(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）一種または一種以上の希釈賦形剤約５〜約９９重量％及び／または薬学的活性成分０〜約９９重量％、
Ｂ）結合剤約１〜約９９重量％、及び必要に応じて、
Ｃ）崩壊剤０〜約１０重量％
を使用した混合物を含み、
初期水分を約０．１〜２０％、及び／または薬学的に許容できる有機溶剤を約０．１〜２０％含む条件下において、
約３０℃〜約１３０℃の温度範囲まで加熱し、
密閉系統中で転動回転、混合することで前記混合物内の水分又は有機溶剤を前記結合剤に吸収させることによって前記結合剤に粘性を生じさせ、前記粘性を生じた結合剤が近くの粒子を粘着させることにより顆粒を形成する
ことを特徴とする直接錠剤化用調合物または補助剤を調合するための熱粘着式造粒方法。
【請求項２】
温度範囲が約４０℃〜約１１０℃である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
温度範囲が約６０℃〜約１０５℃である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
初期水分含量が約２〜約１５％である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
初期水分含量が約４〜約１０％である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
初期有機溶剤含有量が約０．１〜約１０％である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
初期有機溶剤含有量が約０．５〜約５％である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
希釈賦形剤がセルロース粉末、微小結晶セルロース、乳糖、澱粉または二塩基リン酸カルシウムである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
薬学的活性成分がアセトアミノフェンまたはアスコルビン酸である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
結合剤が可溶性ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースである請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
崩壊剤が架橋されたポリビニルピロリドン（crospovidone)、グリコール酸澱粉ナトリウム、網状カルボキシメチルセルロースまたは低置換度のヒドロキシプロピルセルロースである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
希釈賦形剤が微小結晶セルロースである請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
約９０％の微小結晶セルロースの粒径範囲が約１μm〜約１２５μmで、平均粒径が約１０μm〜約７０μmである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
結合剤が可溶性ポリビニルピロリドンである請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
可溶性ポリビニルピロリドンのＫ値が約１２〜約１２０である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
可溶性ポリビニルピロリドンのＫ値が約２０〜約９５である請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
可溶性ポリビニルピロリドンのＫ値が約２５〜約３５である請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
結合剤に、さらに固結防止剤が０〜約１０重量％（結合剤に対して）が含まれている請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
結合剤に、さらに固結防止剤が約０．０１〜約１０重量％（結合剤に対して）が含まれている請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
結合剤、さらに固結防止剤が約２〜約４重量％（結合剤に対して）が含まれている請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
固結防止剤が無水二塩基リン酸カルシウムである請求項１８〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の直接錠剤化用調合物または補助剤を調合するための感熱粘着式造粒方法によって得られた産品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は薬学的活性成分を含む直接錠剤化用（direct tabletting）調合物または直接錠剤化用補助剤の新規な造粒製造方法に関する。この新規な造粒方法は通常、低水分含有量または薬学的に許容される溶剤の下で、一種類または多種類の希釈剤または薬学的活性成分、結合剤または崩壊剤（disintegrant）を密閉系に仕込み、転動回転（tumble rotation）で加熱し乍ら造粒を行う。
【０００２】
本発明はさらにこの直接錠剤化用調合物または補助剤を含む錠剤、カプセルまたはペレット、またはこの直接錠剤化用調合物または補助剤による錠剤、カプセルまたはペレットを製造する方法である。
【０００３】
【従来の技術】
最近の錠剤化工程は通常、直接錠剤化用補助剤（賦形剤, excipients）を利用して、薬物成分を加えた後、直接圧縮して錠剤とするものが多い。直接錠剤化の補助剤にはより良い流動性、結合許容量及び錠剤化困難な活性成分に対して高い許容量が要求される。薬物成分を含有する直接錠剤化においても同様なことが言える。理想的な錠剤としては脆さが低く、高破断強度をもつことが要求され、これらの要求の中には対照的なものもある。例えば、高破断強度は常に錠剤の補助剤または活性成分と結合剤との接触点に関連がある。補助剤と結合剤の粒子の大きさを小さくすれば、その要求に達することができる。但し、顆粒が小さい程流動性が悪い為、高速錠剤化の過程の適用性が制限される。従って、従来の多くの研究は補助剤（或いは薬学的活性成分）と結合剤の改善または修飾に力を入れて、この矛盾点を解消することを目的にし、同時にその優れた点を維持することとしている。
【０００４】
このような直接錠剤化用補助剤は通常「多目的賦形剤」と言われ、特殊な製造工程を経て製造され、多種の成分が含まれ、コプロセス物質とも云われている。例えばＤＥ−Ｃ３５０６２７６にはα−乳糖一水和物とセルロース粉末を結合して直接錠剤化用材料とすることが示され、ＤＥ-Ａ３５０５４３３（USP 5006345）にはα−乳糖一水和物、ポリビニルピロリドン（polyvinyl pyrrolidone; povidone; ＰＶＰ）を結合して、結合剤とし、さらに不溶性で架橋されたポリビニルピロリドン（crosslinked PVP; crospovidone）を崩壊剤とすればより良い流動性を得ることができ、余分の崩壊剤を添加しなくても好ましい崩壊効果を得ることができることが示されている。しかし、この直接錠剤化用補助剤は、活性成分に対する許容量が低く、得られた錠剤の機械的性質が制限されるので、薬剤高含有量の錠剤化困難の活性成分には適していない。
【０００５】
米国特許第５８４０７６９号には微小結晶セルロース（microcrystalline cellulose; ＭＣＣ）を希釈剤とし、ＰＶＰを結合剤として、橋架されたポリビニルピロリドン（crospovidone）を崩壊剤として、直接錠剤化用補助剤を製造することが記載されている。この製品は、例えば、混合造粒、Ｓｈｕｇｉ造粒、押出し造粒、多孔板造粒または流動床造粒で行う周知の湿式造粒方法で製造することができる。賦形剤（希釈剤または崩壊剤）または薬学的活性成分と、例えば、結合剤としてＰＶＰを使用して、水または有機溶剤に溶解して行う湿式造粒法は常用である。しかし、湿式造粒法は広く使われると云えども、多くの欠点が見られる。
【０００６】
湿式造粒の技術は常に薬剤製造工業で錠剤化の特性改善に用いられる。通常、湿式造粒は結合剤の溶液を加えて小粒子を凝集させ、大きな顆粒を形成し、さらに流動性を改善する。結合剤が希釈剤または薬学的活性成分の表面に均一に分布し、接触点の増加となり、顆粒の結合力及び最終的錠剤の強度を増加させ、湿式造粒法での錠剤化工程での粉塵を低減することができ、作業場の環境の改善につながる。湿式造粒は成分を錠剤組成中に均一に分散させるよう促進することも一つの長所である。
【０００７】
湿式造粒は適当なタンク及び制御設備に大量の液体を加える必要があり、従って、湿式造粒工程中に加えた水は必ず除去しなければならない。それ故に、乾燥工程が必要となる、そのため乾燥の設備が必要となり、より複雑な製造工程と同時に全体の製造工程にて必要されるエネルギーが増え、多くの費用及び時間が費される。また、大量の有機溶剤を造粒溶液として利用することは、操業者と環境に対しての障害となる。そのため、爆発を避けそして溶剤と接触する操業者の保護を取り計らうための特殊な予防が必要である。
【０００８】
湿式造粒のその他の欠点として、例えば、過分の水分が錠剤調合物中の活性成分に対してマイナスの影響を及ぼすことである。例えば、米国特許第６,１０３,２１９号で検討された湿式造粒の工程中、微小結晶セルロースを過多の水分にさらした場合、その圧縮性は厳重に低下する。その主な原因はセルロースの繊維が転化され、錠剤の強度が低下されたことで、さらに、多くのＭＣＣを加えて圧縮強度を維持しなければならない。特により高い活性成分を含有する場合、増加されたＭＣＣは只製造工程のコスト高となる外、さらに重要なことは錠剤の体積が増大し、経口投与の時呑みにくくなることである。湿式造粒法での微小結晶セルロースの圧縮性の低下についての問題は未だに適当な解決方法がないのが現状である。
【０００９】
湿式造粒法中で使用されるＰＶＰ（またはその他の結合剤）の例は非常に多い（例えば、ＷＯ９３／０９７６３；ＷＯ００／０６１２５；ＵＳＰ４,９６８,５０９；ＵＳＰ５,２００,１９３；ＵＳＰ５,４６２,７４７)。多量の水またはアルコール溶液を以って結合剤を分散させる湿式造粒はやはり錠剤化用顆粒または徐放剤型材料に最も常用されている方法である。湿式造粒法の欠点を考慮した後、よりよい方法で直接錠剤化用調合物または補助剤の流動性を改善する必要があり、さらに、錠剤の性質、例えば硬度を維持、改善し、必要としない液体を添加することのないような方法を考案すべきである。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、従来の湿式造粒法に比べて、極くわずかな水分を使用し、または溶剤の含量を低減させた、新規の造粒方法を開発することである。
【００１１】
本発明のもう一つの目的は、圧製した錠剤が破砕性に強く、適宜な硬度があるものとなるよう、よりよい流動性と結合許容量の直接錠剤化用調合物を発展させるために造粒方法を利用することである。
【００１２】
さらに本発明の目的は、よりよい流動性を持ち、結合許容量の直接錠剤化用補助剤を開発し、圧製した錠剤の脆度が比較的低い、適宜な硬度があり、同時に錠剤化困難な活性成分に対する許容量も高めることを目的とする造粒方法を提供することである。
【００１３】
さらに本発明の目的は、よりよい流動性をもち結合許容量の高い直接錠剤化用調合物または直接錠剤化用補助剤を提供し、圧製した錠剤の脆度は比較的低く、適宜な硬度があり、同時に適当な崩壊能力を持つことができるこの造粒方法を提供することである。
【００１４】
次に、本発明のさらなる主題及び優点を下記の通りに論じ、実施例中で詳しく説明する。
【００１５】
上記の目的を達成する為、本発明者は、低水分を含有または薬学的に許容される溶剤、微細分散の結合剤粉末を密閉容器内で、賦形剤、例えばセルロース粉末、微小結晶セルロース、乳糖、澱粉と二塩基リン酸カルシウムまたは活性成分、例えばアセトアミノフェンまたはアスコルビン酸と混合した後、転動回転し乍ら加熱し、開始物質の具備していない有利な性質を有する直接錠剤化用調合物または補助剤を得ることができる。
【００１６】
従って、本発明は、低水分含有または薬学的に許容される溶剤を利用して微細分散の結合剤と賦形剤または活性成分を密閉容器内に入れ、転動回転し乍ら加熱することによる、直接錠剤化用調合物または補助剤の独特な製造方法を提供する。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明の方法、“熱粘着式造粒法（Thermal adhesion granulation; ＴＡＧ)”と命名する、は一種特別な造粒方法であり、下記に詳しく紹介する。
【００１８】
本発明は直接錠剤化用の調合物（薬学的活性成分を含む）または直接錠剤化用補助剤（薬学的活性成分を含まない）の造粒方法を提供する。製造方法として下記のＡ）とＢ）を密閉ボトル内に入れ、転動回転し乍ら約３０〜約１３０℃、好ましくは約４０〜約１１０℃、もっと好ましくは約６０〜約１０５℃である、までに加熱する。水分または薬学的に許容される有機溶剤の含量はおよそ約０．１％から約２０％である。密閉系で混合且つ転動回転して顆粒を形成する。
Ａ）約５〜約９９重量％、好ましくは約１０〜約９０重量％。０〜約９９重量％の一種または一種以上の錠剤化用として適切な賦形剤（充填剤）、及び／又は最も好ましくは約１０〜約９０重量％の薬学的活性成分、
Ｂ）全調合物重量の約１〜約９５重量％、好ましくは約５〜約５０重量％の結合剤、
必要に応じて、
Ｃ）０〜約１０重量％の崩壊剤、そして崩壊剤は上記Ａ）とＢ）の混合物造粒の前または後に加入することができる。
【００１９】
本発明に依ってＡ)、Ｂ）及び必要に応じてのＣ）の混合物で造粒する場合は必ず密閉系中で行い、初期の水分の含量は、水分測定器（例えばOhaus，Japan）を用いて測定して約０．１〜約２０％、好ましくは約２〜約１５％、最も好ましくは約４〜約１０％である。さらに、造粒は薬学的に許容される有機溶剤（例えばエタノール）を含有して行なうことができ、初期の溶剤含量は約０．１〜約２０％。好ましくは約０．１〜約１０％で、最も好ましくは約０．５〜約５％である。
【００２０】
“転動回転”は容器の水平軸を中心に回ることを意味し、容器内の粉末混合物が摺動、転動回転、流動、落下またはいずれの方法によって容器内壁に沿って移動する。
【００２１】
組成分Ａ）中の希釈剤はセルロース粉末（cellulose powder)、微小結晶セルロース（microcrystalline cellulose)、乳糖（lactose)、澱粉（starch)、二塩基リン酸カルシウム（dibasic calcium phosphate)、三塩基リン酸カルシウム（tribasic calcium phosphate)、マンニトール（mannitol)、ソルビトール（sorbitol)、スクロース（sucrose)、デキストロース（dextrose)、酢酸セルロース（cellulose acetate)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxy-propyl methylcellulose)、及びその他、またはそれらの組合せを選択することができ、好ましくはセルロース粉末、微小結晶セルロース、乳糖、澱粉、二塩基リン酸カルシウムである。本発明に依る好ましい具体剤としては使用される微小結晶セルロースはグレード１０１であり、約９０％の粒径が約１〜約１２５μｍ、平均粒径が約１０〜約７０μｍである。
【００２２】
組成分Ａ）での活性成分はアセトアミノフェン（acetaminophen)、アスコルビン酸（ascorbic acid)、ニフェジピン（nifedipine)、イブプロフェン（ibuprofen)、アスピリン（aspirin）及びその他、またはそれらの組合せを選択することもでき、より好ましくはアセトアミノフェンとアスコルビン酸である。
【００２３】
安定された錠剤は極小の錠剤化力の下で、セルロース粉末、微小結晶セルロース、乳糖、澱粉、二塩基リン酸カルシウムの希釈賦形剤から得られるが、しかしそれに対し、粒子の大きさが小さくなり、粉末の流動性が悪くなる。結合剤とともに造粒する際は粒子の増大に依って希釈賦形剤の流動性を改善することができる。
【００２４】
組成分Ｂ）の結合剤は水溶性のポリピニルピロリドン（ＰＶＰ)、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropylcellulose; ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methylcellulose; ＨＰＭＣ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（low-substituted hydroxypropylcellulose, Ｌ-ＨＰＣ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム（sodium carboxymethylcellulose)、メチルセルロース（methyl cellulose)、エチルセルロース（ethyl cellulose)、砂糖（sugar）及びその他、またはそれらの組合せから選択でき、好ましくはポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルセルロースである。さらに結合剤に一種または一種以上の固結防止剤（anticaking agent）を０〜約１０％（結合剤に対して）含むことができる。例えば無水二塩基リン酸カルシウム（dibasic calcium phosphate anhydrous)、シリカ（silicon dioxide）または珪酸カルシウム（calcium silicate)、より好ましくは無水二塩基リン酸カルシウムである。
【００２５】
組成分Ｃ）の架橋されたポリビニルピロリドン（crospovidone; ＰＶＰ-ＣＬ)、グリコール酸澱粉ナトリウム（sodium starch glycolate; ＳＳＧ)、網状（架橋）カルボキシメチルセルロース（reticulated (crosslinked) carboxymethylcellulose; croscarmellose; ＣＭＣ-ＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（low-substituted hydroxypropylcellulose; Ｌ-ＨＰＣ)、及びその他、または組合せなどの崩壊剤は最終錠剤またはカプセルの崩壊を促すよう造粒中（顆粒内）あるいは造粒後（顆粒外）混合物と混合することができる。
【００２６】
本発明の好ましい具体例で使用される結合剤は水溶性のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）で、これは一種の微細分散の粉末として、湿式造粒または直接錠剤化において、薬剤工業で錠剤の結合剤として常用されている。ＰＶＰの通常のＫ値は約１２〜約１２０である。本発明に使用されるＫ値は約２０〜約９５、望ましくは約２５〜約３５であり、Ｋ値は米国薬局方ＵＳＰ２４／ＮＦ１９（2000）のポビドン・モノグラフ（Povidone Monograph）の測定によるものである。
【００２７】
熱粘着式造粒は実質的には、乾燥工程の一つであり、結合剤は溶液に溶解後添加するより乾燥状態で攪拌し混合物と混合されるものである。結合の効果をより良くするために、結合剤と希釈剤または活性成分の接触点を最大にさせるよう必ず微細分散の結合剤粉末を使用する必要がある。通常、これらの結合剤、例えば、吸水性の強いＰＶＰは吸水後粘り易く、且つ固結して塊状となる。微細粉末ＰＶＰの保存中に大気中の水分を吸収して固結する問題が常に起こる。結合剤（組成分Ｂ）と希釈剤または活性成分（組成分Ａ）の混合の際、均一性を促進、維持するため、本発明の結合剤の使用前に０〜約１０％、望ましくは約０．０１〜約１０％、最も望ましくは約２〜約４％（結合剤に対し）の固結防止剤を添加する。固結防止剤のより好ましい使用方法として、まず、結合剤と固結防止剤を混合し、攪拌器中で研磨し粉末とし、次いで、２００号メッシュの篩を通過させる。その結合剤／固結防止剤の混合物は組成分Ａまたは選択的組成分Ｃとともに造粒を行うことができる。
【００２８】
ＴＡＧ系で低水分または低溶剤含有量の下で造粒ができるのは、造粒が密閉系で行われるからである。加熱工程で発生する蒸気（外加された溶液と粉末に含まれている湿気）が系統中から放出されるのを防ぎ、造粒液の使用率を最大限とすることができる。従って、造粒は最も少ない水分または溶剤量の添加の下で完成できる。通常、加熱工程で希釈剤内部の水分を結合剤に移動させることができる。ＴＡＧ系でさらに詳しく観察し、造粒容器上に分布された熱度が均一でない場合、粉末の加熱中に水分が容器の内壁のより温度の低い区域で凝結する。結合剤、例えばＰＶＰは、通常吸湿性が高いので、系統中に存在するいずれの水分、特に凝結状態の水分は、すべて結合剤に吸収され、結合剤に粘性が生じる。従って、結合剤は造粒前に微細粉末の状態で希釈剤と活性成分中に均一に分散し、結合剤から生じた粘性は近くの粒子を粘着させることになり、最終的に顆粒が密閉容器内で転動しながら形成される。ＴＡＧ系の最も好ましい温度範囲は希釈剤、結合剤、造粒溶液の種類と量によって異なる。例えば、有機溶剤の要する温度は水を使用した時に比べて、より低いことになる。
【００２９】
活性成分と微小結晶セルロース、架橋ＰＶＰと水溶性ＰＶＰの混合または錠剤化の技術と従来公知の技術を比べた場合、例えばＥＰ−Ａ２７３２０９またはＵＳＰ５,８４０,７６９で、本発明で製造された直接錠剤化用補助剤を応用して製錠した場合、最も異なるところは、より低いエネルギーを使用し、汚染の最も低い、且つ広く応用できることにある。本発明と先行技術と比べた場合、より少ない水分または有機溶剤で得られた顆粒の特性は、同等またはもっと好ましいものとなる。
【００３０】
本発明の熱粘着式造粒法は、従来の湿式造粒法と大きく異なる。即ち、
１）熱粘着式造粒法には、只少量の水分を希釈剤と結合剤を含む混合物中に加える。従来の湿式造粒法は結合剤を造粒液中に溶解させ、さらに希釈賦形剤を混合する。
２）熱粘着式の造粒法は「乾」式の製造工程として定義できるもので、造粒の必須液体（水または有機溶剤）は従来の湿式造粒にくらべると明らかに極端に少ない。
３）乾燥工程を除き、湿式造粒は通常室温で操作され、それに対し、熱粘着式造粒法は加熱することに依って顆粒の形成を促すことが必要である。
４）湿式造粒中の混合工程では常に羽根、アーム、プロペラ、チョッパーまたはその他の機械的攪拌機能を有する器具を利用し（例えば、切断式造粒で使用されるプラネタリアミキサー、高速混合造粒機）、粉末と液体の混合物または塊を攪拌して達成させ、または粉末を熱気流中に懸濁しながら結合剤の溶液（流動床造粒）をスプレーする。前者の顆粒はすべて湿潤結塊をふるいにかけて形成され、後者は粒子に結合剤溶液を被覆して顆粒を形成する。熱粘着式造粒法は湿潤の粉末が容器中で加熱回転しつつ、且つ結合剤補助の下で粉末を徐々に凝集させ顆粒を形成させる。
５）湿式造粒法は造粒後に必ず乾燥及び研磨の工程を行い、所望の顆粒の大きさを形成させる。本発明は混合物の水分含量は極く低いので、この工程を必要としない。
６）従来の造粒方法は一般にはすべて開放系統中で行う、本発明の熱粘着式の造粒法は密閉系統中にて行う。
【００３１】
密閉系統中で造粒を行う優点は反応器の構造によって全体の系統状況を高い特異状態に制御することができることである。例えば、加熱及び真空乾燥できる混合器中で空間におけるガスは完全にあるいは局部的真空に抜き取られるか、または抜き取られてから不活性或いは反応性のないガス（例えば窒素またはヘリウム）を注入する。たとえ熱を供給しても酸素の存在がなければ系統中の顆粒の安定性は向上され、有機溶剤の爆発の度合も低下できる。同一の反応器での造粒後の真空乾燥工程は溶剤の回収に有利である。
【００３２】
密閉系統中で造粒を行うさらにもう一つの優点は粉末の製造工程で生じた細塵を最小限度まで低下させることができることである。このような技術は製造工程中の漏洩、または系統中から微細粉末の薬学的活性成分、即ち、費用または生物活性を有する成分の紛失を望まない場合に応用される。その他、ＴＡＧのこのような方法はその他の工業、例えば、栄養品の製造、食品または動物の飼料等にも応用されることができる。
【００３３】
ＴＡＧはさらにその他の工業または農業産品の造粒にも応用される。例えば肥料または殺虫剤の粉末顆粒または微粒など、密閉系統中で造粒することで毒性の低下、または危険性のある細塵生成を減少させることができる。
【００３４】
本発明は０．０１〜１０重量％（ポリビニルピロリドンに対して）の無水二塩基リン酸カルシウムの可溶性ポリビニルピロリドンを含む粉末混合物にも関わる。
【００３５】
本発明はさらに直接錠剤化用調合物または補助剤に関わるもので下記から構成される。
１）約５〜約９９重量％のセルロース粉末、微小結晶セルロース、乳糖、澱粉または二塩基リン酸カルシウム。
２）０〜約９９重量％のアセトアミノフェンまたはアスコルビン酸。
３）約１〜約９５重量％の可溶性ポリビニルピロリドン、それに０．０１〜１０重量％（ポリビニルピロリドンに対して）無水二塩基リン酸カルシウム、及び
４）０〜約１０重量％の架橋されたポリビニルピロリドン、グリコール酸澱粉ナトリウム、網状のカルボキシメチルセルロースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【００３６】
本発明はさらに本発明で製造された直接錠剤化用調合物または補助剤から成る錠剤、カプセルまたはペレット及びこの錠剤、カプセルまたはペレットの製造方法に関連する。
【００３７】
本発明は下記の実施例によってより詳しく叙述する。下記の実施例は本発明をさらに詳しく説明する為で、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
【発明の実施の形態】
本発明の実施例に使用された希釈（充填）賦形剤は、微小結晶セルロース１０１（ＭＣＣ１０１)、乳糖（無水乳糖、Borculo)、澱粉（starch 1500、Colorcon）及び無水二塩基リン酸カルシウム（ＤＣＰ; Fujicalin SG, Fuji chemical）である。この賦型剤を選ぶ理由として、それらが常に錠剤化用希釈剤に応用され、この賦型剤を選んだことによって本発明を広範に運用することができることが証明されることによるもので、本発明の範囲を限定するものではない。この賦形剤の基本的物性及び錠剤化特性、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ(商標)（93% 乳糖、3.5% Kollidon(商標)30、3.5% Kollidon(商標)ＣＬ、ＢＡＳＦを含む）及びＡｖｉｃｅｌ(商標)ＰＨ２００、微小結晶セルロース（FMC Corporation）を表１に示す。本発明のすべての実施例は結合剤中に３重量％（結合剤に対して）の無水二塩基リン酸カルシウム（Fujicalin; Fuji Chemical, Japan）を加えて固結防止剤とする。この為、実施例中の結合剤のパーセント割合は外観的のパーセント割合で、その中に微量の無水二塩基リン酸カルシウムが含まれる。
【００３９】
本発明の賦型剤、顆粒及び直接錠剤化用補助剤の粉体性質を測定する為、下記のパラメータを計測した、平均粒径の大きさ（３７〜８００μｍメッシュ利用通過）。粉末の安息角、粉末のかさ密度及び粉末の振とう密度（A.B.D. Fine particle characteristics measuring instrument; Tsutsui, 日本製)。粉末の流動性は安息角及びカールス係数（Carr’s Index）で表示する。カールス係数は下記の公式によって計算される。
【表１】
0004379853.tif 000002
【００４０】
安息角及びカールス係数の数値が低けばよりよい流動性が得られ、本発明の賦形剤顆粒及び直接錠剤化用補助剤から作製した錠剤の特性を測定する為、Sankyo Pio-Tec ＳＫ-０２ Tableltability Tester（日本製）を使用して４９ＭＰａ（５００ｋｇ）の錠剤化力で錠剤を作製（直径１１．３ｍｍ、０．５ｇ）、錠剤の硬度（直径方向引張強度（Tensile strength)）は同一の機器で測定した。錠剤の破砕性（friability）及び崩壊時間（disintegration time）はそれぞれAikhoＡＥ-２０ Roche Friabilater（日本製）（２０ｒｐｍ；5ｍｉｎ；ｎ＝１０）及び新光ＳＫ-０００４錠剤崩壊測定器（台湾製）（ｎ＝６）に依って測定した。
【００４１】
【表２】
0004379853.tif 000003
【００４２】
【実施例１】
異なる賦形剤での直接錠剤化用補助剤の製造
直接錠剤化用補助剤は下記の方法に依って製造される、即ち熱粘着式造粒法で行う。まずＫ値３０の水溶性ＰＶＰ（Kollidon(商標)３０，ＢＡＳＦ)、以下“ＰＶＰ Ｋ３０”で示す、をそのなかに３％無水二塩基燐酸カルシウムを含むもので、１０％を添加して、９０％の微小結晶セルロース１０１（顆粒Ａ）、乳糖（顆粒Ｂ)、澱粉（顆粒Ｃ）または二塩基燐酸カルシウム（顆粒Ｄ）に混合する。この結合剤と希釈剤の混合物はスプレーの方式で５％（混合物の全重量に対して）の水を添加して、均一に攪拌する。次に予熱したガラスビンに入れて、密閉して赤外線ランプで９０〜１０５℃に加熱して且つ３〜２０分間転動回転し乍ら顆粒を形成する。造粒工程中にはビンを水平軸に対して間断的にしんとうし、粉末が凝結した水分を吸着してガラス瓶の内壁に付着することを避ける。生成された顆粒は直ちに２４号ふるい（８００μｍ）に通す。最後の顆粒は室温までもどした後に直接使用することができ、必要が有ればさらに赤外線ランプまたはその他使用できる設備で快速に乾燥を行う。この製造工程での顆粒の組成及び特性を表２Ａに示す。表１の原始材料と比べた場合、顆粒ＡからＤの粒径の大きさ、密度、流動性、錠剤の強度及び崩壊時間はすべて明らかに改善されたことがわかる。顆粒ＡからＤで使用された希釈剤の外に、このＴＡＧでの製造工程ではその他の希釈剤、またはその他同品等のＭＣＣ、乳糖、澱粉またはＤＣＰの造粒にも利用できる。例えばより大きい顆粒品等の微小結晶セルロース（例えば：１０２品等、平均粒径は９０μｍ）を原始材料として使用するとにより大きい顆粒が得られる。
【００４３】
【表３】
0004379853.tif 000004
【００４４】
【実施例２】
異なるＰＶＰを用いた直接錠剤化用補助剤の製造
直接錠剤化用輔助材は実施例１の方法と同様にして製造される。只、本実施例ではＰＶＰ Ｋ３０を異なる割合で５％（顆粒Ｅ)、１０％（顆粒Ｆ)、１５％（顆粒Ｇ）と微小結晶セルロース１０１を混合して、次に、熱粘着式造粒法で造粒を行う。全体の水分は５％に増量している。この組成の結果を表２Ａに示す。ＰＶＰ添加量の増加にともない顆粒の大きさ及び流動性が明らかに向上されたことがわかる。三者の錠剤の引張強度は統計学的の差異がない。
【００４５】
【実施例３】
相対的に大量のＰＶＰを用いた直接錠剤化用補助剤の製造
直接錠剤化用補助剤は実施例１の方法と同様にして製造する。只、本実施例でのＰＶＰ Ｋ３０の割合を５０％とし、微小結晶セルロース１０１（顆粒Ｈ)、乳糖（顆粒Ｉ)、澱粉（顆粒Ｊ）または二塩基リン酸カルシウム（顆粒Ｋ）を混合して、次に、熱粘着式造粒法で造粒を行う。全体の水を５％に増量した。この組成の結果を表２Ｂに示す。１０％ＰＶＰを使用した顆粒Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤと比べた場合、５０％ＰＶＰを使用した結果、明らかに顆粒の大きさが低下されていることがわかる。
【００４６】
【実施例４】
異なる水分含量のＰＶＰを用いた直接錠剤化用補助剤の製造
直接錠剤化用補助剤は実施例１の方法と同様にして製造した。なお、本実施例のＰＶＰ Ｋ３０は固定割合を１０％とし、微小結晶セルロースと混合した。但し、異なる水分（５％（顆粒Ｌ)、１０％（顆粒Ｍ)、１５％（顆粒Ｎ)）を添加し、次いで熱粘着式造粒法で造粒を行う。この組成の結果を表２Ｂに示す。三種類の水分含量から比較すれば明らかに５％水分の添加量で作製できた顆粒は最大で、且つ流動性がもっともよい、同時に判明されたことは、水分含量の増加は顆粒形成を低下させる。本発明と従来の湿式造粒法は明らかに異なるところは、少量の水分含有量でより良い状態となることができる。また、同じ組成の顆粒Ａ、Ｆ及びＬの特性はよく似ている、これに依って熱粘着式造粒の再現性が見られた。
【００４７】
【表４】
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【００４８】
【実施例５】
異なる結合剤、湿潤溶液及び系統状態を用いた直接錠剤化用補助剤の製造
本実施例は異なる結合材、湿潤溶液及び系統状態を用いて直接錠剤化用補助剤を製造することを立証するものである。本実施例の熱粘着式造粒法と前記のものとおよそ同じように行い、以下にわずかな変更があるだけで、微小結晶セルロース１０１はすべての顆粒中で９０％の量を使用し、顆粒の組成及び特性は実施例１の顆粒Ａを含み、表３に示された如くである。顆粒Ａ‘の組成と顆粒Ａは３．５％の架橋されたポリビニルピロリドンを添加して顆粒内の崩壊剤（架橋されたポリビニルピロリドンは熱粘着式造粒の前にＭＣＣ及びＰＶＰ Ｋ３０と混合する）としたこと以外は類似している。顆粒Ｑは１０％のＰＶＰ Ｋ３０とＭＣＣを混合し、少量のアルコール（約１．５％）を水の代りに湿潤溶液にしている。アルコールを造粒溶液とした時、加熱温度は約７０〜９０℃、表３で示された如くである。熱粘着式造粒法におけるアルコールは湿潤溶液とすることができ、形成された顆粒（顆粒Ｑ）は水を湿潤溶液とした（顆粒Ａ）ものと比べてわずかに小さい。顆粒Ｒは１０％のヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ; Klucel EXF, Aqualon)と微小結晶セルロースを混合する。１．５％のアルコールを再度湿潤溶液としている。明らかに、ＨＰＣを使用しても好ましく顆粒を生産することができる。これらによって、熱粘着式造粒法が各種類の結合剤を含む錠剤化用混合物に利用できることが証明された。
【００４９】
密閉系統が熱粘着式造粒法において必要であることを証明する為、二つの系列の顆粒（Ｔ組は５％の水を、Ｕ組は１．５％のアルコールを添加）にすべて１０％ＰＶＰ Ｋ３０と９０％ ＭＣＣ１０１を含有させ、開放系統中で造粒を行う。それぞれＴ組とＵ組の平均顆粒寸法と密閉系統中の（それぞれ顆粒Ａ及び顆粒Ｑ）寸法とを比較すると、明らかに本発明の熱粘着式造粒法は開放系統中で、完成することができないことがわかる。その結果ＴＡＧが水分低含有量の下で、湿式造粒を行うだけではないことが証明された。Ｔ組及びＵ組は顆粒を形成することができないと共に、本発明と水分活性化の乾式造粒（moisture-activated dry granulation, ＭＡＤＧ）造粒法との違いをはっきりさせることができる。熱粘着式造粒法が必ず密閉の系統中に行われるべきことは本発明の独特性とも云える。従来の湿式造粒法はすべて開放の系統中に行われている。
【００５０】
【表５】
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【００５１】
【実施例６】
薬学的活性成分を用いた直接錠剤化用調合物の製造
ここで、薬学的活性成分を含み希釈剤を添加しない直接錠剤化用調合物を上記の方法に基づいて製造した。ＰＶＰ Ｋ３０とアセトアミノフェン（微細粉、ＢＡＳＦ）を混合し、且つ崩壊剤を添加（顆粒Ｏ）または添加しない（顆粒Ｐ）こととし、続いて熱粘着式造粒法に依って造粒を行う。全体の水分は５％に増量した。本方法の顆粒組成及び結果を表４に示す。造粒の前にはアセトアミノフェンは極微細粉状（＜４００号ふるい。３７μｍ）であるため流動性は非常に悪く、そして５００Ｋｇ（４９Ｍｐａ）の錠剤化力では錠剤を形成することができない。ＴＡＧで作製したアセトアミノフェン顆粒は顆粒の大きさと流動性を最も有効に改善し、且つ錠剤強度及び崩壊性もより好ましいものとなっている。
【００５２】
【表６】
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【００５３】
【実施例７】
直接錠剤化用補助剤と活性成分を使用した錠剤化
本実施例の錠剤化用混合物の作製方法は、まず活性成分（試験１：アスコルビン酸、親水性薬物、及び試験２：アセトアミノフェン、疎水性薬物）を２４号ふるい（８００μｍ）に通して、次に実施例１中の熱粘着式造粒法で製造した直接錠剤化用補助剤と完全に混合する。本混合物は造粒前に少なくとも１０分間充分に混合する。本発明で製造した調合物（顆粒Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ）とＬｕｄｉｐｒｅｓｓ(商標)（93％ 乳糖、3.5％ Kollidon(商標)３０、及び3.5％ Kollidon(商標)ＣＬを含む）と、Ａｖｉｃｅｌ(商標)ＰＨ２００（一種の微小結晶セルロース）を使用して錠剤化した後の結果と比較例を表５及び６に示す。
【００５４】
ＭＣＣを基材とした産品中、アスコルビン酸とアセトアミノフェンの調合物顆粒Ａを使用した錠剤の強度、崩壊時間及び破砕性は少なくともＡｖｉｃｅｌ ＰＨ２００と同等のものとなる（表５及び６）。ただ顆粒Ａの流動性はＡｖｉｃｅｌ ＰＨ２００よりずっと良い。乳糖を基材とした産品中、明らかに顆粒Ｂを含む調合物は多方面においてすべてＬｕｄｉｐｒｅｓｓの調合物より優れている。
【００５５】
【表７】
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【００５６】
【表８】
0004379853.tif 000009
【００５７】
【表９】
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【００５８】
【表１０】
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【００５９】
【実施例８】
熱粘着式造粒法を利用した活性成分を含む直接錠剤化用補助剤の製造
前記実施例７の中、活性成分及び崩壊剤はＴＡＧ法で製造された直接錠剤化用補助剤と完全に混合された後、直接錠剤化される。すべての成分と共にＴＡＧ法を用いて、造粒して直接錠剤化用調合物とすることができる。従って、その他のもの、または修飾を加えることなく直接錠剤化することができる。本実施例は下記の調合物の混合物で熱粘着式造粒（別に５％の水分を加える）を行い、次に直接錠剤化して錠剤とする。本組成は表６の顆粒Ａの系列に相当する。
【００６０】
【表１１】
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【００６１】
結果は下記の通り：引張強度＝１．０８８±０．１６７ＭＰａ；崩壊時間＜１０秒間；破砕性＝０％、この結果は表６の顆粒Ａ（顆粒は別に活性成分及び崩壊剤を添加）で作製した錠剤片と同等のものである。
【００６２】
【実施例９】
直接錠剤化用調合物の活性成分に対する許容量の測定
顆粒Ａの活性成分に対する許容量（負荷量）とＬｕｄｉｐｒｅｓｓ(商標)との比較を行なう。本実施例中は再びアセトアミノフェン（acetaminophen）を活性成分としてテストした。錠剤化用混合物の製造方法は実施例８の叙述と同じ（即ち、顆粒外崩壊剤として３．５％架橋されたポリビニルピロリドン＋表７に示された含量のアセトアミノフェン＋Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ(商標)または顆粒Ａで１００％とするようにした)。錠剤化後の結果は表７の通りである。顆粒Ａの許容量は明らかによいことがわかる。
【００６３】
【表１２】
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【００６４】
【実施例１０】
その他の崩壊剤を使用した直接錠剤化用調合物との結合
その他の常用の崩壊剤として例えばグリコール酸澱粉ナトリウム（ＳＳＧ)、網状のカルボキシメチルセルロース（croscarmellose; crosslinked CMC）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を実施例５〜９の架橋されたポリビニルピロリドンの代りに用いた場合、同等の結果が得られた。ＳＳＧの最も好ましい濃度の範囲は約４から約８％で、クロスカルメロース（croscarmellose）及びＬ−ＨＰＣの範囲は約３から約６％である。崩壊剤の加入は完全な顆粒内（造粒の前）にまたは完全な顆粒外（造粒の後）または造粒前後に各々一部分を添加することができる。第三の方法のより優位な点は顆粒外の崩壊剤がまず錠剤を崩壊させて顆粒状と成り、これに依って表面面積が増加され、顆粒内の崩壊剤が顆粒を完全に崩壊することができる。
【００６５】
【比較例】
ＴＡＧの顆粒とＭＣＣ１０１、ＰＶＰ Ｋ３０及び３．５％架橋されたポリビニルピロリドンを物理的に混合した場合の錠剤の特性の比較
本比較例は３．５％架橋されたポリビニルピロリドンを顆粒Ａ中に添加し、顆粒外崩壊剤とする。その組成を物理的混合の調合物と同様にする。顆粒Ａ’及びＬｕｄｉｐｒｅｓｓ(商標)には既に崩壊剤が含まれているので、架橋されたポリビニルピロリドンはその中に添加されていない。この比較結果を表８に示す。ＭＣＣ／ＰＶＰ Ｋ３０／クロスポビドン（crospovidone）の物理的混合物は錠剤化に適さず、特に顆粒Ａ（安息角＝４２．６７°；かさ密度＝０．２０５ｇ／ｍｌ；振とう密度＝０．２５５ｇ／ｍｌ；カールス係数＝１９．６９％）と比較した場合、流動性は最も悪い（安息角＝５４．６７°；かさ密度＝０．２９３ｇ／ｍｌ；振とう密度＝０．４２７ｇ／ｍｌ；カールス係数＝３１．２７％)。ＴＡＧ法による顆粒は明らかによりよい流動性が有ることがわかる。
【００６６】
物理的混合物で作製した錠剤の錠剤強度の標準差はＴＡＧ顆粒で作製した錠剤片と比べた場合遥かに大きい。また、架橋されたポリビニルピロリドンを添加してもその崩壊を助けることはできず、アセトアミノフェンを含む物理的混合物で作製した錠剤の崩壊時間は１５分以上である。それに対して、顆粒Ａの架橋されたポリビニルピロリドンを追加して崩壊剤とした場合、崩壊時間は明らかに早い。顆粒Ａ’の錠剤の崩壊時間は顆粒Ａよりやや遅い。即ち、顆粒内崩壊剤を使用した崩壊時間は顆粒間崩壊剤を使用したものよりやや長くなる。顆粒外崩壊剤は短時間で錠剤を小さい顆粒にして崩す。この比較で顆粒ＡがＭＣＣ１０１に比べて（またはその他の賦形剤の顆粒とそれぞれ原始材料と比べた場合）より優れた錠剤化特性が有ることは、只、結合剤としてＰＶＰを加えた結果のみでなく、この賦形剤の改善はＴＡＧ法造粒により達成できたことが証明された。本発明により提出された熱粘着式造粒法は賦形剤の流動性を改善するのみでなく、さらに錠剤の強度、破砕性、崩壊時間に悪影響を与えない方法であることがわかる。
【００６７】
【表１３】
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【００６８】
【発明の効果】
上記の実施例及び検討から本発明は一種の簡単で、有効且つ独特の直接錠剤化用調合物の製造及び補助剤の方法を提供することができる。熱粘着式造粒法は広く各種の希釈剤、結合剤及び薬学的活性成分に用いることができる。そして水または有機造粒液を利用することができる。本方法は湿式造粒法外により好ましく選択できるもので、下記の優点を提供することができる。
●  極めて少量の水分を加えても、湿式造粒法で常にある問題であったＴＡＧはＭＣＣの錠剤化特性を低下することがない。
●  少量の造粒液を利用して、さらに制御された無酸素雰囲気で造粒を行う（密閉系統である為）ことにより、薬物の安定性を向上させることができる。
●  篩を通した後乾燥及び顆粒を研磨するために必要な時間をＴＡＧで省くことができる。
●  少量の造粒液を使用して製造工程を簡略化させ、製造時間も短縮することができる。従って、大量の製造が可能になり、製造コストを低減することができる。
●  有機溶剤を少量に抑え、さらに、密閉系統中で製造する為、作業場の安全性及び環境の保護に対して有利である。
【００６９】
しかし、上記の独特性を含む叙述及び実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、即ち、より好ましい具体例であることは云うまでもない。ＴＡＧはまた変化可能性に富むものである。例えば希釈剤は熱粘着式造粒の前または後に異なる割合で混合することができることにより、異なる特性の直接錠剤化用補助剤を組合せることができる。この組合せの一つの例として、水溶性及び不溶性の部分を有する錠剤を形成するためにＭＣＣ及び乳糖を混合錠剤化用補助剤とした場合である。その他、熱粘着式造粒の前後に例えば：顔料、香料または流動助剤（例えば：シリカまたは珪酸カルシウム）その他の賦形剤を加えることができる。その外、熱粘着式造粒は製薬工業に限らず、多くの造粒を必要とする各種工業にも応用することができる。