を冷却しながら濃塩酸でpH１とし、樹脂状の残存物をＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物をＰＥを用いて結晶化させ、生成物６.４ｇを得た。融点１３８〜１４０℃
ｈ）  上記カルボン酸３.１ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド３滴で処理し、この溶液に５℃で、ＴＨＦ ８０ml中オキサリルクロリド１.２ml(１４ミリモル)および少量のＴＨＦ中のブチルアミン１.４ml(１４ミリモル)を滴下した。３０分後、濃縮し、１Ｎ塩酸水溶液で処理し、残存物をＥＡに溶解し、乾燥し、溶液を濃縮し、残存物をＥＡを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。油状の生成物として４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−ブチルブチルアミド１.６ｇを得た。
【００９０】
実施例  ２９
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−〔４−（２−メトキシエトキシ）ブチル〕メタンスルホンアミド
【化４６】
0004279920.tif 000046
ａ）  Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−〔４−ヒドロキシブチル〕メタンスルホンアミド
エチル４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミド〕−Ｎ−ブチレート（実施例２８ｆ）５.７ｇ（１２ミリモル）を、０℃のＴＨＦ １００ml中、リチウムアルミニウムハイドライドの１Ｍ ＴＨＦ溶液１０mlで処理した。混合物を室温で少量の水、次いで１Ｎ塩酸で処理し、濃縮し、残存物をＥＡで３回抽出した。乾燥し、濃縮した後、生成物を一夜結晶化させた。４.９ｇを得た。融点１１３〜１１５℃（ＰＥ／ＤＩＰＥから）
【００９１】
ｂ）  上記化合物０.５２ｇ（１.２ミリモル）をＮａＨ ０.１２ｇ（３ミリモル）とともにＤＭＡ ２０ml中３０分間５０℃で撹拌した。２−メトキシエチルブロミド０.５ml（５ミリモル）を添加した後、混合物を９０分間１２０℃に加熱した。ＮａＨ ０.３６ｇおよびブロミド０.５mlを更に添加し、１２０℃１時間の後、変換を完了させた。後処理の後、残存物をヘプタン／ＥＡ １：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。油状の標題化合物０.２６ｇを得た。
【００９２】
実施例  ３０
エチル｛４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕ブトキシ｝アセテート
【化４７】
0004279920.tif 000047
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−４−ヒドロキシブチル〕メタンスルホンアミド（実施例２９ａ）１.５ｇ（３.５ミリモル）を室温でアルゴン下ＤＭＡ ５０ml中のＮａＨ ０.２４ｇ（６ミリモル）で処理し、混合物を３０分間５０℃で撹拌した。次にエチルブロモアセテート０.５ml（４.５ミリモル）を滴下し、混合物を１時間８０℃に加熱した。両試薬を更に２回等量添加し、次に混合物を各々再度加熱した。後処理およびシリカゲル上ヘプタン／ＥＡ １：１を用いたカラムクロマトグラフィーの後、油状の標題化合物０.７ｇを適切な画分から得た。
【００９３】
実施例  ３１
エチル（｛４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕ブチリル｝メチルアミノ）アセテート
【化４８】
0004279920.tif 000048
４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−酪酸（実施例２８ｇ）０.９ｇ（２ミリモル）を撹拌しながら室温でＴＨＦ ５０ml中のＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール０.４２ｇ（２.５ミリモル）で処理し、混合物を１時間６０℃で撹拌した。次にサルコシンエチルエステル塩酸塩およびトリエチルアミンのＴＨＦ中懸濁液を添加し、混合物を２時間６０℃に加熱した。後処理後、樹脂状の生成物０.７５ｇをＥＡから得た。
【００９４】
実施例  ３２
エチル（｛２−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕アセチル｝メチルアミノ）アセテート
【化４９】
0004279920.tif 000049
ａ）  エチル４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−アセテート
６−ベンジルオキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン（実施例２８ｅ）３.６ｇ（１０ミリモル）をＤＭＡ ５０ml中のＮａＨ ０.７２ｇ（１８ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下撹拌しながら少しずつ添加し、混合物を３０分間５０℃で撹拌した。次にエチルブロモアセテート１.５ml（１３.５ミリモル）を滴下し、混合物を１２０分間１１０℃に加熱した。冷却後、真空下に濃縮し、残存物を１Ｎ塩酸水溶液で処理し、ＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物をヘプタン／ＥＡ ３：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。適切な画分をＰＥを用いて結晶化させた。３.６ｇ、融点１１９〜１２１℃
ｂ）  ４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−酢酸
上記エチルエステル７.０ｇをＮａＯＨの１.５Ｎメタノール溶液２５０mlに導入し、混合物を１時間５０℃で撹拌した。次にこれを濃縮し、残存物を水１５０mlに溶解し、冷却しながら濃塩酸でpH１とし、樹脂状の残存物をＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物をＰＥを用いて結晶化させ、生成物６.２ｇを得た。融点１７７〜１７９℃。
ｃ）  ４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−酢酸０.５２５ｇ（１.２５ミリモル）を撹拌しながら室温でＴＨＦ ５０ml中のＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール０.２４８ｇ（１.５ミリモル）で処理し、混合物を１時間６０℃で撹拌した。次にサルコシンエチルエステル塩酸塩０.１８４ｇ（１.２ミリモル）およびトリエチルアミン０.１８ml（１.３ミリモル）のＴＨＦ中の懸濁液を添加し、混合物を２時間６０〜７０℃で加熱した。後処理後、ＥＡから油状の生成物０.５５ｇを得た。
【００９５】
実施例  ３３
４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ブチルアミド塩酸塩
【化５０】
0004279920.tif 000050
４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−酪酸（実施例２８ｇ）０.７ｇ（１.５ミリモル）をＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール０.３５ｇ（２ミリモル）とともにＴＨＦ ４０ml中で１時間６０℃で撹拌した。次に２−アミノエチルピペリジン１ml（約６ミリモル）を添加し、混合物を３時間６０℃で撹拌し、濃縮し、残存物を水で処理し、混合物をＥＡで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、残存物をＥＡ／メタノール ２：１を用いてシリカゲル上で精製した。得られた油状物０.６５ｇをＴＨＦ中エーテル性塩酸で処理し、濃縮し、ＰＥを用いて結晶化させ、０.５６ｇを得た。融点１７８〜１８０℃
【００９６】
実施例  ３４
｛４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕ブトキシ｝酢酸
【化５１】
0004279920.tif 000051
｛４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕ブトキシ｝アセテート（実施例３０）０.３ｇをＮａＯＨの１.５Ｎメタノール溶液２５ml中３０分間４０℃で加水分解した。次に混合物を濃縮し、塩酸でpH１とし、沈殿した樹脂状物をＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物をＤＩＰＥを用いて結晶化させ、生成物９０mgを得た。融点１１０〜１１３℃
【００９７】
実施例  ３５
（｛４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕ブチリル｝メチルアミノ）酢酸
【化５２】
0004279920.tif 000052
（｛４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕ブチリル｝メチルアミノ）酢酸エチル（実施例３１）０.４ｇ（０.７５ミリモル）をＮａＯＨの１Ｎメタノール溶液５０ml中２時間室温で加水分解した。後処理（ＴＨＦ、塩酸水溶液、ＥＡ）後、ＤＩＰＥを用いて標題化合物０.３４ｇを結晶化させた。融点約５０℃
【００９８】
実施例  ３６
４−（｛４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕ブチリル｝メチルアミノ）酪酸
【化５３】
0004279920.tif 000053
４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−酪酸（実施例２８ｇ）０.７ｇ（１.５ミリモル）をＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール０.３５ｇ（２ミリモル）とともにＴＨＦ４０ml中で１時間６０℃で撹拌した。次にＴＨＦ２５ml中の４−メチルアミノ酪酸塩酸塩０.６２ｇ（４ミリモル）およびトリエチルアミン１.３mlを添加し、混合物を３時間還流下に加熱した。後処理後、標題化合物０.１１ｇを樹脂状物として単離した。
【００９９】
実施例  ３７
４−（｛２−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕アセチル｝メチルアミノ）酪酸
【化５４】
0004279920.tif 000054
４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−酢酸０.５２５ｇ（１.２５ミリモル）を撹拌しながら室温でＴＨＦ ５０ml中のＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール０.２４８ｇ（１.５ミリモル）で処理し、混合物を１時間６０℃にて撹拌した。次にＴＨＦ中の４−（Ｎ−メチルアミノ）酪酸塩酸塩０.１８４ｇ（１.２ミリモル）およびトリエチルアミン０.４５ml（３.２５ミリモル）の懸濁液を室温で添加し、混合物を２時間６０〜７０℃に加熱した。後処理後、ＥＡから不定形の生成物０.４０６ｇを得た。
【０１００】
実施例  ３８
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕メタンスルホンアミド
【化５５】
0004279920.tif 000055
ａ）  Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−〔２−ヒドロキシエチル〕メタンスルホンアミド
エチル４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−アセテート（実施例３２ａ）３.８ｇ（８.５ミリモル）を０℃でＴＨＦ ８０ml中、リチウムアルミニウムハイドライドの１Ｍ ＴＨＦ溶液８mlで処理した。混合物を室温で、少量の水、次いで１Ｎ塩酸で処理し、濃縮し、残存物をＥＡで３回抽出した。乾燥し、濃縮した後、粗生成物をＥＡを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＤＩＰＥを用いて適切な画分から生成物３.０ｇを結晶化させた。融点７８〜８０℃
ｂ）  上記アルコール０.４９ｇ（１.２ミリモル）をＤＭＡ ２０ml中ＮａＨ ２１６mg（５.４ミリモル）で処理し、混合物を３０分間８０〜９０℃に維持した。次に２−メトキシエチルブロミド０.４ml（４ミリモル）を６０℃で添加し、混合物を２時間１１０℃で撹拌した。後処理し、シリカゲル上ヘプタン／ＥＡ １：１を用いて粗生成物を精製した後、油状の標題化合物７０mgを得た。
【０１０１】
実施例  ３９
２−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアセトアミド
【化５６】
0004279920.tif 000056
４−〔（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−酢酸（実施例３２ｂ）１.５８ｇ（３.２５ミリモル）を撹拌しながら室温でＴＨＦ １００ml中のＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール０.９７５ｇ（６ミリモル）で処理し、混合物を１時間６０〜７０℃で撹拌した。次にＴＨＦ中のＮ−メチル−２−フェニルエチルアミン０.２６ml（１.８ミリモル）およびトリエチルアミン０.２５ml（１.８ミリモル）の溶液を上記溶液の半量に添加し、これを２時間６０〜７０℃に加熱した。後処理後、粗生成物をヘプタン／ＥＡ １：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＤＩＰＥを用いて適切な画分から標題化合物０.７ｇを結晶化させた。融点１０６〜１０７℃
【０１０２】
実施例  ４０
２−〔（（６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）アセトアミド塩酸塩
【化５７】
0004279920.tif 000057
ＴＨＦ ３０ml中のＮ−メチル−２−（２−ピリジル）エチルアミン０.２５ml（１.８ミリモル）およびトリエチルアミン０.２５ml（１.８ミリモル）を実施例３９の活性化カルボン酸溶液の残り半分の量に添加し、これを２時間還流下に加熱した。塩酸水溶液から後処理後冷却することにより生成物０.６５ｇを析出させた。融点１４０〜１４３℃。
【０１０３】
実施例  ４１
エチル｛２−〔（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕エトキシ｝アセテート
【化５８】
0004279920.tif 000058
ａ）  ６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン
ＤＭＦ ５００ml中の２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オン（実施例２８ａ）５０ｇ（０.２６モル）の溶液をＤＭＦ ５００ml中の８０％水素化ナトリウム９.０ｇ（０.３モル）の懸濁液に滴加した。９０分間室温で撹拌した後、ヨードブタン４９ｇ（０.２６５モル）を添加し、混合物を更に９０分間室温で撹拌した。次に反応混合物を真空下に濃縮し、残存物を水で処理し、混合物をＥＡで数回抽出した。有機相を５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、活性炭および硫酸マグネシウムとともに撹拌し、濾過し、濃縮した。６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン５７.６ｇを得た。
【０１０４】
ｂ）  ６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンオキシム
エタノール４２０ml中の６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン５２.０ｇ（０.２１モル）の溶液を水４２０ml中のヒドロキシアンモニウムクロリド４３.７ｇ（０.６２８モル）および酢酸ナトリウム５１.５ｇ（０.６２８モル）の溶液に３０分かけて滴加し、混合物を３時間６０℃に維持した。油性の生成物相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮した後、得られた６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンオキシム５５.５ｇはＰＥと共に撹拌することにより結晶化することができた。
ｃ）  ４−アミノ−６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン
メタノール５００ml、ＴＨＦ ５００mlおよびアンモニア溶液３０ml中の６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンオキシム３０ｇの溶液をラニニッケル存在下８時間振盪ダック中水素添加した。触媒を濾去し、真空下に濃縮した後、４−アミノ−６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン２０.５ｇを得た。
ｄ）  ６−ブトキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
ＴＨＦ ２５ml中の４−アミノ−６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン３.０ｇ（１２ミリモル）、トリエチルアミン４.９ｇ（４８ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド１.６５ｇ（１４.４ミリモル）の反応混合物を３時間室温で撹拌した。濃縮後、残存物を水に溶解し、ＥＡで抽出した。乾燥し、濃縮した後、ＰＥを用いて生成物を結晶化させ、６−ブトキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン２.２５ｇを得た。融点１２３〜１２７℃。
【０１０５】
ｅ）  エチル４−〔（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−アセテート
６−ブトキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン５.９ｇ（１８ミリモル）をＤＭＡ ８０ml中ＮａＨ １.１６ｇ（２９ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下撹拌しながら少しずつ添加し、混合物を３０分間６０〜７０℃で撹拌した。次にエチルブロモアセテート２.５３ｇ（２２ミリモル）を４０℃で滴加し、混合物を１２０分間１１０℃に加熱した。冷却後、真空下に濃縮し、残存物を１Ｎ塩酸水溶液で処理し、ＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物をヘプタン／ＥＡ ３：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。適切な画分をＤＩＰＥで結晶化させた。５.２ｇ、融点１２４〜１２６℃。
ｆ）  エチル４−〔（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−アセテート５.２ｇ（１２.５ミリモル）を０℃でＴＨＦ １００ml中リチウムアルミニウムハイドライドの１Ｍ ＴＨＦ溶液１０mlで処理した。混合物を室温で、少量の水、次いで１Ｎ塩酸で処理し、濃縮し、残存物をＥＡで３回抽出した。乾燥し、濃縮した後、相当するアルコール４.５９ｇをＤＩＰＥを用いて結晶化させた。融点１０６〜１０８℃。
ｇ）  上記アルコール１.５ｇ（４ミリモル）を無水トルエン６０ml中のホスファゼン塩基Ｐ１ １.９ｇ（６ミリモル）で処理し、混合物を３０分間８０〜９０℃で加熱した。次にエチルブロモアセテート０.５４ｇ（４.８ミリモル）を添加し、混合物を９０分間還流下に加熱し、ＴＬＣ確認し、ホスファゼン塩基Ｐ１ １.９mlおよびエチルブロモアセテート１mlを更に添加し、２時間還流下に加熱した。後処理（濃縮、塩酸水溶液、ＥＡ、乾燥）後、残存物をトルエン／ＥＡ １５：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、油状の生成物を得た。
【０１０６】
実施例  ４２
Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕メタンスルホンアミド
【化５９】
0004279920.tif 000059
ａ）  実施例４１ｇのエステル１.３７ｇ（３ミリモル）を０℃でＴＨＦ ５０ml中リチウムアルミニウムハイドライドの１Ｍ ＴＨＦ溶液３mlで処理し、混合物を１時間室温で撹拌した。次にこれを少量の水、次いで１Ｎ塩酸で処理し、濃縮し、残存物をＥＡで３回抽出した。乾燥し、濃縮した後、粗生成物をヘプタン／ＥＡ １：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、得られた油状の生成物０.７７ｇは室温で２日後結晶化した。融点７０〜７２℃
ｂ）  ＮａＨ ８０mg（２ミリモル）と共に２０分間８０℃でＤＭＡ ２０ml中上記アルコール０.６２３ｇ（１.５ミリモル）を撹拌し、室温でヨウ化メチル０.６ml（１０.２ミリモル）を添加し、そして１時間９５〜１００℃に加熱することにより標題化合物を得た。ＴＬＣ確認の後、ＮａＨ ４０mgおよびヨウ化メチル１mlを更に添加し、更に９０分間１１０〜１１５℃に加熱した。粗生成物をヘプタン／ＥＡを用いてシリカゲル上で精製し、油性の生成物８５mgを得た。
【０１０７】
実施例  ４３
｛２−〔（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕エトキシ｝酢酸
【化６０】
0004279920.tif 000060
エチル｛２−〔（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕エトキシ｝アセテート（実施例４１ｇ）０.６ｇを少量のメタノールに溶解し、メタノール／水 ３：１ １００ml中の水酸化リチウム３.６ｇの溶液とともに６０分間室温で撹拌した。後処理（塩酸水溶液、ＥＡ）後、得られた樹脂状の標題化合物０.４４ｇは数日間放置後結晶化した。融点８２〜８４℃。
【０１０８】
実施例  ４４
エチル｛３−〔（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕プロポキシ｝アセテート
【化６１】
0004279920.tif 000061
ａ）  Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−〔３−ベンジルオキシプロピル〕メタンスルホンアミド
ＤＭＡ ２０ml中の６−ブトキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン（実施例４１ｄ）１.９６ｇ（６ミリモル）、ＮａＨ ３２０mg（約８ミリモル）を添加し、混合物を３０分間７０〜８０℃で撹拌した。次に５０℃で３−ベンジルオキシ−１−プロピルブロミド１.２６ml（約７.５ミリモル）を添加し、混合物を３.５時間１１０℃で撹拌した。後処理（水、塩酸、ＥＡ）後、シリカゲル上トルエン／ＥＡ ５：１を用いてクロマトグラフィーを行った後、適切な画分から油状物２.７ｇを得た。
【０１０９】
ｂ）  Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−〔３−ヒドロキシプロピル〕メタンスルホンアミド
上記ベンジル化合物２.５ｇをＰｄ／Ｃ（１０％）を用いてＴＨＦ／メタノール １：１中振盪ダック中で水素化した（水素吸収約１７０ml）。触媒を吸引濾去した後、溶液を濃縮し、残存物をＤＩＰＥ／ＰＥ １：２を用いて結晶化した。１.９ｇ、融点６９〜７１℃
ｃ）  上記アルコール１.６ｇ（４.１５ミリモル）をトルエン５０ml中のホスファゼン塩基Ｐ１ １.４ｇ（４.５ミリモル）とともに加熱し、エチルブロモアセテート０.５４ml（４.８ミリモル）を添加後混合物を２時間還流下に加熱した。後処理後、未反応の原料をシリカゲル上のトルエン／酢酸エチル １５：１を用いたクロマトグラフィーにより除去した。得られた上記標題化合物０.５ｇは室温で放置することにより固化した。融点６７〜６９℃
【０１１０】
実施例  ４５
Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロピル〕メタンスルホンアミド
【化６２】
0004279920.tif 000062
上記エステル（実施例４４）１.２５ｇ（２.５ミリモル）を０℃のＴＨＦ ４０ml中、リチウムアルミニウムハイドライドの１Ｍ溶液３.５mlで処理し、混合物を１時間室温で撹拌した。次にこれを少量の水、次いで１Ｎ塩酸で処理し、濃縮し、残存物をＥＡで２回抽出した。乾燥し、濃縮した後、粗生成物をヘプタン／ＥＡ １：２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。得られた油状の標題化合物０.６ｇは室温で放置することによりワックス状になった。
【０１１１】
実施例  ４６
｛３−〔（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕プロポキシ｝酢酸
【化６３】
0004279920.tif 000063
実施例４５のエステル０.４８ｇをメタノール／水 ３：１ １００ml中の水酸化リチウム２.４ｇの透明溶液に添加した。室温で１時間の後、混合物を濃縮し、水性の溶液をジエチルエーテルで抽出し、塩酸水溶液で酸性化し、結晶性の沈殿を吸引濾過し、水で洗浄して乾燥した。標題化合物０.３６ｇを得た。融点７９〜８１℃
【０１１２】
実施例  ４７
３−〔（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕プロピル（２−モルホリン−４−イル−エチル）カーバメート
【化６４】
0004279920.tif 000064
Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−〔３−ヒドロキシプロピル〕メタンスルホンアミド（実施例４４ｂ）０.７７ｇ（２ミリモル）を室温で撹拌しながらＴＨＦ ５０ml中のＮａＨ ９６mg（２.４ミリモル）で処理し、混合物を５分間５０℃に加熱した。この溶液を冷却後ＴＨＦ ４０ml中のＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール３４７mg（２.１ミリモル）の溶液に滴加し、混合物を３０分間還流下に加熱した。次に、ＴＨＦ ５ml中の２−アミノエチルモルホリン７８０mg（６ミリモル）を滴加し、混合物を２時間還流下に加熱し、濃縮し、残存物を水で処理し、混合物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル相を塩酸水溶液で洗浄し、酸性の相をpH８とし、ＥＡで抽出し、樹脂状の生成物０.７ｇを得た。
【０１１３】
実施例  ４８
５−〔メタンスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸グアニジド塩酸塩
【化６５】
0004279920.tif 000065
ＴＨＦ ２０ml中の５−〔メチルスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸（実施例１０ｃ）０.５ｇ（１.４ミリモル）およびＣＤＩ ０.２６ｇ（１.６ミリモル）の混合物を３時間室温で撹拌した。次にグアニジン０.４５ｇ（８ミリモル）を添加し、混合物を更に一夜室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残存物を水５０mlで処理し、室温で一夜撹拌した。析出した生成物を吸引濾過し、塩酸塩とした。５−〔メタンスルホニル−（２,２,６−トリメチルクロマン−４−イル）アミノ〕ペンタン酸グアニジド塩酸塩０.２ｇを得た。融点１９０〜１９５℃。
【０１１４】
実施例  ４９
２−（ベンジルメチルアミノ）エチル〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセテート
【化６６】
0004279920.tif 000066
実施例７と同様にして、〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕酢酸３１０mg（０.９ミリモル）および２−（ベンジルメチルアミノ）エタノール１６５mg（１.０ミリモル）から固体として２−（ベンジルメチルアミノ）エチル〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセテート２７０mg（６７％）を得た（融点１３０℃）。
【０１１５】
実施例  ５０
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)アセトアミド
【化６７】
0004279920.tif 000067
実施例２２と同様にして、〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセチルクロリド３８０mg（１.０ミリモル）および５−アミノ−１−エチルピラゾール１１１mg（１ミリモル）から固体として２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド４４０mg（９６％）を得た（融点６９℃）。
【０１１６】
実施例  ５１
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセトアミド
【化６８】
0004279920.tif 000068
実施例２２と同様にして、〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセチルクロリド４２０mg（１.１ミリモル）および２−アミノメチルベンズイミダゾール２２０mg（１ミリモル）から油状物としてＮ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセトアミド４７０mg（９０％）を得た。
【０１１７】
実施例  ５２
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−イソチアゾール−５−イルアセトアミド
【化６９】
0004279920.tif 000069
実施例２２と同様にして、〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセチルクロリド３８０mg（１.０ミリモル）および２−アミノチアゾール１００mg（１ミリモル）から固体として２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−イソチアゾール−５−イルアセトアミド４３０mg（９６％）を得た（融点１６７℃）。
【０１１８】
実施例  ５３
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アセトアミド
【化７０】
0004279920.tif 000070
実施例２２と同様にして、〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセチルクロリド３８０mg（１.０ミリモル）および３−アミノ−５−メチルイソキサゾール９８mg（１ミリモル）から固体として２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アセトアミド４２５mg（９５％）を得た（融点１８３℃）。
【０１１９】
実施例  ５４
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（１Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾール−３−イル）アセトアミド
【化７１】
0004279920.tif 000071
実施例２２と同様にして、〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセチルクロリド１.１ｇ（３.０ミリモル）および３−アミノトリアゾール２１０mg（２.５ミリモル）から油状物として２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−（１Ｈ−〔１,２,４〕トリアゾール−３−イル）アセトアミド６１０mg（６０％）を得た。
【０１２０】
実施例  ５５
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−〔２−（４−メトキシ−３−スルファモイルフェニル）エチル〕アセトアミド
【化７２】
0004279920.tif 000072
実施例２２と同様にして、〔エチルスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセチルクロリド３８０mg（１.０ミリモル）および５−（２−アミノエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩２７０mg（１.０ミリモル）から油状物として２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−〔２−（４−メトキシ−３−スルファモイルフェニル）エチル〕アセトアミド１４０mg（２５％）を得た。
【０１２１】
実施例  ５６
Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−（２−グアニジノ−２−オキソエチル）メタンスルホンアミド
【化７３】
0004279920.tif 000073
ａ）  〔（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕酢酸
エチル〔（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕アセテート（実施例４１ｅ）の加水分解により、相当する酸を得た。融点１０８〜１１０℃
ｂ）  ＴＨＦ １０ml中の〔（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕酢酸０.７７ｇ（２ミリモル）およびＣＤＩ ０.３９ｇ（２.４ミリモル）の懸濁液を室温で一夜撹拌した。グアニジン０.５９ｇ（１０ミリモル）を添加した後、反応混合物を更に３時間撹拌し、次に真空下に濃縮した。残存物を一夜水５０mlとともに撹拌した後、得られた結晶性の生成物を吸引濾過し、真空下に乾燥した。Ｎ−（６−ブトキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−（２−グアニジノ−２−オキソエチル）メタンスルホンアミド０.８ｇを得た。融点１１２〜１１４℃
【０１２２】
実施例  ５７
Ｎ−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−（２−グアニジノ−２−オキソエチル）エタンスルホンアミド
【化７４】
0004279920.tif 000074
実施例５６と同様にして、相当する酸（実施例７ｂ）から固体としてＮ−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）−Ｎ−（２−グアニジノ−２−オキソエチル）エタンスルホンアミド３１０mg（９１％）を得た（融点１９２℃）。
【０１２３】
実施例  ５８
２−〔（６−クロロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−フェネチルアセトアミド
【化７５】
0004279920.tif 000075
ａ）  Ｎ−（６−クロロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホンアミド
ＤＭＳＯ １２ml中のメタンスルホンアミド２.９４ｇ（３１ミリモル）の溶液を８０％水素化ナトリウム０.７１ｇ（２４ミリモル）で処理し、１時間室温で撹拌した。次に６−クロロ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマン（J. Med. Chem. 26, 1983, 1582）５.０ｇ（２４ミリモル）を添加し、混合物を２０時間６０℃に加熱した。バッチを水５０mlで処理し、１時間撹拌し、沈殿した生成物を吸引濾過し、Ｎ−（６−クロロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホンアミド５.９ｇを得た。融点１９８〜２０２℃ｂ）  メチル〔（６−クロロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕アセテート
Ｎ−（６−クロロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホンアミドの溶液３.０ｇ（１０ミリモル）をＤＭＦ ２５ml中の８０％水素化ナトリウム０.３３ｇ（１１.３ミリモル）の溶液に滴加し、混合物を更に、１時間室温で撹拌した。次にメチルブロモアセテート１.５３ｇ（１０ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌し、次に、溶媒を真空下に除去した。残存物をＥＡおよび水に溶解し、有機相を濃縮し、生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル ９：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。メチル〔（６−クロロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕アセテート２.０ｇを得た。
【０１２４】
ｃ）  〔（６−クロロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕酢酸
一夜室温でメタノール／水中のＫＯＨにより上記メチルエステルを加水分解することにより、相当する酸を得た。融点１６３〜１６７℃。
ｄ）  ＴＨＦ ７ml中の〔（６−クロロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕酢酸０.５ｇ（１.３７ミリモル）およびＣＤＩ ０.２７ｇ（１.６５ミリモル）の溶液を３時間室温で撹拌した。次にフェネチルアミン０.３３ｇ（２.７５ミリモル）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。溶媒を除去した後、残存物をＥＡに溶解し、希塩酸と水で洗浄した。短クロマトグラフィーカラムで精製した後、２−〔（６−クロロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ−フェネチルアセトアミド０.５６ｇを得た。融点１６８〜１７０℃。
【０１２５】
実施例  ５９
２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕−Ｎ−〔２−（４−フルオロフェニル）エチル〕アセトアミド
【化７６】
0004279920.tif 000076
実施例７と同様にして、上記物質４２０mgを得た。
【０１２６】
実施例  ６０
２−〔（６−クロロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メタンスルホニルアミノ〕−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化７７】
0004279920.tif 000077
実施例５８と同様にして、融点２６３℃の上記物質１５０mgを得た。
【０１２７】
実施例  ６１
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセトアミド
【化７８】
0004279920.tif 000078
実施例７と同様にして、融点１２７〜１３３℃の上記物質３４０mgを得た。
【０１２８】
実施例  ６２
Ｎ−〔２−（ベンジルメチルアミノ）エチル〕−２−〔エタンスルホニル−（６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）アミノ〕アセトアミド
【化７９】
0004279920.tif 000079
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエタン−１,２−ジアミン（Arzneim. Forsch. 25, 1975, 1853）および相当する酸（実施例７ｃ）から実施例７と同様にして化合物を得た。クロマトグラフィーにより精製した後、油状物として２８０mgを得た。
【０１２９】
〔薬理学的検討〕
ヒト、ラットまたはモルモット由来のIsKチャンネルをXenopus卵母細胞に発現させた。その際、まず卵母細胞をツメガエル（Xenopus laevis）から単離し、濾胞除去した。次にin vitro合成されたIsKコードＲＮＡを上記卵母細胞に注入した。IsK蛋白発現２〜８日後、IsK流を２微小電極電圧クランプを用いて卵母細胞中測定した。原則として、IsKチャンネルはこの場合、１５秒間持続する電圧上昇を用いて−１０mVまで賦活化した。バスにはＮａＣｌ ９６mM、ＫＣｌ ２mM、ＣａＣｌ2 １.８mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＨＥＰＥＳ ５mM（ＮａＯＨでpH７.５まで滴定）を含有する溶液を灌流した。これらの実験は室温で実施した。データの取得と分析には、Geneclamp増幅器（Axon Instruments, Foster City, USA）およびMacLab D／A コンバーターとソフトウエア（AD Instruments, Castle Hill, Australia）を用いた。本発明の物質を種々の濃度でバス溶液に添加することにより試験を行った。これらの物質の作用は、溶液に物質を添加しない場合に得られるIsK対照流の％抑制として計算した。次にデータをHillの式を用いて外挿し、各物質の抑制濃度IC50を求めた。
【０１３０】
参考文献：
A.E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. Sueβbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J.P. Ruppersberg and F. Lang；“Inhibition of both exogenously expressed IsK and endogenous K+ channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate", J. Physiol. 491（1995), 735-741；
T. Takumi, H. Ohkubo and S. Nakanishi；“Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current"；Science 242（1989), 1042-1045；
M.D. Varnum, A.E. Busch, C.T. Bond, J. Maylie and J.P. Adelman；“The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase"；C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90（1993), 11528-11532。
【０１３１】
本発明の化合物については、ヒトIsK蛋白を用いて前述の方法で以下のとおりIC50値を測定した。
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