(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)患者の尿の試料を得ること、
(b)その尿中の薬物又はその代謝物の濃度、及び尿の比重を測定すること、
(c)測定された尿中薬物濃度及び尿の比重の関数として、正規化された尿中薬物濃度を計算すること、そして
(d)処方された維持計画用の患者に予測される薬物濃度値と、該正規化された尿中薬物濃度とを比較して、投薬維持計画に従っていないことのしるしとしてのそれらの間の任意の有意差を測定すること、
以上の段階を含んでいる、薬物維持計画下におかれている患者がその計画に従っているかどうかをモニタ−する方法。
【請求項２】
段階(a)と(b)の間に、尿試料に混ぜ物がされていないかについての試験もされる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該混ぜ物についての試験が尿試料のクレアチニン水準を測定し、そして測定されたクレアチニン水準を患者の為のクレアチニンの予め決められた正規化水準と比較することを含んでいる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
段階(b)に於いて、薬物の濃度が蛍光偏向イムノアッセイによって測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
段階(c)に於いて、正規化された尿薬物濃度が等式
nu=u・(k1・SGF-k2)
に従って計算され、ここでnuが正規化された尿中薬物濃度であり、uが尿中の薬物の測定された濃度であり、SGFが尿試料の比重係数であり、そしてk1及びk2が定数である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
(a)患者の尿の試料を得ること、
(b)その尿中薬物濃度、その尿の比重、及び薬物の少なくとも１つの選択された薬物動態学的パラメ−タ−を測定すること、
(c)測定された尿中薬物濃度、その尿の比重、及び少なくとも１つの選択された薬物動態学的パラメ−タ−の関数として、尿-パラメ−タ−正規化尿中薬物濃度を計算し、そして
(d)尿-パラメ−タ−正規化尿中薬物濃度を、処方された維持計画用の平均的投薬維持計画に従う患者に予測される薬物濃度と比較して、投薬維持計画に従っていないことのしるしとしてのそれらの間の任意の有意差を測定する、
以上の段階を含んでいる、処方された薬物適量での投薬維持計画下におかれている患者がその計画に従っているかどうかをモニタ−する方法。
【請求項７】
段階(a)と(b)の間に、尿試料が混ぜ物がされたかどうかについても試験される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
混ぜ物についての試験が尿試料のクレアチニン水準を測定し、そして測定されたクレアチニン水準を患者の為のクレアチニンの予め決められた正規化水準と比較することを含んでいる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
段階(b)に於いて、薬物の濃度が蛍光偏向イムノアッセイによって測定される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
請求項６に従ってメサドン維持計画下におかれている患者がその計画に従っているかどうかをモニタ−する方法であって、段階(b)に於いてメサドンの濃度が測定される方法。
【請求項１１】
段階(b)に於いて、メサドンの投与量、患者の体重、及び尿のpHが選択された薬物動態学的パラメ−タ−として測定される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
段階(c)に於いて、尿-パラメ−タ−正規化された尿中メサドン濃度が等式nup=(k3/DOSE)k4・(k5/pH)-k6・WGT/k7・u・(k1・SGF-k2)
に従って計算され、ここでnupは尿-パラメ−タ−正規化尿中メサドン濃度であり、DOSEは処方されたメサドン投与量であり、pHは尿試料のpHであり、WGTは患者体重であり、SGFは尿試料の比重係数であり、uは尿試料中のメサドンの測定濃度であり、そしてk1〜k7は定数である、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
請求項６に従うベンゾジアゼピン維持計画下におかれている患者がそれに従っているかどうかをモニタ−する方法であって、段階(b)に於いてベンゾジアゼピンの濃度が測定される方法。
【請求項１４】
段階(b)に於いて患者体重が選択された薬物動態学的パラメ−タ−として測定される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
段階(c)に於いて、尿-パラメ−タ−正規化された尿中ベンゾジアゼビン濃度が等式
nup=(WGT/k3)・u・(k1・SGF-k2)
に従って計算され、ここでnupは尿-パラメ−タ−正規化尿中ペンゾジアゼピン濃度であり、uは尿中のベンゾジアゼピンの測定濃度であり、WGTは患者体重であり、SGFは尿試料の比重係数であり、そしてk1〜k3は定数である、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
請求項13に従うジアゼパム維持計画下におかれている患者がそれに従っているかどうかをモニタ−する方法であって、段階(b)に於いてダイアゼパムの濃度が測定される方法。
【請求項１７】
請求項13に従うアルプラゾラム維持計画下におかれでいる患者がそれに従っているかどうかをモニタ−する方法であって、段階(b)に於いてアルプラゾラムの濃度が測定される方法。
【請求項１８】
請求項６に従うコデイン維持計画下におかれている患者がそれに従っているかどうかをモニタ−する方法であって、段階(b)に於いてコデインの濃度が測定される方法。
【請求項１９】
段階(b)に於いて患者体重が選択された薬物動態学的パラメ−タ−として測定される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
段階(c)に於いて、尿-パラメ−タ−正規化された尿中コデイン濃度が等式nup=(WGT/k3)・u・(k1・SGF-k2)
に従って計算され、ここでnupは尿-パラメ−タ−正規化尿中コデイン濃度であり、uは尿中のコデインの測定濃度であり、WGTは患者体重であり、SGFは尿試料の比重係数であり、そしてk1〜k3は定数である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
請求項６に従うオキシコドン維持計画下におかれている患者がそれに従っているかどうかをモニタ−する方法であって、段階(b)に於いてオキシコドンの濃度が測定される方法。
【請求項２２】
段階(b)に於いて患者体重が選択された薬物動態学的パラメ−タ−として測定される請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
段階(c)に於いて、尿-パラメ−タ−正規化された尿中オキシコドン濃度が等式
nup=(WGT/k3)・u・(k1・SGF-k2)
に従って計算され、ここでnupは尿-パラメ−タ−正規化尿中オキシコドン濃度であり、uは尿中のオキシコドンの測定濃度であり、WGTは患者体重であり、SGFは尿試料の比重係数であり、そしてk1〜k3は定数である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
(a)患者の尿の試料を得ること、
(b)その尿試料のメサドンの濃度、比重、及びpH値を測定すること、
(c)尿中の測定されたメサドンの濃度、尿の比重、及び尿のpHの関数として、血漿中メサドン濃度を計算すること、そして
(d)、処方された維持計画用の期待される値と、計算された血漿中メサドン濃度を比較する、
以上の段階を含んでいる、メサドン維持計画下におかれている患者がその計画に
従っているかをモニタ−する方法。
【請求項２５】
尿試料が混ぜ物をされたかどうかについても試験される、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
該混ぜ物についての試験が尿試料のクレアチニン水準を測定し、そして測定されたクレアチニン水準を患者の為のクレアチニンの予め決められた正規化水準と比較することを含んでいる、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
段階(b)に於いて、メサドンの濃度が蛍光偏向イムノアッセイによって測定される、請求項24に記載の方法。
【請求項２８】
段階(c)に於いて、血漿中メサドン濃度が等式
p=k3・u・(k1・SGF-k2)/k4・pHk5
に従って計算され、ここでpは計算された血漿中メサドン濃度であり、uは尿中のメサドンの測定濃度であり、SGFは患者尿試料の比重係数であり、pHは尿の測定pH値であり、そしてk1、k2、k3、k4、及びk5は定数である、請求項24に記載の方法。
【請求項２９】
(a)患者の尿の試料を得ること、
(b)その尿試料のメサドンの濃度、比重、及びpH値を測定すること、
(c)測定された尿中メサドンの濃度、尿の比重、及び尿のpHの関数として、血漿中メサドン濃度を計算すること、そして
(d)、処方された維持計画用の予測値と、計算された血漿中メサドン濃度を比較する、以上の段階を含んでいる、メサドン維持計画下におかれている患者がその計画に従っているかどうかをモニタ−する方法。
【請求項３０】
尿試料が混ぜ物がされたかどうかについても試験される、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
該混ぜ物についての試験が尿試料のクレアチニン水準を測定し、そして測定されたクレアチニン水準を患者の為のクレアチニンの予め決められた正規化水準と比較することを含んでいる、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
段階(b)に於いて、メサドンの濃度が蛍光偏向イムノアッセイによって測定される、請求項29に記載の方法。
【請求項３３】
段階(c)に於いて、血漿中メサドン濃度が等式
p=k1・u・(k2・SGF-k3)/k4・pHk5
に従って計算され、ここでpは計算された血漿中メサドン濃度であり、uは尿中のメサドンの測定濃度であり、SGFは忠者尿試料の比重係数であり、pHは尿の測定pH値であり、そしてk1、k2、k3、k4、及びk5は定数である、請求項29に記載の方法。
【請求項３４】
(a)患者の尿の試料を得ること、(b)その尿試料のメサドンの濃度、比重、及びpH値を測定すること、
(c)測定された尿中メサドンの濃度、処方されたメサドン投与量、尿の比重、及び尿のpHの関数として、正規化された尿メサドン濃度を計算すること、そして
(d)患者の正規化された尿中メサドン濃度についての予め測定された病歴的な基礎値と、
現在の正規化された尿中メサドン濃度を比較すること、
を含んでおり、
それによって、もし患者が彼又は彼女の処方された投与量に従っているならば、患者の正規化された尿中メサドン濃度の現在の値及び過去の（履歴の）基礎値が類似しているものである、
処方されたメサドン投与量でメサドン維持計画下におかれている患者がそれに従っているかどうかをモニタ−する方法。
【請求項３５】
尿試料が混ぜ物をされたかどうかについても試験される、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
該混ぜ物についての試験が尿試料のクレアチニン水準を測定し、そして測定されたクレアチニン水準を患者の為のクレアチニンの予め決められた正規化水準と比較することを含んでいる、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
段階(b)に於いて、メサドンの濃度が蛍光偏向イムノアッセイによって測定される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
段階(c)に於いて、尿-パラメ−タ−正規化された尿中メサドン濃度が等式
nu={(k1/DOSE)k2}・{(k3/pH)-k4}・(WGT/k5)・(k6・SGF−k7)・u
に従って計算され、ここでnuは正規化された尿中メサドン濃度であり、DOSEは処方されたメサドン投与量であり、pHは少量(spot)尿試料のpHであり、SGFは患者の尿の比重係数であり、uはスポット尿試料中のメサドンの測定濃度であり、WGTは現在の患者体重であり、そしてk1〜k7は定数である、請求項34に記載の方法。
【請求項３９】
(a)患者の尿の試料を得ること、
(b)その尿試料のメサドンの濃度、比重、及びpH値を測定すること、そして
(c)尿中の測定されたメサドンの濃度、尿の比重、及び尿のpHの関数として
、血漿中メサドン濃度を計算すること、
という段階を含んでいる、尿から、血漿中メサドン濃度を測定する方法。
【請求項４０】
尿試料が混ぜ物をされたかどうかについて試験される、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
該混ぜ物についての試験が尿試料のクレアチニン水準を測定し、そして測定されたクレアチニン水準を患者の為のクレアチニンの予め決められた正規化水準と比較することを含んでいる、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
段階(b)に於いて、メサドンの濃度が蛍光偏向イムノアッセイによって測定される、請求項39に記載の方法。
【請求項４３】
段階(c)に於いて、血漿中メサドン濃度が等式
p=k1・u・(k2・SGF-k3)/k4・pHk5
に従って計算され、ここでpは計算された血漿中メサドン濃度であり、uは尿中のメサドンの測定濃度であり、SGFは尿試料の比重係数であり、pHは尿の測定pH値であり、そしてk1、k2、k3、k4、及びk5は定数である、請求項39に記載の方法。
【請求項４４】
患者体重を測定する段階を更に含んでおり、正規化された尿中メサドン濃度を計算することが、測定された患者体重の関数としても計算される、請求項34に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、治療薬剤の摂取をモニターすることに関する。更に詳しくは、本発明は、潜在的に乱用の可能な、又は危険な薬剤を処方されていて、処方どおりに摂取するために投薬維持計画下に置かれていた患者をモニターする方法に関する。
発明の背景
医学と心理学の分野で、アヘン様薬剤、鎮静・催眠剤、抗けいれん剤、神経弛緩剤、及び抗うつ剤のような幾つかの薬剤は、生物学的基盤の心と体の病気をもつ患者の治療用に安全かつ効果的であることがわかっている。処方薬剤の処置計画下に置かれた患者は、典型的にはモニターされる。厄介な症状を確認し、治療過程で必要な変化を起こすために、主観的及び客観的方法が使用される。一般には、治療が行なわれる期間にわたって、モニタリングが続く。例えば、治療が進む間に残っている不安の大きさを定量的に測定するために、ハミルトン不安検査法（Hamilton Anxiety Scale）を利用できる。ジアゼパムのようなベンゾジアゼピン薬の適切処方によって、残留不安水準が有意に低下する場合は、処置が有効であり継続すべきであると、医師及び患者は確信をもてる。
患者が事実、適切な形で処方量の薬剤を服用していること、そして予想どおりの応答があることを確認するためには、定量、定性双方の方法を使用して、反復基盤で患者をフォローすべきである。現在、薬剤の忠実服用のために患者をモニターする最も一般的な方法は臨床観察であり、これは医師による個々のなカウンセリングと、しっかりした個人的な監督を伴っている。医師はベンゾ（ジアゼピン類や、バルビツール酸塩、及びアヘン様薬物で典型的に起こる中毒、禁断症状、又は不安発作中の振るえ、うつ状態でのため息などの生理学的な兆候と症状、及び苦痛症侯群での侵害受容（nociception）のような病気の残留兆候を観察する。また、医師は痛みの軽減の程度について患者の苦情に耳を傾け、経時的な心理の変化を評価する。しかし、この方法は時間がかかり、高価で、主観的である。また、潜在的に誤謬を伴うことは言うまでもない。
処方順守のもう一つの情報は、酵素増幅免疫検定（EMIT,enzyme-multiplied immunoassay）と呼ばれる標準的な実験室手順などの定量的な尿モニター法を用いて得られる。随意の切捨て値を利用して、これらの方法は、患者の尿中における親薬剤とその代謝物の可能な存在または不在の簡単な陽性又は陰性兆候を臨床医に提供する。親薬剤は処方された薬剤自体であり、代謝物は薬剤を代謝する患者の体で天然に生ずる薬剤の化学的誘導体類である。これらの試験は、最後の薬剤使用時や使用量、又は処方された投薬量が適切に摂取、迂回、又は補充されたかどうかについて、情報を提供するものではない。
臨床評価と定量的な尿薬剤選定試験結果のみを利用する医師は、処置法において問題を起こすかもしれない。処方を通して、又は非合法使用を通して、アヘン様薬物に生物学的に依存するようになった患者を治療するうえで、このようなことが多くある。アヘン常習者はそのような薬物への依存性を抜け出すのに非常な困難を経験し、典型的には、アヘン様薬物への依存から抜け出すために、処方メサドンの適量を利用する長期のリハビリ治療プログラムを受ける。医師は適量を調整し、順守をモニターするために、メサドン維持プログラム下に患者の状態を効果的に評価しなければならない。患者がアヘン様薬物の試験で持続的に陽性であるか、又は主観的なアヘン禁断症状の継続を訴える場合は、現在処方されているメサドン投与量がアヘンへに対する体の欲求を抑えるのに十分でないと医師は結論し、処方量を増加できよう。この非常に主観的なモニター法は、過剰投与をもたらし、患者は必要とするより多くのメサドンを投与され、メサドンへの不要な依存を生じうる。その代わりに、医師は時おり、患者のメサドン投与量がアヘン様薬物の禁断と薬物への渇望を防ぐのに十分なはずだと誤って結論し、アヘンの違法使用をやめるのに十分な増量を拒絶することがある。このような行為は、患者をさらに薬物の静脈内使用と、それに関連して、HIV、肝炎、及び血液毒などの社会的、医学的なマイナスの結果に向かわせる。
処置による同様な問題は、ジアゼパムを処方された患者で長期の一般的な不安をもたらしうる。この療法が非常に効果的であると知られていても、患者が症状改善を示さないことがある。この薬剤は、臨床的に鎮静、催眠、不安減少、筋肉弛緩、前向性記憶喪失、及び抗けいれん活性を生ずることが示されたベンゾジアゼピン類の鎮静催眠族の一員である。患者は例えば、処方どおりに薬剤を服用しているのに、有意の症状改善がないと主張するかも知れない。医師は、患者が薬剤を適切に摂取しておらず、恐らくそれを売っているのではないかと疑い、順守を立証するために、定量的な尿薬剤選定を命じる。選定は薬剤濃度200ng/ml以上で陽性と報告される。幾分のベンゾジアゼピンが存在するため、医師は間違って、患者が順守しているけれども、追加の薬剤が必要と仮定し、１日量を増やす。実際は、患者は投薬量の大部分を違法市場に横流しをし、薬剤選定では試験陽性となるだけを摂取している。
患者はまた、自己摂取用の類似薬物を得るために、複数の医師を訪ねることも多い。こうした患者は薬剤の中毒効果を望んでいるが、単一給源から十分な量を得ることができない。EMITのような定量試験は、この状況を検出するには一般に有用でない。というのは、体内の定量的な薬物濃度が測定されないからである。
時おり、最も頻繁には研究センターでのみ使用されるもう一つのモニター法は、血漿中の親薬剤濃度や活性代謝物濃度を直接に測定することである。この方法は、メサドン維持プログラム下にある患者のアヘンの違法使用を排除するために特に有用であった。安定な患者から得られる静脈血試料を使用した分析研究から、150-600ng/mlの範囲の血漿メサドン濃度が必要であることが知られている。この直接法は、非常に実際的とは言えない。というのは、活性及び不活性代謝物を別々に定量しなければならないため、高圧液体クロマトグラフィやガス・クロマトグラフィ／質量スペクトル分析のような、時間のかかる、高度に技術的な高価な分析手順を用いる必要があるからである。更に、多くの患者の場合、血漿試料を得ることは不適当な静脈使用のために無理があり、不快であり、困難である。医学専門家はこれを行なううえで、自己の安全性についても懸念しなければならない。彼らは、肝炎やHIVに高率感染している患者群からの血液製品にさらされるためである。従って、このような手順は主に研究センターで行なわれ、標準的な維持プログラムでは利用されない。
上記の臨床モニター法、すなわち患者との臨床面談、直接の血漿薬物測定、及び定量的尿薬物試験は、患者の状態と治療順守について有用な情報を与えるけれども、広範囲の治療プログラムでの有用性を制限するような固有の欠点をもっている。従って、潜在的に乱用可能な、また危険な維持薬剤を順守すべき投与下に置かれている患者をモニターする更に優れた方法が必要であることは見て取れよう。持続する薬物誤用を防ぎ、患者の薬剤投与量をなおも最適化するために、患者が尿のような簡便な体液により、薬剤の有無について定期的、定量的に検査を受けるのが有利であろう。このようなモニター法は、医師が適切な薬剤投与量を処方するうえで、また患者が処方量を摂取していることを確認するために患者をモニターするうえで、助けになるであろう。尿のような液体試料を得ることは、患者にとって無理がなく、健康ケアの提供者にとって安全を損うものでない。従って、本発明が主に目指しているものは、このような改善された方法を提供することにある。
発明の要旨
係争中の出願番号第08/145,821号で、メサドン維持プログラム下にある患者の服用順守をモニターするには、血漿メサドン濃度の指示として、メサドン濃度を求めて患者の尿を採取、分析し、それが摂取されたメサドン投与量との相互関係を示すことにより、順守をモニターできる。この情報は、処方のメサドンプログラムへの患者の順守をモニターするため、また適切なメサドン投与量を確立するために使用される。第一に、尿試料が確かに問題の患者からのものか、また尿試料が混ぜ物でないかどうかを確定することが好ましいが、これは尿pH、比重、及びクレアチニン水準を正常な尿及び患者について予め測定された特定の数値と比べることによって行なわれる。混ぜ物でなく、本人からのものとわかった場合は、原尿薬物濃度を標準的な定量実験法で測定する。例えば、尿試料を高圧液体クロマトグラフィ又はガス・クロマトグラフィ／質量スペクトル分析によって測定できるが、好ましくは分析の容易さと迅速性のために、蛍光ポラリゼーション免疫検定（FPIA,fluorescence polarization immunoassay）を用いて行なう。FPIAは、アボットTDX又はADX分析装置などで行なわれる。
試料中のメサドンの実際の濃度について分析値が決定されたら、この濃度へのある尿変数の変化の影響を考慮して、調整がなされる。尿比重の複合的な（compounding）影響のために調整される実際のメサドン濃度、尿pHの関数としてのメサドンの腎臓クリアランス、及び同時的な血漿メサドン濃度の間に関係がある。週に１回か２回、１患者から複数の尿試料を得ることにより、各患者について安定な基線の24時間トラフ（trough）血漿メサドン濃度を確定することができ、これに対して現在値や未来値を統計的に比較できる。
実際の尿メサドン濃度を、尿変数で正常化された尿メサドン濃度に転化できることも明らかにされた。計算は、測定された実際の尿メサドン濃度、尿の比重、及び代謝メサドンと関連する薬物動態的な変数、例えばメサドン投与量、患者体重、及び尿pHを取り入れている。尿変数で正常化された尿メサドン濃度について個人の予想値を確立することによって、その後の読取り値を予想値と比較して、患者が処方された投与量を守っているかどうかを評価できる。
処方薬剤の適量を守るかどうかをモニターする方法として、患者の尿を親薬剤とその代謝物濃度について分析できることが、今や発見された。（以下に、「薬剤濃度」及び「親薬剤濃度」の用語は、その代謝物をも包含することと理解されるものとする。）正常化された尿薬剤濃度（ｎｕ）は、尿比重と原尿の親薬剤及びその代謝物の濃度との間に存在することが発見された関係によって決定される。尿変数で正常化された尿薬剤濃度（ｎｕp）も、正常化された尿薬剤濃度の薬物動態的操作によって決定できる。ｎｕとｎｕpはいずれも、処方された薬剤の適量への患者の順守を決定するために、一度ないし反復的に利用される。
正常化された尿薬剤濃度は各患者について一定値であり、これが確定されたならば、個人の予想ｎｕと、また１群のｎｕと比較できる。個人の予想ｎｕは、週に１回か２回、１患者から複数の尿試料を得て、その患者の既往データを得るためにこれらの試料のｎｕを評価することによって確立される。現在のｎｕを予想ｎｕと比較し、同様であることがわかれば、患者は処方を守っていると考えられる。順守をモニターするこの方法は、予想値を得るために、患者が初期に順守しているという仮定に依存している。
正常化された尿薬剤濃度を測定するには、上記と同じやり方で、尿を混ぜ物の有無についてまず試験するのが好ましい。混ぜ物がないとわかったら、尿メサドン濃度を標準の定量的な実験法、好ましくはEPIAで測定する。尿試料中の薬剤原濃度について分析値が確定されたら、正常化尿薬剤濃度は下に述べる比重との関係によって計算される。
その代わりに、臨床状況の場合、尿変数で正常化された尿薬剤濃度を利用するのが好ましい。というのは、個人の予想値を確定する必要がないためである。逆に、尿変数で正常化された尿薬剤濃度は、処方される維持プログラムでの平均的な患者の予想ｎｕp値と比較される。この方法は、抗うつ剤、抗けいれん剤、ベータ遮断剤、アルファ作用剤と拮抗剤、神経弛緩剤、鎮痛剤、抗リュウマチ剤、及び化学療法剤のような、潜在的に乱用可能な、又は危険な薬剤に特に適用可能である。
ｎｕpは、尿pH、薬剤投与量、患者体重、尿排出量、及び特定薬剤の代謝に関係するその他の薬物動態変数の複合的な影響について、正常化尿薬剤濃度を調整することにより計算される。平均的な患者の予想ｎｕp値は、処方薬剤投与量を摂取する対照の順守患者の多くの試料を得て、試料ｎｕpを評価することによって確定された。ｎｕpの現在値が同じ処方投与量での平均的患者について予想されるｎｕp値の±20％以内にある場合は、患者は処方投与量を守っていると考えられる。
処方順守はまた、一般的な集団での経口１日量の摂取（mg/日）に対する、尿変数で正常化された尿薬剤濃度（ng/ml）の予め開発ずみの実験的グラフから相互関連する薬剤１日量を推定するために、現在の尿変数で正常化された尿薬剤濃度を使用して確認できる。推定された薬剤１日量が処方の薬剤投与量でない場合、患者は順守していないことになる。
【図面の簡単な説明】
図１は、メサドン維持プログラムに関連づけた本発明の好ましい方法のブロック線図である。
図２は、メサドン維持プログラムに関連づけた本発明の別の好ましい方法のブロック線図である。
図３は、尿pHに対する測定メサドン腎臓クリアランスのグラフである。
図４は、尿量生産速度係数（UVPRF,urine volume production rate factor）に対する逆の尿クレアチニン分泌係数（RUCEF,reverse urine creatinine excretion factor）のグラフである。
図５は、比重係数（SGF,specific gravity factor）に対する尿量生産速度係数（UVPRF）のグラフである。
図６は、メサドン経口１日量に対する血漿メサドン濃度のグラフである。
図７は、アボット蛍光ポラリゼーション免疫検定（FPIA）を用いて測定された血漿メサドン濃度に対する、本発明方法によって計算された血漿メサドン濃度のグラフである。
図８は、FPIAとガス・クロマトグラフィ／質量スペクトル分析（GC/MS）によって同時測定された尿メサドン濃度のグラフである。
図９は、薬剤維持プログラムのモニターに一般的に関連づけた、本発明の好ましい方法のブロック線図である。
図１０は、摂取されたバリウム経口１日量に対する、尿変数で正常化された尿ジアゼパム濃度のグラフである。
図１１は、摂取されたキサナクス経口１日量に対する、尿変数で正常化された尿アルプラゾラム濃度のグラフである。
図１２は、摂取されたキサナクス経口１日量に対する、尿変数で正常化された尿アルプラゾラム濃度のグラフであり、患者の標準偏差と平均水準を示す。
図１３は、摂取された薬剤の経口１日量に対する、尿変数で正常化された尿アヘン剤のコデイン濃度のグラフである。
メサドン維持プログラム
メサドン維持プログラムには、最適24時間トラフ血漿メサドン濃度は150-600ng/mlの間にあり、これは過去の研究から、アヘン様薬物の違法使用を防止するうえで最も効果的だと一般に認められている。本方法によって計算される患者の24時間トラフ血漿メサドン濃度は、一般集団向けのメサドン経口１日量摂取（mg/日）に対する血漿メサドン濃度（ng/ml）のすでに開発された実験グラフと比較される。図６に示すグラフは、一般集団データが得られたグループからなる平均的患者について予測された、24時間トラフ血漿メサドン濃度を示している。この比較は、患者がどのようにメサドンを代謝していくか、150-600ng/ml水準を達成するために、最も見込みのあるメサドン投与量はどれほどか、また患者が処方に従っているかどうかを医師が決定する助けになる。
経時的に、個々の各患者について独特の血漿濃度／メサドン１日量の関係が導かれ、これを特定患者又は平均的患者について予測される関係と比較できる。二つの関係が似ていない場合、患者の代謝速度は処方投与量の過度の、又は低めの有効性を説明しうる。医師は患者の個々の代謝速度を説明するうえで、有効かつ安全な血漿メサドン濃度を達成するために、患者のメサドン投与量をこれで最適化できる。更に、患者に対して最適メサドン投与量を確定したら、医師は本方法によって計算される血漿メサドン濃度を、その特定メサドン投与量での予想される既往血漿メサドン濃度と比較することで、患者が処方投与量を守っているかどうかをモニターし、裏でのメサドン横流しや補充を明らかにすることができる。
混ぜ物に対する試験
まず、監督下に行なわれる尿の抜取り試料を患者から集める。尿が混ぜ物であるかどうかを評価するために、尿の幾つかの性状が測定される。混ぜ物は、患者が薬剤違法使用やメサドン横流しの摘発を防ごうとして、自分の尿を変えてしまうことである。混ぜ物は、典型的には、塩、漂白剤、又は酢のような異物を尿に加えることで行なわれる。多くの患者は多量の水を飲むか、水を尿試料に加えることにより、尿試料中の薬物量を薄めようと試みる。また混ぜ物は、他人の尿を患者本人の膀胱に注入することも含めて、患者自身の尿の代わりに他人の尿を使うことでも起こる。
混ぜ物を検査するに当たって、尿が4.5-8.5の範囲の通常予想されるpH内にあるかどうかを見るために、オークトン社から得られるpHデータ・ロガー型のメーターを使用するなどによって、尿pHを測定する。尿の比重も、1.004-1.035単位の正常な範囲にあるかどうかを見るために測定される。バイオベーション社のデジタル・ウリノメーターをこの試験に使用できる。腎臓から分泌されるグリシンとアルギニン代謝の最終生成物であるクレアチニンは、腎臓機能を評価するために測定される。ヒトの尿のクレアチニン水準は、通常、8-500mg/dlの範囲にあり、この範囲は年齢、性別、食事、ライフスタイル、及び地理的な位置などの変数に影響される。一般にクレアチニン水準は、一生涯、個々の患者に一定の恒で恒常的に体に維持される。アボット・ラボラトリーズから入手できるTDX REAクレアチニン・システムを含めた、多くの異なる分析装置で測定できる。これらの試験はすべて、各患者や患者群全体について通常予想される範囲を確定するのに役立つ。
特定患者について抜取り尿試料のpH、比重、及びクレアチニン水準値が得られたら、問題の試料と、その患者や正常人について予め測定された数値（すでに入手できる場合）との比較を行なって、尿試料が混ぜ物であるかどうかを確かめる。混ぜ物でないとわかったら、将来の抜取り尿試料のために比較の基盤とするために、その患者についてデータベースがつくられるか、又は拡大される。三つの尺度のうち、尿クレアチニン水準は一般に、抜取り試料が患者のものか、他人のものかを示す最も有用な指針である。
原尿メサドン濃度の測定
次に、混ぜ物でない試料は、蛍光ポラリゼーション免疫検定（EPIA）を用いて、原尿メサドン濃度について分析される。この点で、アボットTDX又はADX分析装置を使用するのが有利である。クロマトグラフィや他種の免疫検定などのその他の標準的な分析方法も使用できる。得られる値は、原尿メサドン濃度ｕである。
血漿メサドン濃度の測定
血漿メサドン濃度は、腎臓クリアランスとして知られる標準の合範囲的な関係を利用して、原尿メサドン濃度から得られる。これは次のおとりである。
cl=（u・v）/p      （1）
式中、ｃｌは腎臓クリアランス（ml/分）であり、ｕは原尿メサドン濃度（ng/ml）、ｖは時間内に集められた尿の容量（ml/分）、又は尿量生産速度として知られるもの、及びｐは採取期間の中点において測定された血漿メサドン濃度（ng/ml）である。
現在の実際の腎臓メサドン・クリアランスは、一般に任意の患者にとって知られておらず、また正常な臨床条件下にに直接に測定できないため、実験関係からこれを推定しなければならない。経時的な採取期間にわたって尿及び血漿メサドン濃度を測定する実験から（この実験で、メサドンの弱塩基性のために、メサドンの腎臓クリアランスが尿のpHに強く影響されることが認められる）、次のように腎臓クリアランスは4.8-8.7の範囲の尿pHに関係していることが今や発見された（図３を参照）。
cl=104,218・pH(-4.76)      （2）
また、これについて、全般的に患者の実体重への強い依存性は認められない。
等式（2）を配置しなおすと、尿の血漿濃度は次のように計算できる。
ｐ＝ｕ・ｖ／ｃｌ      （3）
実際の原尿メサドン濃度は、EPIAの結果から知られる。腎臓クリアランスは、混ぜ物についての試験ですでに測定された尿pHを利用して、等式（2）から計算できる。しかし、定常的な臨床尿採取手順ではある時点での、又はスポット的な尿試料を提供するにすぎないため、尿量生産速度ｖの実際の値は得られない。
これまで、抜取り尿試料から薬物の血漿メサドン濃度を計算することは不可能であり、経時的な尿採取を行なわなければならない（通常24時間）と考えられていた。これらの考えが間違いであることが今や発見された。
薬物と尿代謝物の腎臓排出速度は、典型的な１日のあいだ、どの患者でも比較的一定であることは現在認められている。この一定性は、尿量生産速度の関数としてのメサドン、ベンゾジアゼピン類、その他の薬剤、及びクレアチニンとその他の内因性代謝物の腎臓排出速度を調べることによって、今や実験的に立証された。例えば、処方を守る被験者12名の逐次、完全、及び定期（1-8時間の保持期間）の尿アリコートを24−72時間の期間に採取する。各尿アリコートにつき、尿量生産速度（ml/分）、比重、及びクレアチニン濃度（ng/ml）を測定した。
このデータを用いて、尿量生産速度係数（UVPRF）と逆尿クレアチニン分泌係数（RUCEF）との間に、全患者に同一であるような無次元の直線関係があることがわかった。各個々の対照の尿収集期間の場合に、UVPRFは、集められた各尿アリコートの尿量生産速度（ｖ）と、通常1.030近くの比重をもつ収集期間の最も濃度の高い試料の尿量生産速度（ｖ’）との比によって定義される。
UVPRF=v/v’      （4）
RUCEF係数は、通常1.030近くの比重をもつ最も濃度の高い尿アリコートのクレアチニン濃度（ｕ’）と、収集された各尿アリコートのクレアチニン濃度（ｕ）との比によって定義される。
RUCEF=u’/u      （5）
この直線関係を図４に示す。最もぴったりする線形回帰線は次式によって与えられる。
RUCEF=0.942（SE 0.013）・UVPRF+0.121（SE 0.043）      （6）
u’/u=0.942・v/v’+0.121      （7）
ここで調整された二乗の倍数（squared multiple）はＲ＝0.985、推定値の標準誤差は（SE）=0.242、F-比4965。
従って、当業者の伝統的な教示とは反対に、尿中薬物及び代謝物濃度（ｕ）は、腎臓でつくられる尿量（ｖ）とは逆比例の関係にあり、積（u・v）はどの特定時点と尿pHにおいても一定である（所定の定常的血漿メサドン濃度ｐと腎臓クリアランスclにおいて）。任意の時点におけるｐ、cl、及び（u・v）と尿pHは一定の定常的値であるから、等式（7）からｕとｖの間に何らかの実験的な数学的関係がありことになり、参照地点（比重1.030）で所定の尿量生産速度ｖ’と当量ｕ’が与えられると、次のようになる。
｛u・v｝sg actual=｛u’・v’｝sg 1.030      （8）
又は、ｕ’について配置しなおすと、
u’=u・（v/v’）      （9）
が得られる。ここで等式（9）で与えられる積は、実際の比重をもつ抜取り採取尿について測定されたものと、朝の排泄に特長的な1.030の補正比重のものとである。
制御された尿採取を用いて、比重1.030で妥当な程度に正常な腎臓機能をもつ被験者について、0.44ml/分の尿量生産速度ｖ’が測定された。また、図５と以下に示すように、尿量生産速度係数と比重係数（SGF）｛（1.030-1.000）/（sg-1.000）｝との間に次の線形の関係が存在することもわかった。
UVPRF=v/v’=2.43（SE 0.106）・SGF
-1.43（SE 0.216）      （10）
ここで調整された二乗の倍数（squared multiple）はＲ＝0.856、推定値の標準誤差＝0.787、F-比  482。
上の考察のすべてを一緒にすると、血漿メサドン濃度は等式（3）で等式（2,8,9及び10）を置換することによって計算できる。
p=u.v/cl=u’・v’/cl=v’・u・（v/v’）/cl
=0.44・u・（2.43・SGF-1.43）/104,218・pH(-4.76)      （11）
ここで、比重ｕとpHの値は患者の抜取り尿試料への以前の試験結果から知られる。等式はもっと一般的には次のように表わされる。
p=k3・u・（k1・SGF-k2）/k4・pH(k-5)      （11a）
式中、k3は0.44にほぼ等しい定数であり、k1は2.43に等しい定数、k2は1.43に等しい定数、k4は104,218に等しい定数、及びk5は4.76に等しい定数である。
患者の血漿メサドン濃度計算値を同じ投与量の平均的な患者の濃度と比較する
血漿メサドン濃度が等式（11）から計算されたら、図６に示すように、それを同様なメサドン１日量を与えられる平均的な患者から予想される血漿メサドン濃度と比較する。図は、血漿メサドン濃度が標準集団での投与量によってどう変わるかを示している。図６は、制御されたメサドン１日量を投与されたメサドン維持患者150名による8300本の尿試料からのデータを利用して作図された。
臨床医はこの図を用いて、処方された投与量が患者のメサドン血漿水準にどう影響するかを推定できる。例えば、１日70mgのメサドン投与量を与えられる患者は、図６から、200ng/mlの血漿メサドン濃度をもつことが予想される。しかし、抜取り尿試料からは、血漿メサドン濃度計算値は100ng/mgであり、これによって患者の体がメサドンを急速に代謝していて、より高めの投与量が必要とされるか、あるいは患者がメサドンを横流ししていること、あるいは患者が単にそれを利用していないことを示す。投与量当たりの高めの濃度は、上の反対を示す。血漿メサドン濃度が処方されたメサドン適量に相互関連しないことを知った医師は、いまや患者のプログラムの次段階を評価する価値ある情報をもっている。
血漿メサドン濃度の任意選択的な使用は、患者が摂取したメサドン投与量の推定値向けである。図６は、平均的な患者の変数からはずれるような患者の任意の変数、例えば患者体重、メサドンの血漿半減期、及び投与量を消化する時間に対して、血漿メサドン濃度を調整することによって、患者のメサドン投与量を推定するために使用される。
血漿メサドン濃度等式（11）の立証
血漿メサドン濃度式の有効性を確かめるため、血液及び尿試料を対照群の患者から採取した。尿及び血液試料は、FPIAとGC/MSを使用して、血漿メサドン濃度について同時分析された。尿メサドン濃度は、等式（11）で本発明の式を利用して、血漿メサドン濃度計算値に転化された。
いま図７を参照すると、尿メサドン濃度から血漿メサドン濃度を計算する正確度は、無作為の抜取り尿測定値から本方法によって計算される血漿濃度と、実際の血液試料を用いた同時測定された血漿メサドン濃度との間での優れた線形の一致によって立証される。推定値＝0.970（SE 0.034）。測定値＝1.25（SE 11.495）、調整された二乗の倍数（squared multiple）Ｒ＝0.987、推定値の標準誤差＝20.155，F-値  810。
尿変数で正常化された尿メサドン濃度の測定
pHや比重のような患者の尿変数は、摂取された食物や飲み物のタイプと量によって日毎に変わる。更に、個人個人は、メサドンと同様にこれらの物質を異なる速度で代謝する。これらの多様性を取り入れるために、尿変数で正常化された尿メサドン濃度（nup）は、処方されたメサドン投与量、尿比重、患者の現在の体重（lbs）、及び尿pHに従って、測定された原尿メサドン濃度（u）を調整するように計算される。u、pH、投与量、及び比重の間の関係は、非線形回帰分析を用いて実験的に展開される。80mg/日の投与量水準、患者体重154ポンド、及び尿pH6.5に対して結果を正常化すると、次のように等式（12）で患者のｎｕをモニターする最終的な式が得られる。
nup=
（80/投与量）0.823・（6.5/pH）-4.838・（体重/154）・UVPRF・u
この式は一般に次のように等式（12a）で表わされる。
nup=
（k3/投与量）k4・（k5/pH）-k6・（体重/k7）・u・（k1・SGF-k2）
式中、k3は80に等しい定数、k4は0.823に等しい定数、k5は6.5に等しい定数、k6は4.838に等しい定数、k7は154に等しい定数、k1は2.43に等しい定数、及びk2は1.43に等しい定数である。
尿変数で正常化された尿メサドン濃度は、個人のメサドン代謝や尿変数の日毎の変化に無関係に、各患者ごとに統計的に一定であり、独特である。このように、患者の予想ｎｕpは、統計的な誤差の範囲内で個々の患者について正確に確定されれば、患者の特定のｎｕp予想値に対してその後のｎｕp計算値を比較することにより、患者のメサドン横流しや補充を評価するために使用できる。その後の計算が予想値に似ているなら、患者は処方投与量を守っている。
患者の予想値ｎｕpを得るには、標準的な統計的手法を用いるが、これは特定のサンプリング分布（サイズｎの要素）から観察される平均値と標準偏差を、各患者及び全患者集団の全集団値について予想される平均値と標準偏差に関連づけることによって行なわれる。なおも詳細については、ハーン・ジー・ジェイ（Hahn,GJ）及びミーカー・ダブリュー・キュー（Meeker,WQ）「統計的区間」（Statistical Intervals）[ジョン・ウィリー・エンド・サンズ社、1991年]を参照のこと。
このような手法を利用するには、始めに観察下にある処方を守っている患者全体について予想される標準偏差がどのようなものかを決定する必要がある。ｎｕpの平均値は患者によって異なるが、処方を守る患者の平均値について観察される変動性は、処方を守る患者の集団全体に一定で類似していることが観察され、以下の統計的な手法が利用できることを示唆している。
逐次的な尿データは、患者216名（13,000データポイント）のコンピューターファイルから回収され、シスタット社製の市販統計・グラフ・パッケージに移される。各患者のデータは初期データ検討のため上昇濃度によって個々に分類される。<10又は>500mg/dlなどの異常なクレアチニン値や、<300ないし>60,000ng/mlのメサドン濃度をもった全データポイントは、疑義ある非生理学的なものとして捨てられた。追加の部外者は、人的な検討によって各患者ファイルから除外された（指針として予備的な統計データが入手された）。統計的な理由から、10未満の受容できるデータポイントをもつ患者も除外された。
各患者（180名、約12,000尿値）の残りのデータセットを使用して、個々のｎｕp値を得て、そこから個々の平均値と標準偏差を計算した。
このデータを利用して、サンプル規模（各患者）対サンプル標準偏差計算値（各患者）の作図が得られた。10-200の範囲のサンプル規模（ｘ軸）に対して、180の個々の標準偏差値（ｙ軸）を作図した。ハーンとミーカーからの標準的な95％の信頼性限界表を使用して、予測曲線によって束縛されるデータが、受容できる全データを包み込むまで、集団全体の標準偏差を調整することにより、上の曲線上に上下の限界を共同作図した。受容できるほどに処方を守る患者での平均的な標準偏差はこの特定の患者集団について約3000であることがわかったが、初期のデータセットに更に制限をかけるなら、これはもっと低めでありうる。概して、集団の平均標準偏差は平均ｎｕpとともに直線状に変わり、この影響を考慮すると、特定患者に受容できる範囲は狭くなりうる。
この値を得たら、特定患者の次のｎｕp測定値について許容できる範囲を特定する別のセットの予測式は、サンプル規模ｎ、患者の標準偏差又は集団の標準偏差（どちらか小さい方）を与えられると、ハーン及びミーカーに示されたとおりに計算できる。前に計算された平均値と標準偏差を与えられて、測定値が許容できる統計的範囲内にある場合は、それは受入れられる。平均値が高すぎたり低すぎたりする場合は、表ＦとＧの臨床ケース＃４及び５に示すように、尿薬物選定で、Predと呼ばれる欄の下に、印を付ける。
各患者データセットの部外者を確定するもう一つの方法は、これも統計的に健全であるが、現在測定されたｎｕpと、個人の以前の値から計算される平均ｎｕpとの比に基づいている（通常、最少３、最大１２であるが、それ以上のサンプルも使用可能）。上記の同じ患者データセットについて計算されたこれらの比を対数の正規のヒストグラムに作図することにより、全集団に対する最も一般的な統一性の値について予想変動値が測定される。99％の信頼性限界は、値の統一性について傾斜的に分布しており、約0.43-2.30の範囲にある。従って、特定患者について現在の平均値ｎｕpが与えられるなら、下限についてはｎｕpの0.43倍、上限についてはｎｕpの2.30倍を用いる単純な積によって許容できる値を見つけることができる。その他の信頼性の区間も、同様に容易に決定される。
等式（12）の尿-パラメ−タ−正規化尿中メサドン濃度の確認
表Ａに示されているのは、尿のパラメ−タ−類及びメサドンの濃度の両方がまとめられている、処方を受けている患者の為の、標準のコンピュ−タの出力からのデ−タを部分的に表しているものである。表の最後の欄は、一旦尿中メサドン生濃度に対してsg、pH、投与量の補正が成されたならば、非常に一定であるところの、尿-パラメ−タ−正規化尿中メサドン濃度値を表すものである。CRは15％未満のCVを有するはずである、比重補正尿中クレアチニン濃度を表している。
0004389005.tif 000002
臨床実施例
ケ−ス#1：
J.S.は、右側の片頭痛を有する52歳の年齢の女性であり、44歳に於ける彼女の子宮切除術の後に、そして任意の薬剤の定期的使用前に前兆が始まった。彼女の片頭痛は、いずれかの目の中に於ける光の閃光及び目のかすみと共に開始する。しばしば、「私の右の目をフィルムが覆っている」。光恐怖症と吐き気を伴って、右のレトロ-オ−ビタルな痛みが、通常はその前兆に続く。この患者は又、緊張頭痛及びアレルギ−性鼻炎に対し二次的な頭痛にもかかっている。彼女は片頭痛成分がエルゴットアルカロイド類、ベンゾジアゼピン類、NSAID、ベ−タブロッカ−類、カルシウムチャンネルブロッカ−類、及び精神療法（サイコセラピ−）に対し、抵抗性（手に負えないもの）であるので、片頭痛と彼女の頭痛の緊張成分とを臨床的に区別することが出来る。マルチプルＣＴスキャンは正常であった。
J.S.は、メサドン維持クリニックに対し差し向けられる前は、何年にも渡って片頭痛の軽減の為に処方されたオピオイド類に対し生化学的に依存性であった。フェデラルレジスタ−21CFRパ−ト291に従えば、１年以上も麻薬に対し生化学的に依存性（これは連邦政府によって用いられる、オピオイド依存性に対する現在の定義である）である人は、メサドン維持計画に入る資格がある。
J.S.の状況は、正当な医学的な病気及び疾病の為にオピオイド薬剤投与に生化学的にも依存性である、米国のおよそ0.5％の一般の成人群のものと類似していた。しばしば臨床医には、患者が現在器質の痛みからの軽減の為にオピオイド類を使用しているかどうか、又はそれらがうまくいかないことの心理的な結果を処置しているかどうかを決定するのが困難である。いずれの場合も、メサドンの維持は患者を助け、保護する為の最も効果的な選択であった。
J.S.は、痛みを克服するために、メサドン維持計画に36ヵ月前に入った。4mgのメサドンへの徐々の滴定は、短時間の期間に渡って達成され、その間に片頭痛はゆっくりと頻度及びひどさが無くなっていった。彼女の処置の時間の間に、彼女は連続して大いに強さが減少している、たった２回の片頭痛の攻撃を受けた。両方の攻撃とも、ウィルスの症候群と関連する吐き気に対し二次的な80ng/ml以下の血漿中のメサドン水準への一時的な減少に関連したものだった。
評価される血漿中メサドン水準と尿パラメ−タ−-正規化メサドン濃度の両方を示している、この患者に対する尿中の履歴が表Ｂに示されている。
0004389005.tif 000003
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ケ−ス#2：
A.N.は、前兆がおよそ20年前に始まった片頭痛の、44歳の女性である。目のかすみに始まって、その後の片側のみの頭痛が常にむかつきと吐き気、光恐怖症及び彼女の頭の動き及び喫煙に対する過度の感受性を伴った。バイオフィ−ドバック、身体療法、及び薬物処理の試み（ベ−タブロッカ−類、カルシウムチャンネルブロッカ−類、エルゴットアルカロイド類を数年間）にもかかわらず、及び薬剤の休日にもかかわらず、彼女の頭痛の頻度は、ほとんど毎日の発生まで、数年間に渡って増加してきた。ランバ−パンクチャ−及びマルチプルＣＴ及びＭＲＩスキャンでは、彼女の頭は正常であった。
彼女の痛みを抑制するために、ナルブフィンの自己投与されるＩＭ投与が失敗したのに続いて、彼女は、24ヵ月前にメサドン維持を始めた。バルビツ−ル含有化合物の以前の使用が何年間もあったので、彼女の肝臓の代謝機能はかなり強められており、尿血漿中濃度評価によって示されるように、メサドンの正常な量よりも多くを必要とした。メサドン１日当たり130mgで安定化させた後に、彼女の片頭痛は135ng/mlより高い血漿中メサドン水準に於いて完全に止んだ。彼女は、しばしばではない、ストレスに関連する頭痛を経験し続けており、これはひどさと頻度がゆっくりと減少しつつある。
この患者に対する尿の履歴が、表Ｃ及びＤに示される。
バルビツ−ル含有化合物（BAR）を割引くことにより、肝臓の機能が正常に戻る時間に渡って、この患者中でどのように血漿中メサドン水準が増加してきたかに注意。
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ケ−ス#3：
表Ｅに示されるのは、メサドンの使用の誤りをどのように検出するかを実証する、４人の患者に対する評価される血漿中メサドン水準の実施例である。
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ケ−ス#4及び#5：
表Ｆ及びＧに示されるのは、尿中のメサドン値が患者に対し受入れられる範囲外である、とのフラグ（旗）を上げるために、コンピュ−タによって統計的なプログラムがどのように利用されるかを実証するデ−タである。これらのデ−タがあれば、連続的な問題となる前に、この異常について患者とヘルスケア−プロバイダ−が話をすることを可能とする。典型的には、実験室誤差は患者との議論前に除外される。実験室的な説明がこれ以上ないことを仮定して、ヘルスケア−プロバイダ−は、患者によって尿が置き換えられること（正規化されたクレアチンを含めた、測定された尿のパラメ−タ中での変化によって、しばしば認められる）、24時間基盤ではないメサドンの摂取、追加的な、そして認められないメサドンの摂取、家に持ち帰るメサドン投与量の販売、メサドンの代謝に干渉する薬物の服用などを考慮することが出来る。客観的かつ定量的なメサドンの履歴を患者に対し提示することができることは、多くの患者が正直でないことに対する、自然の傾向を克服する。
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ケ−ス#6：
GC/MS及びFPIAを用いて、５人の患者から得られた尿に対し、メサドン濃度試料が同時に測定され、そして比較の為に図８でプロットされた。線形回帰分析は、GC/MS=0.97*FPIA=48,R=0.999を示しており、両方の方法が本質的に同等である。同様に、本発明に於いて使用するのに尿中メサドン生濃度患者デ−タを順次追跡するために、GC/MS又はFPIA以外の方法も使用することが出来た。例えば、ガスクロマトグラフィ−、高圧液体クロマトグラフィ−、化学方法その他等である。
薬物投与維持計画
患者は最初、幾つかの要因に基づいた薬物投与と適量を処方される。これらには通常は、病気のひどさと持続期間、以前に使用した薬物の量と種類、現在又は以前の生理学的及び／又は身体的な他の処方、又は不法な薬物に対する依存性、以前の医学的な病歴、患者の性、妊娠の状態、患者の体重及び他の治療薬剤の摂取が含まれる。通常は、もしも薬物の置き換えが禁欲プログラムに収束するのであれば、患者が彼又は彼女の精神医学的及び／又は医学的な病気の残留的兆候及び症候が、もはや禁断の兆候及び症候を経験しなくなるまで、または物質の濫用（防止）計画が存在するのであれば、彼または彼女が不法な薬物使用願望を失うまで、薬物投与量は上向きに調節される。薬物投与量は、精神医学的及び医学的薬剤の各ファミリ−に対する、出版され受入れられている標準医学プロトコル当たり増加され、通常は数日毎に「x」mgである。
処方された薬物投与に従っているかどうかを測定するために、患者からランダムな尿試料が得られ、そして図９に示されるように、本発明に従って分析される。もし試験され、混ぜ物がされていないと測定されるならば、尿中の親薬剤及び／又はその代謝物の生濃度が、好ましくはFPIAを使用して測定される。代謝物は、親薬剤の体の代謝から生じる物質である。代謝物は、生の尿中の薬剤濃度が測定された時に得られた値の一部であり、且つ検出可能なものである。生の尿中の薬剤濃度（u）が、以下に議論されるように、正規化された尿中薬物濃度（nu）に変換される。時間に対する、正規化された尿中薬剤濃度-毎日の薬剤投与量の関係が、各々の個人から導かれ、これは特定の患者に対するものに期待される関係と比較することが出来る。別の方法として、各々の医薬に対する尿の薬物動態学的パラメ−タ−と相対させた、正規化された尿中薬物濃度を調節することによって、尿のパラメ−タ−で正規化された尿中薬物濃度（nup）を計算することが出来、そして平均的な患者に対する予測値と比較して、患者が処方された薬剤投与量に従っているかどうかを測定することが出来る。
この場合も、もし現在のnuと期待されるnuの間の関係が類似していなければ、患者の代謝速度が処方された投与量の過剰な、又は不足した効率を生じているか、又は患者が彼又は彼女の処方された投与量に従っていないかのいずれかである。もし患者の個人の代謝速度と関係しているならば、医者はそこで患者の薬剤投与量を最適化して、効果的且つ安全な血漿中の薬剤濃度を達成することが出来る。一旦最適な薬物投与量が患者に対し確立されたならば、医者はnu又はnupのいずれかを、個々の薬剤投与量に対して期待される値と比較することによって、彼又は彼女の処方された投与量に患者が従っているかどうかをモニタ−することが出来、従って、他に流す薬物の転換、または補給を見つけ出すことが出来る。
尿試料の混ぜ物に対する試験、及び尿中薬剤生濃度の測定の段階も、薬剤維持計画に従っているかどうかの測定に使用することが出来、そして、メサドン維持計画に於いて、上に議論されたような同じ手順に従うものである。
正規化された尿中の薬剤濃度の測定
正規化された尿中薬剤濃度nuは、個人の薬剤の代謝とかかわりなく（もしFPIA抗体に対する免疫活性が患者と親薬剤及び薬剤代謝物の間で非選択性であれば）、及び尿のパラメ−タ−中の毎日の変化にかかわりなく、薬物投与量に関して、各患者について統計的に一定である。
どのようにnuを計算するかを測定するに当たって、尿の容量、生産速度係数（UVPRF）、及び逆の尿のクレアチニン分泌係数（RUCEF）の間の、上で展開した線形の関係が使用される。この関係は、図４に示されるように、以下のように表される。
RUCEF=0.942（SE 0.013）・UVPRF+0.121（SE 0.043）      （13）
u’/u=0.942・v/v’+0.121      （14）
従って、当業者の伝統的な教えとは逆に、尿の薬物及び代謝物濃度uは、腎臓によって生じる尿の容量vと反比例する。
血漿中のメサドン濃度の等式を決定するのと同じ論理に従って、標準の次元的に正しい腎臓の清掃（clearance）等式が用いられ、これは
cl=（u・v）/p      （15）
である。定常状態において血漿中の薬剤濃度と腎臓の清掃（clearance）が一定であると仮定した時に、生成物（u・v）は又、任意の特定の時点に於いて一定でなければならない。このことは、u及びvの間に経験的な数学的な関係が存在することとなり、従って、任意の尿容量生産速度v’及び参照点に於ける相当するu’が与えられた時に（比重1.030）：
｛u・v｝sg・actual=｛u’・v’｝sg 1.030      （16）
であるか、又はu’に対し再配置をすると、
u’=u・（v/v’）      （17）
が与えられ、ここで等式（16）及び（17）中で与えられた積は、実際の比重（u,v）をもつものが集められた少量（spot）の尿に対し測定されたもの、及びモ−ニングボイドに典型的である1.030（u’,v’）の補正された比重について測定されたものである。尿容量の生産速度係数（UVPRF）及び等式（10）中の比重係数（SGF）の間に存在する線形の関係を利用して、そしてこれを等式（17）と組合わせて、正規化された尿の薬物濃度が以下のように計算できる。
nu=u’=u・（v/v’）=u・UVPRF
=u・（k1・SGF-k2）      （18）
ここでk1は2.43に等しい定数であり、k2は1.43に等しい定数である。
尿-パラメ−タ−で正規化された尿濃度の測定
患者の尿のパラメ−タ−類は、摂取した食物及び飲料の、種類及び量に依存して、日々変化する。更に、これらの物質並びに薬剤を、個々人は異なる速度で代謝する。正規化された尿の薬剤濃度を、これらの変化に対し説明するために、正規化された尿の薬剤濃度を調節することによって、尿のパラメ−タ−で正規化された尿中の薬剤濃度（nup）が計算される。nupの使用は、臨床的なセッティングに於いてより好ましい。何故ならば、nupは特定の薬剤又は薬剤のファミリ−について、重要な薬物動態学的なパラメ−タ−類に基づく変更であって、従って平均的な患者に期待されるものと比較できる値を与えるからである。
幾つかの重要な薬物動態学的パラメ−タ−には、患者の体重、薬物が弱酸か又は弱塩基かということ、どのように薬物が組織及び血液中に吸収されるか、どのように薬物が投与されるか（即ち経口的、静脈内）、薬物が抑制された放出処方であるかどうか、どのように薬物が体に分配されるか（分配の患者の容量、蛋白質の結合、組織結合、リピド性、再分配）、バイオトランスフォ−メ−ションが生じたかどうか（クロス反応性の代謝物、化学的な半減期、組織半減期）、どのように薬物が分泌されるか（腎臓の清掃（クリアランス）、肝臓の清掃、組織の清掃、排泄物の清掃、投与速度及び量、薬剤のピ−ク及び谷（trough）水準の最終的な定常状態濃度、ゼロ次、一次又はこれらの混合の生物変換反応）が含まれる。これらのパラメ−タ−類は、患者の体重、処方された薬剤投与量、尿のpH、及び尿の容量生産速度等の容易に入手できる値を用いることによって測定することが出来る。例えば、メサドンなどの弱塩基をモニタ−している時は、pHは重要な変数であるが、ベンゾジアゼピン及びオピオイド類のグルクロニド誘導体等の弱酸をモニタ−している時は、重要さの小さいものに過ぎない。各薬物に対する薬物動態学的パラメ−タ−は、グッドマン＆ギルマン，治療の薬理学的な基礎，第８編，ペルガモンブレス，1990に於いて入手できる。
nuと薬物動態学的パラメ−タ−の間の任意の薬物投与ファミリ−に対する関係は、回帰分析を用いて経験的に生じられた。例えば、ジアゼパム及びアルプラゾラムの場合に於いては、尿のpHは重要ではない。しかしながら、次の等式は、通常の結果の為に70kg（154ポンド）の標準体重に対して、各患者の値を線形的に調節する。
nup=（患者体重/k3）・u・UVPRF      （19）
ここでk3は、70に等しい定数である。この値は、一旦統計的な誤差範囲内に、患者に対し正確に確立されるならば、平均的な患者の期待される値とこの値のその後の計算とを比較することによって、患者中の薬物の流用、又は補充を評価するために使用することが出来る。もしその後の計算が、期待された値と同様であれば、患者は彼の処方された投与量に従っている。
メサドンに対して提案されたのと類似の統計的な方法を、信頼限界を確立するために使用することが出来る。
摂取される毎日の薬物投与の測定
一旦尿のパラメ−タ−で正規化された尿中の薬物濃度が等式（19）から計算されるならば、それ及び患者の毎日の薬物投与量が、標準の固体群から期待されるものと比較される。図10及び11は、どのように尿のパラメ−タ−で正規化された尿中の薬物濃度が、ジアゼパム及びアルブラ−ゾラムを、処方されて正しく摂取している患者に対し、投与量と共に変化するかを示している。これらのグラフを使用して、臨床医は、どのように投与量の変化が患者の尿の薬物濃度に影響を与えるかを評価できる。もし患者の尿のパラメ−タ−で正規化された尿中の薬物濃度が、図10又は11から期待されるものよりも低いものであるならば、そのような結果は患者が薬物を他のものに流用しているか、又は単にそれを使用していないかもしれないことを示している。投与量当たりのより高い濃度は、これの反対を示唆する。
患者による薬物の摂取の一貫性に対する更に別の認められるやり方が、図12に示されている。平均のアルプラゾラムの正規化された濃度及び標準偏差が、幾つかの患者に対しプロットされている。明白なように、一人を除く全ての患者は、平均の約+/-15％のSDを有していた。ずっと高い変化を有しているそのただ一人の患者は、一日当たり平均で4mgのアルプラゾラムを、そして一日当たり2〜8mgの範囲のアルプラゾラムを摂取していることが解った。
一般に、正しい処方された薬物の投与量を摂取しているほとんどの患者は、任意の特定の薬物投与及び投与量に対するそれらの個々の平均値の、しばしば+/-20％以内である、ある時点のスポットnup値を生じることが決定された。もっとも、実際の受入れられる値は、各々の薬物及び検定法について決定されなければならない。
従っているかどうかをモニタ−するための尿の薬物結果を解釈する２つの方法が、ここに開発された。第１の最も原始的な方法は、単に対照及び従うべき患者からのデ−タを用いて、平均の薬剤水準と各々の特定の毎日の合計投与量に於ける、各特定の薬物のnupに対する期待される範囲（最小値及び最大値）を確立することである。例えば、合計の毎日の薬物投与量の関数としての、期待される平均薬物濃度を確立するための次の等式は、FPIA（テマゼパム、クロニジン、フルラゼパム、及びオキサゼパムはジアゼパムと類似している）を用いて、ベンゾジアゼピン親薬剤および代謝物をモニタ−するために有用であることが決定された。
アルプラゾラム：
nup=910（SE 31.4）*投与量,SEE 210      （20）
ジアゼパム：
nup=267（SE 16.9）*投与量,SEE 806      （21）
任意の患者（代謝問題のある者を除外した後の患者）に対する等式（19）によって計算される、nupの最大値及び最小値の受入れられる範囲は、単に等式（20）又は（21）によって計算される、従うべき患者に対する任意の投与量に於ける、nupの期待される平均値の+/-20％として単に与えられている。
スポット尿試料に対する個々の正規化された薬物濃度を評価するための第２の、そしてより込み入った方法は、確率の理論及び予測のインタ−バルを利用している。この方法を使用するために、対照と患者の試料セットの各々について、平均及びSDを計算し、そして各対照に対するSDを、各対照の試料セットの大きさに対してプロットする。SDの固体群に対する標準的な予測式、及び信頼限界を用いて、実際のデ−タ（各薬物及び薬物ファミリ−は独特である）から、正しく薬物を摂取している全ての人の固体群についての真の標準偏差を評価する。真の固体群SDについてこの値が与えられると、他の予測等式が誘導出来、それは受入れられる値＝患者平均+/-x・SDの形であり、ここでxはその値が試料の大きさに、及び望まれる信頼限界、例えば95、97.5、99、及び99.999％に依存するファクタ−係数である。一旦これらの値が決定されると、等式（19）によって計算される尿のパラメ−タ−で正規化された尿中濃度は、期待される範囲と比較されて、低い、受入れられる、又は高いと注意書きされることが出来る。
十分な対照及び患者のデ−タ、及び分析方法が与えられると、但し好ましくはFPIAのような定量的なイムノアッセイに限定されないが、同様の平均尿のパラメ−タ−で正規化された尿中の薬物濃度についての、毎日の薬物投与量についての関数としての関係が、ベンゾジアゼピンファミリ−中の他の薬物について、及び他の明白に異なる化学ファミリ−についての両方について、容易に誘導することが出来、この方法を広く有用なものとしている。従ってこの方法は、各日に摂取された薬物の平均の量を測定するのに有用であるのみならず、ある日と別の日とでどんなに患者が不規則であるかを測定するのにも有用である。
臨床実施例
ケ−ス#6：
J.W.は、不安の病気の処置の為に提示された34歳の男性である。彼は毎日1.5mgのアルプラゾラムを摂取してきた。個人的な不安減少療法計画にこの患者を受けさせるようになってから、彼の精神病医は徐々に彼のアルプラゾラムを減少させて、薬剤使用をやめるまでに減少することが出来た。その患者は後に薬物使用に戻ると言う証拠がなく、単科大学に通った。表Ｈに示されているのは、下方向の投与量調整を助けるものとしての、nup方法を用いる、アルプラゾラムからのゆっくりと先細となった、この従うべき患者に対する標準のコンピュ−タ出力を一部表しているものである。BENZと印を付けた表の最後の欄は、一旦比重と患者の体重の補正が尿中薬物生濃度（u）に対し成されたならば、非常に一定である、その患者に対するnup値を表している。
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ケ−ス#7：
R.C.は、外部の精神病医によってアルプラゾラムを処方されていた、長期間の阿片剤（中性剤）中毒患者である。この患者の薬物使用は、彼の処方に従っていたことを確認するためにモニタ−された。この患者のデ−タは、図12及び表Ｉに示されている。表Ｉはアルプラゾラムの不規則な摂取と一致している、BENZ水準に於ける大きな変化を示している尿デ−タシ−トである。図12は、この従っていない患者を、他の者と比較するために測定された、高められたSDを示している。
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ケ−ス#8：
A.S.は、骨盤の底部の挙筋ani筋肉の痙攣と関連する、ひどい事件的（エピソ−ディック）な痛みの処置を必要とする42歳の女性である。彼女は、ひどい痛みを軽減するために、タイレノ−ル#3（コデインの30mg）経口投与q8hを投与され、上に述べた痙攣を軽減するのを助けるために、一日２回、経口でノルフレックス100mgを処方され、そして彼女の軸の骨格を並べ直し、そして骨盤の筋組織をバランスさせるためにドルフィング計画に入っていた。上記の処置プランに従うと、彼女の問題は６ヵ月期間で解決し、時折ノルフレックスを摂る以外には全ての薬物の中止を可能とした。
図13に示されているのは、毎日の合計投与量の関数としてのコデインに対する平均nup値である。数は異なっているが、結果はベンゾジアゼピン類及びメサドンについて見られたものと定性的に類似している。図13上に示されるように、90mgの毎日のコデインで安定化されているが、彼女の平均コデイン水準は19,102+/-3840ng/mlであるべきである。彼女の毎週の尿試験結果のまとめも、表Ｊに示される。
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ケ−ス#9：
W.K.は、あばら骨の棘の手術に続くひどい蜘蛛咬刺症の為にオピオイド薬物投与を必要とする44歳の男性である。彼は腎臓癌の為に一つの腎臓の除去後の状態であるために、アセトアミノフェンなしでオキシコドンを処方された。表Ｋに示されるのは、800〜1600ng/mlの受入れられる範囲内である、彼のオキシコドン水準（40mg/日の合計投与量）である。
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このように、血液を摂り出す必要なしに、従うべき薬物維持計画を受けさせられた患者をモニタ−する方法が、ここに提供されることが解る。本発明は、正規化された、そして尿のパラメ−タ−の尿中薬物濃度を測定するために、FPIAによって患者尿試料の評価から容易に入手できる尿の薬物濃度を使用するものであり、それは処方に従っているかどうかを確認するために、患者の病歴デ−タ、及び一般的な固体群デ−タとそれぞれ比較することが出来る。血漿中の薬物濃度も測定できる。この方法は、高い実験室コストや血液を抜き出す信頼性無しに、そして肝炎やHIV感染の高い可能性を有する患者の血液の医学的な専門家への暴露なしに、臨床的に実施可能である。本発明は、その好ましい方法に対し、特に参照して詳細に記載されてきたが、多くの変更、付加、及び削除が、本発明の精神と範囲から逸れることなしに成すことが出来、それには他の薬物や薬物処理への応用を含み、次の特許請求の範囲に述べられるとおりである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図６】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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