(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類における高脂血症もしくは高コレステロール血症またはその両者を治療するための薬学的組成物であって、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する１以上のポリグリコール化グリセリドを含んでなる賦形剤中に可溶化された有効量のフェノフィブレートを含有し、且つ消化可能な油を含有しない薬学的組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記フェノフィブレートは、当該組成物の全重量に基づいて５重量％〜９５重量％の量で存在する組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、前記ポリグリコール化グリセリドは、１２〜１５のＨＬＢ値を有する組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、更に、ＨＬＢ値もしくは融点またはその両者を所望の値に調節するためのポリアルキレングリコールを含有する組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、懸濁安定化剤が添加される組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物であって、前記懸濁安定化剤が、セルロース、ポビドン、ポロクサマー、α，Ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体からなる群から選択される組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物であって、前記フェノフィブレートおよび前記賦形剤は単位投与量形態であり、硬質ゼラチンカプセルに収容されている組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物であって、前記硬質ゼラチンカプセルは、約６７ｍｇ〜約２００ｍｇのフェノフィブレートを含んでいる組成物。
【請求項９】
有効量のフェノフィブレートと、少なくとも１０のＨＬＢを備えた１以上のポリグリコール化グリセリドを含む賦形剤とを含有する固形の経口投与形態を製造する方法であって、溶融した前記フェノフィブレートおよび賦形剤を硬質ゼラチンカプセルに添加することと、該溶融したフェノフィブレートおよび賦形剤をその中で冷却させることとを具備した方法。
【発明の詳細な説明】
〔発明の分野〕
本発明は、高い生体利用性を有するフェノフィブレート(fenofibrate)の薬学的投与形態、並びにこれを製造するための有利な方法に関する。
〔発明の背景の説明〕
フェノフィブレート、即ち、ｐ−（４−クロロベンゾイル）−フェノキシイソ酪酸のイソプロピルエステルは、トリグリセリドおよび／またはコレステロールの血清レベルが高度に上昇している成人患者の治療に有用である。通常の一日投与量は３００ｍｇであり、これは２回または３回に分割して投与される。フェノフィブレートは、その薬理学的活性の原因であるフェノフィブリン酸(fenofibricacid)として吸収される。フェノフィブレートの加水分解から生じるフェノフィブリン酸は、血漿アルブミンと広範に結合する。その血漿半減期は約２０時間である。フェノフィブリン酸は、支配的には主にグルクロナイド複合体として尿中に排泄されるが、フェノフィブリン酸の還元型およびそのグルクロナイドとしても排泄される。
フェノフィブレートは、現在では、フェノフィブレート、ラクトース澱粉およびステアリン酸マグネシウムを含有する硬質ゼラチンカプセルからなる薬学的投与形態として入手可能である。経口投与の後、食事摂取の間に、この従来剤形は約６０％が効率的に吸収され、薬理学的活性の原因である主な代謝物であるフェノフィブリン酸として血中に見出される（Strolin & Al,Act Pharmacal.Toxicol.1986;59(Suppl.5);167）。
フェノフィブレートの生体利用性を改善するための最初の試みは、ベン−アーマー(Ben-Armor)およびアル(Al)によって、３〜４のＨＬＢを有する混和性の湿潤剤（Labrafil M 1944CS）と共に非水溶媒であるジメチルイソソルビド(dimethyl isosorbide)の中にフェノフィブレートを可溶化させることにより行われた。この生成物をカプセルに入れて使用するために、コロイド状の酸化珪素を添加して粘度を上昇させた。こうして得られた液体は硬質ゼラチンカプセルの中に入れられ、漏れないようにシールされた。この製剤を用いたイン・ビボでの研究によって、製品が食物と共に与えられるときには、この液体製剤と従来の製剤との間には、生体利用性において統計的な有意差は存在しないことが示された。
ヨーロッパ特許出願第0330532号はフェノフィブレートを開示しており、ここでは、フェノフィブレート粉末が固体湿潤剤と一緒に微細化される。選択される固体湿潤剤として、ラウリル硫酸ナトリウムが記載されている。こうして得た共微細化された粉末は、ラクトース、澱粉、ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムの様なカプセル充填賦形剤と混合される。この組成物の処方は、リパンチル(Lypantyl)200M（登録商標）の商品名で、フランスの市場において実際に入手可能である。この製剤（Lypantyl 200 M）を従来の剤形と比較した研究が行われ、前者について、生体利用性における統計的に有意な増大が示された。特に、この新規な剤形の６７ｍｇによって、従来の剤形の１００ｍｇと同じ量が吸収されることが分かった(J.L.Suichard & Al Cun Therapeutic Research Vol.54,NS,Nov.1993）。
残念ながら、活性薬物であるフェノフィブレートと湿潤剤であるラウリル硫酸ナトリウムとの共微細化は、必要なことではあるが、時間を要し且つ費用のかかる操作である。更に、微細化の固有の欠点は、得られる物質が厳しい粒子サイズについての非常に厳しい仕様に適合しなければならないことである。
更に、硬質ゼラチンカプセルに微細化された粉末を充填することは困難な操作であり、特に、重量変化の均一性が考慮されるときはそうである。
従って、共微細化を用いた従来のフェノフィブレート製剤にに匹敵した生体利用性を提供しながら、共微細化の使用を回避し得るフェノフィブレート製剤についての必要性が存在している。
〔発明の概要〕
従って、本発明の目的は、共微細化を伴うフェノフィブレート製剤に匹敵した生体利用性を示すにもかかわらず、共微細化を必要としないフェノフィブレート製剤を提供することである。
また、フェノフィブレートが可溶性である賦形剤を溶融することによって調製され、従って粒子サイズに関する如何なる仕様をも必要としないフェノフィブレートの固形経口投与剤形を提供することも、本発明の目的である。
上記の目的および他の目的は、哺乳動物における高脂血症および／または高コレステロール症を治療するための薬学的組成物であって、フェノフィブレートと、１以上のポリグリコール化グリセリドを含む賦形剤の夫々の有効量を含有する薬学的組成物によって達成される。
〔好ましい態様の詳細な説明〕
本発明は、哺乳動物における高脂血症および／または高コレステロール症を治療するための薬学的組成物であって、フェノフィブレートと、１以上のポリグリコール化グリセリドを含む賦形剤の夫々の有効量を含有し、該ポリグリコール化少なくとも約１０のＨＬＢ値を有する薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、特に、その中にフェノフィブレートが溶解し得る賦形剤を溶融することによって製造でき、それによって粒子サイズ仕様が要求されないような、経口での固体投与剤形の製造に有利である。
本発明はまた、フェノフィブレート／ポリグリコール化グリセリドの溶融溶液への懸濁安定剤の添加に関する。この懸濁安定剤は、充填されたゼラチンカプセルの冷却に際して、フェノフィブレート血漿の形成を回避するものである。使用し得る適切な懸濁安定剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポビドン、ポロクサマー(poloxamer)、α，Ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）ブロックポリマーである。勿論、これらの安定剤と等価な他の懸濁安定剤を使用してもよい。
本発明はまた、加熱された均一なフェノフィブレート溶液が硬質ゼラチンカプセルに充填される、薬学的組成物の製造において特に有利である。この充填プロセスは、夫々のカプセル内に非常に正確な量のフェノフィブレートを収容することを可能にする。
本発明は、本発明の薬学的組成物の製造として、当該組成物の製造が溶融、混合および充填のような、非常に少ない工程しか必要としない点において特に有利である。これによって、本発明の製造方法は、粉末の共微細化と比較して極めてコスト効率が高くなる。
本発明において使用し得るポリグリコール化グリセリドは、一般には公知のモノエステルと約200〜6000の相対平均分子量を有するポリエチレングリコールとの混合物である。これらは、トリグリセリドとポリエチレングリコールとの部分的エステル交換によって、或いは公知の反応を用いたグリセロールおよびポリエチレングリコールと脂肪酸とのエステル化によって得られる。好ましくは、脂肪酸成分は８〜２２、特に１０〜１８の炭素原子を含んでいる。使用し得る天然の植物性油には、ヤシの実油およびヤシ油が含まれる。しかし、これらは単なる例に過ぎない。ポリオールは、適切には約200〜約6000の範囲の分子量を有しており、好ましくはポリエチレングリコールを含んでいる。しかしながら、ポリグリセロールまたはソルビトールのような他のポリオール類を用いてもより。これらは、ゲルシア(Gelucire)Rの商標名で市場から入手可能である。
上記のように、ポリグリコール化グリセリドのＨＬＢは少なくとも約１０であり、より好ましくは約１２〜１５である。このポリグリコール化グリセリドの融点は、約１８℃〜６０℃であればよい。しかし、このような賦形剤を用いるときは、その漏れ難さを確実にするためにカプセルをシールする必要性がないから、３０℃超、好ましくは３５℃超の融点を有するポリグリコール化グリセリドを使用するのが特に好ましい。
ＨＬＢ値および融点の両者を所望の値に調節するために、二以上のポリグリコール化グリセリドを混合してもよい。組成物のＨＬＢ値および融点は、更に、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコールの脂肪酸エステル、および脂肪酸アルコールの添加によって調節してもよい。本明細書を考慮すれば、ポリグリコール化グリセリドを混合して所望のＨＬＢ値および融点を得ることは、当業者が容易になし得る範囲である。
また、本発明の組成物は、従来の製剤に比較して、フェノフィブレートの生体利用性を増大させることが見出された。
発明者等は、如何なる特定の理論にも拘泥することを望まないが、本発明の一つのあり得る作用機構は、冷却に際して、熱いフェノフィブレート／ポリグリコール化グリセリドの溶融混合物がフェノフィブレートを液体の形態に維持することである。患者の胃腸管内で吸収されると、賦形剤混合物のＨＬＢ値に起因して、胃腸液はフェノフィブレートを溶解することができ、これによってフェノフィブレートは容易に吸収される。
一般に、本発明の組成物は約５重量％〜９５重量％のフェノフィブレートと、１以上のポリグリコール化グリセリドを含む約９５重量％〜５重量％の賦形剤とを含有する。しかし、本発明の組成物は、約２０重量％〜８０重量％のフェノフィブレートおよび約８０重量％〜２０重量％の賦形剤を含有するのが好ましい。しかし、更に好ましくは、本発明の組成物は、約３０重量％〜７０重量％のフェノフィブレートおよび７０重量％〜３０重量％の賦形剤を含有する。
特に好ましい組成物において、一般には、約４５重量％〜５５重量％のフェノフィブレートが用いられ、また、１以上のポリグリコールまたはグリセリドを含む約５５重量％から４５重量％の賦形剤が用いられる。
一般に、本発明の方法には、１以上のポリグリコール化グリセリドを含む１以上の賦形剤を収容手段に添加し、次いで、全ての成分が溶融するまで賦形剤を加熱することが含まれる。次いで、フェノフィブレートを徐々に添加して、添加した全てのフェノフィブレートが溶解するまで連続的に攪拌する。次いで、約１０分〜約３０分、好ましくは約１５分〜約３０分の間、攪拌を継続する。次に、溶融した薬学的組成物の温度と同じ温度に加熱された充填ポンプを有する液体充填カプセル機を用いて、硬質ゼラチンカプセルのような薬学的組成物のための収容手段に組成物を充填する。この温度は、一般には約５５℃〜約９５℃、より典型的には約８０℃〜約９０℃の温度である。カプセルは、周囲温度にまで冷却して瓶の中に包装される。サイズ３のカプセルを用いると、こうして製造された各カプセルは６７ｍｇのフェノフィブレートを含有する。
しかし、以下のプロトコールを用いるのが有利である。４４℃の融点を有し、また８０℃での溶融状態で１４のＨＬＢ値を有する約３重量部のポリグリコール化グリセリド賦形剤に対して、約２重量部のフェノフィブレートおよび約１重量部のヒドロキシプロピルセルロースを添加する。更に約２０分間だけ攪拌を維持した後、硬質ゼラチンに充填する。
以下、一定の実施例を参照して本発明を更に説明するが、これらの実施例は単なる例示の目的で提供されるに過ぎず、本発明を限定しようとするものではない。
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ステンレス鋼容器中に、５ｋｇのゲルシアR44／14および５ｋｇのポリオクサマー407を導入し、次いで全ての成分が溶融するまで８５℃で加熱した。この混合物を連続的に攪拌しながら、6.7ｋｇのフェノフィブレートを徐々に添加した。全てのフェノフィブレートが溶解したら、攪拌を約２０分間維持した。８５℃に加熱した投与ポンプを有する液体充填カプセル機械を用いて、サイズ３のカプセルに１６７ｍｇの溶液を融点した。室温に冷却してから、カプセルは瓶の中に包装された。こうして製造された各カプセルは、６７ｍｇのフェノフィブレートを含有していた。
薬物動態学的研究
１５人の健康な対象についての薬物動態学的研究において、実施例１の組成物を従来品と比較した。夫々の対象は、実施例１の組成物の３カプセル（夫々201mgのフェノフィブレート）、またはリパンチル100R（従来型の300ｍｇ）の３カプセルを投与された。この投与期間は、７日のウオッシュアウト期間によって分離された。医薬投与は、高脂肪の朝食の後に行われた。血液サンプルは、投与前および投与後７２時間までの異なった時間で採取された。フェノフィブリン酸の血漿濃度は、従来のＨＰＬＣ方を用いて、全ての入手可能なサンプルにおいて測定された。
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吸収の程度（ＡＵＣ）によって測定された生体利用性は、本発明の実施例１の３カプセル（201ｍｇのフェノフィブレートＡＵＣ＝１９５）は、従来型（300ｍｇのフェノフィブレートＡＵＣ＝２２１）の３カプセルと生体的に等価であることを示している。
即ち、本発明の実施例１の組成物からのフェノフィブレートの利用可能性は、従来型のフェノフィブレートの生体利用性よりも1.5倍高い。
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加熱されたケトルの中に、7.5ｋｇのゲルシアR44／14および1.5ｋｇのカルボワックス20,000を添加し、次いで全ての成分が溶融するまで８５℃で加熱した。連続的に攪拌しながら、５ｋｇのフェノフィブレートを徐々に添加した。全てのフェノフィブレートが溶解したら、2.5ｋｇのヒドロキシプロピルセルロースを添加し、攪拌を約２０分間維持した。８５℃に加熱した投与ポンプを有する液体充填カプセル機械を用いて、サイズ０のカプセルに６６０ｍｇの溶液を充填した。室温に冷却してから、カプセルは瓶の中に包装された。こうして製造された各カプセルは、２００ｍｇのフェノフィブレートを含有していた。12,701個のカプセルを製造し、個々に秤量した。カプセル秤量の結果を表３に示す。
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表３の結果から、本発明の充填プロセスは非常に正確であることが容易に理解される。
薬物動態学的研究
薬物動態学的研究において、本発明の実施例２の組成物を、フランスの市場で入手可能な共微細化処方（リパンチル200ＭR）と比較した。
研究は、８人の健康な対象において、１回投与のランダム化された四法交差試験として行われた。これらの対象は、４つの投与シーケンスの一つにランダムに割り与えられた。７日のウオッシュアウト期間によって分離された４つの期間のの夫々について、患者は、リパンチル200ＭRの形態のフェノフィブレート200ｍｇか、高脂肪の朝食を伴って又は伴わないで実施例２の形態のフェノフィブレート200ｍｇの何れかを投与された。血液サンプルは、投与前および投与後７２時間までの異なった時間で採取された。フェノフィブリン酸の血漿濃度は、従来のＨＰＬＣ法を用いて測定された。
得られた薬物動態学的パラメータは、表４に示した通りである。
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従って、本発明の組成物は、ヒトの高脂血症および／または高コレステロール血症を治療するために効果的に使用し得る。一般に、ヒトについてのフェノフィブレートの有効な一日投与量は、１日当たり約100ｍｇ〜600ｍｇの範囲であり、好ましくは一日当たり約100ｍｇ〜300ｍｇでアルが、精密な量は、症状の重篤度および体重のようなパラメータを考慮した上で臨床医によって決定されるべきものである。
以上、本発明を十分に説明してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、ここで説明した実施例に対して多くの変更および改変をなしえることは、当業者には明らかであろう。