(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒアルロン酸のベンジダミンまたはブピバカインとの化学量論的中性塩であって、ヒアルロン酸のカルボキシ基の５０〜７５％はベンジダミンまたはブピバカインで塩化され、残りのカルボキシ基はナトリウムで塩化され、ヒアルロン酸は、５０〜３５０ｋＤａの分子量を有する塩。
【請求項２】
ヒアルロン酸のカルボキシ基がベンジダミンで７５％塩化されている請求項１に記載の塩。
【請求項３】
医薬の製造のための眼科学における請求項１または２に記載の塩の使用。
【請求項４】
ベンジダミンとのヒアルロン酸の塩を麻酔剤として用いる医薬の製造のための請求項２に記載の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、局所麻酔剤の分野における新規な医薬品、より正確には、脂肪族及び／又は芳香族アミノ基を含む、局所作用を有する塩基性の麻酔剤とのヒアルロン酸の化学量論的に中性の塩からなり、ヒアルロン酸のカルボキシ基の一部はアルカリ又はアルカリ土類金属で塩化され得る医薬製品に関する。
本発明は、以下に記載する特別の医薬としての性質により、インフィルトレーション及び注入物としての使用、そしてまた表面使用に適する前述のタイプのいくつかの新規組成物にも関する。
発明の分野
１９９３年１２月１５日に発行された欧州特許第０１９７７１８Ｂ１は、眼への用途の医薬物質の担体としてヒアルロン酸及びその分子分画の有利な使用を記載し、様々な医薬品分野においてヒアルロン酸を公知の医薬と組み合わせると、それ自体で投与した同じ医薬より良好な作用を与えることを示す。その特許は、特に、過去に用いられた医薬製剤で得られるよりも大きい生物適合性を強調する。この利点は特に眼科の分野で説明され、角膜上皮との顕著な適合性が観察され、感作作用がなく、続いての優れた許容性を有し、完全に透明であり、優れた接着性を有し、薬剤の延長された生物適合性を保証する、均一かつ安定なフイルムを形成する。
上記特許は、化学療法剤の投与に関して獣医学の分野におけるその完全な生物適合性の重要性を議論する。その特許はまた獣及びヒト薬剤の分野における眼科使用についての瞳孔縮小、抗炎症性、創傷治癒及び抗菌作用をも挙げている。
発明の詳細な記述
局所麻酔剤、より正確には、塩基性の、アミノ基を有する有機麻酔剤を、ヒアルロン酸とのそれらの化学量論的に中性の塩の形で、又はヒアルロン酸の該アミン性物質による部分的塩化及び該酸の残存カルボキシ基のアルカリ又はアルカリ土類金属由来の無機塩基による塩化から生ずる、そのような麻酔剤とのヒアルロン酸の化学量論的に中性の塩の形で用いると、高められた生物適合性及び優れた許容性と言う利点を与えるばかりでなく、麻酔効果の非常な増加をも与えることが今発見された。この結果は眼科の分野において非常に重要であるが、他の分野でも同様に用い得る。それは上述の特許に報告された利益を越える特別の技術的効果を与える。
本願明細書において、「ヒアルロン酸」と言う語は、動物又は発酵から抽出されたもの、バイオテクノロジー源のもののような、既に市場ににあり、又は文献又は特許に記載されたもののような精製されたヒアルロン酸、又は欧州特許第０１３８５７２（Hyalastine及びHyalectinとして知られた商業用製品を記載する）に記載されたもののような同様に精製されたヒアルロン酸の分子分画、ＥＰ０５３５２００Ａ１に記載されたHyaloftiとして知られた高分子量のヒアルロン酸、又は他の市場で入手できる製品を指す。上記のヒアルロン酸の外にＥＰ０２１６４５３Ｂ１に記載の方法により得られる部分的エステルも使用できる。
本発明によるヒアルロン酸との塩の製造に用いる局所麻酔剤は、本質的には、文献に報告され、及び／又は市場に見出され、又は臨床目的で使用されたものであり、酸で塩化できる脂肪属及び／又は芳香属アミノ基（１２〜３０の炭素原子を有する）を含む。上述の欧州特許第０１９７７１８Ｂ１に記載されているように、ヒアルロン酸とリドカイン、ディブカイン、ベンゾカインとの塩は知られているが、本発明に従い使用すべき以下のアミンタイプの局所麻酔剤とのヒアルロン酸の塩は新規であり、本発明の特別の態様を構成する：テトラカイン、アミロカイン、ブクリカイン、ブピバカイン、ブタカイン硫酸塩、ブタニリカイン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、クリブカイン、クロルメカイン、シクロメチカイン、ジメチソキン塩酸塩、ジペロドン、ジクロカイン、エチルｐ−ピペリジンアセチルアミンベンゾエート、エチドカイン、ヘキシルカイン、フェナカイン、フォモカイン、ヒドロキシプロカイン、ヒドロキシテトラカイン、ケトカイン、オキセサザイン、オキシブプロカイン、パレトキシカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、ピロカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、トリカイン、トリメカイン、バトカイン、及び特に、抗炎症性及び局所麻酔性により特徴づけられ薬剤であるベンジダミン。
本発明による強力な麻酔作用を有するヒアルロン酸の塩は、特に上述のアミン性塩基との化学量論的に中性の塩、即ち、該多糖のアミン性塩基との全塩である。該多糖のアミン性塩基との部分的な塩においては、塩化の程度は、例えば１０％〜９０％、好ましくは２０％〜８０％、特には５０％〜７５％のアンプル範囲で変化し、該多糖の残りのカルボキシ基はアルカリ又はアルカリ土類金属の上述のイオンの１つで塩化される。
本発明の好ましい態様は、上述のようにベンジダミンのヒアルロン酸との全又は部分塩により表される。この種の塩はベンジダミン又はその塩酸塩よりもずっと大きく長く続く麻酔作用を与えるばかりでなく、抗炎症作用を高め、そして驚くべきことに刺激作用を減じ、従って活性及び刺激濃度又は用量間のギャップを広げる。実際、ベンジダミンは、麻酔剤又は抗炎症剤として、該薬剤が適用部位から系へ早く通過する等の局所作用の短さ、及び所望の作用に必要な用量から遠くない用量で生じる刺激作用の開始等のいくつかの欠点を示ことが知られている。
麻酔剤とのヒアルロン酸塩の活性はヒアルロン酸の分子量により変化し得ることが本発明により更に見出された。好ましい麻酔剤の１つであるベンジダミンについては、ヒアルロン酸の低分子量分画で塩化された場合、製品は最も改良された性質を有することが見出された。他の好ましい麻酔剤であるブピバカインについては、ヒアルロン酸の高分子量分画で塩化された場合、製品は最も改良された性質を有することが見出された。アルカリ又はアルカリ土類金属について、ナトリウム塩は好ましい１価塩であり、カルシウム塩は好ましい２価塩であることも見出された。
本発明の新規なベンジダミンの塩は、上述の他の麻酔剤塩基と同様に、眼科におけるその有利な利用に加えて、非常に広範囲な利用分野を有する新規な薬剤であることが証明された。例えば、様々な原因の口内炎、扁桃炎、気管炎等の口又は気道における炎症性過程、放射又は化学療法により、気管支鏡法等の外科的又は診断的挿管により起こる粘膜炎、赤ん坊における生歯障害を含め一般に歯科及び歯肉障害、鼻炎、耳道に影響する炎症性の過程、様々な原因の結膜炎、直腸肛門状態、関節における外傷性及び変性の炎症過程、放射又は化学療法、外科手術、診断操作、出産によって起されるものを含む様々な種類の外陰膣炎及び尿道炎、及び一般的にいずれかの種類のいずれかの炎症性障害における利用である。
本発明による新規なヒアルロン酸の技術的効果は、ラビットの眼の乾燥性炎症における、それ自体で用いた麻酔剤成分のそれに比較してより大きい麻酔作用に関する以下の実験結果により証明される（表１−６）。ベンジダミン塩は物質の刺激発生作用の減少を示す（表７）。
生物学的試験
Ａ．局所麻酔剤とのヒアルロン酸塩のラビットの角膜に及ぼす麻酔効果の評価
方法
角膜麻酔
角膜麻酔を、ラッビットにおけるまたたき反射を測定することにより、Camougis及びTankman（Camougis等（1971）,”Methods in Pharmacology”,Vol.1,A.Schwartz編，Appleton-Century-Crofts,New York,p.1）の方法により評価した。５０ｍｌの溶液を結膜嚢に注ぎ込んだ。剛毛で試験して、またたき反射を、注ぎ込みの前及び処置後１時間まで５−１０分ごとに測定した。各試験時間に、麻酔の程度を、眼のまたたき反射が得られる前の刺激の数により与えられる１０までのスコアにより表した。各化合物についての全体の麻酔効果は、時間にわたる麻酔の程度の曲線（ＡＵＣ）の下の面積により定量化した。
結果
表１に示すように、リドカイン、ブピバカイン及びベンジダミンのヒアルロン酸塩は、それぞれの塩酸塩より大きい局所活性を示す。観察されるように、麻酔剤の作用を増加させる効果は、アルカリ又はアルカリ／土類イオンにより変化する。ナトリウムとは異なり、カルシウムの存在は、ブピバカイン及びベンジダミンよりむしろリドカインを選択的に助ける。
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このイオン選択性は用いたヒアルロン酸の分子量に依存することをも示す。表２からわかるように、イオン選択性は、低分子量ヒアルロン酸、特に５０−３５０ｋＤａ（誘導体ＦＩＤ６０２０ＸＸ）の分子量範囲にのみ存在し、高分子量ヒアルロン酸、５００−７３０ｋＤａ及び７５０−１２００（誘導体ＦＩＤ６１．２０ＸＸ及びＦＩＤ６２．２０ＸＸ）の分子量範囲には存在しない。
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更に、表３に示すように、活性の程度は用いたヒアルロン酸の分子量に依存する。
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１価アルカリ塩のうち、最も活性な誘導体は表４に示すようにナトリウムによる塩化により得られる。表４には５０−３５０ｋＤａの分子量範囲を有するヒアルロン酸とのリドカインのの誘導体を報告する。
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表５からわかるように、塩化の程度は誘導体の生物学的活性に影響する。表５において、５００−７３０ｋＤａの分子量範囲を有するヒアルロン酸のブピバカイン及びナトリウムによる部分塩を、塩酸塩及び全塩と比較して報告する。表６において、５０−３５０ｋＤａの分子量範囲を有するヒアルロン酸のベンジダミン及びナトリウムによる部分塩を、塩酸塩と比較して報告する。
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Ｂ．ラットの足におけるベンジダミン塩の刺激作用の減少の評価
方法
刺激
試験溶液（１％、重量／重量、塩酸塩で）の各々の０．１ｍｌをラットの後足に注入した。足の容積を注入前及び３０−６０−１２０−２４０分後にプレシスメーターで測定した。浮腫及びその結果の刺激発生作用を足の容積の増加に基づいて測定した。刺激作用を様々な測定時間における容積の増加の和により表す。
結果
該ヒアルロン酸塩は、そのより小さい浮腫形成作用により示されるように、塩酸塩より刺激発生性が小さい（表７）。
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製造方法
出発物として使用すべきヒアルロン酸および塩基性麻酔薬は既に知られており、以下に記載するような既知の方法により製造することができる。本発明は、次の実施例により説明することができる。
実施例１
ヒアルロン酸ナトリウム塩（分子量５０−３５０kＤa）を１６mg／mlの濃度で水に溶解する。ジャケット（この内部では、４℃で流体の流動がある）が取り付けられたガラスカラムを使用して、カラムをＨＣl １Ｎで予め処理しておいた酸性樹脂Ｂio−Ｒad ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８で充填する；そのカラムに酸性型の樹脂５mlを充填して、中性のpＨとなるまで水で洗浄する。この時点で、その樹脂にヒアルロン酸ナトリウム塩の溶液を通過させて、その結果得られた溶液を、４℃に設定した恒温槽を備えた容器に集める。
カラム内での流動は、そのカラムの出口に取り付けられた臑動ポンプにより調節する。そのカラムに溶液を全部通過させたら、樹脂を水で洗浄して、生成物の損失を最小限に抑えて、これらの洗浄物をヒアルロン酸溶液に加え、このようにして、ヒアルロン酸として表される最終溶液を１１．８mg／mlの濃度で得る。
実施例２
ヒアルロン酸ナトリウム塩（分子量５００−７３０kＤa）を５．０mg／mlの濃度で水に溶解する。ジャケット（この内部では、流体が４℃の温度で流動する）が取り付けられたガラスカラムを使用して、カラムをＨＣl １Ｎで予め処理しておいた酸性樹脂Ｂio−Ｒad ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８で充填する；そのカラムに酸性型の樹脂５mlを充填して、中性のpＨに達するまで水で洗浄する。この時点で、その樹脂にヒアルロン酸ナトリウム塩溶液を通過させて、その結果得られた溶液を、４℃の温度に設定した容器に集める。
カラム内の流体は、そのカラムの出口に取り付けられた臑動ポンプにより調節する。そのカラムに溶液を通過させたら、樹脂を水で洗浄して、生成物の損失を最小限に抑えて、これらの洗浄物をヒアルロン酸溶液に加え、このようにして、ヒアルロン酸として表される最終溶液を３．７８mg／mlの濃度で得る。
実施例３
ヒアルロン酸ナトリウム塩（分子量７５０−１２００kＤa）を３．０mg／mlの濃度で水に溶解する。ジャケット（これを通して、流体が４℃の温度で流動する）が取り付けられたガラスカラムを使用して、カラムをＨＣl １Ｎで予め処理しておいた酸性樹脂Ｂio−Ｒad ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８で充填する；そのカラムに酸性型の樹脂５mlを充填して、中性のpＨとなるまで水で洗浄する。この時点で、その樹脂にヒアルロン酸ナトリウム塩を通過させて、その結果得られた溶液を、４℃に設定した恒温槽を備えた容器に集める。
カラムを通しての流動は、そのカラムの出口に取り付けられた臑動ポンプにより調節する。そのカラムに溶液を通過させたら、樹脂を水で洗浄して、生成物の損失を最小限に抑えた後、洗浄物をヒアルロン酸溶液に加え、このようにして、ヒアルロン酸として表される最終溶液を２．３６mg／mlの濃度で得る。
実施例４
実施例１に記載したように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基０．７７ｇをtert−ブタノール１０mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に１滴ずつ徐々に加える：白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート５mlで２回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch ４フィルターで濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、ベンジダミンとの化学量論的に中性のヒアルロン酸塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、次のように製造することができる：ベンジダミン塩酸塩３．０ｇを５０mg／mlの濃度で水に溶解する。その水溶液のpＨが１０〜１１の間となるよう、等モル量のＮaＯＨ １Ｎを５％過剰に足して加える。
これらの条件で、ベンジダミン塩基が解離して、油状物質として水から分離する。それをエチルエーテルで分配して（５０mlで２回分配する）、塩基を完全に抽出する。エーテル相をプールし、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、乾燥状態となるまで蒸発させて、油状の残留物を減圧乾燥させる。このようにして得られた生成物をＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／メタノール７０：３０；Ｒf＝０．１４）で純度に関して試験する。
実施例５
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基０．５８ｇをtert−ブタノール１０mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に１滴ずつ徐々に加える：白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート５mlで２回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ ０．６２mlを加えて、もう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。ヒアルロン酸を、一部（７５％）はベンジダミンで塩化して、一部（２５％）はナトリウムで塩化する。
出発物として使用すべきベンジダミンは、実施例４に記載したように製造することができる。
実施例６
実施例１に記載したように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基０．３９ｇをtert−ブタノール１０mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に１滴ずつ徐々に加える。白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート５mlで２回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中に存在する沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ １．２５mlを徐々に加えて、その混合物をもう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がベンジダミンで塩化されて、一部（５０％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、実施例４に記載したように製造することができる。
実施例７
実施例１に記載したように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基０．３９ｇをtert−ブタノール１０mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に１滴ずつ徐々に加える：白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート５mlで２回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、そのヒアルロン酸溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ｃa（ＯＨ）2 ９２．６mgを加えて、その混合物を数時間振盪する。その溶液中にこれ以上沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がベンジダミンで塩化されて、一部（５０％）がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、実施例４に記載したように製造することができる。
実施例８
実施例２でのように３．７８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液２５０mlを５００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基０．３９ｇをtert−ブタノール１０mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に１滴ずつ徐々に加える。白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート１０mlで２回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、そのヒアルロン酸溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ １．２５mlを加えて、その混合物をもう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がベンジダミンで塩化されて、一部（５０％）がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、実施例４に記載したように製造することができる。
実施例９
実施例２でのように３．７８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液２５０mlを５００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基０．３９ｇをtert−ブタノール１０mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に１滴ずつ徐々に加える：白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート５mlで２回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ｃa（ＯＨ）2 ９２．６mgを加えて、その混合物を数時間振盪する。その溶液中にこれ以上沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がベンジダミンで塩化されて、一部（５０％）がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、実施例４に記載したように製造することができる。
実施例１０
実施例３でのように２．３６mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液４００mlを５００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基０．３９ｇをtert−ブタノール１０mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に１滴ずつ徐々に加える。白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート１０mlで２回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ １．２５mlを加えて、その混合物をもう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がベンジダミンで塩化されて、一部（５０％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、実施例４に記載したように製造することができる。
実施例１１
実施例３でのように２．３６mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液４００mlを５００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基０．３９ｇをtert−ブタノール１０mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に１滴ずつ徐々に加える。白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート５mlで２回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、Ｃa（ＯＨ）2 ９２．６mgを加えて、その混合物をもう数時間振盪する。その溶液中にこれ以上全く沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がベンジダミンで塩化されて、一部（５０％）がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、実施例４に記載したように製造することができる。
実施例１２
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基０．７２ｇを固体形で加えて、数時間振盪する。その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、ブピバカインとの化学量論的に中性のヒアルロン酸塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、次のように製造することができる：ブピバカイン塩酸塩３．０ｇを２５mg／mlの濃度で水に溶解する。その水溶液のpＨが１０〜１１の間となるよう、等モル量のＮaＯＨ １Ｎを５％過剰に足して徐々に加える。これらの条件で、ブピバカイン塩基が解離して、沈殿として水から分離する。その沈殿をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、水で数回洗浄した後、減圧乾燥させる。このようにして得られた生成物を、その融点（１０７°−１０８°）およびＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／メタノール７０：３０；Ｒf＝０．７９）を評価することにより、純度に関して試験する。
実施例１３
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。
その溶液にブピバカイン塩基０．５４ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ ０．６２mlを徐々に加えて、もう３０分間振盪する。この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（７５％）がブピバカインで塩化されて、一部（２５％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例１２に記載したように製造することができる。
実施例１４
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。
その溶液にブピバカイン塩基０．３６ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ １．２５mlを徐々に加えて、もう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がブピバカインで塩化されて、一部（５０％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例１２に記載したように製造することができる。
実施例１５
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基０．３６ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ｃa（ＯＨ）2 １Ｎ ４６．３mgを加えて、振盪する。その溶液中にこれ以上全く沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がブピバカインで塩化されて、一部（５０％）がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例１２に記載したように製造することができる。
実施例１６
実施例２でのように３．７８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液２５０mlを５００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基０．７２ｇを固体形で加えて、数時間振盪する。その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、ブピバカインとの化学量論的に中性のヒアルロン酸塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例１２に記載したように製造することができる。
実施例１７
実施例２でのように３．７８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液２５０mlを５００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基０．５４ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ ０．６２mlを徐々に加えて、もう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（７５％）がブピバカインで塩化されて、一部（２５％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例１２に記載したように製造することができる。
実施例１８
実施例２でのように３．７８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液２５０mlを５００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基０．３６ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ １．２５mlを徐々に加えて、もう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がブピバカインで塩化されて、一部（５０％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例１２に記載したように製造することができる。
実施例１９
実施例２でのように３．７８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液２５０mlを５００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基０．３６ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ｃa（ＯＨ）2 ４６．３mgを加えて、振盪する。その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がブピバカインで塩化されて、一部（５０％）がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例１２に記載したように製造することができる。
実施例２０
実施例３でのように２．３６mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液４００mlを５００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基０．７２ｇを固体形で加えて、数時間振盪する。その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、ブピバカインとの化学量論的に中性のヒアルロン酸塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例１２に記載したように製造することができる。
実施例２１
実施例３でのように２．３６mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液４００mlを５００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基０．５４ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ ０．６２mlを徐々に加えて、もう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（７５％）がブピバカインで塩化されて、一部（２５％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例１２に記載したように製造することができる。
実施例２２
実施例３でのように２．３６mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液４００mlを５００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基０．３６ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ １．２５mlを徐々に加えて、もう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がブピバカインで塩化されて、一部（５０％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例１２に記載したように製造することができる。
実施例２３
実施例３でのように２．３６mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液４００mlを５００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基０．３６ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ｃa（ＯＨ）2 ４６．３mgを徐々に加えて、振盪する。その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がブピバカインで塩化されて、一部（５０％）がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例１２に記載したように製造することができる。
実施例２４
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基０．５９ｇを固体形で加えて、数時間振盪する。その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、リドカインとの化学量論的に中性のヒアルロン酸塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、次のように製造することができる：リドカイン塩酸塩３．０ｇを２５mg／mlの濃度で水に溶解する。その水溶液のpＨが１０〜１１の間となるよう、等モル量のＮaＯＨを５％過剰に足して徐々に加える。これらの条件で、リドカイン塩基が解離して、これを沈殿の形で水から分離する。その沈殿をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、水で数回洗浄した後、減圧乾燥させる。このようにして得られた生成物の純度を、その融点（６８°−６９°）およびＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／メタノール７０：３０；Ｒf＝０．８１）によって試験する。
実施例２５
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基０．４４ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ ０．６２mlを徐々に加えて、もう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（７５％）がリドカインで塩化されて、一部（５０％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例２４に記載したように製造することができる。
製造例２６
実施例３でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基０．２９ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ １．２５mlを徐々に加えて、もう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がリドカインで塩化されて、一部（５０％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例２４に記載したように製造することができる。
実施例２７
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを５００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基０．４４ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ｃa（ＯＨ）2 ２３mgを加えて、振盪する。その溶液中にこれ以上全く沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（７５％）がリドカインで塩化されて、一部（２５％）がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例２４に記載したように製造することができる。
実施例２８
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基０．２９ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ｃa（ＯＨ）2 ４６．３mgを徐々に加えて、振盪する。その溶液中にこれ以上全く沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がリドカインで塩化されて、一部（５０％）がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例２４に記載したように製造することができる。
実施例２９
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基０．２９ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ｍg（ＯＨ）2 ３６．５mgを加えて、振盪する。その溶液中にこれ以上全く沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がリドカインで塩化されて、一部（５０％）がマグネシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例２４に記載したように製造することができる。
実施例３０
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基０．２９ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、ＬiＯＨ １Ｎ １．２５mlを徐々に加えて、もう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がリドカインで塩化されて、一部（５０％）がリチウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例２４に記載したように製造することができる。
実施例３１
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基０．２９ｇを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、ＫＯＨ １Ｎ １．２５mlを加えて、もう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（５０％）がリドカインで塩化されて、一部（５０％）がカリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例２４に記載したように製造することができる。
実施例３２
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基０．６９ｇをtert−ブタノール１０mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に１滴ずつ徐々に加える：白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート５mlで２回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ ０．２５mlを加えて、もう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（９０％）がベンジダミンで塩化されて、一部（１０％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用すべきベンジダミンは、実施例４に記載したように製造することができる。
実施例３３
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基０．１９ｇをtert−ブタノール１０mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に１滴ずつ徐々に加える：白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート５mlで２回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ １．８７mlを加えて、もう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（２５％）がベンジダミンで塩化されて、一部（７５％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用すべきベンジダミンは、実施例４に記載したように製造することができる。
実施例３４
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基０．０８ｇをtert−ブタノール１０mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に１滴ずつ徐々に加える：白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート５mlで２回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ ２．２４mlを加えて、もう３０分間振盪する。
この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（１０％）がベンジダミンで塩化されて、一部（９０％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用すべきベンジダミンは、実施例４に記載したように製造することができる。
実施例３５
実施例１でのように１１．８mg／mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液８０mlを１００mlのフラスコに入れる。その溶液を４℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液に固体形のブピバカイン塩基０．１８ｇを加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、ＮaＯＨ １Ｎ １．８７mlを徐々に加えて、もう３０分間振盪する。この時点で、その溶液をＧooch Ｇ４フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部（２５％）がブピバカインで塩化されて、一部（７５％）がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例１２に記載したように製造することができる。
医薬品製剤
製剤例１：
ベンジダミン ヒアルロン酸塩（７５％）を含む口嗽剤の製造
溶液１００ml中に以下のものを含む：
−ベンジダミン ヒアルロン酸塩                               ３５７      mg
（ベンジダミン塩基１３４．４mgに匹敵する）
賦形剤
−グリセロール                                            ５０００      mg
−エチルアルコール９５°                                  ７９２６      mg
−サッカリン                                                  ３０      mg
−p−ヒドロキシ安息香酸メチル                               １８０      mg
−p−ヒドロキシ安息香酸プロピル                               ２０      mg
−ハッカ香味料                                                ４２．６２mg
−キノリン黄色着色料（Ｅ１０４）                                ０．８７mg
−青色パテントＶ着色料（Ｅ１３１）                              ０．１４mg
−精製水                                    適量加えて、１００mlとする。
製剤例２：
ベンジダミン ヒアルロン酸塩（７５％）を含むスプレー剤の製造
溶液１００ml中に以下のものを含む：
−ベンジダミン ヒアルロン酸塩                               ３５７      mg
（ベンジダミン塩基１３４．４mgに匹敵する）
賦形剤
−グリセロール                                            ５０００      mg
−エチルアルコール９５°                                  ７９２６      mg
−サッカリン                                                  ３０      mg
−p−ヒドロキシ安息香酸メチル                               １８０      mg
−p−ヒドロキシ安息香酸プロピル                               ２０      mg
−ハッカ香味料                                                ４２．６２mg
−精製水                                    適量加えて、１００mlとする。
製剤例３：
ベンジダミン ヒアルロン酸塩（７５％）を含む肛門病用クリーム剤の製造
クリーム１００ml中に以下のものを含む：
−ベンジダミン ヒアルロン酸塩                             １１９０      mg
（ベンジダミン塩基４４８mgに匹敵する）
賦形剤
−ワセリン                                                ８０００      mg
−ワセリン油                                              ４０００      mg
−ラノリン                                              １２０００      mg
−ポリソルベート８０                                      ５０００      mg
−ポリエチレングリコール                                  ６０００      mg
−p−ヒドロキシ安息香酸メチル                                 ９３．５  mg
−p−ヒドロキシ安息香酸プロピル                               ３４      mg
−ラベンダー精                                                ４２      mg
−精製水                                    適量加えて、１００mlとする。
製造例４：
ベンジダミン ヒアルロン酸塩（７５％）を含む婦人科用溶液剤の製造
溶液１００ml中に以下のものを含む：
−ベンジダミン ヒアルロン酸塩                               ２３８      mg
賦形剤
−トリメチルアセチルアンモニウム−p−トルエン スルホン酸塩  １００      mg
−赤バラ香料                                                      ０．１ml
−精製水                                    適量加えて、１００mlとする。
本発明をこのように記載することで、これらの方法を様々な点で変更することができることは明らかである。該変更は、本発明の精神および目的から逸脱するものとして考慮されるべきものではなく、当業者に明白であろういずれの変更も次の請求の範囲内である。