(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に所望の液体物質を投与するための、又は患者から血液試料を回収するための液体送達システムにおける、又は前記液体送達システムによる感染及び敗血症を予防又は低減させるための溶液であって、該溶液は、前記感染又は敗血症を予防又は低減するための一時的抗菌シールとして作用するように各々の前記投与又は回収の間にシステムを満たすために用いられ、前記液体は、タウロリジン又はタウルルタムを含有することを特徴とする、前記溶液。
【請求項２】
液体送達システムがカテーテルの使用を包含する請求項１記載の溶液。
【請求項３】
液体送達システムが皮下移植送達システム又はポートシステムである請求項１又は２記載の溶液。
【請求項４】
0.5〜３重量％のタウロリジン又は１〜7.5重量％のタウルルタムを含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の溶液。
【請求項５】
前記所望の液体物質が化学療法剤を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の溶液。
【請求項６】
前記所望の液体物質が栄養剤を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の溶液。
【発明の詳細な説明】
本発明は、送達システム中において又はその使用により引き起こされる感染又は敗血症を予防および防御するための方法に関する。より詳細には、点滴用の液体のカテーテル及び／又はレザバーの使用を含む送達システムでの細菌性コロニー形成及びその結果によりインビボで生じる敗血症を予防する方法に関する。特に、動脈もしくは静脈アクセス又は硬膜外投与のいずれかによる薬物送達用の皮下−移植アクセスポートでの感染又は敗血症を低減するか又は実質的に排除するための方法を包含する。
送達システムは、医薬、栄養、又は他の活性剤を包含する液体物質を患者の特定の場所に導入する手段として、医療において広く使用されている。そのようなシステムは、多くの用途において、外科的にもしくは静脈内に位置させそして所望の物質の長期投与のための場所に縫合されているカテーテルの使用を伴っている。典型的なシステムは、敗血症又は心内膜炎の危険が伴う、例えば短小腸症候群（存命中に）に用いられる全非経口栄養法（TPN）に使用し得るような中心カテーテルと、同様に感染した場合には重大な結果を伴う腹膜炎をもたらす可能性のある末期腎不全の患者に対する腹膜透析を伴うカテーテル及びドレーンを包含する。
ヒトの病気の治療にここ数年使用されている送達システムの一つのタイプは、カテーテルを介して心臓血管系に直接アクセスする筋膜下層に皮下移植された小容量のレザバー又はチャンバーを含む。この種のシステムは、ポートシステムとして公知である。
この種のシステムは、悪性疾患の治療にしばしば使用される。ヒトにおける悪性疾患の治療技術は向上し、成功率は上昇している。腫瘍学は、特定の医薬又は医薬の併用、例えば細胞増殖抑制剤と転移阻害剤の併用は、短期間もしくは長期間の点滴又はボーラス注射での一定の投与量にて、特定の型の悪性腫瘍を標的として都合良く使用することができるという段階まで発達し、そして研究者は、そのいくつかは毒性が非常に強い化学療法での薬剤投与を一定期間にわたって適切な投与量レベルで患者に投与し得る方法を開発することを探索している。静脈内点滴溶液の使用及び／又は抗新生物剤の注射は、血管に損傷を与えるか又は痙攣、血管近傍［paravasal］の壊死、（血栓）静脈炎及び敗血症などの重大な合併症を引き起こしうる。
一つの型のレザバーは、浸透性セルフシール膜を包含し、そして、インビボで特別に設計されたシリンジ及び針を使用して毎日満たすか又は補充することができる。この種のレザバーは、非常に厳密に維持され、且つその他の経口又は非経口投与様式の通りに調節された投与量レベルで、一定の期間中にわたって薬剤をゆっくり連続放出させる。血管の損傷及び患者の不快感の減少のために、この技術は明らかに有望ではあるが、重大な結果を伴ってしばしば起こる合併症は、感染及び敗血症である。
この実施態様におけるレザバー及び送達システム自体は、使用されてきた一つの位置である、鎖骨の下に外科的に胸筋の筋膜に作られる小さなポケットに通常は局所麻酔下で埋め込まれる。通常の感染防止の予防措置の全てを移植中採用することができるが、装置の再装入の際に感染及び敗血症が最も起こりやすい。システムは、皮膚を通過し、装置のセルフシール性ではあるが透過性である膜壁を通過しているシリンジ及び針を用いて再装入する。再装入の前に皮膚上の全ての細菌を除去するのは困難であり、そして再装入の間、一部の細菌、例えば病院内の病原体、特に耐性病原体、例えばMRSA、VREがシステムに入り込むのは避けられないが、しかし入口点における殺菌は非常に綿密である。治療が長期的にわたるものとすると、そしてこの種の送達システムが2000回まで再装入が可能であるならば、病巣を作り、そして非常に重大な疾患に進行させる細菌又は真菌の感染の機会及び時間は多い。最も一般的な感染は、スタフィロコッカス［Staphylococcal］によるものであり、例えば多剤耐性スタフィロコッカス アウレウス（90％ペニシリン耐性及びメチシリン並びにオキサシリン耐性）（MRSA）又はバンコマイシン耐性エンテロコッカス［Enterococci］（VRE）によるものであり、他にはストレプトコッカス［Streptococci］などの原因菌、及びシュードモナス［Pseudomonas］などの稀な真菌も報告されている。スタフィロコッカス エピダーミディス［Staphylococcus epidermidis］が、おそらくは、最も多く報告された原因菌である。
この状況は、薬物治療自体の性質によって悪化する。進歩したにもかかわらず、腫瘍学的化学療法はいまだに細胞毒である物質で患者を治療することを伴い、そしてこの型の長期治療は必然的に患者免疫系を弱める。抗新生物−化学療法および放射線療法は、患者における免疫抑制をもたらす。悪性腫瘍を有する患者における免疫抑制は、好中球顆粒球の減少及び好中球減少症をもたらす。従って、患者に感染が確立されるのと同時に、患者の免疫系はこれに対処することができなくなる。それ故、抗新生物治療の成功は、また、これらリスクの高い患者の院内感染の予防に依存する。同様な考えは、エイズの治療用の薬剤投与におけるこの種の装置の使用に適用される。
同様な考えは、他のポートシステムに適用することができる。他のポートシステムは、末梢静脈ポートカテーテルとして公知の腕内移植用、腹膜内移植用、肝動脈内移植用及び脊髄又は硬膜上への移植用として公知である。
この種のポート又はカテーテルに基づく送達システムが約８％までの感染を引き起こすと見積もられる。敗血症の頻度及び死亡率はカテーテルの位置に依存し、リスクの一部は、入口個所での適切なケアによって減らすことができる。しかし、敗血症の結果は、明らかに危険で且つ犠牲が大きいものである。送達システムの除去又は交換は、患者に更なる病院内の滞在及び更なる費用を余儀なくするため、効率的に実施されなければならない。全身感染の危険は事実であり、且つ送達システムにおける感染は、最小接触時間のために全身的に抗生物質で処置するのが難しく、それは多剤耐性の病原性のコロニーを防御するのには不充分である。これに加えて、可能な集中治療コストは相当なものである。重症の敗血症を有する患者の治療は、多薬療法及び多剤療法を要するARDS（成人呼吸窮迫症候群［Adult Respiratory Distress Syndrome］）などの問題をもたらしうる。院内肺炎又は心内膜炎の治療が特に難しい。
特に心臓の問題も引き起こされ得る。医薬を送達する大静脈カテーテルを、心臓に戻る静脈の一つ、例えば橈側皮静脈もしくは鎖骨下静脈、大腿静脈、頸静脈、又は肘近くの尺側皮静脈に挿管する場合、カテーテルの先端を大静脈の心臓への入口位置の近くにくるように、挿入の間Ｘ線を用いて導く。従って、心臓は、しばしば細菌、真菌又はウィルスによりコロニー形成される最初の器官の一つであり、そして、恐れられた敗血症性心内膜炎がしばしば報告された。他の合併症は、血管病変、血栓症、塞栓症又は静脈炎を伴う。
感染が、送達システム内にコロニー形成した細菌の病巣を有するため、これは単に患者を抗生物質で全身的に処置することによって取り除けない。更に、抗生物質を送達システム自体に試用及び適用されたが、これは、耐性問題の発生のため及び等張塩溶液を有する送達システムから抗生物質がフラッシュされる場合に生じる血流中における有毒な反応のため、困難を引き起こす。これは、重症の場合にアナフィラキシーショックを生じる、抗生物質の有毒なアレルギーボーラス型注射を生じる。
また、毒性の問題の外に、一度送達システムが感染した際の別の問題は、細菌による細菌毒素の放出であり、送達システムの内部表面へのフィブリン又はコラーゲンの網様構造の沈着を生じる。この網様構造は、残留する耐性を有し、また処置不能の細菌の成長のための支持体として作用して、耐性病原体の重複感染及びコロニー形成をもたらす。また、菌およびウィルスも存在し得る。一旦、これが起きると、全ての送達システムを即座に除去し、麻酔下で外科的に他の場所に置き換えなければならない。
防腐剤は、最後に血流中にフラッシュされたときに有毒な反応にまきこまれるため、送達システムの洗浄にも、シールにも使うことができない。送達システムから感染を除去する試みに用いられるものは、最後に静脈内で身体を通過するために、一般の防腐剤はその毒性により、完全に考慮から除外される。
本発明者らは、送達システムを抗菌化合物のタウルルタム（taurultam）又はタウロリジン（taurolidine）を含有する溶液で満たすか、フラッシュするか又は使用しないときはシールすると、これらの状況下での感染の防止及び／又は処置において実質的利点を得ることができることを見出した。これらの化合物は、いままで満足に作用した唯一の化合物である。
これらの化合物は、細菌の感染の防御だけでなく、細菌毒素の放出防止及び存在し得るいずれのものの不活化に特に効果的である。凝固システム及び線維素溶解システムを活性化させるサイトカインの放出は抑制される。これらの化合物はメチロール転移剤であり、そして、細菌の細胞壁の成分と反応して共有結合を形成することによって、その抗菌活性を示す。従って、送達システム内にかなり長い時間滞留する可能性にもかかわらず、耐性の増加を全く引き起こさないことがわかった。これは、他の従来の抗生物質を使用した場合には無いことである。
現在の状況下において、これらの化合物がいかなる耐性の発生をも回避するというこの事実は非常に大きな利点である。タウルルタム又はタウロリジンの溶液は、化学療法剤もしくは栄養素などの所望の液体物質の各々の投与の間、又はレザバーからの血液試料の回収の後、送達システムをシールするのに使用することができる。化学療法剤、他の活性剤又は栄養剤の投与に送達システムを使用しないことが所望される期間、例えば化学療法剤の周期的送達の間、又は完全非経口栄養法の間などには、送達システムをタウロリジン又はタウルルタム溶液で満たして、抗菌シールとして作用させる。比較的に小容量（数ミリリットルのオーダー、例えば約３ml）のタウロリジン又はタウルルタムがこれに必要である。約１時間の接触時間が最小限所望されるが、シールは12時間又はこれ以上保持することができる。これらの活性の全ては、耐性の発生又はLPS及び残留の細菌による菌体外毒素などの細菌毒素を増加させることなく行うことができる。タウロリジン溶液は、毒性がなく且つ副作用が認められなかったため、静脈内においてよく許容される。
従って、一つの態様から見て、本発明者らは、送達システムにおける感染及び敗血症を防止又は減少させる一時的シールとしてのタウロリジン又はタウルルタム溶液の使用を提供する。
別の態様から見て、本発明は、皮下移植された送達システムの使用に伴う感染を減少又は予防するためにタウロリジン又はタウルルタム溶液を使用することからなる。これらは、レザバーからカテーテルを介して心臓血管系に薬剤を送達するシステム、例えば化学療法の間に用いられるシステムに対する特定の用途である。
好ましい溶液は、化合物の溶解度により、0.5〜３重量％のタウロリジン又は１〜7.5重量％、有利には３〜５％のタウルルタムを含む。1.0〜2.0％のタウロリジンを含有する溶液が好ましい。
通常、溶液は無菌でパイロジェンを含まない水中で作成され、更に、例えば無機塩もしくは他の塩、又は溶液に等張性を与える他の化合物を含有することができる。例えば、タウロリジンの静脈内での許容量を増加させることが観察されているため、非経口的に許容し得るポリオールを更に存在させることができる。適当なポリオールには、炭水化物、例えばグルコース及びフラクトース（又は転化糖などのこれらの混合物）などのヘキソース、キシロースなどのペントース、又はデキストランもしくは加水分解デンプンなどの多糖類；グリセリン及びソルビトール、マンニトール又はキシリトールなどの糖アルコールが包含される。
ポリオールの濃度は、３〜40重量％の範囲が有用である。グルコースの場合、濃度は10〜30重量％の範囲とすることができるが、20％が好ましい。
更に溶液は、ポリビニルピロリドン（PVP）を含むことができる。これは、例えば４〜７重量％の濃度で溶液に添加することができる。５％のPVPを含有する溶液が好ましい。これは、活性物質が溶解するのを助け、且つ溶液のコロイド浸透圧に寄与する。PVPの分子量は、30,000以下であり、10,000未満が好ましく、例えば7000〜9000の間である。BASFにより販売されるコリドン［Kollidone］17は、比較的速く再吸収され、腎臓で排出される。
タウロリジン又はタウルルタムの使用は、いかなる副作用も引き起こすことが認められず、且つ送達レザバー又はカテーテルを構成しうるプラスチック材料との相容性の問題も認められていない。実際、タウロリジンの使用は、プラスチックの送達システム内においてフィブリン沈着物の接着性を減少させ、それ故に残留のバクテリア及び感染の発生率を低くするという更なる利点を有することがわかった。
典型的な操作は、限定するものとみなされるべきではないが、下記の通りである：
１）  患者は、胸筋にある小さいポケットに移植された小さいチタンプレートに設置された約0.5cm3の容量のポリウレタンチャンバーからなるポート送達システムを持つ。これと通じている約0.3mmの直径のカテーテルの先端は、主要な静脈の一つに挿管されて、心臓の右心房への大静脈の入口点のそばにある。移植後、チャンバーを、２mlの800 I.E.のヘパリンを含有する無菌の0.9重量％の塩化ナトリウム溶液でフラッシュした。
次いでチャンバーを、約３mlの２重量％タウロリン▲Ｒ▼（タウロリジン）溶液で満たし（特別なシリンジでチャンバーに注入する）、12時間まで又は化学療法を投与するまで装置をシールした。
癌化学療法の導入前に、例えばタウロリジン溶液を、生理食塩水を用いて血流中に注ぐ。次いで、所望の癌化学療法をチャンバー中に注入して、治療の期間中身体に導入する。使用可能であるその種の薬剤の例には、ヌミスチン［numistin］塩酸塩並びにシクロホスファマイドなどのアルキル化剤；フルオロウラシル、シタラビン並びにメトトレキセートなどの代謝拮抗剤；ブレオマイシン硫酸塩、ダウノルビシン塩酸塩並びにイダルビシン塩酸塩などの抗腫瘍抗生物質；リンクリスチン［lincristine］硫酸塩などのアルカロイド及びカルボプラチンなどのシスプラチンが包含される。これらの薬剤は、数回の短期及び長期点滴又はボーラス注射用の異なる処方で、ポートシステムを介して投与される。
薬剤を用いた各治療の後、又は静脈血の試料を回収するチャンバーの使用後、送達システムを10mlの無菌の0.9％塩化ナトリウム溶液でよくすすぐ。次いで、２mlの２％タウロリン▲Ｒ▼溶液をチャンバーに導入して、針を取り除く。次にポートシステムを細菌感染に対して効果的にシールする。生理食塩水ですすいだ後、所望の場合には、更に薬剤を導入して、サイクルを繰り返すことができる。
２）  完全非経口栄養法を行っている患者に、公知の技術によって中心カテーテルを備え付ける。栄養を、患者が睡眠している間、一晩中送達するが、日中はカテーテルを約３mlの２％タウロリジン▲Ｒ▼溶液でシールする。そのような量及び濃度は、カテーテル性敗血症を予防するのに効果的であり、数時間後に栄養法を再び開始する際に身体に送られた場合でも副作用が無く、且つ栄養混合物自体と混合されて、一緒に投与される抗菌剤を大容量使用する別の方法に対して、明らかに利点を有する。