(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ体又は対掌体の形態のいずれかの、式（ＶＩ）：
0004225573.tif 000160
（式中、
Ｒ12は、直鎖若しくは分岐の、Ｃ2−Ｃ10アルキル（これは、場合により、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、場合により−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2基の１個若しくは２個以上により置換され、場合により飽和、不飽和若しくは芳香族の、孤立又若しくは縮合環（これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ”）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）の１〜３個により中断又は置換されている）であり；
Ｒ”は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐アルキル（これは、場合により１〜５個の−ＯＨ基で置換されている）である）で示される化合物、並びに式（ＶＩ）の化合物と、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９及び５７〜８３を有する金属イオンとの錯体、及び第１級、第２級若しくは第３級アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的に許容し得る有機塩基、あるいは無機塩基（それらのカチオンは、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はそれらの混合物である）とのそれらの塩。
【請求項２】
錯体化された金属イオンが、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｃｕ(2+)、Ｃｒ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)及びＭｎ(2+)から選択される、請求項１記載の錯体。
【請求項３】
以下の群から選択される、請求項１記載の化合物：
［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−８−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３；
［４Ｓ−［４Ｒ*，８（１Ｒ*，２Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［（１−カルボキシ−２−メチル）ブチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３；
［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−（１−カルボキシペンチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３；
［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［１，３−ビス（カルボキシ）プロピル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３。
【請求項４】
以下の群から選択される、請求項１又は２記載の錯体：
［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−８−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカ−１３−ノアート（５−）］−ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）；
［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（１Ｒ*，２Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［（１−カルボキシ−２−メチル）ブチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカ−１３−ノアート（５−）］−ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）；
［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（１Ｒ*，２Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［（１−カルボキシ−２−メチル）ブチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカ−１３−ノアート（５−）］−ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩（１：２）；
［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−（１−カルボキシペンチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカ−１３−ノアート（５−）］−ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩；
［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［１，３−ビス（１−カルボキシ）プロピル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカ−１３−ノアート（６−）］−ガドリナート（３−）］３水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：３）。
【請求項５】
請求項１、２又は４記載の錯体又は生理学的に許容し得るその塩の少なくとも１種を含む、磁気共鳴画像化のための診断用製薬学的造影製剤。
【請求項６】
核磁気共鳴の使用による、ヒト又は動物の体器官及び／又は組織の画像化のための、請求項５記載の製薬学的製剤。
【請求項７】
核磁気共鳴の使用による、ヒト又は動物の体器官及び／又は組織の画像を得るための、Ｍ．Ｒ．Ｉ．用診断製剤の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の錯体、又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明は、磁気共鳴画像化（Ｍ．Ｒ．Ｉ．）、すなわち、永年、医学診断の分野で用いられた技術に関し、一連の、ヒト若しくは動物の生体器官又は組織の異常かつ／又は病的状態の迅速な検出に関する（すなわち、Stark D.D., Bradley W.G.Jr.,Eds.:”Magnetic Resonance Imaging”, the C.V.Mosby Company, St. Louis, Missouri（USA）,1988）。特に、本発明は、新規なキレート化剤、特にアミノポリカルボン酸誘導体化合物及び２価又は３価の常磁性イオンとそれらの金属キレート、並びにＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤としてのそれらの用途に関する。
発明の背景
磁気共鳴画像化のような診断画像化技術は、長い間、医学診断に用いられている。組織の区別を増進し、構造を輪郭化し、又は生理学的機能を監視するための造影媒体の使用は、ある場合には、いくつかの医学診断の最良処方での重要な寄与となり、放射線技師の仕事の有効な助けとなる。
アミノポリカルボン酸又はカルボン酸誘導体及びそれらの金属キレートの、Ｍ．Ｒ．Ｉ．造影剤としての医学用途は、公知である。該造影剤は、簡単に言えば、二つの主要なグループに属している：すなわち線状及び環状のものである。
本発明は、線状ポリアミノポリカルボン酸誘導体及び常磁性金属イオン、特にＧｄ3+イオンとのそれらの錯体に関する。
特許文献として、ＭＲＩ造影剤の調製において、線状ポリアミノポリカルボン酸誘導体の使用に関連する特許及び特許出願が多い。これらの化合物は、一般に最も簡単なもの、すなわちＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ジメチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）からの誘導体であり、それのＧｄ3+錯体のMeglumine塩は、ＭＡＧＮＥＶＩＳＴTMとして、永年、商品化されている。これらの造影剤の、安定性、水溶性及び選択性を改善し、かつ毒性を減少させるために、一般的に、特許文献は、該酸のエステル又はアミド誘導体の調製、又はジエチレントリアミンＤＴＰＡ骨格のジエチレン単位への置換基の導入を提案している。該特許文献の例として、我々は以下のものを挙げることができる：Guerbet EP 661279; Concat Ltd., WO 95/05118; Dibra WO 95/15319; Mallinckrodt WO 94/08630; Green Gross Corp. JP 06016606及びJP 05229998; Mallinckrodt US 5,141,740及びUS 5,077,037; Cockbain-Nycomed WO 91/15467及びWO 92/11232; Salutar US 4,889,931及び4,858,451; Abbot Laboratories EP 279307; Nycomed EP 299795; Metasyn Inc. WO 95/28179; Schering EP 680464;及びそれらの特許刊行物に引用されている文書。いくつかの文献が、さらに存在し、そこでは、置換基がカルボン酸ＤＴＰＡ基の１個又は２個以上に対して、（α）位に導入されている；例えば一般的に、特に肝臓システムの画像化に有用な芳香族基を含み、α誘導体を含む例えば：Bracco EP-B-230893及びUS 5,182,370; Schering WO 96/16928, WO 96/26180及びDE 4341724。特にいくつかの特許文献が更に存在し、そこでは、肝臓及び胆汁管の最良の区別に特に有用な造影剤を得るために、キレート化剤の構造への芳香族又は親油性基の導入が特定的に記載されている：the General Hospital Corporation US 4,899,755及びWO-A-86/06605。
発明の要約
本発明の化合物は、ＤＴＰＡの５個の酢酸の２個又は３個のカルボン酸のα位に置換基を有することを特徴とするジエチレントリアミンペンタ酢酸誘導体である。更に正確には、この化合物は、ＤＴＰＡの２個の外側の窒素原子にそれぞれ結合している２個の酢酸基のカルボキシルに対してα位の二つの置換基（同一か又は互いに異なる）有すことができるか、又はそれらは、ＤＴＰＡの３個の窒素原子にそれぞれ結合している３個の酢酸基のカルボキシルに対してα位の三つの置換基（同一か又は互いに異なる）有することができる。
したがって、本発明の化合物は、上述の位置に２個又は３個の置換基の存在のために、同じ立体障害を有することで特徴づけられている。置換基の最小の大きさは、少なくとも３個の炭素原子を有する鎖のそれである。
該障害基は、おそらく、常磁性キレートと、その中で薬剤が分散する液体の生物学的成分との相互作用に影響し、そこでは、該相互作用は、驚くべきことに、我々がヒトの再構成された血清中で測定することができる高い緩和値をもたらす。
本発明の造影剤の緩和値は、食塩水中、又はSeronormTM Humanにより得られるヒト血清、すなわちNycomed Pharma AS, Oslo, Norwayにより製造された凍結乾燥のヒト血清中かのどちらかで試験されている。該SeronormTMから得られた血清は、実質的に新鮮なものに等価であり、そのために、緩和の測定でのその使用は、生体内（in vivo）挙動の良好な像を与え、更にこの試験の優れた再現性を与える。
本発明の目的化合物は、非常に高いｒ1及びｒ2緩和値を有する。３９℃、２０MHZかつ０〜１mMで含まれる濃度で、SeronormTM Human中で測定されたとき、本発明の化合物は、１５ｓ-1mM-1に等しいか、又は好適にはそりより高いいｒ1緩和値を有する。
発明の詳細な開示
本発明は、新規なキレート化剤、より詳細には、線状アミノポリカルボン酸誘導体、並びにそれの金属キレート及び診断用画像造影剤、特に改善された血清緩和を示す造影剤の製造でのそのようなキレート化剤及びキレートの用途に関する。
該化合物は、ラセミ体又は対掌体の形態のいずれかの、式（Ｉ）：
0004225573.tif 000002
（式中、
Ｒは、Ｈ又は直鎖若しくは分岐の、飽和若しくは不飽和の、Ｃ1−Ｃ20アルキル鎖（これは、Ｏ、Ｎ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上、又は−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ-、−ＳＯ2-、−ＳＯ2ＮＨ−の１個又は２個以上により中断されているか、又は中断されておらず、あるいはハロゲン原子、又は−ＣＯＯＨ基若しくはそれらのエステル若しくはアミド誘導体により置換されているか、又は置換されておらず、かつ環状Ｒ3残基（これは、同一若しくは異なり、孤立しているか又は縮合していることができるが、但し該残基の一部が、縮合しているならば、相当する多環単位を形成する環の数の最大は、３である）の１個若しくは２個以上により、中断されているか、若しくは中断されていないか、あるいは置換されているか、又は置換されておらず；ここで、
Ｒ3は、５−若しくは６−員の炭素環又は複素環の、飽和、不飽和又は芳香族環単位であり、同一若しくは異なることができる、１個若しくは２個以上の基Ｘにより置換されているか、又は置換されておらず；ここで
Ｘは、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＬ、Ｎ（Ｌ）2、−Ｏ−Ｌ、−Ｓ−Ｌ、−ＣＯ−Ｌ（ここで、Ｌは、同一又は互いに異なり、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐のアルキル（これは、置換されていないか、又はヒドロキシ、アルコキシ若しくはカルボキシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）である）であるか、あるいは
Ｘは、ＣＯＯＨ基又はそのエステル若しくはアミド誘導体、又は−ＳＯ3Ｈ基若しくはそのアミド誘導体であり、そして
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈを除いてＲと同義であるが、但し
Ｒ1及びＲ2が、両方Ｃ6Ｈ5−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−であるとき、Ｒは、Ｈ又はＣ6Ｈ5−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−のいずれとも異なる］のポリアミノポリカルボン酸誘導体である。
本発明は、更に、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９及び５７〜８３の金属イオンを含む式（Ｉ）の配位子の錯体に関し、特に好適な金属は、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｃｕ(2+)、Ｃｒ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)及びＭｎ(2+)であり、そして、金属キレートが全体に電荷を有する場合、それらの塩は生理学的に許容される対イオンを含み、第一級、第二級又は第三級アミンのような有機塩基、塩基性アミノ酸、又はＮａ+、Ｋ+、Ｍｇ+、Ｃａ+のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオン又はこれらの混合物から誘導される無機塩基から好適に選ばれる。
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物及びこれらの錯体の塩の用途、並びに診断又は治療用のために、これらを含む製薬学的製剤に関する。
Ｒ、Ｒ1及びＲ2が以下の群から選ばれる式（Ｉ）の化合物は好ましい：
0004225573.tif 000003
0004225573.tif 000004
式（Ｉ）の化合物の内で、特に好適なものは、式（II）：
0004225573.tif 000005
（式中、
Ｒ4は、Ｈ、又は直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合により、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、場合により飽和環（これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＳＯ3Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基により置換されている）の１〜３個により、中断又は置換されている）であり；
Ｒ5は、独立して、直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合により、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により飽和環（これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＳＯ3Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基により置換されている）の１〜３個により、中断又は置換されている）であり；
Ｒ”は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ5の直鎖若しくは分岐アルキル（これは、場合により１〜５個の−ＯＨ基で置換されている）である）で示される化合物である。
同様に、好適なものは、式（III）：
0004225573.tif 000006
（式中、
Ｒ6は、Ｈ、又は直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合により、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨの１若しくは２個以上により置換されている）であり；
Ｒ7は、独立して、直鎖若しくは分岐の、Ｃ2−Ｃ10アルキル（これは、場合により、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨの１若しくは２個以上により置換されている）である）で示される化合物である。
同様に、好適な化合物は、式（IV）：
0004225573.tif 000007
（式中、
Ｒ8は、Ｈ、又は直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合により、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、場合により孤立若しくは縮合の、飽和、不飽和若しくは芳香族環（これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ20アリールアルコキシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）の１〜３個に中断又は置換されている）であり；
Ｒ9は、独立して、直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、場合により、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断されており、縮合の、飽和、不飽和若しくは芳香族環（これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ”）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ20アリールアルコキシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）の２個若しくは３個により中断又は置換されている）であり；
Ｒ”は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐アルキル（これは、場合により１〜５個の−ＯＨ基で置換されている）である）で示される化合物である。
同様に、好適な化合物は、式（Ｖ）：
0004225573.tif 000008
（式中、
Ｒ10は、直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合により、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断されているか、あるいは飽和、不飽和若しくは芳香族環（これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ”）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）の１〜３個により中断又は置換されている）であり；
Ｒ11は、独立して、直鎖若しくは分岐の、Ｃ2−Ｃ10アルキル（これは、場合により、Ｎ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断されている）で示される化合物である。
好適な化合物の二つの別な群は、全部が式（Ｉ）の化合物に含まれるが、式（VI）：
0004225573.tif 000009
（式中、
Ｒ12は、直鎖若しくは分岐の、Ｃ2−Ｃ10アルキル（これは、場合により、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、場合により−ＣＯＯＨ−、−ＮＨ2基の１個若しくは２個以上により置換され、場合により飽和、不飽和又は芳香族の、孤立又は縮合環（これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ”）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）の１〜３個により中断又は置換されている）である）で示される化合物、及び式（VII）：
0004225573.tif 000010
（式中、
Ｒ13は、Ｈ、又は直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキル（これは、芳香族環（これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓの１個又は２個以上により中断されている）の１個により置換又は中断されている）であり；
Ｒ14は、独立して、直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキル（これは、芳香族環の１個により置換又は中断され、場合によりＮ、Ｏ、Ｓの１個又は２個以上により中断されている）である）で示される化合物である。
（Ｉ）の化合物の内、又好適なものは、．式（VIII）：
0004225573.tif 000011
（式中、
Ｒ15は、独立して、Ｈ、又はハロゲンであり；
Ｒ16は、Ｈ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ”）2、ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨＲ”、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ17は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、−ＣＯＯＨ若しくは−ＣＯＮ（Ｒ”）2又は１〜３個の−ＯＨ基で置換されている）であり；
Ａは、直接結合（すなわち、原子は介在しない）、−Ｏ−、又はＣ＝Ｏであり；
ｍは、１〜６の整数であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ”は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐アルキル（これは、場合により１〜５個の−ＯＨ基で置換されている）であるが、但しＲ16＝Ｈのとき、置換基Ｒ15の少なくとも一つは、水素ではない）で示される化合物である。
本発明の化合物を生成する種々の可能な合成経路のうち、以下の経路は特に好ましく、この方法を更に明らかにするために次のスキーム１で説明する：
0004225573.tif 000012
（式中、
Ｐｇは、保護基（例えば、tert−ブチル）であり；
Ｒ1は、一般式（Ｉ）の化合物で定義したものと同義である）
工程（ａ）は、中間体（１）を生成させるための２−ブロモエタノールのアルコール基をジヒドロピランで保護を含む。この反応は、４−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩又は他の酸触媒の存在下、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌのような有機溶媒中で行われる。中間体（１）において、Ｂｒ原子は、他のいずれかの求核性脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ）で置き換え、アルコール保護基は、例えば、ベンジル及びトリチルで置き換えることができる。
工程（ｂ）において、天然又は合成α−アミノ酸（２）のエステル（例えば、tert−ブチルエステル）は、ラセミ体又は光学的に活性な形で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ＣＨＣＮ3、ＤＭＦ又は塩素化溶媒のような溶媒中で、中間体（１）と反応して中間体（３）を生成する。
後者は、工程（ｃ）において、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ブロモ酢酸エステル（例えば、tert−ブチルブロモアセタート）と反応して中間体（４）を生成し、この中間体は、次の工程（ｄ）において、４−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩又は他の酸触媒を用い、水／エタノール混合溶媒中、２０〜６０℃の温度で反応して中間体（５）を生成する。
工程（ｅ）において、中間体（５）は、トリフェニルホスフィンの存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドでブロム化され、化合物（６）を生成する。
同様な方法により、式（７）：
0004225573.tif 000013
（式中、Ｒ2は、一般式（Ｉ）の化合物で定義したものと同義である）の化合物が製造される。
中間体（６）及び（７）におけるＢｒ原子は、他のいずれかの求核性脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ）で置き換えることができる。
次いで、中間体（６）及び（７）は、以下のスキーム２に従って反応し、一般式（Ｉ）の化合物を生成する。
0004225573.tif 000014
（式中、
Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、一般式（Ｉ）の化合物で定義したものと同義である）
工程（ｆ）は、ブロモエチル誘導体（６）による天然又は合成α−アミノ酸（８）エステルのアルキル化であり、アセトニトリル／pH８の水性リン酸緩衝液での二相条件を用い、二つの試薬を１：１モル比で化合物（９）を生成する。
中間体（９）は、工程（ｇ）において、同じ条件でブロモエチル誘導体（７）を用いて更にアルキル化され、中間体ペンタエステル（１０）を生成し、このエステルは、工程（ｈ）において、常法により相当するペンタカルボン酸を生成する。Ｒ1及びＲ2が同一である場合、ジアルキル化生成物（１０）は、アセトニトリル／pH８の水性リン酸緩衝液中で、ブロモ誘導体（６）に対するアミノエステル（８）のモル比を１：２〜１：３の範囲で作用させて直接に得られる。
中間体（６）及び、同様に、中間体（７）を製造する別の方法を以下のスキーム３で説明する。
0004225573.tif 000015
（式中、
Ｐｇは、保護基（例えば、tert−ブチル）であり；
Ｒ1は、一般式（Ｉ）の化合物で定義したものと同義である）
工程（ａ’）は、アセトニトリル／pH８の水性リン酸緩衝液での二相条件で、天然又は合成α−アミノ酸エステルとα−ハロ酢酸エステル（２）（例えば、２−ブロモ酢酸tert−ブチルエステル）の縮合であり、イミノジ酢酸誘導体（２’）を生成し、この誘導体は、工程（ｂ’）において、溶媒として１，２−ジブロモエタン中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、約８０℃の温度で還流下にアルキル化して中間体（６）を生成する。
0004225573.tif 000016
0004225573.tif 000017
0004225573.tif 000018
上記の表１は、本発明の化合物による、血清で示された高い緩和を表す；いくつかの好適な化合物のｒ1及びｒ2緩和値は、いくつかの主要な先行技術の化合物［Ｇｄ−ＤＴＰＡジメグルミン塩（MAGNEVIST(R)）；Ｇｄ−ＢＯＰＴＡジメグルミン塩及びＧｄ−ＥＯＢＤＴＰＡジメグルミン塩］で測定された相当するｒ1及びｒ2値と比較して報告されている。
表１のデータは、SeronormTM Human中で測定され、本発明の化合物が驚く程に高い緩和値ｒ1及びｒ2を有することを明らかに示している。
これは、入手できる画像における改善に関する限り、特定の区域に対する特異的な製剤の開発及び造影剤の最適の低用量の決定の両方が関連する点から特に興味がある。
実施例１：
グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000019
グリシン（２２．５２ｇ；０．３mol）をtert−ブチルアセタート（１２００mL；９mol）に懸濁し、不活性ガスの雰囲気下、２０℃に維持しながら、７０％ＨＣｌＯ4（３５mL；０．４１mol）を１時間かけて加えた。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。反応混合物をＨ2Ｏ（１０００mL）で抽出し、水相に固体のＮａＣＯ3を加えてpH１０の塩基性にし、ＣＨＣｌ3（１８００mL）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、恒量になるまで濃縮して所望の生成物（３０．４ｇ；０．２３mol）を得た。収率７７％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５：
固定相：シリカゲルプレート６０ F254；
展開溶媒：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９：１）；
検出試薬：１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
実施例２：
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000020
Ａ）Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000021
Ｌ−イソロイシン（３０１．０ｇ；２．２９mol）をtert−ブチルアセタート（２．５L）に加えてスリラーとして氷浴で冷却し、７０％ＨＣｌＯ4水溶液（２０８mL；２．４３mol）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１０日間撹拌した後、水（０．５L）を注加し、氷浴で冷却しながら、粒状のＮａＯＨ（１００ｇ）及びＮａ2ＣＯ3（１１０ｇ）を加えてpHを塩基性にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ０．５L）で抽出し、有機相を併せて水（２ｘ０．５L）及び食塩水（０．３L）で洗浄して最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に注意しながら留去し、得られた所望の化合物（２６２．２ｇ；１．４０mol）を−１８℃で貯蔵した。ＴＬＣ及びＮＭＲのデータに基づき、更に精製する必要はなかった。収率６１％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．８：
固定相：シリカゲル；
展開溶媒：ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／２５％（w/w）ＮＨ4ＯＨ（９０：９：１）；
検出試薬：ＥｔＯＨに溶解した０．２％ニンヒドリン（w/v）溶液。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｂ）（２−ブロモエトキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン
0004225573.tif 000022
この化合物は市販されている（Aldrich art. 42, 842-6）。
Ｃ）Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000023
Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル（２３．００ｇ；１２２．８mmol）、（２−ブロモエトキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（３０．２６ｇ；１２６．５mmol）及びＮａ2ＣＯ3（２６．１８ｇ；２４７．０mmol）をＤＭＰＵ（Aldrich art. 25, 156-9）（３００mL）に加えて、この混合物を９０℃で２０時間撹拌した。中間体を単離することなく、反応混合物を約４０℃に冷却した後、市販のtert−ブチルブロモアセタート（１９．０mL；１３０mmol）及びＮａ2ＣＯ3（２７．００ｇ；２５４．７mmol）を加え、もとの９０℃での加熱に戻した。４時間後、更にtert−ブチルブロモアセタート（２．０mL；１４mmol）を加え、更に２時間加熱を続けた。この混合物を０℃に冷やし、水（６００mL）を注意しながら加えた（発熱溶解）。透明に溶解した後、この溶液をジエチルエーテル（４ｘ２５０mL）で抽出し；有機相を併せ、水（３ｘ２５０mL）及び食塩水（２５０mL）で洗浄し、最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留した油状物質をフラッシュクロマトグラフィー［溶出液：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒ2Ｏ（９５：５）］に付して精製し、所望の化合物（４２．２５ｇ；９１．９０mmol）を得た。収率７５％。
0004225573.tif 000024
ＴＬＣ：Ｒｆ０．７５：
固定相：シリカゲル；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ（８：２v/v）；
検出：２５４nm；Ｉ2；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液；水に溶解した２％（w/v）Ｃｅ（ＳＯ4）2・４Ｈ2Ｏ、４．２％（w/v）（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24、６％（w/v）Ｈ2ＳＯ4の溶液（Pancaldi）。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｄ）Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000025
上記の工程で得られた化合物（３３．５７ｇ；７３．０２mmol）を、新たに蒸留したＴＨＦ（２００mL、ナトリウム／ベンゾフェノンを加えて蒸留した）に溶解して−１０℃に冷やした溶液に、窒素ガス雰囲気下、ｎ−Ｂｕ4ＮＦの１M ＴＨＦ溶液（１１０mL；１１０mmol）をゆっくり滴下した。反応溶液を撹拌しながら、５時間かけて室温まで昇温させた。溶媒をロータベーパー（rotavapor）を用いて留去し、残渣をジエチルエーテル（４００mL）に溶解し、この溶液を、水（１００mL）、ＮＨ4ＨＣＯ飽和溶液（２００mL）、水（１００mL）、食塩水（１００mL）で順次洗浄した。減圧（２５０Pa）下に長時間かけて濃縮した後、濃厚な油状物質（２８．７１ｇ）を得た：粗生成物は、次の反応のための十分な純度を有すると思われた。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５：
固定相：シリカゲル；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５v/v）；
検出：２５４nm；Ｉ2；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液；９６％（w/v）Ｈ2ＳＯ4／無水ＥｔＯＨ（４：１v/v）に溶解した１％（w/v）ワニリン溶液。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｅ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル
上記の工程で得られた粗生成物（約７３mmol）及びトリフェニルホスフィン（２０．３１ｇ；７７．４３mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（０．５L、ＣａＨ2を加えて新たに蒸留した）に溶解し、窒素ガスの雰囲気下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（＞９８％、１３．８０ｇ）を０℃で１時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を一夜撹拌し、徐々に室温まで昇温させた。大部分の溶媒を留去し、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを順次加え、Ｐｈ3ＰＯを濾過が可能な固体として塊状に沈殿させた。得られた濾液にシリカゲルを加えて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［溶出液：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒ2Ｏ（９１：９）］に付し、所望の化合物を単離した（２１．２２ｇ；５１．９６mmol）。最終の２工程の収率７１％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５：
固定相：シリカゲル；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒ2Ｏ（９：１v/v）；
検出：２５４nm；Ｉ2；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
実施例３：
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000026
Ａ）Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル
９８％Ｈ2ＳＯ4（７mL；０．１３mol）をジオキサン（７０mL）中に、溶液の温度を２０℃以下に維持しながら２０分かけて滴下した。市販のＬ−フェニルアラニン（１６．５ｇ；０．１０mol）を添加後、この溶液を市販のイソブテンの雰囲気下、１３２kPaで１２時間撹拌した（消費したイソブテン：４５ｇ；０．８０mol）。この溶液を氷（２００ｇ）と１０N ＮａＯＨ（３０mL；０．３０mol）の混合液中に滴下し、Ｅｔ2Ｏ（１L）で抽出した。水（１５０mL）で洗浄した後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して減圧下に濃縮した。残渣を蒸留し、Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル（１３ｇ；０．０５９mol）を得た。収率５９％。
b.p.：８５〜９０℃／５．３Pa。
酸力価（０．１N ＨＣｌ）：９９．７％；当量点pH：４．７７。
ＨＰＬＣ：９８％（面積％）−クロマトグラフーの方法：
固定相：Lichrosorb RP-Select B ５μm；
Merck KGaAで充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：４５℃；
移動相：勾配溶出；
Ａ＝０．０１M ＫＨ2ＰＯ4及び０．０１７M Ｈ3ＰＯ4の水溶液
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
0004225573.tif 000027
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm、２８０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（２個のLachrom L 7100ポンプ）、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200自動試料採取器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400ＵＶ検出器。
K.F.：＜０．１％。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］D20：＋１６．６４°（ｃ５．２９，ＣＨＣｌ3）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000028
Ｂ）Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル
ＣＨ3ＣＮ（１L）に溶解したＬ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル（２２１．３ｇ；１mol）、J. Org. Chem. 1986, 51, 752−755の方法で製造した２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（２８２．３ｇ；１．３５mol）及び市販のジイソプロピルエチルアミン（１７５mL；１mol）の溶液を１４時間還流加熱した。市販のジイソプロピルエチルアミン（１７５mL；１mol）及び市販のtert−ブチルブロモアセタート（２３３ｇ；１．２mol）を加え、更に２時間反応混合物を還流加熱した。反応溶液を濃縮して得られる残渣をｎ−ヘキサン（２L）に溶解し、Ｈ2Ｏ（１．４L）、１N ＨＣｌ（５００mL）、１N ＮａＯＨ（１００mL）及びＨ2Ｏ（２００mL）で順次洗浄した。溶媒を留去し、残渣をＭｅＯＨ（２L）に溶解して２N ＨＣｌ（１L）を加えた。２時間後、２N ＮａＯＨ（１．２L）を加え、この溶液を濃縮してＭｅＯＨを留去し、ｎ−ヘキサン（２L）を加えて生成物を抽出した。有機相を濃縮して所望の生成物（２８０ｇ；０．７３８mol）を得た。更に精製することなく、この生成物を次の工程に使用した。収率７４％。
ＨＰＬＣ：９１％（面積％）−上記の工程Ａのクロマトグラフィーの方法。
［α］D20：＋１７．１３°（ｃ５．０８，ＣＨＣｌ3）。
別の製法において、この化合物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、
固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck KGaA art 9385；
溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）
分析的に純粋なＮ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステルを得た。
酸力価（０．１ＨＣｌＯ4）：９８．６％。
ＨＰＬＣ：９７．４％（面積％）−上記の工程Ａのクロマトグラフィーの方法。
K.F.：＜０．１０％。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］D20：−１９．８９°（ｃ５．０１，ＣＨＣｌ3）。
元素分析：
0004225573.tif 000029
Ｃ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル
上記の工程で得られた生成物（７５．９ｇ；０．２０mol）及びトリフェニルホスフィン（６８．１ｇ；０．２６mol）をＣＨ2Ｃｌ2（５００mL）に溶解して０〜５℃に冷やし、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４６．３ｇ；０．２６mol）を少しずつ加えた。反応溶液を室温まで昇温させ、４時間後、Ｈ2Ｏ（４００mL）、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（２００mL）及びＨ2Ｏ（１００mL）で順次洗浄した。この溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏ（１L）に懸濁した；固形物（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン（５００mL）に溶解し、市販のCarbopuron 4N（４ｇ）を加えて、暫く撹拌してから濾過した。濾液を濃縮し、残渣（７７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck KGaA art. 9385（１kg）；溶出液：Ｅｔ2Ｏ］に付して精製し、所望の化合物（６８ｇ；０．１５４mol）を得た。収率７７％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４６：
固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA code 5715）；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）；
検出剤：１N ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。
ＨＰＬＣ：９２％（面積％）−上記の工程Ａのクロマトグラフィーの方法。
実施例４：
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエーテル
0004225573.tif 000030
Ａ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトファン
0004225573.tif 000031
トリプトファン（２０．０８ｇ；９８．３２mmol）をＨ2Ｏ中に懸濁し、０℃に冷やし、１N ＮａＯＨ（９８mL；９８mmol）を滴下して透明な溶液を得た。この溶液の温度を０℃に維持しながら、１N ＮａＯＨ（１０８mL；１０８mmol）及び市販のベンジルクロロホルマート（ＣＢＺＣｌ）（１５．３８mL；１０７．７mmol）を同時に滴下した。添加後、反応混合物を０℃に３０分間放置してから、室温まで昇温させた。反応をＨＰＬＣでモニターした（実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法）。更に３時間後、１N ＮａＯＨ溶液を加えてpHを９．５に調整し、反応混合物をＥｔ2Ｏ（２００mL）で洗浄した。水相に２N ＨＣｌを加えてpH２の酸性にし、析出物をＧ３フィルターで濾取して冷水（２ｘ２００mL）で洗い、真空（２kPa）下にＰ2Ｏ5上で乾燥した。得られたＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトファン（３３．９６ｇ）を、更に精製することなく次の反応に使用した。
m.p.：２３０℃。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６０：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９：１：０．１）
検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
ＨＰＬＣ：９５．６％−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｂ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000032
Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトファン（３３．２７ｇ；９８．３２mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ）（２２．４ｇ；９８．３２mmol）及びＫ2ＣＯ3（１７６．９１ｇ；１．２８mol）をジメチルアセトアミド（７５０mL）に懸濁し、tert−ブチルブロミド（２６５mL；２．３６mol）を滴下した。この溶液を激しく撹拌しながら、５５℃に１９時間加熱した。反応をＨＰＬＣでモニターした（実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法）。反応溶液を室温に冷やし、Ｈ2Ｏ（３L）で希釈してＥｔＯＡｃ（２L）で抽出した。有機相をＨ2Ｏ（２L）で洗い、溶媒を留去後、Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル（３６ｇ）を得、更に精製することなく次の工程に使用した。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）；
検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
ＨＰＬＣ：９９％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｃ）Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000033
Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル（３６ｇ；９８mmol）をＥｔＯＨ（１５０mL）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を加えてＨ2の雰囲気下に置き、ベンツリ型撹拌装置を用いて水素化を行った。反応の進行をＨＰＬＣで判断した（クロマトグラフィーの方法Ｌ／４６）。室温で６時間経過した後、懸濁液を濾紙、次いでMillipore(R) HA０．４５μmを用いて濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗製の油状物質を得た。粗生成物をＣＨＣｌ3（２００mL）に溶解し、５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２００mL）及び食塩水（１５０mL）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮し、Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル（１８．１６ｇ）を得、更に精製することなく次の工程に使用した。
ＨＰＬＣ：９７％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｄ）Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000034
Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル（１７．１０ｇ；６５．６８mmol）をＣＨ3ＣＮ（１５０mL）に溶解し、２Mリン酸緩衝液（pH８；１５０mL）を加えた。この混合物に、激しく撹拌しながら、tert−ブチルブロモアセタート（１０．７mL；７２．２５mmol）を滴下した。ＨＰＬＣによって反応をモニターした（実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法）。２３時間後、有機相を分離して濃縮乾固し、粗製の油状物質（２６．６２ｇ）を得、フラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル；溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８：２v/v）］に付して精製し、所望の生成物（２０．０７ｇ；５３．５９mmol）を得た。Ｌ−トリプトファンからの収率５４．５％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２８：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）；
検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｅ）Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000035
撹拌装置、温度計及び被覆した分液漏斗を具備し、−８０℃に冷やした４頚フラスコ中で、Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル（５ｇ；１３．３５mmol）をＣＨ3ＣＮ（２５mL）に溶解した。−８０℃に冷やした分液漏斗中でエチレンオキシド（１３mL；０．２６mol）をシリンダーから補集し、次いで速やかに反応溶液中に滴下した。固体のイッテルビウムトリフラート（０．８３ｇ；１．３４mmol）を加え、冷却浴を除いて温度を室温まで昇温させた。ＨＰＬＣにより反応をモニターした（実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法）。１５時間後、反応溶液をＨ2Ｏ（５０mL）で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（１５０mL）で抽出した。溶媒を留去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル；溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：３v/v）］に付して精製し、所望の生成物（４．３２ｇ；１０．３２mmol）を得た。収率７７％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２３：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）；
検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
ＨＰＬＣ：９９％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｆ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル
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不活性ガスの雰囲気下、Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル（４．６４ｇ；１１．０９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（４４mL；ＣａＨ2を加えて新たに蒸留した）に溶解し、固体のＰｈ3Ｐ（２．９ｇ；１１．０９mmol）を加えた。この溶液を０℃に冷やし、固体のＮＢＳ（１．９７ｇ；１１．０９mmol）を少しずつ、毎添加後に完全に溶解するのを待って加えた（４５分間）。ＴＬＣにより反応をモニターした：
１．固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）；
検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
２．固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）；
検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
０℃で３時間、室温で１時間放置した後、反応混合物を、白色の固体が析出し始めるまで濃縮し、不透明な溶液を４℃で７２時間放置した。白色の沈殿物（Ｐｈ3ＰＯ）を濾去し、透明な濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル；溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８：２v/v）］に付して精製し、所望の生成物（４．４６ｇ；９．２６mmol）を得た。収率８３％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４２：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）；
検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
ＨＰＬＣ：９４％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
実施例５：
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000037
Ａ）２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロフラン
この化合物は、J. Org. Chem. 1986, 51, 752-755の方法に準じて製造した。
Ｂ）Ｏ−フェニルメチル−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル
Ｏ−フェニルメチル−Ｌ−セリン（５０ｇ；０．２６mol）を、tert−ブチルアセタート（１０００mL；７．４９mol）に懸濁し、７０％過塩素酸（５０mL；０．５８mol）を加えた。この溶液を、不活性ガスの雰囲気下、２５℃で７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ2Ｏ（３００mL）で希釈し、pH９に達するまで、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を徐々に加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。残留するtert−ブチルアセタートを減圧下に蒸留し（４０℃、０．１mmHg）、所望の生成物（５４．２ｇ；０．２１mol）を得た。収率８３％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４：
固定相：シリカゲル；
展開溶媒：ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ（９．５：０．５v/v）；
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］D20：−９．０８°（ｃ５．０，ＣＨＣｌ3）。
Ｃ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000038
Ｏ−フェニルメチル−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル（２５１ｇ；１mol）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（２４４ｇ；１．１mol）及び市販のジイソプロピルエチルアミン（１５５ｇ；１．２mol）をＣＨ3ＣＮ（１L）に溶解し、１４時間還流加熱した。市販のジイソプロピルエチルアミン（１９３ｇ；１．５mol）及びtert−ブチルブロモアセタート（２３４ｇ；１．２mol）を加え、この混合物を更に２時間還流加熱した。反応溶液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２L）に溶解し、Ｈ2Ｏ（３L）で洗浄した。この溶液を濃縮し、残渣（６５０ｇ）を９０％ＥｔＯＨ（２L）に溶解し；４−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（ジエチルエーテル中、４−トルエンスルホン酸をピリジンで塩化し、沈殿物を濾取乾燥して製造した）（３０ｇ；０．１２mol）を加え、この溶液を５５℃に４５時間加熱した。反応溶液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２L）に溶解した。この溶液を、Ｈ2Ｏ（１L）、５％Ｎａ2ＣＯ3（１L）及びＨ2Ｏ（１L）で順次洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮し；残渣（４５０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ（Merck KGaA art 9385）；溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）］に付して精製した。収率４２％。
m.p.：３１℃。
酸力価（０．１N ＨＣｌＯ4）：９８．０％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３２：
固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA code 5715）；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）；
検出剤：１N ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。
ＨＰＬＣ：９６％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
［α］D20：＋０．４６°（ｃ５．６，ＣＨＣｌ3）。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000039
Ｄ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000040
ＣＨ2Ｃｌ2（２５０mL）に溶解したＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル及び市販のトリフェニルホスフィン（２０．５ｇ；０．０７８mol）の溶液を０〜５℃に冷やし、撹拌しながら、市販のＮ−ブロモスクシンイミド（１３．９ｇ；０．０７８mol）を少しずつ加えた。４時間後、反応溶液を、Ｈ2Ｏ（１００mL）、５％ＮａＨＣＯ3（１００mL）及びＨ2Ｏ（１００mL）で順次洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏ（１５０mL）に懸濁し；固形物（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾去して濾液を濃縮した。残渣（３１ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ（Merck KGaA art 9385）（２００ｇ）；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）］に付して精製し、所望の生成物（２４ｇ；０．０５１mol）を得た。収率７８％。
電位差力価（０．１N ＨＣｌＯ4／ＣＨ3ＣＯＯＨ）：１０１％。
銀滴定力価（ＫＯＨ／ＤＭＳＯによる分解後、０．１NＡｇＮＯ3）：１０１．２％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254（Merck KGaA code 5715）；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）；
検出剤：１N ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。
ＧＣ：９８％（面積％）−ガスクロマトグラフィーの方法：
固定相：CIP−SIL DB 5；
フィルムの厚さ：０．２５μm；
カラム（WCOT）：１０m ｘ０．５３mm；
キャリアーガス：ヘリウム（Ｈｅ）：
0004225573.tif 000041
注入器温度：２５０℃；
検出器温度：２５０℃；
注入量：３μL；
試料濃度：２５mg/mL；
装置：Hewlett-Packard HP 5890。
［α］D20：−２．５１°（ｃ４．２，ＣＨＣｌ3）。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000042
実施例６：［化合物１］
［［［Ｎ，Ｎ’−［（カルボキシメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−イソロイシナート］］（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩
0004225573.tif 000043
Ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000044
この生成物は、実施例２の方法に準じて製造した。
Ｂ）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000045
この生成物は、実施例１の方法に準じて製造した。
Ｃ）Ｎ，Ｎ’−［［［２−（１，１−ジメチチルエトキシ）−２−オキソエチル］イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル）］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル］
0004225573.tif 000046
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル（８．１６ｇ；２５mmol）及びグリシン１，１−ジメチルエチルエステル（１．３１ｇ；１２．５mmol）をＣＨ3ＣＮ（１００mL）に溶解し、この溶液にpH８の２Mリン酸緩衝液（１００mL）を激しく撹拌しながら加えた。二相の混合物を２０℃で４８時間撹拌した。有機相を分離し、ロータベーパーを用いて溶媒を留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）に溶解し、この溶液を水（１００mL）及び食塩水（１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１v/v）］に付して精製し、所望の生成物（８．２ｇ；１２．５mmol）を得た。収率８３．５％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）；
検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
K.F.：＜０．１％。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000047
Ｄ）Ｎ，Ｎ’−［（カルボキシメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−イソロイシン］
0004225573.tif 000048
上記の工程で得られたペンタエステル（７．９２ｇ；１０．１mmol）をＣＨＣｌ3（１５０mL）に溶解し、この溶液に不活性ガスの雰囲気下、（ＣＨ3）3ＳｉＩ（１３．６mL；０．１mol）を０〜５℃を維持しながら加えた。反応溶液を２０℃で４日間撹拌し、反応の経過をＨＰＬＣ（実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法）でモニターした。反応混合物を５℃に冷やし、Ｈ2Ｏ（１５０mL）を加えた。分液した後、１０N ＮａＯＨを加えて水相のpHをpH１．７に調整し、この溶液をAmberlite(R)XAD 1600樹脂のカラム（５００mL）に載せ、Ｈ2Ｏ（５L）、次いでＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（勾配溶離：９０：１０から７５：２５v/v）で溶離した。溶媒を留去し、所望の生成物（４．３ｇ；８．５mmol）を得た。収率８４％。
m.p.：１１７〜１２０℃。
ＨＰＬＣ：９９．９％（面積％）：
１．実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
２．クロマトグラフィーの方法：
固定相：Spheri-10 RP-2 １０μm；
Applied Biosystemで充填された２５０ｘ４，６mmカラム；
温度：５０℃；
移動相：予め混合した移動相［水（７６０mL）と混合したアセトニトリル（２４０mL）にｎ−オクチルアミン（１ｇ）を加え、Ｈ3ＰＯ4を用いてpH６の緩衝液とした］でアイソクラチック（単一溶媒組成）溶出；
流速：１．０mL/min；
検出（ＵＶ）：２００nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：２mg/mL；
装置：DR 5溶媒配送系、自動試料採取器、カラム自動温度調節器及びダイオードアレイ検出器を具備したHewlett-Packard HP 1090 M液体クロマトグラフ。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
K.F.：０．４４％。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000049
Ｅ）［［［Ｎ，Ｎ’−［（カルボキシメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−イソロイシナート］］（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩
0004225573.tif 000050
上記の工程で得られた遊離の配位子（２．５３ｇ；５mmol）を５℃のＨ2Ｏ（７０mL）に懸濁し、１N ＮａＯＨを加えて中和した。この透明な溶液にＧｄＣｌ3の０．２M溶液（２５mL；５mmol）をゆっくり加え、１N ＮａＯＨを加えて混合物のpHを約７に維持した。生成した不透明な溶液を室温で３０分間撹拌してから、Millipore GSWP 0,22mで濾過した。透明な溶液を、Amberlite XAD 1600ポリスチレン樹脂のカラム（３００mL）に載せ、Ｈ2Ｏ（２L）、次いでＨ2Ｏ／ＣＨ3ＯＨ（１L；９０：１０v/v）で溶離して標題化合物（３．４ｇ；４．８３mmol）を得た。収率９７％。
m.p.：＞３００℃。
遊離の配位子（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％。
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）。
１．実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
２．上記の工程Ｄのクロマトグラフィーの方法２。
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
K.F.：７．８０％。
減量（１３０℃）：７．７２％。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000051
実施例７：［化合物２］
［［［１Ｓ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−［２−ビス［（カルボキシメチル）（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］−Ｌ−イソロイシナート（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩
0004225573.tif 000052
Ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000053
この化合物は、実施例２の方法に準じて製造した。
Ｂ）［１Ｓ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メチルブチル］［２−［（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000054
Ｌ−イソロイシンtert−ブチルエステル（実施例２、工程Ａ）（１．８９ｇ；１０．１mmol）及びＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル（８．９７ｇ；２２．０mmol）を、アセトニトリル（７５mL）及び２MのpH８リン酸緩衝液（５０mL）の混合液に懸濁し、室温で３日間激しく撹拌し；水相を新たな緩衝液に置き換え、もう１日撹拌を続けた。原料の変換が７０〜８０％に達した時、反応速度が著しく低下したので、条件を強化し、５０℃で４０時間、７０℃で１６時間加熱した。二相を分離冷却し；有機相を濃縮して残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００mL）で抽出した。有機相を併せ、水（２ｘ１５０mL）及び食塩水（１００mL）で洗浄し、最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物（１１．７４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［溶出液：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒ2Ｏ（９：１〜８：２）］に付して精製し、溶媒を減圧下に注意しながら濃縮し、所望の化合物（５．５５ｇ；６．５９mmol）を得た。収率６５％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４：
固定相：シリカゲル；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒ2Ｏ（９：１v/v）；
検出法：２５４nm；Ｉ2；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｃ）［１Ｓ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カルボキシメチル）−（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］−Ｌ−イソロイシン
0004225573.tif 000055
上記の工程で得られたペンタエステル（６．３６ｇ；７．５５mmol）をＣＨＣｌ3（０．３L、ＣａＨ2上で新たに蒸留した）に溶解し、窒素ガスの雰囲気下、ヨードトリメチルシラン（１２．０mL；８８．２mmol）を−１５℃でゆっくり加えた。この混合物を室温まで徐々に昇温させ、３日間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、上相で１０のpH値が確認されるだけの１N ＮａＯＨを加えた。両相が均質になり分離されるまで、激しい撹拌を続けた。分離後、有機相を０．１N ＮａＯＨ（１００mL）で抽出した；水相を併せてジエチルエーテル（２ｘ２００mL）で洗浄し、次いで１００mLの容量まで濃縮した。蒸気浴で４０℃に加温した溶液に、激しく撹拌しながら、９N ＨＣｌをゆっくり加えた；pHが５の値以下に変動した時点で、２N ＨＣｌを用いて、２．７４のpH値（これ以下では処理が困難な白色のゴム質の析出が始まった）に下がるまで酸性化を一層ゆっくり促した。正確に酸性にした溶液を、Amberlite(R)XAD 1600樹脂のカラム（３７０mL）に載せた。最初の非常にゆっくりした水の浸出（無機塩のみならず、微量の所望の生成物もポリナトリウム塩として溶離した）の後、水／アセトニトリル（９５：５、０．５L；９０：１０、０．５L；８５：１５、０．５L；８０：２０、０．５L；７５：２５、０．５L；７０：３０、０．５L；６５：３５、１L）による勾配溶離を行った。均質な画分を併せ、５００mLの容量に濃縮した。この溶液（配位子の３．３mmolを含む）を、生成物を単離することなく、次の錯体化に使用した。大体の収率４４％。
m.p.：広い軟化範囲（１２５〜１７５℃）。
ＨＰＬＣ：１００％（面積）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm；
Merck KGaAによって充填されたカラム２５０ｘ４mm；
温度：４５℃；
移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（７３８mL）と混合したアセトニトリル（２６２mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６．０の緩衝液とした］を用いたアイソクラチック溶離；
流速：１．３mL/min；
検出（ＵＶ）：２０５nm；
注入量：３０μL；
試料濃度：１又は５mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｄ）［［１Ｓ［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カルボキシメチル）（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］−Ｌ−イソロイシナート（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩
0004225573.tif 000056
上記の工程で得られた配位子（約３．３mmol）の水溶液（５００mL）に、Ｇｄ2Ｏ3（５９６mg；１．６４mmol）及び０．１N ＮａＯＨ（６４mL；６．４mmol）を加えた。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。６０℃で３時間加熱した後、反応混合物は透明になったが錯体化は完全ではなかった、そのためＧｄ2Ｏ3（６４mg；０．１８mmol）を更に加え、室温で４日間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣパターンに再び有意量の遊離の配位子が認められたので、反応混合物中に幾らかのオキシドが見られたが、更に大過剰のＧｄ2Ｏ3（４２７mg；１．１８mmol）を加え、６５℃で１４時間の加熱を繰り返した。完全な変換は、Ｇｄ（ＯＡｃ）3（９１mg；０．２２mmol）を加え、６５℃に短時間加熱することによって達成された。次いで、生成したスラリーを室温に冷やし、濾紙を用いて濾過し、濾液をロータベーパーを用いて濃縮した。痕跡量の酢酸を除去するために、トルエンを加えて共沸蒸留を反復した。残渣を水／メタノール（９５：５）（１００mL）で希釈し、水／メタノール（９５：５）で前処理したAmberlite(R)XAD 1600樹脂のカラム（２８０mL）に載せ、水／メタノールを用いた勾配溶離を行った（９５：５、９２：８、８６：１４−この割合で、キレート錯体は溶離を開始した−８２：１８、７８：２２、７４：２６、７０：３０；７ｘ０．５L）。溶媒を減圧下に留去し、トルエンを加えて共沸蒸留を繰り返した後、標題化合物（２．４１ｇ；３．１７mmol）を得た。大体の収率９６％。最後の２工程での収率４２％。
m.p.：＞２９５℃（分解）。
ＨＰＬＣ：９７％（面積）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm；
Merck KGaAによって充填されたカラム２５０ｘ４mm；
温度：４５℃；
移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（６７５mL）と混合したアセトニトリル（３２５mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６．０の緩衝液とした］を用いたアイソクラチック溶出；
流速：１．３mL/min；
検出（ＵＶ）：２０５nm；
注入量：３０μL；
試料濃度：５mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
K.F.：５．１７％．
比旋光度（３０５）：［α］43620＝＋１．７°；［α］40520＝＋５．７°；［α］36520＝＋１１．５°；（ｃ１．１６，ＣＨ3ＯＨ）。
減量（１３０℃）：６．３２％。
元素分析（１３０℃で乾燥後）（％）：
0004225573.tif 000057
実施例８：［化合物３］
［［［Ｎ，Ｎ’−［（カルボキシメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファナート］］（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩
0004225573.tif 000058
Ａ）グリシン１，１−ジメチルエチルエーテル
この化合物は、実施例１の方法に準じて製造した。
Ｂ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル
この化合物は、実施例４の方法に準じて製造した。
Ｃ）Ｎ，Ｎ’−［［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−［２−（１，１−ヂメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル］
0004225573.tif 000059
グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（１．７ｇ；１２．５mmol）及びＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル（１２ｇ；２４．９mmol）をＣＨ3ＣＮ（７０mL）に溶解し、２MのpH８リン酸緩衝液（１００mL）を加えた。２相の混合物を２０時間激しく撹拌した。有機相を分離して濃縮し、油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー［溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）］に付して精製し、所望の化合物（１７．５ｇ；１８．７５mmol）を得た。収率７５％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４５：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）；
検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4。
ＨＰＬＣ：９８．９％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
K.F.：０．５６％。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000060
Ｄ）Ｎ，Ｎ’−［（カルボキシメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン］
0004225573.tif 000061
上記の工程で得られたペンタエステル（８．５１ｇ；９mmol）を無水のＣＨＣｌ3（１５０mL）に溶解し、不活性ガスの雰囲気下に０〜５℃に維持しながら、（ＣＨ3）3ＳｉＩ（１２．４mL；９０mmol）を３０分かけて加えた。温度を室温まで昇温させ、紫色の溶液を６４時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ（実施例３Ａのクロマトグラフィー法）でモニターした。０℃に冷やした後、激しく撹拌しながら、反応混合物に１N ＮａＯＨ（１２０mL）を加えて沈殿物を完全に溶解させた。有機相を分離し、水相に６N ＨＣｌを加えてpH３の酸性にした。沈殿物を濾取して冷Ｈ2Ｏ（２００mL）で洗い、恒量（６ｇ）になるまでＰ2Ｏ5上で乾燥した。帯褐色の固体をＨ2Ｏ（１００mL）中に懸濁し、完全に溶解するまで３N ＨＣｌを加えた（pH１．５）。この溶液を、Amberlite(R)XAD １６００樹脂で充填したカラム（６００mL）に載せ、Ｈ2Ｏ（１００mL）、次いでＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ［勾配溶離（９０：１０〜８５：１５v/v）］で溶離した。溶媒を留去した後、所望の化合物（４ｇ；６．１４mmol）を得た。収率６８％。
m.p.：１６８〜１７０℃．
ＨＰＬＣ：９９．５％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
K.F.：２．２８％。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000062
Ｅ）［［［Ｎ，Ｎ’−［（カルボキシメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファナート］］（５−）］ガドリナート（２−）］ジナトリウム塩
0004225573.tif 000063
上記の工程で得られた遊離の配位子（３．２３ｇ；５mmol）をＨ2Ｏ（１００mL）に溶解し、１N ＮａＯＨを加えてpH６．５にし、Ｇｄ2Ｏ3（０．９１ｇ；２．５mmol）を加えた。この懸濁液を７０℃で５時間加熱し、反応の経過をＨＰＬＣでモニターした：
クロマトグラフィーの方法：
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm；
Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：４０℃；
移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（７００mL）と混合したアセトニトリル（３００mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６の緩衝液とした］を用いたアイソクラチック溶出；
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２００nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動使用採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。
不透明な溶液を、Millipore(R)HA ０．４５mフィルターを通して濾過し、１N ＮａＯＨを加えて濾液のpHを６．７に調整した。濾液を減圧下に濃縮し、標題化合物（３．３ｇ；３．８８mmol）を得た。収率７８％。
m.p.：＞２５０℃。
遊離の配位子（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％。
ＨＰＬＣ：９９．８％−上記のクロマトグラフィーの方法。
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
K.F.：１４．０９％。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000064
実施例９：［化合物４］
［［［［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ’−［［（１−カルボキシ−２−メチルブチル）イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファナート］］（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩
0004225573.tif 000065
Ａ）Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル
この化合物は、実施例２工程Ａの方法に準じて製造した。
Ｂ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル
この化合物は、実施例４の方法に準じて製造した。
Ｃ）［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ’−［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メチルブチル］イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル］
0004225573.tif 000066
Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル（０．８６ｇ；４．５９mmol）及びＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル（４．４２ｇ；９．１８mmol）をＣＨ3ＣＮ（６５mL）に溶解し、この溶液に２MのpH８リン酸緩衝液（６５mL）を加えた。反応混合物を激しく撹拌し、反応の経過をＴＬＣでモニターした。３時間後、水相を同量の新しい２MのpH８リン酸緩衝液と置き換え、１８時間後に同じ操作を繰り返した。２３時間後、有機相を分離して濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［１番目のカラム：シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８：２v/v）で溶出；２番目のカラム：シリカゲル；ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１５：０．２v/v）で溶出］に付して精製し、所望の生成物（３．８８ｇ；３．９mmol）を得た。収率８５．５％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２５：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）；
検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｄ）［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ’−［［（１−カルボキシ−２−メチルブチル）イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン］
0004225573.tif 000067
上記の工程で得られたペンタエステル（６．０ｇ；６．０７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（ＣａＨ2上で新たに蒸留した）に溶解し、不活性ガスの雰囲気下、（ＣＨ3）3ＳｉＩ（８．３mL；６０．９７mmol）を０．５時間かけて約０℃の温度を維持しながらゆっくり滴下した。冷却浴を取り除いて反応混合物の温度を室温まで昇温させ、反応の経過をＨＰＬＣ（実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法）によってモニターした。４４時間後、（ＣＨ3）3ＳｉＩ（５mL；３６．７３mmol）を新たに加え、更に７０時間（総計で１１４時間）の後、（ＣＨ3）3ＳｉＩ（１mL；７．３５mmol）を加えた。２３時間（総計で１３７時間）の後、反応溶液を２５０mL容のビーカーに注加し、１N ＮａＯＨ（５ｘ１００mL）を加えながら激しく撹拌した。ＮａＯＨの添加毎の後で、有機層が透明になり、ＨＰＬＣ分析から所望の生成物が完全に消滅するまで時間をおいた。分液した後、水層に３７％ＨＣｌを加えてpH６．５の酸性にし、生成物を単離することなく、この溶液を次の錯体化に使用した。
m.p.：１８５℃（分解）。
ＨＰＬＣ：９５％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
K.F.：７．１５％。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000068
Ｅ）［［［［Ｓ−（Ｒ，Ｒ）］−Ｎ，Ｎ’−［［（１−カルボキシ−２−メチルブチル）イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファナート］］（５−）］ガドリナート（２−）］ジナトリウム塩
0004225573.tif 000069
上記の工程で得られた溶液に、Ｈ2Ｏ（５０mL）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（２．２６ｇ；６．０７mmol）の溶液及び１N ＮａＯＨを同時に加え、混合物のpHをpH６．５に維持した。反応の経過をＨＰＬＣ分析でモニターした。１時間後、１N ＮａＯＨを加えてpHを７に調整し、この溶液をAmberlite(R)XAD 1600樹脂のカラム（５００mL）に載せた。このカラムを、塩が完全に脱離するまでＨ2Ｏで溶離し、次いで生成物をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９：１）の混合溶媒で溶離した。同様な方法で、生成物（純度９０％）を含む溶液を再びAmberlite(R)XAD 1600樹脂（５００mL）に通して溶離した。生成物の一部は十分に純粋でなかったので、Amberlite(R)XAD 1600樹脂（５００mL）を通過させる第三の精製が必要であったが、この場合、樹脂を前処理し、生成物をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９：１）に溶解した。精製された生成物を含む溶液（pH８．７）を５０mLに濃縮し、撹拌しながら、溶液のpHが４に調整されるまでDowex CCR-3 LB樹脂を加えた。この樹脂をＧ３フィルターで濾過し、温（４０℃）Ｈ2Ｏ（１００mL）で洗った。透明な溶液に１N ＮａＯＨを加えてpHを７に調整した。溶媒を留去して標題化合物（２．１８ｇ；２．４１mmol）を得た。ペンタエステルからの収率４０％。
m.p.：＞２５０℃。
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm；
Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：４５℃；
移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（６７０mL）と混合したアセトニトリル（３３０mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６の緩衝液とした］を用いたアイソクラチック溶出；
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２４５nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。
K.F.：１２．９１％。
ＭＲ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000070
実施例１０：［化合物５］
［［［１Ｓ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カルボキシメチル）（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］−Ｌ−チロシナート（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩
0004225573.tif 000071
Ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000072
この化合物は、実施例２の方法に準じて製造した。
Ｂ）Ｌ−チロシンtert−ブチルエステル
この化合物は市販されている（Novabiochem art. 04-12-5026, batch No. A09451-CAS No.［16874-12-7］）。
Ｃ）［１Ｓ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メチルブチル］［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｌ−チロシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000073
Ｌ−チロシンtert−ブチルエステル（２．１５ｇ；９．０６mmol）、Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル（７．４３ｇ；１８．２mmol）を、アセトニトリル（１５０mL）及び２MのpH８リン酸緩衝液（１００mL）中に懸濁し、室温で２日間激しく撹拌し；水層を新たな緩衝液と置き換え、次の日も撹拌を続けた。原料の変換が７０〜８０％に達した時、反応速度が著しく低下したのでＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステルの少過剰（１．１２ｇ；２．７４mmol）を加え、更に４日間撹拌を続けた。二相を分離させ；有機層を濃縮して残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水層をＥｔＯＡｃ（３００mL）で抽出した。有機層を併せ、水（４００mL）及び食塩水（１００mL）で洗浄し、最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物（１１．７４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜８：２）］に付して精製した。溶媒を減圧下に注意して留去した後、所望の化合物（８．１２ｇ；９．１１mmol）を定量的に得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４：
固定相：シリカゲル；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５v/v）；
検出法：２５４nm；Ｉ2；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｄ）［１Ｓ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カルボキシメチル）（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］−Ｌ−チロシン
0004225573.tif 000074
上記の工程で得られたペンタエステル（７．６３ｇ；８．５５mmol）をＣＨＣｌ3（２５０mL、ＣａＨ2上で新たに蒸留した）に溶解し、窒素ガスの雰囲気下、ヨードトリメチルシラン（１４．０mL；１０２mmol）を−１５℃でゆっくり加えた。この混合物を室温まで徐々に昇温させて３日間撹拌した。次いで、氷浴中で冷やし、上相で１０のpH値が確認されるまで１N ＮａＯＨを加えた。両相が均質で分離できるまで激しい撹拌を続けた。分液した後、有機相を０．１N ＮａＯＨ（１００mL）で抽出し；水層を併せてジエチルエーテル（４００mL）で洗浄し、１００mLの容量に濃縮した。蒸気浴で５０℃に加温した溶液に、撹拌しながら、６N ＨＣｌをゆっくり加えた；pHが５以下に変動するにつれて、２N ＨＣｌを用いて２．７０のpH値（これ以下では処理が困難な白色のゴム質が析出が始まった）に下がるまで酸性化を一層ゆっくり促した。正確に酸性にした溶液を、Amberlite(R)XAD 1600のカラム（２５０mL）に載せた。最初の非常にゆっくりした水の浸透の後、水／アセトニトリル（９５：５、０．５L；９２．５：７．５、０．５L；９０：１０、０．５L；８７：１３、０．５L；８４：１６、０．５L；８０：２０、１L；７６：２４、０．５L；７２：２８、０．５L；６８：３２、０．５L；６４：３６、０．５L；６０：４０、０．５L）の勾配溶離を行った。均質な画分を併せ、１０００mLの容量に濃縮した。この溶液を、生成物を単離することなく、安定な錯体化に使用した。大体の収率５０％。
m.p.：広い軟化範囲（１１５〜１７５℃）、次いで分解。
ＨＰＬＣ：９８．２％（面積）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm；
Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：４５℃；
移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（７５６mL）と混合したアセトニトリル（２４４mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６．０の緩衝液とした］を用いたアイソクラチック溶出；
流速：１．３mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
比旋光度：［α］D20＝−４１．２°（ｃ１．１３；ＤＭＦ）。
K.F.：２．６６％。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000075
Ｅ）［［［１Ｓ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カルボキシメチル）（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］−Ｌ−チロシナート（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩
0004225573.tif 000076
上記の工程で得られた遊離の配位子（約３．２９mmol）の水溶液（７５０mL）に、Ｇｄ2Ｏ3（６０４mg；１．６７mmol）及び０．１N ＮａＯＨ（６５．８mL；６．５８mmol）を加えた。反応の進行をＨＰＬＣ（上記の工程Ｅのクロマトグラフィーの方法）でモニターした。６０℃に３時間加熱した後、反応混合物は透明になったが錯体化は完全でなかったので、更にＧｄ2Ｏ3（２３mg；０．０６３mmol）を加え、室温で４日間撹拌した。このスラリーを濾紙を用いて濾過し、濾液をロータベーパーを用いて１００mLに濃縮した。生成した透明な溶液を、Dowex(R)CCR3LBのカラム（Ｎａ+型；３５mL）を通してゆっくり浸透（流速：４０mL/h）した。溶出液を集めて凍結乾燥し、標題化合物（２．４２ｇ；２．９９mmol）を単離した。大体の収率９１％。最後の２工程の収率４５％。
m.p.：＞２４０℃（分解）。
ＨＰＬＣ：１００％（面積）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm；
Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：４５℃；
移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（７０２mL）と混合したアセトニトリル（２９８mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６．０の緩衝液とした］を用いたアイソクラチック溶出；
流速：１．３mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１及び５mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
比旋光度（３００）：［α］58920＝−２０．８°；［α］57820＝−２１．４°；［α］54620＝−２９．８°；［α］43620＝−４６．９°；［α］40520＝−５４．２°；［α］36520＝−７２．１°（ｃ１．１１；ＣＨ3ＯＨ）。
K.F.：８．５７％。
減量（１３０℃）：８．８２％。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000077
実施例１１：［化合物６］
［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−８−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
0004225573.tif 000078
Ａ）Ｌ−チロシン１，１−ジメチルエチルエステル
この化合物は市販されている（Novabiochem art. 04-12-5026-CAS No．［16874-12-7］）。
Ｂ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン
この化合物は、実施例５の方法に準じて製造した。
Ｃ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−８−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３  １，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000079
ＣＨ3ＣＮ（２５０mL）に溶解したＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル（２１．６ｇ；４６mmol）の溶液に、Ｌ−チロシン１，１−ジメチルエチルエステル（５．１ｇ；２２mmol）を撹拌しながら加えた。２MのpH８リン酸緩衝液（３５０mL）を加え、生成した２相の混合物を１２時間激しく撹拌した。２相を分離し、新しい２MのpH８リン酸緩衝液（２００mL）を有機相に加えた。更に２時間撹拌した後、有機相を減圧（２kPa）下に濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３００mL）に溶解した。得られた溶液を水（２００mL）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。残渣の粗生成物（２８．７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ（E. Merck art. 9385）；溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２〜６：４）］に付して精製し、所望の生成物（１９．９ｇ；１９mmol）を得た。収率９０％。
ＨＰＬＣ：９６．５％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254（E. Merck art. 5715）；
展開溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）；
検出法：ＵＶ（２５４nm）及び１N ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｄ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−８−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３
0004225573.tif 000080
［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−８−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３  １，１−ジメチルエチルエステル（２２．４ｇ；２２mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）に溶解し、この溶液を０〜５℃に冷却してＣＦ3ＣＯＯＨ（７mL；１０．４ｇ；９０mmol）を加えた。得られた溶液を減圧（２kPa）下に濃縮し、残渣をＣＦ3ＣＯＯＨ（１５０mL；２２４ｇ；２mol）に溶解した。この溶液を室温で６０時間撹拌した後、減圧（２kPa）下に濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１５０mL）で洗い、その都度、溶媒を減圧（２kPa）下に留去した。得られた結晶性物質をジエチルエーテル（１００mL）に懸濁して濾取した。この操作を３回繰り返した後、粗生成物（１７ｇ）をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）に溶解し、Amberlite(R)XAD 1600ポリスチレン樹脂のカラム［７００mL；ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）で前処理した］に載せ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）で溶離して所望の生成物（１４mmol）を得た。収率６４％。
ＨＰＬＣ：９６％（面積％）。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］D20：−８．２０°（ｃ１．０２５，０．４M ＮａＯＨ）．元素分析（％）：
0004225573.tif 000081
Ｅ）［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−８−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−８−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３（１４mmol）をＨ2Ｏ（１００mL）中に懸濁し、市販の１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの０．８７５M溶液（４８．４mL；４２．３mmol）を滴下し、完全に溶解するまで撹拌した。この混合物に、ＧｄＣｌ3の０．４７７M溶液（２９．５mL；１４mmol）をゆっくり滴下し、１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの０．８７５M溶液（３１．４mL；２７．４７mmol）を添加することによって約７のpHを維持した。生成した不透明な溶液を室温で３０分間撹拌した後、Millipore(R)HA（０．２２μm）を用いて濾過した。透明な濾液に、pH２．０に達するまでＨＣｌの１M溶液（２８mL；２８mmol）を撹拌しながら加えた。析出した沈殿物を濾取し、水（５ｘ４０mL）で洗ってから水（１００mL）中に懸濁した。この懸濁液に、酸の錯体が完全に溶解するまで１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの０．８７５M溶液（２５mL；２２mmol）を撹拌しながら加えて、pHを中性に調整した。中性の溶液を減圧（２kPa）下に濃縮し、残渣を乾燥して標題化合物（１５．２ｇ；１１．８mmol）を得た。収率８４％。
m.p.：１５１℃。
ＨＰＬＣ：９４．５％（面積）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：E. Merck Lichrospher 100 RP-8 ５μm；
E. Merckによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：５０℃；
移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（６５０mL）と混合したアセトニトリル（３５０mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６の緩衝液とした］を用いたアイソクラチック溶出；
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：E. Merck-Hitachi単一溶媒組成ポンプ、E. Merck-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Rheodyne 7414 ６穴注入バルブ、E. Merck T 6300カラム自動温度調節器、E. Merck-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000082
実施例１２：［化合物７］
［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（１Ｒ*，２Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［（１−カルボキシ−２−メチル）ブチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
0004225573.tif 000083
Ａ）Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000084
この化合物は、実施例２工程Ａの方法に準じて製造した。
Ｂ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル
この化合物は、実施例５の方法に準じて製造した。
Ｃ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（１Ｒ*，２Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−８−［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メチル］ブチル］−５，１１−ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３  １，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000085
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル（１８１．６９ｇ；０．３６mol）及びＬ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル（３４．４８ｇ；０．１７mol）をＣＨ3ＣＮ（１４３０mL）に溶解し、２MのpH８リン酸緩衝液（１７１０mL）を加えて激しく撹拌した。２３時間後、２相を分離し、更に２MのpH８リン酸緩衝液（８５０mL）を有機相に加えた。２３時間後、有機相を分離して減圧（２kPa）下に濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１７００mL）に溶解し、この溶液を水（８５０mL）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧（２kPa）下に濃縮乾固した。粗生成物（１７４．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ（１２５０ｇ）；溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜４：１）］に付して精製し、所望の化合物（１５０．６ｇ；０．１５mol）を得た。収率９１％。
ＨＰＬＣ：９２．５％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Merck KGaA Lichrospher RP-Select B ５μm；
Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：３５℃；
移動相：勾配溶出；
Ａ＝０．０１７M Ｈ3ＰＯ4水溶液
0004225573.tif 000086
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 3000ダイオードアレイ検出器。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254（Merck KGaA art. 5715）；
展開溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）；
検出法：ＵＶ（２５４nm）及び１ＭＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
K.F.：０．３３％。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000087
Ｄ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（１Ｒ*，２Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［（１−カルボキシ−２−メチル）ブチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３
0004225573.tif 000088
上記の工程で得られたペンタエステル（１２４ｇ；０．１２８mol）をＣＨ2Ｃｌ2（５４０mL）に溶解し、溶液温度を０〜５℃に維持しながら、ＣＦ3ＣＯＯＨ（３５．９mL；５３．４ｇ；０．４７mol）を加えた。この溶液を減圧（２kPa）下に濃縮し、残渣をＣＦ3ＣＯＯＨ（１０７０mL；１６００ｇ；１４．０４mol）に溶解した。反応溶液を室温で６９時間撹拌した後、減圧（２kPa）下に濃縮乾固した。粗生成物（２１５．８ｇ）をＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）（６７０mL）に溶解し、Amberlite(R)XAD 1600ポリスチレン樹脂のカラム（１．９L）に載せ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：３）で溶離した後、粗製の配位子（７１．４ｇ）を得た。この生成物をＨ2Ｏ（３００mL）に溶解し、１０N ＮａＯＨ（４２．１５mL；０．４２mol）を加えてpHを１１に調整した。この溶液に、pH安定装置を経て１０N ＮａＯＨ（６．２６mL；６２．６mmol）をゆっくり加え、pH１１に１６時間維持した。この混合物に１N ＨＣｌを加えてpH２の酸性にして、形成した沈殿物を濾取し、Ｈ2Ｏで洗い乾燥して所望の化合物（６３ｇ；９１．３mmol）を得た。収率７２％。
m.p.：１０８〜１１０℃。
酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：９９．７％。
錯力価（０．１N ＺｎＳＯ4）：９６．７％。
ＨＰＬＣ：９６．０％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Lichrospher RP-Select B ５μm；
Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：３５℃；
移動相：単一溶媒組成溶出：Ａ／Ｂ＝５５：４５；
Ａ＝０．０１７M Ｈ3ＰＯ4水溶液
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ；
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（２個のLachrom L 7100ポンプ）、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200自動試料採取器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400ＵＶ検出器。
K.F.：１．８０％。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］D20：−２６．０３°（ｃ２．０１，０．４N ＮａＯＨ）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000089
Ｅ）［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（１Ｒ*，２Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［（１−カルボキシ−２−メチル）ブチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
上記の工程で得られた遊離の配位子（２７．６ｇ；４０mmol）をＨ2Ｏ（２００mL）に懸濁し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（１２０mL；１２０mmol）を滴下し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。この溶液に、Ｈ2Ｏ（５０mL）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１４．９ｇ；４０mmol）の溶液をゆっくり加え、pH安定装置により１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１N水溶液（１２０mL；１２０mmol）を添加することによって、混合物のpHを７に維持した。反応混合物を、Millipore HA０．４５μmフィルター、次いでナノフィルターで濾過した：
UNIT 123（Celfa）：
膜：DESAL DK 4040;圧：１MPa；
保持体：
最高伝導度：１２mS/cm；
最終伝導度：３．５mS/cm：
容量：０．３L。
透過体：
最高伝導度：３．３mS/cm；
最終伝導度：０．０４mS/cm：
容量：５．２３L。
時間：１８時間。
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１N水溶液（０．１５mL；０．１５mmol）を加えてpHを７に調整した後、保持体をAmberlite XAD 1600ポリスチレン樹脂のカラム（４０mL）に載せ、Ｈ2Ｏ（５００mL）で溶離した。溶出液を凍結乾燥し、次いで減圧（２kPa）下４０℃、Ｐ2Ｏ5上で乾燥して標題化合物（４２．８ｇ；無水物４０．７ｇ；３３mmol）を得た。収率８３％。
m.p.：１１４〜１１５℃。
遊離の配位子（０．００１M ＧｄＣｌ3）：０．２％。
ＨＰＬＣ：９８％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Eka Nobel Kromasil C4 ５μm；
Bishoffによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：５０℃；
移動相：勾配溶出；
Ａ＝Ｈ3ＰＯ4でpH６に緩衝したｎ−ヘキシルアミン（１g/L）を含む水溶液及び３３％v/vＣＨ3ＣＮ；
Ｂ＝Ｈ3ＰＯ4でpH６に緩衝したｎ−ヘキシルアミン（１g/L）を含む水溶液及び５５％v/vＣＨ3ＣＮ。
0004225573.tif 000090
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：DR 5溶媒送達系、自動試料採取器、カラム自動温度調節器及びダイオードアレイ検出器を具備したHewlett-Packard HP 1090 M液体クロマトグラフ。
K.F.：４．８０％。
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］：−２７．２６（ｃ２．０１，Ｈ2Ｏ）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000091
実施例１３：［化合物８］
［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（１Ｒ*，２Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［（１−カルボキシ−２−メチル）ブチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩（１：２）
0004225573.tif 000092
実施例１２工程Ｄで得られた遊離の配位子（１０．３５ｇ；１５mmol）をＨ2Ｏ（１５０mL）中に懸濁し、透明な溶液が得られるまで、１０N ＮａＯＨ（４．６９６mL；４６．９mmol）を撹拌しながら滴下した。この溶液に、Ｈ2Ｏ（５０mL）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（５．６ｇ；１５mmol）の溶液をゆっくり滴下し、pH安定装置により１０N ＮａＯＨ（２．５４６mL；２５．４mmol）を加えて反応混合物のpHを７に維持した。反応混合物をMillipore HA０．４５μｍフィルター、次いでナノフィルターで濾過した：
UNIT 123（Celfa）：
膜：DESAL DK 4040；圧：１MPa；
保持体：
最高伝導度：６．２mS/cm；
最終伝導度：２．５mS/cm：
容量：０．３L。
透過体：
最高伝導度：２．２mS/cm；
最終伝導度：０．０４mS/cm：
容量：５．５L。
時間：１８時間。
２N ＮａＯＨ（０．０５mL；０．１０mmol）を加えてpHを７に調整した後、保持体を減圧（２kPa）下に濃縮し、標題化合物（８．４ｇ；無水物７．９６ｇ；８．９７mmol）を得た。収率６０％。
m.p.：１５０〜１５２（収縮）。
遊離の配位子（０．００１M ＧｄＣｌ3）：０．１％。
ＨＰＬＣ：９７％（面積％）−実施例１２Ｅのクロマトグラフィーの方法。
K.F.：５．２１％。
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］D20：−２８．２９°（ｃ２．０６，Ｈ2Ｏ）。
元素分析（％）：
実施例１４：［化合物９］
［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−（１−カルボキシペンチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩
0004225573.tif 000093
Ａ）Ｌ−ノルロイシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000094
市販のＬ−ノルロイシン（１３．１ｇ；０．１mol）をtert−ブチルアセタート（６００mL；４．４５mol）に懸濁して２０℃に維持し、７０％ＨＣｌＯ4水溶液（１０．３mL；０．１２mol）を１０分かけて加えた。反応混合物を室温に７時間放置し、次いでpH９に達するまでＮａ2ＣＯ3飽和水溶液をゆっくり加え、有機相を分離して濃縮した。油状の残留物をＥｔ2Ｏ（２５０mL）に溶解し、１N ＨＣｌ（１２０mL）で抽出した。水相に１N ＮａＯＨを加えてpH１０のアルカリ性にしてＥｔ2Ｏ（４００mL）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮し、所望の化合物（１４．３ｇ；７６．４mmol）を得た。収率７６％。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６；
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ（９：１）；
検出剤：１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｂ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル
この化合物は、実施例５の方法に準じて製造した。
Ｃ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−８−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ペンチル］−５，１１−ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３  １，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000095
Ｌ−ノルロイシン１，１−ジメチルエチルエステル（４．７ｇ；２５mmol）及びＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル（２８ｇ；６０mmol）をＣＨ3ＣＮ（１００mL）に溶解し、２MのpH８リン酸緩衝液（２５０mL）を加えた。２相の混合物を１６時間激しく撹拌し、有機層を分離して濃縮した。油状の残留物をフラッシュクロマトグラフィー［溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１v/v）］に付して精製し、所望の化合物（２３．６ｇ；２４．３２mmol）を得た。収率９７％。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６７：
固定層：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）；
検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
Ｄ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−（１−カルボキシペンチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３
0004225573.tif 000096
上記の工程から得られたペンタエステル（１９．４ｇ；１９．９９mmol）をＣＨＣｌ3（３００mL）に溶解し、不活性ガスの雰囲気下、（ＣＨ3）3ＳｉＩ（４０ｇ；０．２mol）を２時間かけて０〜５℃に維持しながら加えた。この溶液を室温まで昇温させ、４０時間撹拌した。反応溶液を０〜５℃に冷やし、Ｈ2Ｏ（１５０mL）を加えた。分液した後、水相に４N ＮａＯＨを加えて水相のpHを３．５に調整した。不透明な溶液を、Amberlite(R)XAD 1600樹脂のカラム（６００mL）に載せ、Ｈ2Ｏ（５L）、次いでＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９０：１０〜６０：４０v/v）で勾配溶離し、遊離の配位子（９．８７ｇ；１４．３mmol）を得た。収率７２％。
m.p.：１００〜１０３℃。
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm；
Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：４０℃；
移動相：予め混合した移動相［水（７００mL）を混ぜたアセトニトリル（３００mL）にｎ−オクチルアミン（１ｇ）を加え、この溶液にＨ3ＰＯ4を加えてpH６の緩衝液にした］でアイソクラチック溶出；
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２００nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。
ＣＥ：９８．５％（面積％）−電気泳動法：
キャピラリー：バブルセル付き溶融シリカ０．５６m ｘ７５μm；
電圧：２５kV；
緩衝液：０．０５MのpH９．３ホウ酸緩衝液、ＥＤＴＡ０．３mM；
温度：４０℃；
停止時間：２０分；
検出（ＵＶ）：２００〜２１０nm；
注入：静水（５０mbar，５s）；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Hewlett Packard 3 D HPCE；
0004225573.tif 000097
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
K.F.：＜０．１％。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000098
Ｅ）［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−（１−カルボキシペンチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩
上記の工程から得られた遊離の配位子（４．５ｇ；６．５２mmol）をＨ2Ｏ（７０mL）に懸濁し、透明な溶液が得られるまで１N ＮａＯＨ（１３mL）を５℃を維持しながら加えた。この混合物にＧｄＣｌ3の０．２２M溶液（２９．７mL；６．５４mmol）を１時間かけてゆっくり加え、１N ＮａＯＨを加えて混合物のpHを７に維持した。この溶液を室温で１時間撹拌し、Millipore GSWP 0,22mで濾過してAmberlite XAD 1600ポリスチレン樹脂のカラム（５００mL）に載せ、Ｈ2Ｏ（１５００mL）、次いでＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（２L；８０：２０v/v）で溶離して標題化合物（５．２ｇ；５．８６mmol）を得た。収率９０％。
m.p.：＞２５０℃。
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。
ＣＥ：９９．５％（面積）−上記の工程Ｄの電気泳動法。
遊離の配位子（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％。
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
K.F.：６．０５％。
減量（１３０℃）：６．０５％。
元素分析（１３０℃で乾燥後）（％）：
0004225573.tif 000099
実施例１５：［化合物１０］
［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［１，３−ビス（カルボキシ）プロピル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（６−）］ガドリナート（３−）］３水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：３）
0004225573.tif 000100
Ａ）Ｌ−グルタミン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
0004225573.tif 000101
市販の酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（１７４２ｇ；２L；１５mol）、７０％過塩素酸水溶液（５１mL；０．５９mol）及び市販のＬ−グルタミン酸（７８．８ｇ；０．５４mol）の混合物を２５℃で５日間撹拌した。反応混合物にＨ2Ｏ（１４０mL）に溶解したＮａ2ＣＯ3（４１．４６ｇmol）の溶液を添加後、有機相を分離し、水（２ｘ５００mL）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮乾固した。残渣（２７．２ｇ）をＥｔ2Ｏ（２００mL）に溶解して１N ＨＣｌ（２ｘ７０mL）で抽出し、水相を併せてＥｔ2Ｏ（４０mL）で洗い、最初の中和及びその後の洗浄で得られた水相と一緒にした。１０N ＮａＯＨを加えてpH８．８にし、生成した乳濁液をＥｔ2Ｏ（２ｘ６００mL）で抽出した。有機相を併せ、Ｈ2Ｏ（２５０mL）で洗って乾燥し、濃縮して所望の化合物（５７．７ｇ；０．２２mol）を得た。収率４１％。
酸力価（０．１N ＨＣｌ）：９９．８％。
酸力価（０．１N ＨＣｌＯ4酢酸溶液）：９９．１％。
ＧＣ：９９．４％（面積％）−ガスクロマトグラフィーの方法：
固定相：DB 5（OV-73）；
フィルムの厚さ：０．２５μm；
カラム（WCOT）：３０m ｘ０．２５mm；
キャリアーガス：ヘリウム（Ｈｅ）：
0004225573.tif 000102
注入器温度：１５０℃；
検出器温度：２００℃；
注入量：１μL；
試料濃度：２５mg/mL；
装置：Hewlett-Packard HP 5890。
［α］D20：＋２０．８３°（ｃ２．０，ＭｅＯＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000103
Ｂ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン
この化合物は、実施例５の方法に準じて製造した。
Ｃ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−８−［４−（１，１−ジメチルエトキシ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−オキソブチル］−５，１１−ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３  １，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000104
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル（１７１．２ｇ；０．３６mol）及びＬ−グルタミン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（４４．１ｇ；０．１７mol）をＣＨ3ＣＮ（１４５０mL）に溶解し、２MのpH８リン酸緩衝液（１７００mL）を加えた。１５時間激しく撹拌した後、２相を分離し、更に２MのpH８リン酸緩衝液（９００mL）を有機相に加えた。２７時間後、有機相を分離し、減圧（２kPa）下に濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１７００mL）に溶解し、この溶液を水（９００mL）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン（１０００mL）に溶解し、析出した沈殿物（Ｐｈ3Ｐ＝Ｏ）を濾去した。濾液を減圧（２kPa）下に濃縮乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュASTM；溶出液：ｎ−ヘキサン及びｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜５．７：１）］に付して精製し、所望の生成物（１５４ｇ；０．１５mol）を得た。収率８７％。
酸力価（０．１N ＨＣｌ）：１００．０％。
ＨＰＬＣ：９６．２％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Merck KGaA Lichrosorb RP-Select B ５μm；
Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：３５℃；
移動相：勾配溶出；
Ａ＝０．０１７M Ｈ3ＰＯ4水溶液
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
0004225573.tif 000105
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/min；
装置：Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 3000ダイオードアレイ検出器。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）；
検出法：ＵＶ（２５４nm）及び１M ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。
減量（６０℃）：＜０．１０％。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］D20：−３１．２６°（ｃ５．０３，ＣＨＣｌ3）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000106
Ｄ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［１，３−ビス（カルボキシ）プロピル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３
0004225573.tif 000107
上記の工程から得られたヘキサエステル（１５１．７ｇ；０．１４mol）をＣＨ2Ｃｌ2（５３０mL）に溶解し、温度を０〜５℃に維持しながら、ＣＦ3ＣＯＯＨ（４０．６mL；６０．５ｇ；０．５３mol）を加えた。この溶液を減圧（２kPa）下に濃縮し、残渣をＣＦ3ＣＯＯＨ（２６４mL；３９３ｇ；３．４５mol）に溶解して室温で１５時間撹拌した。減圧（２kPa）下に濃縮後、反応を完結するために、残渣を再びＣＦ3ＣＯＯＨ（１００mL；１５０ｇ；１．３mol）に溶解した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで減圧（２kPa）下に濃縮した。粗生成物（２４３．７ｇ）をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：５）（５５０mL）に溶解し、Amberlite XAD 1600ポリスチレン樹脂のカラム（１．９L）に載せ、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで溶離し、所望の化合物（８９．２ｇ；無水物８７．２ｇ；０．１２４mol））を得た。収率８５％。
m.p.：１０９〜１１０℃。
酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：１００．９％。
錯力価（０．１N ＺｎＳＯ4）：９８．８％．
ＨＰＬＣ：９７．４％（面積％）−上記の工程Ｃのクロマトグラフィーの方法。
減量（９０℃）：２．２９％。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］D20：−１７．０７°（ｃ２．０６，０．４M ＮａＯＨ）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000108
Ｅ）［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［１，３−ビス（カルボキシ）プロピル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（６−）］ガドリナート（３−）］３水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：３）
上記の工程から得られた生成物（２８．２ｇ；０．０４０mol）をＨ2Ｏ（１５０mL）に懸濁し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（１５４mL；０．１５４mol）を滴下し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。この混合物に、Ｈ2Ｏ（４０mL）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１４．９ｇ；０．０４０mol）の溶液をゆっくり加え、pH安定装置により１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（９１．５mL；０．０９２mol）を加えて混合物のpHを７に維持した。反応混合物を、Millipore HA０．４５μフィルター、次いでナノフィルターで濾過した：
UNIT 123（Celfa）：
膜：DESAL DK 4040；
圧：１MPa；
保持体
最高伝導度：１１．５mS/cm
最終伝導度：５．１mS/cm
容量：０．３L
透過体
最高伝導度：３．０mS/cm
最終伝導度：０．１３mS/cm
容量：２．８L
時間：１５時間
保持体（pH７．１）を最初に凍結乾燥し、次いでＰ2Ｏ5上で真空（２kPa）乾燥して標題化合物（５２．４ｇ；無水物５１．８ｇ；０．０３６mol）を得た。収率９０％。
m.p.：１１６〜１１８℃。
遊離の配位子（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１０％。
ＨＰＬＣ：９７％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Spheri-10 RP-2 １０μm；
Applied Biosystemによって充填された２５０ｘ４，６mmカラム；
温度：４０℃；
移動相：アイソクラチック溶出：Ａ／Ｂ＝８０：２０；
Ａ＝ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を水（１０００mL）に溶解し、Ｈ3ＰＯ4を加えたpH６の緩衝液；
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ。
流速：１．０mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（２個のLachrom L 7100ポンプ）、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200自動試料採取器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400ＵＶ検出器。
K.F.：１．２１％。
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］D20：−２４．２９°（ｃ２．０１，Ｈ2Ｏ）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000109
実施例１６：［化合物１１］
［［［Ｎ，Ｎ’−［［（カルボキシメチル）イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニナート］］（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
0004225573.tif 000110
Ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000111
この化合物は、実施例３の方法に準じて製造した。
Ｂ）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000112
この化合物は、実施例１の方法に準じて製造した。
Ｃ）Ｎ，Ｎ’−［［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル］
0004225573.tif 000113
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル（１１６．４ｇ；０．２２１mol）及びグリシン１，１−ジメチルエチルエステル（１３．６ｇ；０．１０４mol）を、ＭｅＣＮ（１０００mL）及び２MのpH８リン酸緩衝液（４００mL）に加えて得られた２相の混合物を２０時間撹拌した。上相を分離し、新しい２MのpH８リン酸緩衝液（４００mL）と置き換えた。更に１４時間、反応混合物を撹拌した。上相を分離して溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサン（５００mL）に溶解し、この溶液をＨ2Ｏ（４００mL）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下（２kPa）に留去し、残渣（１０７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した：
試料：シリカゲル３５〜７０メッシュと混合した固形分散体；
固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ（１２００ｇ）；
固定相の前処理：ｎ−ヘキサン；
溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配
（v/v）                 容量（L）
１００／０                １．５
９５／５                  １
９２．５／７．５          ２
９０／１０                ２
８７．５／１２．５        ２
８５／１５                ６．５
更に、真空（０．１３kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、５０℃で乾燥して所望の生成物（７１．９ｇ；０．０８４mol）を得た。収率８１％。
酸力価（０．１N ＨＣｌ）：９８．２％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１v/v）；
検出法：１N ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。
ＨＰＬＣ：９８．５％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Lichrosorb RP-Select B ５μm；
Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：４５℃；
移動相：勾配溶出；
Ａ＝０．０１７Ｈ3ＰＯ4水溶液
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
0004225573.tif 000114
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 3000ダイオードアレイ検出器。
減量（７０℃高真空）：０．６６％。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５の場合、それぞれ）−１９．５６°，−２０．５５°，−２３．５２°，−４２．１８°，−５１．５８°，−７１．２７°（ｃ５．１２，ＣＨＣｌ3）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000115
Ｄ）Ｎ，Ｎ’−［［（カルボキシメチル）イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニン
0004225573.tif 000116
上記の工程で得られた生成物（３３．３ｇ；０．０３９mol）をＣＨ2Ｃｌ2（２０mL）に溶解し、−１５〜−１０℃で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（９６．３ｇ；０．８４５mol）を３０分かけて滴下した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で６４時間撹拌した。溶媒を減圧（２kPa）下に留去し、残渣を新しいトリフルオロ酢酸（９６．３ｇ；０．８４５mol）に溶解した。更に２６時間撹拌した後、反応混合物を減圧（２kPa）下に濃縮し、褐色の油状物質を得、ＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）に溶解して再び減圧で濃縮した。この操作を２回繰り返した。同様な方法により、残渣をＥｔ2Ｏ（２００mL）、次いでＣＨ3ＣＮ（５０mL）で処理して帯褐色無晶形の固体を得た。得られた固体を、３７％ＨＣｌ（１０mL）で酸性にしたＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１v/v）（５０mL）に溶解し、Ｈ2Ｏを加えて２００mLに希釈した。この溶液を、Amberlite(R)XAD 1600のカラム（１L）に載せ、生成物をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮで勾配溶離した：
前処理：Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９０／１０v/v）；
溶離：Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配
（v/v）           容量（L）
９０／１０          ３．５
８０／２０          ２．５
７５／２５          １．５
７０／３０          １．５
６５／３５          １．５
６０／４０          １
４０／６０          １
２０／８０          １．５
生成物はＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（７５／２５v/v）で溶離された。
純粋な配位子を含む画分を集め、減圧（２kPa）下に濃縮し、得られた固体の残渣を真空（２kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、３５℃で一夜乾燥した。この固形物をＣＨ3ＣＮ（１００mL）に懸濁して数時間撹拌してから濾取し、真空（２kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、３５℃で乾燥し、所望の生成物（１９．７２ｇ；０．０３４５mol）を得た。収率８８％。
m.p.：１１１〜１１５℃。
酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：９６．２％；当量点pH６．５４。
錯力価（０．１N ＺｎＳＯ4）：９６％。
ＨＰＬＣ：９９．５％（面積％）。
減量（７０℃高真空）：１．５８％。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５の場合、それぞれ）＋１０．６８°，＋１１．６０°，＋１３．３２°，＋２６．７９°，＋３６．３５°，＋５８．４７°（ｃ２．５，０．４N ＮａＯＨ）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000117
Ｅ）［［［Ｎ，Ｎ’−［［（カルボキシメチル）イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニナート］］（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
0004225573.tif 000118
上記の工程で得られた生成物（１４．３４ｇ；０．０２５mol）をＨ2Ｏ中に懸濁し、この懸濁液に１Nメグルミン水溶液（８３mL；０．０８３mol）を加えて中和（pH７．０）して得られた溶液に、Ｈ2Ｏ（１００mL）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（８．９２ｇ；０．０２４mol）の溶液を１５分かけて加え、pH安定装置により１Nメグルミン水溶液（３７mL；０．０３７mol）を加えてpHを７に維持した。反応混合物をナノフィルターで濾過した：
装置：Celfa Unit C-123-P。
膜：Desal DK 4040；
圧：１MPa；
時間：１７h；
条件：
0004225573.tif 000119
次いで、凍結乾燥した。更に、真空（２kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、４０℃で乾燥し、所望の化合物（２４．５ｇ；０．０２１９mol）を得た。収率８７％。
m.p.：１３５〜１３９℃。
ＨＰＬＣ：９９．２％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Spheri-10 RP-2 １０mm；
Applied Biosystemによって充填された２５０ｘ４，６mmカラム；
温度：４５℃；
移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（７６０mL）と混合したアセトニトリル（２４０mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4でpH６の緩衝液とした］でアイソクラチック溶出；
流速：１．０mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０mL；
試料濃度：１〜１０mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 3000ダイオードアレイ検出器。
K.F.：１．８６％。
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000120
実施例１７：［化合物１２］
［［［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カルボキシメチル）（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニナート（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
0004225573.tif 000121
Ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000122
この化合物は、実施例３の方法に準じて製造した。
Ｂ）［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000123
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル（６８ｇ；０．１５mol）及びＬ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル（実施例３工程Ａ）（１３．３ｇ；０．０６mol）を、ＭｅＣＮ（８００mL）及び２MのpH８リン酸緩衝液（５００mL）に加えて得られる２相の混合物を１７時間撹拌した。上相を分離し、更に２MのpH８リン酸緩衝液（２００mL）を加えた。２４時間後、上相を分離し、この溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサン（５００mL）に溶解し、この溶液をＨ2Ｏ（３００mL）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ（１kg、Merck KGaA art 9385）；
溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）］に付して精製し、所望の生成物（４８ｇ；０．０５１mol）を得た。収率８５％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５０：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254（Merck KGaA code 5715）；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）；
検出法：１N ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。
ＨＰＬＣ：９６．９％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Lichrosorb RP-Select B ５μm；
Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：４５℃；
移動相：勾配溶出；
Ａ＝０．０１M ＫＨ2ＰＯ4及び０．０１７M Ｈ3ＰＯ4の水溶液、
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
0004225573.tif 000124
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（２個のLachrom L 7100ポンプ）、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200自動試料採取器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400ＵＶ検出器。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５の場合、それぞれ）−３９．２５°，−４１．５３°，−４７．８５°，−８５．２０°，−１０４．８３°，非透過（ｃ５．１４，ＣＨＣｌ3）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000125
Ｃ）［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カルボキシメチル）（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニン
0004225573.tif 000126
上記の工程から得られた化合物（３７．８ｇ；０．０４０mol）をＣＨＣｌ3（２００mL）に溶解し、５〜１０℃に冷やして撹拌しながら、市販のトリメチルシリルヨーダイド（８０ｇ；０．４０mol）を滴下した。１９時間後、反応混合物をＨ2Ｏ／氷（６００ｇ）中に注加した。無晶形の沈殿物をＭｅＯＨ（２００mL）に溶解し、この溶液に２N ＮａＯＨ（２００mL）を加えてpHを７に調整した。混合液を濃縮してＭｅＯＨを留去し、ＮａＨＳＯ3（１ｇ）を含む１N ＨＣｌ（２５０mL）中に滴下した。沈殿物（ヨウ化イオンを含む）をＣＨ3ＣＮ（８０mL）に溶解し、この溶液をＨ2Ｏ（３００mL）で希釈し、数滴の３７％ＨＣｌを加えて溶液を透明に保った。この溶液をAmberlite XAD-1600のカラム（１L）に載せ、載せる直前及び直後にＣＨ3ＣＮ／０．１N ＨＣｌ（４：１）で溶離して、生成物が樹脂に沈着するのを防止した。カラムをＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２L）で洗い、次いで生成物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１）（３L）で溶離した。溶出液を４０℃で減圧（１．３kPa）下に濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（５０mL）で処理して結晶性の固体を得た。濾取し、真空（２kPa）下、Ｐ2Ｏ5上、４０℃で乾燥した後、所望の生成物を得た。収率７４％。
m.p.：１１６℃（収縮）；１４２℃（分解）。
酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：９７．９％；当量点pH７．４。
ＨＰＬＣ：９７．３％（面積％）−上記工程Ｂのクロマトグラフィーの方法：
K.F.：０．８７％。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５の場合、それぞれ）＋１４．５７°，＋１５．３３°，＋１７．５８°，＋３１．４９°，＋３８．６９°，＋５２．２８°（ｃ２．５３，４N ＮａＯＨ）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000127
Ｄ）［［［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カルボキシメチル）（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニナート（５−）］］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
0004225573.tif 000128
上記の工程で得られた化合物（１４．６ｇ；０．０２２mol）の溶液に、Ｈ2Ｏ（５０mL）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（８．１８ｇ；０．０２２mol）の溶液を３時間かけて滴下し、１Nメグルミン（７０mL；０．０７mol）を加えて中和（pH７．０）した。反応混合物は、pH安定装置により１Nメグルミン（３７．６mL；０．０３８mol）の添加でpH７に維持された。ＨＰＬＣによって錯体化をモニターした。
クロマトグラフィーの方法：
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm；
Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：４０℃；
移動相：予め混合した移動相［ｎ−ノニルアミン（１ｇ）を、水（６００mL）と混合したアセトニトリル（４００mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4でpH６の緩衝液とした］を用いたアイソクラチック溶出；
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（２個のLachrom L 7100ポンプ）、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200自動試料採取器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400ＵＶ検出器。
反応溶液を、Millipore HA０．４５mを通して濾過し、Amberlite(R)XAD 1600（１０００mL）に載せ、樹脂をＨ2Ｏ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：９）、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：４）、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２：３）、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１）で洗い、生成物をＭｅＯＨで溶離した。メタノールを留去した後、１Nメグルミン（meglumine）（０．４mL）を加えて溶液のpHを６．８に調整し、溶液を減圧（１．３kPa）下に４０℃で濃縮乾固した。真空（２７０Pa）中、Ｐ2Ｏ5上、５０℃で乾燥後、標題化合物（２３．９ｇ；無水物２３．０ｇ；０．１９５mol）を白色固体として得た。収率８９％。
m.p.：５６℃（１４３℃で収縮）。
ＨＰＬＣ：９９．７％（面積％）。
K.F.：３．６３％。
ＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000129
実施例１８：［化合物１３］
［［［［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−α，α’−［［（カルボキシメチル）イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［（カルボキシメチル）イミノ］］］ビス［シクロヘキサンプロパノアート］］（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
0004225573.tif 000130
Ａ）Ｎ，Ｎ’−［［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル］
0004225573.tif 000131
この化合物は、実施例１６工程Ｃの方法に準じて製造した。
Ｂ）［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−α，α’−［［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］イミノ］］］ビス（シクロヘキサンプロパン酸１，１−ジメチルエチルエステル）
0004225573.tif 000132
Ｎ，Ｎ’−［［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル］（３５．９ｇ；０．０４２mol）をＭｅＯＨ（３００mL）に溶解し、この溶液に市販の湿性５％Ｒｈ炭素（８ｇ）を加え、得られた懸濁液をパール反応器（mod. 4561、６００mL容）中に入れ、４ｘ１０6Pa（４０bar）の水素圧、６０〜６５℃で６時間水素化した。反応混合物を冷やし、ブフナー漏斗を用いて触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を無水ＥｔＯＨ（５００mL）に溶解して濃縮乾固し、ｎ−ヘキサン（５００mL）に溶解して再び減圧下に濃縮した。この残渣（３６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：
試料：シリカゲル（３５〜７０メッシュ）に固体分散；
固定相：シリカゲル（３５〜７０メッシュ、１２００ｇ）；
固定相の前処理：ｎ−ヘキサン；
溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配
（v/v）                   容量（L）
１００／０                  １
９７．５／２．５            １
９５／５                    ２
９２．５／７．５            ２
９０／１０                  ２
８７．５／１２．５          ２
８５／１５                  ３
に付して精製し、更に真空（０．１３kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、５０℃で乾燥して所望の生成物（３０．５ｇ；０．０３５mol）を得た。収率８３％。
酸力価（０．１N ＨＣｌ）：９８．３％；
当量点pH：４．４９。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５２：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１v/v）；
検出法：１N ＮａＯＨに溶解したＫＭｎＯ4溶液。
ＨＰＬＣ：９８．５％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Lichrosorb RP-Select B ５μm；
Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：４５℃；
移動相：勾配溶出；
Ａ＝０．０１７M Ｈ3ＰＯ4水溶液
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
0004225573.tif 000133
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 3000ダイオードアレイ検出器。
減量（７０℃、高真空）：１．５９％。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合、それぞれ）−２４．２４°，−２５．４１°，−２９．１２°，−５２．３９°，−６３．８５°，−８７．０７°（ｃ５．４３，ＣＨＣｌ3）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000134
Ｃ）［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−α，α’−［［（カルボキシメチル）イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［（カルボキシメチル）イミノ］］］ビス（シクロヘキサンプロピオン酸）
0004225573.tif 000135
上記の工程で得られたペンタエステル（２９ｇ；０．０３３５mol）をＣＨ2Ｃｌ2（２０mL）に溶解し、この溶液を−１５〜−１０℃で撹拌しながら、市販のトリフルオロ酢酸（８１．４ｇ；０．７１４mol）を３０分かけて滴下した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で９０時間撹拌した。溶媒を減圧（２kPa）下に留去し、残渣を新しいトリフルオロ酢酸（８１．４ｇ；０．７１４mol）に溶解した。更に５０時間撹拌した後、反応混合物を減圧（２kPa）下に濃縮し、褐色の油状物質を得、ＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）に溶解して再び減圧下に濃縮した。この操作を２回繰り返した。同様な方法により、残渣をＥｔ2Ｏ（２ｘ１００mL）及びＣＨ3ＣＮ（５０mL）で処理して帯褐色無晶形の固体を得た。得られた固体を、３７％ＨＣｌ（１０mL）で酸性にしたＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１v/v）（５０mL）に溶解し、Ｈ2Ｏを加えて２００mLに希釈した。
この溶液をAmberlite(R)XAD 1600のカラム（１L）に載せ、生成物をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮで勾配溶離した：
前処理：Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９０：１０v/v）；
溶離：Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配
（v/v）           容量（L）
９０／１０          ４．５
８０／２０          １．５
７０／３０          ２
６０／４０          ３．５
５０／５０          １．５
２０／８０          １．５
生成物はＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（６０／４０v/v）で溶離した。
純粋な配位子を含む画分を集め、減圧（２kPa）下に濃縮した。残渣にＣＨ3ＣＮを加えて共沸蒸留を行って沈殿物を析出させ、濾取して水洗し、真空（２kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、４０℃で一夜乾燥し、所望の生成物（１４．７１ｇ；０．０２５mol）を得た。収率７５％。
m.p.：１１６〜１２０℃。
酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：９６．３％；
当量点pH：７．２４；
錯力価（０．１N ＺｎＳＯ4）：９６．５％。
ＨＰＬＣ：９９％（面積％）−上記の工程Ｂのクロマトグラフィーの方法：
K.F.：２．２９％。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合、それぞれ）＋４．８７°，＋５．１５°，＋５．６７°，＋９．１９°，＋１２．５８°，＋１９．７３°（ｃ２．５，０．４N ＮａＯＨ）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000136
Ｄ）［［［［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−α，α’−［［（カルボキシメチル）イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［（カルボキシメチル）イミノ］］］ビス［シクロヘキサンプロパノアート］］（５−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
0004225573.tif 000137
上記の工程で得られた生成物（１２．６ｇ；０．０２１５mol）をＨ2Ｏ中に懸濁し、１Nメグルミン水溶液（７５mL；０．０７５mol）を加えて中和（pH７．０）して得られる溶液に、Ｈ2Ｏ（１００mL）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（７．８ｇ；０．０２１mol）の溶液を１５分かけて加え、pH安定装置を用い１Nメグルミン水溶液（３０mL；０．０３mol）によってpHを７に維持した。反応混合物をナノフィルターで濾過し：
装置：Celfa Uniti C 123 P；
膜：Desal DK 4040；
圧：１MPa；
時間：１５時間；
条件：
0004225573.tif 000138
次いで、凍結乾燥した。更に、真空（２kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、４０℃で乾燥し、標題化合物（２２．５ｇ；０．０１９９mol）を得た。収率９２％。
m.p.：１４５〜１５０℃。
ＨＰＬＣ：９９．９％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Spheri-10 RP-2 １０μm；
Applied Biosystemによって充填された２５０ｘ４，６mmカラム；
温度：４５℃。
移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（６５０mL）と混合したアセトニトリル（３５０mL）に加え、濃Ｈ3ＰＯ4でpH６の緩衝液とした］でアイソクラチック溶出；
流速：１．０mL/min；
蛍光検出：Ｅｘ２７５nm，Ｅｍ３１５nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：５〜１０mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi F 1080蛍光検出器。
K.F.：１．１４％。
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000139
実施例１９：［化合物１４］
［［［［［αＳ−［αＲ*（α’Ｒ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−［［（１−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）イミノ］ビス「２，１−エタンジイル［（カルボキシメチル）イミノ］］ビス（シクロヘキサンプロパノアート）］（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
0004225573.tif 000140
Ａ）［（Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000141
この化合物は、実施例１７工程Ｂの方法に準じて製造した。
Ｂ）［αＳ−［αＲ*（α’Ｒ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−［［１−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル−２−シクロヘキシルエチル］イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］イミノ］ビス（シクロヘキサンプロパン酸１，１−ジメチルエチルエステル）
0004225573.tif 000142
［（Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル（６７．４ｇ；０．０７mol）をＭｅＯＨ（５００mL）に溶解し、市販の５％Ｒｈ炭素（１３．４ｇ）を加え、得られた懸濁液を水素圧（４０bar、４MPa）下に６０〜６５℃で６時間水素化した（理論量の水素：１４．１L；０．６３mol）。反応の経過をＨＰＬＣでモニターした（実施例１７Ｂのクロマトグラフィーの方法）。反応混合物を冷やし、ブフナー漏斗を用いて触媒を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ（６００ｇ、Merck KGaA art 9385）；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（１００：１〜３０：１）］に付して精製し、所望の生成物（５１．９ｇ；０．０５４mol）を得た。収率７７％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．８０：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254（Merck KGaA code 5715）；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）；
検出法：１N ＮａＯＨに溶解したＫＭｎＯ4溶液又はPancaldiスプレー［ＣｅＳＯ4・４Ｈ2Ｏ（１ｇ）；（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24・４Ｈ2Ｏ（２１ｇ）；９８％Ｈ2ＳＯ4（３１mL）；Ｈ2Ｏ（４７０mL）］そして２００℃に加熱。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合、それぞれ）−４２．９２°，−４５．８８°，−５１．２９°，−９０．１７°，−１１１．２３°，−１５２．０８°（ｃ５．００，ＣＨＣｌ3）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000143
Ｃ）［αＳ−［αＲ*（α’Ｒ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−［［（１−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［（カルボキシメチル）イミノ］］］ビス（シクロヘキサンプロパン酸）
0004225573.tif 000144
上記の工程で得られた化合物（５１ｇ；０．０５３mol）をＣＨＣｌ3（２５０mL）に溶解し、５〜１０℃に冷やして撹拌しながら、市販の沃化トリメチルシリル（１０６ｇ；０．５３mol）を４０分かけて滴下した。８８時間後、反応混合物をＨ2Ｏ／氷（３００ｇ）中に注加した。無晶形の沈殿物を溶解し、２N ＮａＯＨを加えてpHを８に調整した。混合液を濃縮してＣＨＣｌ3を留去し、１８％ＨＣｌを加えてpH２の酸性にして橙色の沈殿物を析出させて濾取した。この固体を、１０N ＮａＯＨを加えてpH１０にした３０％ＭｅＯＨ（２L）に溶解し、Ｎａ2ＳＯ3（５００mg）を加え、１８％ＨＣｌでpH４．８の酸性にした。この溶液をAmberlite(R)XAD 1600樹脂（φ５０mm；ｈ９２０mm；１８００mL）のカラムに載せ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／３７％ＨＣｌ（３：６：１）（１L）、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：７）、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：３）、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（９：１）、ＭｅＯＨで洗った。次いで、生成物をＭｅＯＨ／２４％ＮＨ3水溶液で溶離した。溶出液を濃縮してＭｅＯＨ及びＮＨ3を留去し、残留液（３００mL）を３７％ＨＣｌで酸性にした。
沈殿物（ゲル）を濾取し、Ｈ2Ｏで５回洗い（Ｃｌ-を除き）、真空（２kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、５０℃で乾燥して所望の生成物（２７．５ｇ；０．０４０３mol）を得た。収率７６％。
m.p.：１６１℃（収縮）、１６９℃（分解）。
酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：９４％；
当量点pH：７．９。
錯力価（０．１N ＺｎＳＯ4）：９３．５％。
K.F.：３．６９％。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合、それぞれ）＋３７．０２°，＋３８．７４°，＋４４．１７°，＋７３．６４°，＋８８．９０°，＋１１８．５３°（ｃ２．５０，４N ＮａＯＨ）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000145
Ｄ）［［［［［αＳ−［αＲ*（α’Ｒ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−［［（１−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［（カルボキシメチル）イミノ］］］ビス［シクロヘキサンプロパノアート］］（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
0004225573.tif 000146
上記の工程で得られた生成物（２３．８ｇ；０．０３５mol）をＨ2Ｏ（１００mL）に溶解して１Nメグルミン（９５．６mL；０．０９６mol）で中和（pH７．０）された溶液に、Ｈ2Ｏ（５０mL）に溶解した市販のＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１３ｇ；０．０３５mol）を滴下した。反応混合物のpHを、pH安定装置により１Nメグルミン（７２．３mL；０．０７２mol）を加えてpH７に維持した。錯体化を滴定（１２）によってモニターした。反応混合物を、セライト及びMillipore HA０．４５μmを用いて濾過し、Amberlite XAD 1600樹脂のカラム（φ５０mm；ｈ２３０mm；４５０mL）に載せた。樹脂をＨ2Ｏで洗い、生成物をＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：４）で溶離した。メタノールを留去した後、１Nメグルミン（０．２mL）を加えて溶液のpHを６．８に調整し、減圧（１．３kPa）下に４０℃で濃縮乾固した。次いで、真空（２７０Pa）中、Ｐ2Ｏ5上、５０℃で乾燥して標題化合物（３３．２ｇ；無水物３１．５ｇ；０．０２５mol）を得た。収率７３％。
m.p.：１６８℃（１２５℃で収縮）。
K.F.：５．２％。
ＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000147
実施例２０：［化合物１５］
［［［［［αＳ−［αＲ*（α’Ｒ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−［［（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［（カルボキシメチル）イミノ］］］ビス（ベンゼンブタノアート］］（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
0004225573.tif 000148
Ａ）（Ｓ）−α−アミノベンゼンブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル（CAS No．［83079-77-0］）
0004225573.tif 000149
この化合物は、Haslanger, M. F., Sybertz, E. J., Neustadt, B. R., Smith, E. M., Nechuta, T. L., Berger, J. J.：Med. Chem. 1989, 32(4), 737-739の方法に準じて製造した。
Ｂ）（Ｓ）−α−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000150
（Ｓ）−α−アミノベンゼンブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル（４２．４ｇ；０．１８mol）、J. Org. Chem., 1986, 51, 752-755の方法に準じて製造した２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（３９．７；０．１９mol）及び市販のジイソプロピルエチルアミン（３４mL；０．２mol）をＣＨ3ＣＮに溶解し、２１時間還流加熱した。ジイソプロピルエチルアミン（３７．５mL；０．２２mol）及び市販のtert−ブチルブロモアセタート（３９ｇ；０．２mol）を加え、更に反応混合物を２．５時間還流加熱した。反応液を減圧（２kPa）下に濃縮し、残渣をｎ−ヘキサン（０．５L）に溶解し、Ｈ2Ｏ（４ｘ０．５L）で洗った。有機相を分離し、Carbopuron(R)4Nで処理して濾過し、濾液をＮａ2ＳＯ4で乾燥して減圧下に濃縮した。残渣（９０ｇ）を５℃に冷やしたＭｅＯＨ（０．４L）に溶解し、５℃に冷やした２N ＨＣｌ（０．２L）を加えた。室温に４時間放置した後、５℃に冷やした２N ＮａＯＨ（０．２５L）、次いでｎ−ヘキサン（０．５L）を加えた。上相を分離して減圧下に濃縮し、残渣をｎ−ヘキサン（０．５L）に溶解した。この溶液をＨ2Ｏ（４ｘ０．２５L）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧下に濃縮した。残渣（６６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した：
試料：シリカゲル（３５〜７０メッシュ）に１：１．５（w/w）で固体分散；
固定相：シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１kg）；
固定相の前処理：ｎ−ヘキサン；
溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配
（v/v）           容量（L）
１００／０          １
９５／５            １
９０／１０          ２
８５／１５          ２
８０／２０          ７
更に、真空（０．１３kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、５０℃で乾燥して所望の生成物（３８．８ｇ；０．０９８mol）を得た。収率５５％。
酸力価（０．１N ＨＣｌＯ4）：１００．７％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１８：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１v/v）；
検出法：１N ＮａＯＨに溶解したＫＭｎＯ4溶液。
ＨＰＬＣ：９９％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Lichrosorb RP-Select B ５μm；
Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム；
温度：４５℃；
移動相：勾配溶出；
Ａ＝０．０１７M Ｈ3ＰＯ4水溶液
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
0004225573.tif 000151
流速：１mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 3000ダイオードアレイ検出器。
減量（７０℃、高真空）：１．１０％。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合、それぞれ）−２２．６１°，−２３．６８°，−２７．２４°，−４８．２８°，−５９．１９°，−８０．３４°（ｃ５．１４，ＣＨＣｌ3）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000152
Ｃ）（Ｓ）−α−［（２−ブロモエチル）［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］ベンゼンブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル
0004225573.tif 000153
上記の工程から得られた生成物（３７ｇ；０．０９４mol）及び市販のトリフェニルホスフィン（３４．１ｇ；０．１３mol）をＣＨ2Ｃｌ2（２５０mL）に溶解し、ＥｔＯＨ−ドライアイス浴によって−６０℃に冷やし、市販のＮ−ブロモスクシンイミド（２４．１ｇ；０．１３mol）を一度に加えた。５分後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間放置した。氷（２００ｇ）、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００mL）及びＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）を加えた後、有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（２００mL）及びＨ2Ｏ（２００mL）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧（２kPa）下に濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン（３００mL）に懸濁し、固体の沈殿物（トリフェニルオキシド）を濾取し、冷ｎ−ヘキサン（５００mL）で洗い、濾液を減圧（２kPa）下に３００mLに濃縮した。この溶液にCarbonpuron(R)4Nを加え、５℃に冷やして濾過した。濾液を減圧（２kPa）下に濃縮し所望の生成物（４３．１ｇ）を得た。
銀滴定（０．１N ＡｇＮＯ3）：９４．３％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５０：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５v/v）；
検出法：１N ＮａＯＨに溶解したＫＭｎＯ4溶液。
Ｄ）［αＳ−［αＲ*（α’Ｒ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−フェニルプロピル］イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［１−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］イミノ］ビス（ベンゼンブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル）
0004225573.tif 000154
（Ｓ）−α−［（２−ブロモエチル）［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］ベンゼンブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル（４３．１ｇ；０．０８９mol）及び（Ｓ）−α−アミノベンゼンブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル（９．９ｇ；０．０４２mol）を、ＭｅＣＮ（４００mL）及び２MのpH８リン酸緩衝液（２５０mL）に加え、生成した２相の混合物を８時間撹拌した。水相を分離し、新しい２MのpH８リン酸緩衝液（２００mL）と置き換えた。同様な操作を、２７時間と５２時間後に繰り返し、更に反応混合物を２０時間（総計で７２時間）撹拌した。上相を分離して溶媒を留去した。残渣をＥｔ2Ｏ（５００mL）に溶解し、Ｈ2Ｏ（２ｘ２５０mL）で洗い、ＮａＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧（２kPa）下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した：
試料：シリカゲル（３５〜７０メッシュ）に１：１．５で固体分散；
固定相：シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、５００ｇ）；
固定相前処理：ｎ−ヘキサン；
溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配
（v/v）           容量（L）
１００／０          １
９８／２            １
９６／４            １
９２／８            １
９０／１０          ２．５
８５／１５          ６．５
更に、真空（１０Pa）中、４０℃で乾燥して、所望の生成物（３９．５ｇ；０．０４mol）を得た。収率９５％。
酸力価（０．１N ＨＣｌ）：９５．３％；
当量点pH：３．６。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６：
固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254；
展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５v/v）；
検出剤：１N ＮａＯＨに溶解したＫＭｎＯ4溶液。
ＨＰＬＣ：９９％（面積％）−上記の工程Ｂのクロマトグラフィーの方法。
減量（７０℃、高真空）：０．６１％；
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＡ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合、それぞれ）−４８．０１°，−５０．３３°，−５７．６９°，−１０３．１５°，−１２６．７８°，−１７４．９４°（ｃ５．０４，ＣＨＣｌ3）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000155
Ｅ）［αＳ−［αＲ*（αＲ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−［［（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［（カルボキシメチル）イミノ］］］ビス（ベンゼンブタン酸）
0004225573.tif 000156
上記の工程から得られたペンタエステル（３９．１ｇ；０．０３９mol）をＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）に溶解し、０℃で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（１４．８ｇ；０．１３mol）を１５分かけて加えた。反応溶液を減圧（２kPa）下に濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸（７４ｇ；０．６５mol）に溶解し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧（２kPa）下に留去し、残渣を新しいトリフルオロ酢酸（７４ｇ；０．６５mol）に溶解した。更に７２時間撹拌した後、溶媒を留去して油状物質を得、ＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）に溶解して再び減圧で濃縮した。この操作を２回繰り返した。同様な操作により、残渣をＥｔ2Ｏ（２ｘ１００mL）、次いでＣＨ3ＣＮ（１００mL）で処理して無晶形の固体を得、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（３：２v/v）に溶解して３７％ＨＣｌ（１０mL）で酸性にし、Ｈ2Ｏを加えて４００mLに希釈した。この溶液をAmberlite(R)XAD 1600（１L）に載せ、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮで勾配溶離した：
前処理：Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９０：１０v/v）；
溶離：Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配
（v/v）           容量（L）
９０／１０          ２．５
８０／２０          ２
７０／３０          １
６０／４０          ２
５５／４５          ４
５０／５０          １
４０／６０          ２
生成物はＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（６０：４０v/v）で溶離した。
純粋な生成物を含む画分を併せ、減圧下に濃縮した。不純物と混合している画分については、純粋な生成物の追加量を得るために、この操作を２回繰り返した。真空（２kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、４０℃で乾燥して所望の化合物（２１．１ｇ；０．０２９mol）を得た。収率７４％。
m.p.：１１５〜１２０℃．酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：９８％；
当量点pH：７．０：
錯力価（０．１ＮＺｎＳＯ4）：９６％；
ＨＰＬＣ：９７％（面積％）−上記の工程Ｂのクロマトグラフィーの方法；
K.F.：０．８６％。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＡ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合、それぞれ）＋６．６４°，＋６．８０°，＋７．００°，＋１１．１８°，＋１４．２８°，＋２３．０７°（ｃ２．５１，０．４ＮａＯＨ）。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000157
Ｆ）［［［［［αＳ−［αＲ*（αＲ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−［［（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［（カルボキシメチル）イミノ］］］ビス（ベンゼンブタノアート）］（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
上記の工程からの遊離の配位子（１８．４ｇ；０．０２５mol）をＨ2Ｏ（５０mL）中に懸濁し、１Nメグルミン水溶液（８０mL；０．０８mol）を加えて中和（pH７．０）して得られる溶液に、Ｈ2Ｏ（２０mL）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（８．９２ｇ；０．０２４mol）の溶液を滴下し、pH安定装置を用い１Nメグルミン水溶液（４０mL；０．０４mol）によってpHを５に維持した。反応混合物に１Nメグルミン水溶液を加えてpH７の中性にしてから、ナノフィルターで濾過した：
装置：Celfa Uniti C-123-P：膜：Desal DK 4040；
圧：１MPa；
時間：１５時間；
条件：
0004225573.tif 000158
次いで、最後に凍結乾燥した。更に、真空（２kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、４０℃で乾燥し、標題化合物（２１．４ｇ；０．０１７mol）を得た。収率６８％。
m.p.：１３３〜１３８℃。
遊離の金属（０．００１ＭＥＤＴＡ）：＞０．００５％。
ＨＰＬＣ：９９．２％（面積％）−クロマトグラフィーの方法：
固定相：Spheri-10 RP-2 １０μm；
Applied Biosystemによって充填された２５０ｘ４，６mmカラム；
温度：４０℃；
移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（７００mL）と混合したアセトニトリル（３００mL）に加え、濃Ｈ3ＰＯ4でpH６の緩衝液とした］でアイソクラチック溶出；
流速：１．０mL/min；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入量：１０μL；
試料濃度：１mg/mL；
装置：Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 3000ダイオードアレイ検出器。
K.F.：３．５７％．ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。
元素分析（％）：
0004225573.tif 000159