(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭水化物のエポキシド誘導体及びアルカリ金属アジド塩を溶媒中で反応させて炭水化物のアジド誘導体を形成することからなる炭水化物に対してアジド官能基を付加する方法であって、前記エポキシド誘導体とほぼ等モル量の酢酸ブチルを反応前及び／又はその間に反応混合物に添加することを特徴とする前記方法。
【請求項２】
炭水化物のエポキシド誘導体が１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−フェニルメチル−β−Ｄ−マンノピラノース、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−［２，３−ビス−Ｏ−フェニルメチル−４，６−Ｏ−フェニルメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−マンノピラノースまたは１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−［２，３−ビス−Ｏ−フェニルメチル−４，６−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−マンノピラノースであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応温度が６０〜１２０℃であることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒の容量と同量までの水を反応混合物に添加することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物に対してアジド官能基を付加するための方法に関する。前記方法では、有機化合物のエポキシド誘導体及びアルカリ金属アジド塩を溶媒中で反応させて、有機化合物のアジド誘導体を形成する。
【０００２】
アジド官能基はしばしば、アミノ官能基を有する化合物の多段階合成中に有機分子、特に炭水化物に導入される。アジド官能基は、適当な離脱基（例えば、トシレート、メシレートまたはクロリド）のアジド置換により、またはエポキシドにアジドアニオンを付加することにより導入され得る。例えば、１，２−アミノアルコールに対する有力な前駆体であるアジドヒドリンは、エポキシドからアルカリ性または酸性条件下でアルカリ金属アジドと反応させることにより製造され得る。
【０００３】
エポキシドに対してアジドを付加するための当業界で公知の多くの方法において、方法は、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウムまたはベンゼンスルホン酸トリイソプロピル／２，６−ルチジンのような緩衝系（Ｖａｎ  Ｂｏｅｃｋｅｌら，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，４，２９３−３２１（１９８５））と併用して、極性有機溶媒中で約１００〜１１０℃の温度で実施される。前記方法で経験する問題は、酸性またはアルカリ性条件により副反応が起こる恐れがあり、それにより異性化、エピマー化または転位が起こり得る。アンモニウム塩の使用に伴う更に重大な欠点は、爆発性化合物であると見なされるアンモニウムアジドが形成され、塩化アンモニウムを使用するとアジドではなくクロリドがエポキシドに付加され得ることである。ｐＨ調節のために酸と有機塩基の混合物から構成される緩衝液を使用すると、ヒドラゾ酸が形成される恐れがある。これは非常に毒性で爆発性のガスである。通常、アルカリ金属アジドとの反応はステンレス鋼反応器中で実施することができない。なぜならば、反応器の壁と接触すると重金属アジド（例えば、クロムアジドまたはニッケルアジド）が形成される可能性があるからである。前記重金属アジドは乾燥形態で爆発性である。更に、アジドイオンは、塩素または臭素イオンと同程度に腐食性である。また、ガラス張り反応器では、１００〜１１０℃の温度でガラスライニングがひどく腐食する。特に、この腐食は、例えば水及びジメチルホルムアミド中でナトリウムアジドを用いたとき水酸化ナトリウムが形成されたためにｐＨが１２を越え得る塩基性条件下で起こる。
【０００４】
有機化合物にアジド官能基を付加するための公知方法の上記した欠点の１つ以上が、エポキシド誘導体とほぼ等モル量の、反応温度を超える沸点を有する（１−６Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）カルボン酸エステルを反応前及び／またはその間に反応混合物に添加すると解決され得ることが茲に知見された。
【０００５】
用語（１−６Ｃ）アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指し、（２−４Ｃ）カルボン酸は２〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖カルボン酸を指す。
【０００６】
反応混合物中に前記エステルを存在させると、有機アジドの形成中ｐＨが妥当な範囲に維持される。エステルは反応中に生じた水酸化物イオンにより鹸化され、こうしてｐＨは１０以下に維持される。この方法を用いると、アジド付加反応をガラス張り反応器においてヒドラゾ酸を形成せずにまた反応器壁のガラス層を腐食することなく安全に実施することができる。
【０００７】
反応温度を超える沸点を有するエステルを使用することができる。沸点は反応温度を超えていなければならない。さもなければ、エステルが反応混合物から沸騰留去するからである。適当なエステルの例には、ギ酸（１−６Ｃ）アルキル、酢酸（１−５Ｃ）アルキル、プロピオン酸（１−４Ｃ）アルキル及び酪酸（１−３Ｃ）アルキルが含まれ、酢酸ブチルが好ましいエステルである。
【０００８】
反応混合物を、エポキシド誘導体とアジドが反応して有機化合物のアジド誘導体を形成し得る反応温度に加熱する。通常、反応温度は６０〜１２０℃である。好ましくは、反応が終了するまで反応温度を維持する。
【０００９】
反応中のエステルの添加量とエポキシドの添加量のモル比は、エポキシド誘導体とほぼ等モルでなければならない。通常、ほぼ等モルは０．９〜１．１の範囲内の比率である。１．０の比率が好ましい。比率が０．９未満であると、最終的にｐＨが１２を越えて、反応器のガラスライニングが悪影響を受ける。また、比率が１．１を越えると、アルカン酸が形成され、アルカリ金属アジドと共に揮発性、毒性で爆発性のヒドラゾ酸が生ずる恐れがある。
【００１０】
エステルは、反応の開始前及び／または反応中に反応混合物中に添加され得る。しかしながら、実際的な理由で、反応開始前にエステルを添加することが好ましい。
【００１１】
本発明の方法は、エポキシド官能基を有し得る有機化合物のヒドロキシ官能基に隣接したアジド誘導体を製造するために使用することができる。前記方法のためにエポキシド官能基を有する有機化合物の例には、スチレンオキシド、２，３−エポキシブタン、インデンオキシドが含まれるが、好ましい有機化合物はエポキシド官能基を有する炭水化物誘導体である。本発明方法において１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−フェニルメチル−β−Ｄ−マンノピラノース、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−［２，３−ビス−Ｏ−フェニルメチル−４，６−Ｏ−フェニルメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−マンノピラノースまたは１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−［２，３−ビス−Ｏ−フェニルメチル−４，６−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−マンノピラノースのエポキシド誘導体を使用することがより好ましい。本方法はまた、抗トロンビン性を有するグリコサミノグリカン中のグリコサミン部分に対する前駆体である２−アジド−２−デオキシピラノースを形成するためにも好ましく使用される。
【００１２】
使用可能なアルカリ金属アジドは、リチウムアジド、カリウムアジド及びナトリウムアジドであり、ナトリウムアジドが好ましい。
【００１３】
各種溶媒、例えばエタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはヘキサメチレンを本方法で使用することができる。水と混和性であり、高い誘電率（ε＞１５）を有し、水素架橋の形成のために水素を与えることができない溶媒である極性非プロトン性溶媒を使用することが好ましい。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルアセトアミドである。炭水化物をアジ化するときにはＮ−メチルピロリジノンが最も好ましい。反応混合物中の水溶性アルカリ金属アジド塩の濃度をより高くするためには水を溶媒に添加することが好ましい。有機溶媒と等容量までの大量の水を反応混合物中に存在させることができる。
【００１４】
付加反応は通常６０〜１２０℃の範囲の反応温度、好ましくは１１０℃で実施することができる。
【００１５】
付加反応の終了は、混合物中の成分を通常当業者に公知の方法を用いて測定することにより調べることができる。反応は、有機エポキシドの反応性及び混合物中の各種成分に依存して１時間〜数日間継続させることができる。反応中に形成される有機アジドの量が実質的に増加しないかまたは望ましくない副反応に由来する生成物の量が増えたなら、反応は終了する。
【００１６】
以下の実施例は、本発明を例示するために記載する。
【００１７】
（図の説明）
図１：１，６−アンヒドロ−２−アジド−４−Ｏ−フェニルメチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノースの合成の反応スキーム。
【００１８】
図２：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−［２，３−ビス−Ｏ−フェニルメチル−４，６−Ｏ−フェニルメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−マンノピラノース、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−［２，３−ビス−Ｏ−フェニルメチル−４，６−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−マンノピラノース、シクロヘキセンオキシド、グリシジルイソプロピルエーテル、スチレンオキシド及びインデンオキシドの各エポキシドへアジド官能基を付加するための反応スキーム。
【００１９】
（実施例）
１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−フェニルメチル−β−Ｄ−マンノピラノースに対するアジド付加のためのプロトコル
１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−フェニルメチル−β−Ｄ−マンノピラノース（図１の１）（１０．８８ｋｇ）を、ガラス張り反応器中の１−メチル−２−ピロリドン（５４．４Ｌ）に溶解させた。酢酸ｎ−ブチル（６１１３ｍｌ）、ナトリウムアジド（９０２８ｇ）及び水（３８Ｌ）を添加した。混合物を１００〜１１０℃に加温し、１００〜１１０℃で２０時間撹拌した。混合物を２５℃で冷却し、水及び酢酸エチルを添加した。酢酸エチルで抽出することにより、生成物を反応混合物から単離した。
【００２０】
水を導入しながら、酢酸エチル抽出物を真空下６０℃で蒸発させ、生成物を３０℃で水から結晶化した。
濾過し、洗浄し、乾燥後、１１．９３５ｋｇの１，６−アンヒドロ−２−アジド−４−Ｏ−フェニルメチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（図１の２）を得た。
ＴＬＣ：トルエン／酢酸エチル（７０／３０）  ＲＦ＝０．３５。
融点：９８．４℃。
更なる同定：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ０ｐｐｍに設定したＴＭＳに対する化学シフト。
【００２１】
【表１】
0004347488.tif 000002
この反応を、上記した方法に従って以下のエポキシドについて実施した。
【００２２】
１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−［２，３−ビス−Ｏ−フェニルメチル−４，６−Ｏ−フェニルメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−マンノピラノース（図２の３）から、１，６−アンヒドロ−２−アジド−４−Ｏ−［２，３−ビス−Ｏ−フェニルメチル−４，６−Ｏ−フェニルメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（図２の４）を与えた。ＴＬＣ：シリカ上トルエン／酢酸エチル（７０／３０）  ＲＦ＝０．４２。
【００２３】
１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−［２，３−ビス−Ｏ−フェニルメチル−４，６−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−マンノピラノース（図２の５）から、１，６−アンヒドロ−２−アジド−４−Ｏ−［２，３−ビス−Ｏ−フェニルメチル−４，６−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（図２の６）を与えた。ＴＬＣ：ジクロロメタン／アセトン（９０／１０）
ＲＦ＝０．５０。
【００２４】
シクロヘキセンオキシド（図２の７）から、２−アジドシクロヘキサノール（図２の８）を与えた。ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール（６０／４０）  ＲＦ＝０．９３。
【００２５】
グリシジルイソプロピルエーテル（図２の９）から、ＮＭＲによれば３−アジド−２−ヒドロキシプロピルイソプロピルエーテル（図２の１０）と２−アジド−３−ヒドロキシプロピルイソプロピルエーテル（図２の１１）の９：１混合物を与えた。ＴＬＣ：メタノール  ＲＦ＝０．７５。
【００２６】
スチレンオキシド（図２の１２）から、ＮＭＲによれば２−アジド−１−フェニルエタノール（図２の１３）と２−アジド−２−フェニルエタノール（図２の１４）の１：１混合物を与えた。ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール（６０／４０）  ＲＦ＝０．９０。
【００２７】
インデンオキシド（図２の１５）から、ＮＭＲによれば２−アジドインダン−１−オール（図２の１６）及び／または１−アジドインダン−２−オール（図２の１７）を与えた。ＴＬＣ：トルエン／酢酸エチル（１／１）  ＲＦ＝０．７４。
【図面の簡単な説明】
【図１】１，６−アンヒドロ−２−アジド−４−Ｏ−フェニルメチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノースの合成の反応スキームを示す。
【図２】１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−［２，３−ビス−Ｏ−フェニルメチル−４，６−Ｏ−フェニルメチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−マンノピラノース、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−［２，３−ビス−Ｏ−フェニルメチル−４，６−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−マンノピラノース、シクロヘキセンオキシド、グリシジルイソプロピルエーテル、スチレンオキシド及びインデンオキシドの各エポキシドへアジド官能基を付加するための反応スキームを示す。
【図１】
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【図２】
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