(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロライド系抗生物質の顆粒を製造する方法であって、次の工程即ち
（ａ）マクロライド系抗生物質およびカルボマーを１：１０と５：２の間の重量比にて混合し、
（ｂ）この混合物を水で湿潤させ、
（ｃ）この混合物をマクロライド系抗生物質−カルボマー顆粒が形成せしめられるのに十分な時間ブレンドし、しかもこのブレンディングは、０〜７０℃の温度に維持されているヘッドスペースを有する容器中で達成され、そして
（ｄ）これらのマクロライド系抗生物質−カルボマー顆粒を乾燥する
ことからなる上記方法。
【請求項２】
カルボマーがアクリルポリマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗生物質マクロライドが、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
抗生物質マクロライドがクラリスロマイシンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）において形成される混合物が１：１０と５：２の間の比率のクラリスロマイシンおよびアクリルポリマーからなる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
混合物が工程（ｂ）において１．５重量部と２．５重量部の間の水で湿潤される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
混合物が工程（ｂ）において１．５重量部と２．５重量部の間の水で湿潤される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
顆粒が主に４０〜８０メッシュ粒子から成る、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｄ）に先立って、工程（ｃ）において形成されたマクロライド系抗生物質−カルボマー顆粒を結合剤の水溶液と混合する追加的工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ヘッドスペース温度が水ジャケットにより維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ヘッドスペース温度が３０〜５０℃の温度に維持される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ヘッドスペース温度が、水ジャケットの入口温度を２０〜４０℃に維持することにより維持される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
顆粒が主に４０〜８０メッシュ粒子から成る、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
関連出願の相互参照
本願は、１９９５年１１月１日に出願された米国仮出願第６０／００７，１５０号の利益を主張する。
技術分野
本発明は、クラリスロマイシンおよびアクリル酸カルボマーから成る顆粒のようなマクロライド系抗生物質の製薬顆粒を製造する方法に関する。一層特に、本発明は、有機溶媒が利用されないかかる顆粒の改良製造方法に関する。
本発明の背景
マクロライド系抗生物質は、広範な細菌感染症を処置する際に広範に用いられてきた。マクロライド系抗生物質である６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は、中耳および上気道の普通小児感染症を処置する際に特に有用である。マクロライド系抗生物質が固体投薬形態（タブレットまたはカプセルのような）を飲み込むのに困難または嫌気を経験する子供および他の患者に投与されるとき、溶液、乳濁液および懸濁液のような液状処方物が好ましい。しかしながら、マクロライド系抗生物質は極めて苦く、そして液状投薬形態中に溶解された微量でさえしばしば不快であると知覚される。従って、薬物の溶解をそれらの粒子が飲み込まれる後まで防ぐ薬剤で被覆または密封されている微細粒子の、香味液体中の懸濁液として製造することにより、かかる薬物の味覚を遮断しようと努められてきた。このやり方で、適切な味覚遮断が、所望の薬物動力学的性質を維持しながら達成されてきた。今日までで最も好都合な結果は、１９８９年２月２８日にＦｕＬｕ等に出された米国特許第４，８０８，４１１号に記載されているような、上記の粒子がマクロライド系抗生物質およびカルボマーの複合体または吸収物から成る経口用懸濁液でもって得られてきた。
これらの複合体または吸収物は、典型的には、薬物をアセトンおよびアルコールの混合物中に溶解しそしてカルボマーを添加することによりまたはアセトンもしくはアセトン／アルコール混合物中の薬物およびカルボマーのスラリーを混合することにより製造される。しかしながら、工業的規模での上記の方法の利用は、従業員の安全性、大気への溶媒蒸気の放出およびコストを含めて多数の問題を呈する。従って、アルコールまたは有機溶媒を用いない方法に対する格別のニーズがある。
発明の概要
第１の側面において、本発明は、マクロライド系抗生物質の顆粒を製造する方法であって、次の工程即ち
（ａ）マクロライド系抗生物質およびカルボマーを約１：１０と約５：２の間の重量比にて混合し、
（ｂ）この混合物を水性溶媒で湿潤させ、
（ｃ）この混合物をマクロライド系抗生物質−カルボマー顆粒が形成せしめられるのに十分な時間ブレンドし、しかもこのブレンディングは、約０〜約７０℃の温度に維持されているヘッドスペースを有する容器中で達成され、そして
（ｄ）これらのマクロライド系抗生物質−カルボマー顆粒を乾燥する
ことからなる上記方法を提供する。
好ましくは、カルボマーはカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐアクリル酸ポリマーのようなアクリルポリマーであり、そして抗生物質マクロライドはエリスロマイシンおよびクラリスロマイシンから成る群から選択され、好ましくはクラリスロマイシンである。一般に、工程（ａ）において形成される混合物は約１：１０と約５：２の間通常約５：３の比率のクラリスロマイシンおよびアクリルポリマーからなり、そして該混合物は工程（ｂ）において約１．５重量部と約２．５重量部の間の水で湿潤される。最適には、工程（ｂ）の水性溶媒は、有機溶媒を本質的に含まない。
変型において、上記に記載された方法は、工程（ｄ）に先立って、工程（ｃ）において形成されたマクロライド系抗生物質−カルボマー顆粒を結合剤典型的にはポリビニルピロリドンの水溶液と混合する追加的工程を更に含む。
最適には、反応温度は、約３０℃と約５０℃の間理想的には約４０℃に維持される。該温度は、水ジャケットにより典型的には約２０〜約４０℃に維持され得る。
別の側面において、本発明は、上記に記載された方法のいずれかにより製造されたところの、クラリスロマイシンおよびカルボマーからなる製薬顆粒を提供する。
別の側面において、本発明は、マクロライド系抗生物質−カルボマーの製薬顆粒の硬度を増大する方法であって、次の工程即ち
（ａ）該顆粒を結合剤、典型的にはポリビニルピロリドンの水溶液と混合し、そして
（ｂ）これらの顆粒を乾燥する
ことからなる上記方法を提供する。
本方法において形成されたクラリスロマイシン−カルボマー顆粒は、味覚遮断および液状投薬形態での使用についての適合性に関して、アルコールまたはアルコール／アセトン混合物を用いて形成されたものに匹敵し得る。
【図面の簡単な説明】
図１は、６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン−カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの粒状化についての、粒状化およびジャケット温度の関数としてのヘッドスペース温度のグラフを示す。
図２は、６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン−カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの粒状化についての、粒状化時間および回分規模の関数としてのヘッドスペース温度のグラフを示す。
図３は、６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）において生成された被覆されていないクラリスロマイシン粒子についての粒度分布の比較並びにＰＶＰ粒状化中の微粉の混入の効果を示すグラフである。
図４は、６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）において生成された被覆されていないクラリスロマイシン粒子についての篩分け時間の関数としての発生微粉パーセントの比較並びにＰＶＰ粒状化中の微粉の混入の効果を示すグラフである。
図５は、６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン−カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの粒状化についての、ヘッドスペース温度の関数としてのエーテル抽出可能物質のグラフを示す。星印（＊）は、ヘッドスペース温度が６７ｋｇの回分規模についての第１粒状化の終わりにおいて得られたことを指摘する。
図６は、２５℃／３０℃および３０℃／３５℃のジャケット温度を有する１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン−カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの粒状化についての、粒状化時間の関数としてのヘッドスペース温度のグラフを示す。
図７は、図６に示された値の直線関係を示すグラフである。
図８は、２５℃／３０℃のジャケット温度を有する１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン−カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの粒状化についての、粒状化時間の関数としてのヘッドスペース温度のグラフを示す。
詳細な説明
ここにおいて用いられる用語“マクロライド系抗生物質”は、エリスロマイシンＡ、Ｂ、ＣおよびＤにおいて見られるような１４員マクロラクトン環および２個のＯ結合糖分子を有することにより典型的に特徴づけられる化合物を指す。有用なマクロライド系抗生物質は、エリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、キタサマイシン、タイロシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、オレアンドマイシン、ミオカマイシン、フルリスロマイシン、ロサラマイシン、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンを含むが、しかしそれらに制限されない。
クラリスロマイシン化合物（６−Ｏ−メチルエリスロマイシン）は、式
0004334015.tif 000002
〔ここで、Ｒ1はＯＨまたはＨのいずれかであり、Ｒ2はＣＨ3またはＨのいずれかであり、そしてＲ3はＣＨ3である。〕
により表される１つの小群のマクロライド系抗生物質である。いくつかのタイプのクラリスロマイシンがある。例えば、クラリスロマイシンＡは、Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2がＣＨ3でありそしてＲ3がＣＨ3である式Ｉの化合物である。クラリスロマイシンＢは、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＣＨ3でありそしてＲ3がＣＨ3である式Ｉの化合物である。クラリスロマイシンＣは、Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2がＨでありそしてＲ3がＣＨ3である式Ｉの化合物である。クラリスロマイシンＤは、Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2がＨでありそしてＲ3がＣＨ3である式Ｉの化合物である。特定の形態のクラリスロマイシンまたはマクロライド系抗生物質が本発明の実施にとって必須ではないけれども、クラリスロマイシンＡが現在のところ好ましい。
本発明の方法は、水単独の存在下でマクロライド系抗生物質（クラリスロマイシンのような）およびカルボマーの粒状化生成物（即ち、“顆粒”）を形成させることを伴う。ここにおいて用いられる用語“顆粒”は、約２５％〜約９０％のマクロライド系抗生物質および約１０％〜約７５％のカルボマーからなる物質の組成物に言及する。いかなる特定の理論にも制限されるよう意図されていないけれども、該顆粒は、（ｉ）典型的なマクロライド系抗生物質のアミノ糖基とカルボマーのカルボニル基の間のイオン引力および（ｉｉ）カルボマーのゲル特性のような、相互作用により一緒に保持されると信じられる。
本発明において用いられるカルボマーは、高度の架橋および増粘能を有する分枝アクリル酸ポリマーである。それらは、一般式
0004334015.tif 000003
〔ここで、ｎは約１０，０００〜約６０，０００である。〕を有する。平均当量は７６であり、一方分子量はおおよそ３百万である。前溶媒和相において、カルボマーは密に巻かれた分子でありそしてその増粘性質は限られている。しかしながら、その比較的高い分子量および広範な樹脂架橋に因り、カルボマーは高粘度ゲルを生じ得る。このゲル化は、最初に水和および部分的巻き戻しの結果として起こると信じられる。分子を更に巻き戻して高粘度溶液を生じせしめるために、有機または無機塩基の適当な塩基でのカルボマーの酸基の中和が必要とされる。
伝統的には、マクロライド系抗生物質／カルボマー顆粒の形成は、最初に所望カルボマーの医薬塩を該カルボマーを溶媒中に分散させそして次いで生じたポリマーを種々のアミンまたは無機塩基で中和することにより生成させることにより達成された（Ｓｅｃａｒｄ，１９６２；Ｂｒｅｍｅｃｋｅｒ，１９８９；Ｍｉｓｅｋ等，１９５６）。その代わりに、カルボマー塩の形成が達成され得なかったとき、薬物が固体カルボマーマトリックスゲル中に物理的に捕捉された。この技法において、カルボマー中における薬物の分散後ゲル構造が崩壊し、しかしてこのことがカルボマーマトリックス中における薬物分子の捕捉を導く（Ｓｅｃａｒｄ，１９６２）。上記の両方の技法共、薬物はポリマーが適切な溶媒中に完全に分散された後のみ添加された。
或るマクロライド系抗生物質／カルボマー顆粒、特に被覆されていないクラリスロマイシン顆粒の製造は、薬物およびカルボマーの相互作用が固体状態で起こり得、並びに粒状化用溶媒が添加される時にクラリスロマイシンおよびカルボマーの両方共存在するので幾分独特である。溶媒は、クラリスロマイシンおよびカルボマーの分子間の効果的な相互作用にとって十分な期間にわたって添加される。クラリスロマイシンとカルボマーの間の相互作用は固体状態で起こると予期されるので、乾燥固体としての特定のカルボマーの物理的性質も考慮されるべきであり、何故ならこれらの性質はクラリスロマイシンとのその相互作用において有意的役割を演じるからである。
適当なカルボマーの例は、カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐである。上記に挙げた性質を有することに加えて、カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐは、その高純度グレードおよび広範な毒性の研究に因り、製薬工業における使用が推奨される。この特定のカルボマーは、その比較的高い分子量（即ち、おおよそ３，０００，０００の平均ＭＷ）および広範な樹脂架橋に因り高粘度ゲルを生じ得る。最初に、このポリマーのゲル化は、水分子による部分的膨潤の結果として起こると信じられている。しかしながら、有機または無機塩基でのこのポリマーの酸基の中和は、粘度およびゲル化の更なる増大を導く。
“粒状化”は、通常、微細粉末を一緒に結合させることによりそれらをだんだん大きい粒子サイズにさせる過程に言及する。本願において、“粒状化”は、マクロライド系薬物およびカルボマーポリマーを一緒にしてだんだん大きい複合体にすることを説明するために同じように用いられる。
マクロライド系抗生物質“顆粒”を形成させる初期過程において、クラリスロマイシンＡのようなマクロライド系抗生物質および適当なカルボマーは、適当な混合容器中に乾燥形態で一緒に添加される。混合容器は、所望のマクロライド系抗生物質およびカルボマーを混合またはブレンドする装置である。好ましくは、混合装置は、粒状化装置を含む。粒状化装置は、１種またはそれ以上の化合物を粒状形態、典型的には規定のサイズ範囲を有する形態にてブレンドまたは混合する特別な装置である。好ましくは、混合容器はまた、ヘッドスペース温度を測定する手段を備える。ここにおいて用いられる“ヘッドスペース”は、粒状化装置中に含有されている化合物と粒状化装置の蓋の内側の間に存在する空隙を指す。“ヘッドスペース温度”はヘッドスペース中の空気の温度を指し、そして容器内に含有されている混合物の温度の指標となる。ヘッドスペース温度を測定する手段の例は、粒状化装置の蓋を通じてヘッドスペース領域中に挿入され得る温度プローブである。記載されたタイプの粒状化装置は、当業者に周知である。
選ばれる混合容器のタイプは、使用者が混合しようとする薬物およびカルボマーの体積に依存する。例えば、小規模では、薬物およびカルボマーは、ステンレス鋼製ボウルまたは乳鉢中で混合され得る。一層大きい規模では、パターソン−ケレー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ）Ｖ形ブレンダーのようなＶ形ブレンダーまたはグレン（Ｇｌｅｎ）混合機およびホバート（Ｈｏｂａｒｔ）混合機のような遊星形混合機が用いられ得る。好ましい混合装置は、グラル（ＧＲＡＬ）装置（Ｃｏｌｅｔｔｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．）のような高剪断粒状化装置を利用する。
本発明の方法によれば、１：１０と５：２の間の比率好ましくは５：２ないし５：３の比率の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡおよびカルボマーが、乾燥状態で一緒に混合またはブレンドされる。カルボマーは、適当な温度および水中濃度にてゲル化し得るいかなるアクリル酸ポリマーでもよい。好ましいカルボマーは、カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ，ＮＦ（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．から商業的に入手できる）である。
本方法のその次の工程において、混合物は水で好ましくは有機溶媒の不存在下で湿潤され、そして粒状化が起こるのに十分な時間混合される。ここにおいて用いられる用語“有機溶媒”は、当該マクロライド系抗生物質または当該カルボマーのいずれかを溶解することの可能ないかなる有機化合物をも指す。代表的な例は、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール、エーテルおよびアセトンを含む。用語“本質的に不存在下で”は、水性溶媒がいかなる有機溶媒をも完全に欠くかまたは不純物として微量のみの有機溶媒を含有することを意味する。“本質的に不存在下で”は、マクロライド系抗生物質およびカルボマーの粒状化中有機溶媒の存在を意図せず、また望ましいこともないという意味を含んでいる。
一般に、薬物−カルボマー混合物への水の量を増加することは、薬物−カルボマーの相互作用の効率を増大する。この一層効率的な相互作用は、カルボマーの可撓性を高めることにおける水の役割におよび水性相中の薬物の増大濃度に帰せられる。しかしながら、水濃度を増大することは、究極的には、乾燥するのが困難であるペーストの形成に通じる。かくして、最も好ましい具体的態様においては、１ｋｇの粉末に対して１．５〜２．５ｋｇの水が６０分にわたって添加され、そして次いで更に３０〜６０分間混合される。
薬物−カルボマー顆粒の形成には、薬物−カルボマーの相互作用に因る熱の発生が伴う。しかしながら、反応の温度を約２０℃と７０℃の間に維持することが望ましい。反応温度は、いかなる適当な手段によっても例えば反応容器の周りの水ジャケットにより制御され得る。反応温度は、いかなる適当な熱センサー手段によっても、例えばヘッドスペースまたは反応混合物中に挿入された温度プローブにより監視され得る。一般に、得られる顆粒の品質は、温度を約７０℃（これを越えるとマクロライド系抗生物質は分解する傾向にある）まで増大させるにつれて増大する。同時に、粒状化過程は、過度冷却により遅延される。かくして、最適温度はいくつかの因子に依存するが、しかし一般に一層良好な粒状化と加工の容易性の間の釣合を伴う。
反応温度を維持する好ましい手段は、容器を取り巻く水ジャケットによる。かくして、温度を監視する好都合な手段は、水ジャケットの入口および出口の温度を監視することによる。無論、これは、混合容器の大きさ、ヘッドスペースの容積および反応混合物から水ジャケットへの典型的な熱伝達損失を考慮に入れた後なされる。例えば、約６０〜１２０ｋｇ物質の回分規模を有する６００Ｌのグラル（ＧＲＡＬ）高剪断粒状化装置において、ヘッドスペースについての好ましい温度は約３０〜３５℃であり、しかしてこれは約２０℃〜２５℃の冷却ジャケット温度ということになる。
顆粒は次いで、例えば乾燥炉または流動床乾燥機において乾燥されそして例えばスウェコ（Ｓｗｅｃｏ）装置を用いてサイズ分けされる。かかる乾燥装置は、当業者に周知である。小児用懸濁液における使用のためには、４０メッシュと８０メッシュの間（４２０〜１７７ミクロン）の粒子サイズを有する顆粒が所望される。４０メッシュ篩を通過しない顆粒は、４０〜８０メッシュ粒子の収率を増大させるために粉砕され得る。フィッツミル・コミニューター（ＦｉｔｚＭｉｌｌ  Ｃｏｍｍｉｎｕｔｏｒ）のようなハンマーミルまたは流動空気ミルが、粒子サイズを低減させるのに最も有効である。
一層有効な味覚遮断および更なる加工中無傷のままである能力の増大のために、一層硬い顆粒が所望される。顆粒の硬度は、追加的凝集性を顆粒に付与するのに役立つ結合剤を用いる第２粒状化により増大され得る。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、およびシュクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜およびラクトースのような糖、並びにアラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ヤハズツノマタの抽出物、パンウォー（ｐａｎｗａｒ）ガム、ガッチガム、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビーガムおよびカラマツアラボガラクタンのような天然および合成ガムを含む。他の可能な結合剤は、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、ロウ、水およびアルコールを含む。水およびアルコールは真の結合剤でないけれども、薬物−カルボマー顆粒に対するそれらの溶媒作用が、粉末化物質の顆粒への変換を助勢し得る。結合剤の好ましいクラスは、ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ類）である。特に好ましい結合剤は、ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．（ニュージャージー州ウェイン）から入手できるポヴィドン（ＰＯＶＩＤＯＮＥ）（ＰＶＰ  Ｋ−９０）である。結合剤は、乾燥形態で分散された後適切な溶媒で湿潤され、適切な溶媒中の薬物−カルボマー顧粒のスラリーもしくは懸濁液に添加され、または粒状化用溶液中において用いられ得る。好ましい具体的態様において、初期粒状化物を乾燥した後得られた粒子は、蒸留水またはエタノール中のＰＶＰ  Ｋ−９０の溶液を用いてもう一度粒状化され、そして次いで上記に記載されたようにサイズ分けおよび粉砕される。最も好ましい具体的態様においては、蒸留水中のＰＶＰ  Ｋ−９０の１０〜１５％溶液が第２粒状化のために用いられる。水性粒状化の予期されない結果は、粒状化用溶媒として水の代わりにアルコールが用いられる先行技術の方法により生成される顆粒に比較して増大された硬度の顆粒である。
水性粒状化およびアルコール粒状化において生成された顆粒の相対硬度が、第１表に示されている。相対硬度は、「“タブレット結合剤の評価，パートＩ：溶液結合剤”，Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，1983，３４，３９〜５１」においてＫｒｙｃｅｒおよびＰｏｐｅにより記載されている篩硬度試験を用いて決定された。この技法において、一揃いの篩（４０および８０メッシュおよび受皿）、篩振盪機（型式Ｎｏ．ＳＳ−１５，Ｇｉｌｓｏｎ  Ｓｉｅｖｅ  Ｃｏ．）並びに各々が約１６グラムの重さでありかつ同様なサイズである１２個のセラミック球が利用された。セラミック球は８０メッシュ篩上に置かれ、そして４０〜８０メッシュ顆粒が４０メッシュ篩の上面に置かれそして種々の時間間隔の間振盪された。８０メッシュ篩を通過する粒子の質量が、顆粒の相対硬度についての有用な情報を与える。
0004334015.tif 000004
上記に記載されたサイズ分け・粉砕方法は、３０％までの微粉（８０メッシュ篩を通過する粒子）を発生する。所望の４０〜８０メッシュ粒子の収率は、該微粉を蒸留水または蒸留水中のＰＶＰの２〜３％溶液でもって再粒状化することにより増大され得る。この再粒状化工程で得られる４０〜８０メッシュ粒子の収率は、典型的には約５０％である。
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの水性粒状化により与えられる味覚防護は、顆粒のポリマー被膜により更に高められる。様々なポリマー物質を用いることができ、しかしてそれらはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびセラックを含むが、しかしそれらに制限されない。商品名により一般的に知られている他のポリマーは、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手できるユードラギト（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）Ｅ−１００、Ｓ−１００およびＬ−１００を含む。最も好ましい被膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。
以上のことは次の例により一層十分に理解することができ、しかしてかかる例は例示の目的のために与えられており、本発明の範囲を制限するようには意図されていない。
一般的実験処理操作
１．被覆されていないクラリスロマイシン粒子の一般的製造
ａ．第１粒状化：第１粒状化中、クラリスロマイシン粒子を最初にカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐと５：３の質量比で１５分間混合して、十分な混合を確実にした。次いで、この混合物を蒸留水でもって種々の期間および種々の温度にて粒状化した。粒状化が完了した後、これらの顆粒を流動床乾燥機に移し、そして少なくとも１時間または５％未満の乾燥減量（ＬＯＤ）値が達成されるまで乾燥した。
ｂ．第２粒状化：第２粒状化において、乾燥されたクラリスロマイシン−カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ顆粒を、蒸留水中のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の溶液でもって再粒状化した。この粒状化工程の終わりに、この物質を、２％未満のＬＯＤ値（下記参照）を達成するまで流動床乾燥機においてもう一度乾燥した。
ｃ．再粒状化：粉砕および加工の結果生成された微細粒子（即ち、８０メッシュ篩を通過する物質の画分）を、粒子サイズを増大して４０〜８０メッシュの被覆されていないクラリスロマイシン粒子の全体的収率を改善するために再粒状化した。この再粒状化過程において、処方の間ずっとＰＶＰの濃度を一定に維持するために、蒸留水が粒状化用溶媒として（別段特記されていなければ）利用された。
２．加工中の温度制御の測定
７５リットル、６００リットルおよび１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）において遂行された実験のすべてについて、熱電対（５２Ｋ／Ｊ型温度計，ワシントン州エヴェレットのＪｏｈｎ  Ｆｌｕｋｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）が粒状化用固体の上のヘッドスペース中に挿入されそして定期的に測定が記録された。
１０リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるジャケット温度は、循環水浴を用いて制御された。利用され得る循環水の制限容量のため、７５リットルのグラル（ＧＲＡＬ）についてのジャケット温度は冷水道水を用いて制御され、しかして入口および出口のジャケット温度の両方が５分間隔にて記録された。６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）のジャケット温度は、ハウジング内冷却系を用いて制御された。７５リットル、６００リットルおよび１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるすべての実験についての混合機および細断機の電力の読みが監視され、そして時間の関数として記録された。
３．顆粒の硬度試験
各粒状化工程後生成された顆粒の相対硬度が、篩硬度試験（Ｋｒｙｃｅｒおよびｐｏｐｅ，１９８３）を用いて調べられた。被覆されていないクラリスロマイシン粒子についての所望粒子サイズ範囲は４０〜８０メッシュの間にあるので、８０メッシュ篩を通過する物質の画分の測定が、これらの粒子の相対硬度に関して有用な情報を与える。この技法において、一揃いの篩（４０、８０メッシュおよび受皿）、篩振盪機（型式Ｎｏ．ＳＳ−１５，Ｇｉｌｓｏｎ  Ｓｉｅｖｅ  Ｃｏ．）、並びに８０メッシュ篩上に置かれた１２個のセラミック球（各球がおおよそ１６グラムの重さでありかつすべての球が比較的同様なサイズである）が利用された。４０〜８０メッシュの被覆されていないクラリスロマイシン粒子が４０メッシュ篩の上面に置かれ、そして次いで種々の時間間隔の間振盪された。８０メッシュ篩を通過する顆粒の質量が計量され、そして記録された。
４．分析検定
ａ．ＨＰＬＣ検定：
この技法は、両方の粒状化工程が完了された後のクラリスロマイシンの濃度を定量するために利用された。用いられた検定技法は、標準化された文献的方法である。
ｂ．赤外（ＩＲ）技法：
この分析方法は、粒状化用溶媒として水がアルコールに対して置き換えられるときに生じ得る構造変化を調べそして比較するために用いられた。粒状化の種々の段階における顆粒のＩＲ図形が、各成分およびアルコール粒状化により得られた顆粒のそれと比較された。各サンプルの定性調査が、臭化カリウムペレットを用いての赤外分光光度計を用いて行われた。
ｃ．Ｘ線粉末回折測定：
種々のサンプルの定性Ｘ線粉末回折測定が、室温にて動作しかつ各２θ散乱角にて２５点測定するニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）Ｘ線回折計（ソフトウェアバージョン２．４１を備えた型式Ｉ２であるマイクロ−ヴァックス（Ｍｉｃｒｏ−Ｖａｘ）コンピューターシステム，Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒｓ）を用いて行われた。
ｄ．エーテル抽出分の分析：
この検定は、主として、各粒状化工程後の遊離クラリスロマイシンの濃度を評価するために利用された。このエーテル抽出分の分析は、カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７ＰおよびＰＶＰがエーテルに完全に不溶であり、一方クラリスロマイシン分子は非常に高いエーテル溶解性を有するという単純な原理に基づいて開発された。粒状化過程中のクラリスロマイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７Ｐの分子間の相互作用の結果として、クラリスロマイシン−カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７Ｐ粒子はエーテルに不溶のままになる。エーテル中のこれらの顆粒の混合物の濾過はクラリスロマイシン−カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７Ｐまたはクラリスロマイシン−カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７Ｐ−ＰＶＰの粒子の捕捉に通じる一方、遊離クラリスロマイシンは溶液中に残存しそして濾過溶液の溶媒部分が蒸発される時回収される。詳細な処理操作は、４／０７／９２に発行された「スタンダード・コントロール・プロシージャ（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（ＳＣＰ），リスト番号３１０４３」（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ）に見られ得る。
ｅ．乾燥減量：
２種の重量測定技法即ち６０℃における真空炉技法および１１０℃におけるコンピュトラック（Ｃｏｍｐｕｔｒａｃ）技法が、種々の粒状化段階における水の濃度を確証するために利用された。
ｆ．溶解：
水性粒状化でもって生成された被覆されていないクラリスロマイシン粒子についての溶解速度が、現行（即ち、アルコール粒状化）の被覆されていない粒子と比較された。検定するために利用されたＨＰＬＣ処理操作は、上記に記載されている。
例１
１０リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン／カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ顆粒の形成
Ａ．第１粒状化：
第１粒状化過程（クラリスロマイシンおよびカルボマーの）に影響を及ぼし得る種々の変数を調べるために、予備実験が計画された。水性粒状化法を調べるために、多数のレベルの要因計画が利用された。これらの系列の実験において、６２５グラムのクラリスロマイシンおよび３７５グラムのカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ（５：３ｗ／ｗ）が専ら用いられた。粒状化用溶媒は、１００％水であった。ジャケット温度、水添加速度および添加水の総量の効果が、この研究において調べられた変数であった。粒状化に対するこれらの変数の効果は、
（１）流動化の容易性および（２）エーテル抽出可能物質（即ち、クラリスロマイシン）の％を決定することにより測定された。第２表は、１０リットルのグラル（ＧＲＡＬ）において行われたすべての実験の要約を示す。
１．ジャケット温度の効果：
第２表に指摘されているように、比較的低量の水（即ち、１．６ｋｇ水／１．０ｋｇ粉末）において、ジャケット温度は顆粒の流動化の容易性に有意には影響せず、またジャケット温度の１２℃の変化は所与の粒状化時間についての最終生成物の品質（即ち、エーテル抽出分の分析により測定されるようなクラリスロマイシンとカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）974Ｐの間の相互作用の程度）に影響を及ぼさなかった。しかしながら、比較的低温度における粒状化は、比較的流動性の物質の形成をもたらす傾向にあった（ゲルの形成が比較的有効的に遅延されたので）。比較的高濃度の水（即ち、２．０ｋｇ水／１．０ｋｇ粉末）において、ジャケット温度を増大することは、形成される粒子の品質（即ち、流動化の容易性に関して）を改善すると共に、測定されたエーテル抽出分の濃度を低減した。
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２．水の量：
やはり第２表に示されているように、同じ粒状化時間について所与の温度において添加水の量を増加することはペーストの形成に通じるが、しかしエーテル抽出分の値を改善する（即ち、低下する）。例えば、１２℃のジャケット温度において、水の濃度を増大することは、１５％（１．６ｋｇ水について，実験番号５参照）から１０％未満（２．５ｋｇ水について，実験番号８参照）へのエーテル抽出分の値の低減をもたらした。かくして、水の量を増加することはクラリスロマイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの分子間の相互作用の効率を改善した、と思える。ポリマーと薬物の間のかかる一層効果的相互作用は、ポリマーの可撓性を高めることにおける水の役割（ガラス転移温度が低減されるので）におよびまた溶液相中のクラリスロマイシンの濃度の増大に帰せられ得る。しかしながら、水の濃度を増大することは一層広範なゲル化に通じ、流動化傾向を低減するという不利を有する。
３．粒状化時間：
粒状化時間を増大することは、上記の第２表に示されているように、同じジャケット温度および水含有率についてエーテル抽出分の値を低下することになる。しかしながら、水が粒状化の最初の１時間にわたって添加されそして次いでこの物質が更なる期間粒状化するようにされた場合、エーテル抽出分の値は更に改善された。例えば、エーテル抽出分の値は、水が２時間にわたって連続的に添加されたときの７．０％のエーテル抽出分の値（実験番号６参照）に比べて、水が最初の１時間にわたって添加されそして次いで当該物質が更に１時間粒状化されたとき２％未満に低減された（実験番号１２および１３参照）。粒状化の最初の１時間にわたっての水の添加は、後半段階（即ち、後半の１時間）の間、クラリスロマイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの分子間の相互作用のために水を利用できる水総濃度にした。
Ｂ．第２粒状化：
粒子の第２粒状化は、１５℃に設定されたジャケット温度でもって行われた。蒸留水またはアルコール中のPVPの１３．９％溶液が粒状化用溶媒として用いられ、そして当該物質は１時間粒状化された。第３表は、１３．９％濃度のＰＶＰ水溶液が粒状化用溶媒として用いられた５つの粒状化のエーテル抽出の結果を示す。この表に示されているように、被覆されていないクラリスロマイシン粒子は、第１粒状化工程後に形成された顆粒に比べて、一層低いエーテル抽出分の値を示す。例えば、第１粒状化後得られた６．１％および５．７％のエーテル抽出分の値は、ＰＶＰ粒状化後それぞれ２．６％および１．８％に低減された。独立的研究により、ＰＶＰ溶液でもっての粒状化は顆粒の外表面におけるＰＶＰの沈着、従って一層低いエーテル抽出分の結果と十分に一致してＰＶＰによる或る量の薬物マスキングをもたらすことが示されている（ＣＭＲリポート（Ｒｅｐｏｒｔ）Ｎｏ．９３２７６）。
水性のクラリスロマイシンおよびカーボポール（CARBOPOL）９７４Ｐ粒状化並びに水性ＰＶＰ粒状化は、７５リットル、６００リットルおよび１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）高剪断粒状化装置へと首尾よくスケールアップされた。被覆されていない粒子は、アルコール粒状化でもって生成された現行の被覆されていない粒子と同様な物理的および化学的特性を示した。水性粒状化法には、さらに取扱いおよび運搬を容易にするという利点があった。２つのタイプの粉砕機即ちコミル（Ｃｏｍｉｌ）およびフルイド・エア・ミル（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ  Ｍｉｌｌ）の評価は、剪断粉砕作用を有するコミル（Ｃｏｍｉｌ）が水性粒状化により生成される被覆されていない粒子のサイズを低減するのに有効でなかったことを示した。
例２
６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン／カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ顆粒の形成
Ａ．第１粒状化：
６００Ｌのグラル（ＧＲＡＬ）混合装置に、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（５０ｋｇ）およびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）（３０ｋｇ）を添加した。グラル（ＧＲＡＬ）のジャケット入口温度を２０℃に設定し、そして出口温度を２５℃に設定した。混合機を低に設定し、粒状化装置を低に設定し、そして混合物を１５分間ブレンドした。混合機および粒状化装置を低に設定し、そして蒸留水（１２８．４ｋｇ）をグラル（ＧＲＡＬ）の液体添加口を通じて６０分にわたって添加した。グラル（ＧＲＡＬ）を開放し、側面から付着物をこすり落とし、そして次いで粒状化を更に６０分間続行した。
グラル（ＧＲＡＬ）の排出シュートを開放し、そして内容物を速やかに乾燥ボウル中に排出した。乾燥ボウルはエアロマチック（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）流動床乾燥機中に設置されており、そして７０℃の出口空気温度が達成されるまで粒状化物を乾燥し（入口空気温度９０℃，空気流量４５００ＣＦＭ）、そしてその後乾燥を更に１５分間続行しそして次いで１５分の冷却サイクルを行った。次いで、流動空気ミル（逆転速度２５００ｒｐｍ，供給スクリュー３０ｒｐｍ）を用いて粒状化物を０．６２５インチ穴帯を通じて粉砕し、そして上記に記載されたように再乾燥した。次いで、乾燥された顆粒を、流動空気ミルにおいて０．０２８インチサイズ帯を通じて粉砕した（正転速度３０００ｒｐｍ，供給速度３０ｒｐｍ）。
Ｂ．第２粒状化：
粉砕された顆粒を６００Ｌのグラル（ＧＲＡＬ）混合装置中に入れ、グラル（ＧＲＡＬ）のジャケット入口温度を２０℃に設定し、そして出口温度を２５℃に設定した。混合機および粒状化装置を低に設定し、そして蒸留水中のＰＶＰ  Ｋ−９０の１５％溶液（４６ｋｇ）をグラル（ＧＲＡＬ）の液体添加口を通じて６０分にわたって添加した。
次いで、乾燥された粒状化物を、スウェコ（Ｓｗｅｃｏ）篩装置を用いて３０、４０および８０メッシュの篩で篩分けした。４０〜８０メッシュの顆粒および８０メッシュより小さい顆粒を集め、そして過大サイズの物質を減らすために３０メッシュより大きい顆粒から４０メッシュまでの顆粒を流動空気ミル（０．１５６インチ帯，２７００ｒｐｍ，スクリュー供給装置３０ｒｐｍ）において粉砕した。次いで、粉砕された顆粒を上記に記載されたように篩分けし、そして４０〜８０メッシュ顆粒を上記で得られたものと一緒にした。
次いで、上記の過程を更に４つの５０ｋｇロットの６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡについて繰り返した。５つの実験のすべてからの４０〜８０メッシュ顆粒を一緒にして、２９１．９ｋｇの４０〜８０メッシュ顆粒および１１１．９ｋｇの微粉（８０メッシュより小さい顆粒）が得られた。
Ｃ．微粉の再粒状化：
工程Ｂからの微粉（８０メッシュより小さい顆粒）を６００Ｌのグラル（ＧＲＡＬ）混合装置中に入れ、グラル（ＧＲＡＬ）のジャケット入口温度を２０℃に設定し、そして出口温度を２５℃に設定した。混合機および粒状化装置を低に設定し、そして蒸留水（６０ｋｇ）をグラル（ＧＲＡＬ）の液体添加口を通じて６０分にわたって添加した。次いで、再粒状化物質を、上記の例１の工程Ｂに記載されているようにグラル（ＧＲＡＬ）から排出しそして流動床乾燥機において乾燥した。次いで、乾燥された再粒状化物質をスウェコ（Ｓｗｅｃｏ）篩装置を用いて３０、４０および８０メッシュの篩で篩分けして、７０．９ｋｇの４０〜８０メッシュ顆粒および３８．９ｋｇの８０メッシュより小さい顆粒が得られた。例１および２の両方からの４０〜８０メッシュの６−Ｏ−メチルエリスロマイシン顆粒の総収量は、３６２．８ｋｇ（理論量の８３％の収率を成す）であった。
例３
６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン／カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ顆粒の形成
Ａ．第１粒状化：
６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）における粒状化パラメーターもまた、６６．７ｋｇおよび８０ｋｇの製造回分規模でもって研究された。各成分の量は、利用された回分規模に従って線形的に増加された。図１は、６６．７ｋｇの回分規模を用いる種々のクラリスロマイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７Ｐ粒状化実験についての、粒状化時間の関数としてのヘッドスペース温度を示す。１０リットルおよび７５リットルのグラル（ＧＲＡＬ）の研究からの結果に基づいて、最初に１２°／１４℃の入口／出口ジャケット温度が利用された。しかしながら、第１粒状化についてのヘッドスペース温度の比較は、７５リットルのグラル（ＧＲＡＬ）において行われた同様な粒状化実験（データは示されていない）に比べて、幾分低い値を示した。６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）および比較的小さい相対回分規模における顆粒の比較的効率的な混合が、観測された低ヘッドスペース温度の原因であり得る。更に、６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるジャケット温度を制御するために利用された冷却系は負フィードバック機構に基づいて動作し、従って出口の温度を増大させ得る加工中に発生される熱は入口温度が自動的に低下することにより相殺される。比較的初期の研究に基づくと、ヘッドスペース温度がクラリスロマイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７Ｐの分子間の相互作用の程度に関しての情報を間接的に与えるということが示され、かくして所望のヘッドスペース温度を得るためにジャケット温度の調節が必要であると考えられた。入口／出口ジャケット温度を２０°／２５℃に増大することは、クラリスロマイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７Ｐの分子間の効果的な相互作用にとって要求される３０℃より高いヘッドスペース温度が達成される必要温度を与えた。第９表は、種々のクラリスロマイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７Ｐ粒状化についてのエーテル抽出分およびＬＯＤの試験の結果を示す。これらの結果から、ジャケット温度を２０°／２５℃に増大することは、ヘッドスペース温度の観測された増大（図１）と十分に一致してエーテル抽出分の値の低減に通じる。７５リットルと６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）の間のヘッドスペース温度の比較は、６６．７ｋｇの回分について６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）においてはるかに小さい熱蓄積濃度を示し、粒状化の後半段階中の温度増大はわずか数度に限られた。
図２は、それぞれ６６．７ｋｇおよび８０ｋｇの回分規模でもっての２つの異なる粒状化実験（２０°／２５℃のジャケット温度にて）についてのヘッドスペース温度の比較を示す。予期されたように、大きい方の回分規模は、比較的高い測定ヘッドスペース温度になった。８０ｋｇの回分規模でもって得られた比較的低いエーテル抽出分の値（下記の第３表に示されている）は、観測された比較的高いヘッドスペース温度と十分に一致している。
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Ｂ．第２粒状化：
クラリスロマイシン粒子の第２粒状化を、下記の第４表に示されているような種々のジャケット温度にて１時間にわたって行った。ジャケット温度を増大することは、ＰＶＰ粒状化工程に有意的影響を及ぼさなかった。
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Ｃ．微粉の混入でもっての第２粒状化：
加工時間を最小にするために、再粒状化工程を省く手段として、第２ＰＶＰ粒状化への微粉の混入の効果の評価が試みられた。２種の異なる濃度の微粉がＰＶＰ粒状化工程に混入される実験が行われた。図３では、スウェコ（Ｓｗｅｃｏ）装置を用いて顆粒がサイズ分けされた後に、無充填の被覆されていないクラリスロマイシン粒子でもってのこれらの粒状化試行についての粒度分布を比較する。このグラフに示されているように、８０メッシュ篩上に保留された被覆されていない粒子の濃度（即ち、収率）における有意的改善は観測されなかった。しかしながら、かかる水性粒状化に混入される微粉の濃度を増大することは、当初に混入された微粉の濃度に対してほとんど直線関係にて発生微粉パーセントの増大をもたらすことが示された。この結果は、第２粒状化に微粉を混入することは４０〜８０メッシュの発生粒子の収率を低減することを示唆している。
図４は、種々の水性粒状化およびアルコール粒状化についての顆粒の硬度試験の結果を示す。種々の粒状化についての発生微粉パーセントの比較は、アルコールを用いて粒状化された同様な被覆されていない粒子に比べて、被覆されていない粒子が水性粒状化により生成されたときの比較的硬い粒子（混入された微粉の有無に関係なく）を示す。２つの異なるアルコール粒状化、無充填物質（ＰＶＰ粒状化後）、および４０〜８０メッシュサイズの再粒状化粒子でもっての無充填顆粒の配合物の比較は、有意的変化を示さなかった。かくして、いったん４０〜８０メッシュ粒子が形成されると、それらは硬度または強度において有意的には変動しない、と思える。
Ｄ．再粒状化：
２０°／２５℃の入口／出口ジャケット温度でもって１ｋｇ／分の速度にて蒸留水および３％ＰＶＰ溶液を用いて、微粉の再粒状化が行われた。２種の異なる粒状化用溶液を用いての再粒状化実験の比較は同様な濃度の４０〜８０メッシュ粒子をもたらし、しかしてこれはＰＶＰの存在に因る収率の有意的改善はないことを示唆している。両方の再粒状化実験後の４０〜８０メッシュ粒子のパーセントは、約５５％であると算出された。
例４
１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン／カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ顆粒の形成
２０℃／２５℃の入口／出口ジャケット温度でもって１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）における単一実験の粒状化実験が、本質的に例３のように行われた。物質は適切に加工されたが、しかし第２粒状化実験（即ち、ＰＶＰ粒状化）後の報告されたエーテル抽出分の値は１．０％のプロセス制御を越えていた（即ち、１．６％）。６００グラル（ＧＲＡＬ）における以前の研究に基づくと、粒状化実験中測定されたエーテル抽出分の値とヘッドスペース温度の間の直接的関係が示され、即ち、第１粒状化中の一層高いヘッドスペース温度は一般に一層低いエーテル抽出分の結果に通じる（図５）。これらの発見に基づいてそして１２００グラル（ＧＲＡＬ）において行われる粒状化についてのエーテル抽出分の値を改善するために、２５℃／３０℃および３０℃／３５℃の一層高い予備設定ジャケット温度を用いる２つの追加的実験の実験が行われた。図６は、１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）において行われた両方の第１粒状化実験についての、時間の関数としてのヘッドスペース温度を示す。この図に示されているように、ヘッドスペース温度は水添加工程中わずかに増大し、そして水のすべてが添加された後（即ち、粒状化の後半の１時間中）速い増大が続く。第１粒状化の後半の１時間中のヘッドスペース温度のデータの最小二乗適合は粒状化時間との直線関係を示し、即ち、一層高いジャケット温度にて行われた実験について比較的高い傾きが算出された（図７）。しかしながら、第１粒状化後の測定エーテル抽出分の値の比較は、いったんジャケット温度が２０℃／２５℃より高く増大されると有意的差を示さなかった。その代わりに、ＰＶＰ粒状化後の測定エーテル抽出分は、一層高いジャケット温度の設定でもっての粒状化実験についてわずかに一層低い値を示した。かくして、６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるＰＶＰ粒状化中のエーテル抽出分の値の低減はジャケット温度により有意的には影響されないけれども、この後半の粒状化工程中ジャケットの温度を増大することは１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）において幾分一層低いエーテル抽出分の値に通じ得る、と思える。一層高いジャケット温度の設定の効果を評価するために、１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）における２つの追加的粒状化が行われた（第５表に示されている）。
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図８は、２５℃／３０℃の同じジャケット温度にて遂行された３つの異なる“第１”粒状化実験についての、粒状化時間の関数としてのヘッドスペース温度についての良好な再現性を示す。第１および第２粒状化後得られたエーテル抽出分の値は下記の第６表に示されており、しかしてこれらの値は第２粒状化後の所要限度を満たす（特定のエーテル抽出分限度は、第１粒状化後については要求されない）。かくして、この結果に基づくと、１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）粒状化についての入口／出口のジャケット温度の設定を第１粒状化工程について２５℃／３０℃にそして第２粒状化工程について３０℃／３５℃に修正することが望ましい。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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