(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖類、ヨードホール、多価アルコール及びポリビニルピロリドンを必須成分とし、ゼラチンを含有しない組成物を成形したシート状成形体からなり、厚さ２ｍｍ、幅２０ｍｍの成形体における２３℃、６５％ＲＨでの引張り強度が１５０ｇ以上であり、厚さ２ｍｍの成形体における２３℃、６５％ＲＨでの突抜け強度が５０ｇ以上であり、さらに厚さ２ｍｍ、３０×３０ｍｍの成形体における３７℃での精製水による溶解試験の溶解時間が３０分以内であることを特徴とする創傷治療用製剤。
【請求項２】
糖類の含有量が５０〜９０ｗ／ｗ％、ヨードホールの含有量が０．５〜１０ｗ／ｗ％、多価アルコールの含有量が５〜４０ｗ／ｗ％、ポリビニルピロリドンの含有量が０．５〜１０ｗ／ｗ％である請求項１記載の製剤。
【請求項３】
ヨードホールがポビドンヨードである請求項１又は２記載の製剤。
【請求項４】
多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール又は１，３−ブタンジオールである請求項１〜３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項５】
組成物のｐＨが３．５〜６である請求項１〜４のいずれか１項記載の製剤。
【請求項６】
組成物中に天然ガムが存在する請求項１〜５のいずれか１項記載の製剤。
【請求項７】
水の含有量が１ｗ／ｗ％以下である請求項１〜６のいずれか１項記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚・粘膜における限局性の組織欠損、やけど、傷、床ずれ等創傷の治療に用いる安定な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、床ずれ治療用製剤の一つとして、白糖とポビドンヨードを院内製剤として調剤し、投与する例が知られている。しかしこの院内製剤は安定性が悪く用時調製する必要があると共に、調剤に手間がかかり、長期間の保存や使用には不適当であった。
これを改善するものとして、糖類とポビドンヨードを、水、緩衝剤及び多糖類（保形剤）と共に軟膏剤とする技術が提案され（特公平１−３２２１０号公報）、実用化されている。
【０００３】
その後、緩衝剤を用いずに安定化された軟膏剤が提案され（特開２０００−３８３４２号公報）後発医薬品として実用化されている。糖類とヨードホールを有効成分とする褥瘡・皮膚潰瘍治療用製剤を開示した公知例としては、軟膏について特公平１−３２２１０号公報の他に特開平９−４０５６３号公報、特開平１１−１００３２３号公報、特開２０００−３８３４２号公報があり、粉末状の製剤即ち散剤について特開平８−１２５８２号公報及び特開平９−１６９６５５号公報がある。
【０００４】
軟膏剤の場合、患部に適用する際多くはガーゼ等に展延、塗布し使用されるが、現在市販されている軟膏剤はガーゼ等に展延、塗布できない、使用量を一定にできない等の問題がある。このことは特に薬剤の取り扱いに不慣れな在宅における介護者が取り扱う場合は大きな問題となる。さらに軟膏を不織布等の基布又はフィルム上に展延することも可能であるが、この場合でもポケット状の創部への適用が難しい、べたつくなど治療上及び取り扱い上の問題がある。
【０００５】
一方、粉末状の製剤即ち散剤の場合、患部又はガーゼ等にふりかけるため周囲に粉末が飛び散り易く、無駄が生じる、軟膏同様使用量を一定にできない等の問題がある。
また軟膏剤及び散剤は患部の滲出液によって短期間で流れ落ちてしまったり、ガーゼ等にしみこんでしまうため製剤の使用量を必要以上に多く使用されることもあり臨床上好ましくない。これらの点は特に在宅においては問題となる。
このような従来技術の問題点は製剤形態を、軟膏や散剤ではなく、シート等の成形体にすることによって解決できることが期待される。しかし糖類とヨードホールを組合せた系は、前記した公知例の多くに記載されているように、安定性が悪く、従来知られた組成物をそのまま成形体に成形したり粘度調節して成形体に成形しても長期間安定な実用に供しうる成形体にはなり得ない。従来実用されている製剤の剤型が事実上軟膏と散剤に限られているのは糖類とヨードホールを組合せた系の特異性を示しているといえる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は上記した従来技術の問題点を解決することにある。より具体的には、本発明の目的は治療上においては創部の滲出液により短時間で流れ落ちることがなく、治療上問題となるポケット状の創部にも使用可能であり、溶解性についても問題なく、患部に必要量を均一に適用可能であり、使用量を把握でき、また使用上においては使用直前に介護者がガーゼ等に展延、塗布する必要がなく、簡単に使用でき、周囲を汚染することのない製剤を提供するという治療上及び使用上の両面で優れた効果をもつ糖類及びヨードホールを必須成分とする創傷治療用製剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
糖類、ヨードホール、多価アルコール及びポリビニルピロリドンを必須成分とし、ゼラチンを含有しない組成物を成形したシート状成形体からなり、厚さ２ｍｍ、幅２０ｍｍの成形体における２３℃、６５％ＲＨでの引張り強度が１５０ｇ以上であり、厚さ２ｍｍの成形体における２３℃、６５％ＲＨでの突抜け強度が５０ｇ以上であり、さらに厚さ２ｍｍ、３０×３０ｍｍの成形体における３７℃での精製水による溶解試験の溶解時間が３０分以内であることを特徴とする創傷治療用製剤である。
本発明の創傷治療用製剤は前記したすべての目的を高いレベルで達成できるものであり、皮膚・粘膜における限局性の組織欠損、やけど、傷、床ずれ等創傷の治療、特に在宅での治療に極めて有用なものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の創傷治療用製剤は糖類及びヨードホールを必須成分とするものであり、これらの成分は従来から知られている適宜のものを用いうる。
糖類としては、ヨードホール中のヨウ素を安定に保つために、非還元性の糖が望ましい。例えば、ショ糖、トレハロース、グルコン酸、ソルビトール、デキストリン等があげられる。
糖類の含有量は通常５０〜９０ｗ／ｗ％であり、特に６０〜８０ｗ／ｗ％が好ましい。
【０００９】
ヨードホールとしては、ヨウ素とポリビニルピロリドンの複合体であるポビドンヨードや、ヨウ素とポリデキストロースの複合体等があげられる。
ヨードホールの含有量は通常０．５〜１０ｗ／ｗ％であり、特に１〜６ｗ／ｗ％が好ましい。
【００１０】
本発明ではこれらの必須成分を含有すると共に、多価アルコール及び用いた多価アルコールと相溶性のあるポリビニルピロリドンからなる水溶性ポリマーを含有する組成物即ち膏体をシートを典型例とする成形体に成形することを要する。
多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオールや、ポリエチレングリコール類等があげられる。これらのなかでも炭素数３〜６個の２〜４価アルコール、特にグリセリンが好ましい。グリセリンとしては濃グリセリンを含め通常市販されている適宜のグリセリンを用いうる。ポリアルキレングリコール類は通常上記したような低分子量多価アルコールとの併用成分として用いられる。多価アルコールの含有量は通常５〜４０ｗ／ｗ％、好ましくは１３〜３０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは１５〜２５ｗ／ｗ％である。
【００１１】
本発明ではこれらの多価アルコールに対し、さらにそれと相溶性のある水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドンを併用することを要する。水溶性ポリビニルピロリドンはポリマー単体としては粉末等の固体状を維持するに足る重合度をもつと共に組合せる多価アルコールにたとえば１０重量％添加して混合したときに溶解してその粘度を上昇させるものである。
ポリビニルピロリドンの含有量は通常０．５〜１０ｗ／ｗ％であり、好ましくは１〜５ｗ／ｗ％であり、さらに好ましくは１．５〜３ｗ／ｗ％である。
【００１２】
本発明の製剤は、上記した要件を満足した上で、より一層安定性を向上する目的でｐＨを３．５〜６にするために天然ガム、ｐＨ調整剤、緩衝剤等を含有することが望ましく、特に天然ガムを含有することが好ましい。
天然ガムとしては、アルギン酸塩、多糖類誘導体塩等があげられるが、特にアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムが好ましい。
天然ガムは単独で用いても、２種以上を併用してもよい。天然ガムの含有量は通常０．１〜１０ｗ／ｗ％であり、好ましくは０．３〜５ｗ／ｗ％であり、さらに好ましくは０．５〜２ｗ／ｗ％である。
【００１３】
本発明の製剤には必要に応じ製剤学上許容される適宜の添加成分を配合することができる。これらの任意成分としては、製剤学上通常用いられる基剤、添加剤、溶剤等がある。具体的には例えば親水軟膏や吸水軟膏をはじめとする乳剤性基剤、高級アルコール等の油脂性基剤、セルロース誘導体、ポロクサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム塩、水添レシチン等の乳化剤、ヨウ化カリウム等の安定化剤、低級１価アルコール等の溶剤があげられる。
これら任意成分の含有量は通常３０ｗ／ｗ％以下であり、成形体の強度や溶解性を満足する範囲で用いうる。
【００１４】
本発明の製剤においては水を実質上存在させないことが望ましく、より具体的には水の含有量は１ｗ／ｗ％以下であることが望ましい。
本発明の製剤は成形体であることを要する。成形体の製造は、上記した組成物を押出成形等により所定形状に賦形するだけで十分である。かくして自己支持性のある適度の強度と溶解性をもつ安定性に優れた成形体が得られる。
成形体の形状としてはシート形状、球状形状、棒状形状等がある。包装形態についてはシートの場合、褥瘡部の傷口の平均的な大きさが直径約５ｃｍであることから、厚さ０．５〜５ｍｍ、直径約５ｃｍの円形シート、又は５ｃｍ×５ｃｍの四角形シートの個別包装が考えられるが、使用時に必要な分を切って使うように大きなシートとすることも可能である。
【００１５】
これらの成形体は不織布等の基布やフィルム等の支持体に支持させることも可能だが、通常は剥離性フィルム間に挟持する等の一時保護部材で保護しておき、使用時にこれらから成形体を分離して使用に供される。シリコーンやフッ素樹脂等でポリエステルフィルム等の包装用フィルムの表面を処理した剥離性フィルム間に挟持した場合、本発明の製剤は半年以上といった長期間の保存後も相分離現象等の品質低下を伴うことなく保護部材から容易に分離して使用に供することができる。
【００１６】
また本発明の製剤は厚さ２ｍｍのシート状に成形した場合、幅２０ｍｍのシートの２３℃、６５％ＲＨにおける引張り強度が１００ｇ以上、好ましくは１５０ｇ以上、より好ましくは２００ｇ以上、厚さ２ｍｍの成形体の突抜け強度が３０ｇ以上、好ましくは５０ｇ以上、より好ましくは１００ｇ以上、さらに厚さ２ｍｍ、３０×３０ｍｍの成形体の３７℃での精製水による溶解試験の溶解時間が３０分以内、好ましくは２０分以内という特徴的物性を示すことができる。
本発明の創傷治療用製剤は、軟膏、散剤のように使用直前に展延、塗布する必要がなく、患部に必要量を均一に適用でき、周囲を汚染することがない。また治療中最適な湿潤状態を保持できる。即ち患部に適用することにより、経時的に滲出液によって適度に軟化変形し、長時間最適な治療状態を維持できる。
【００１７】
【実施例】
１．膏体（組成物）の製造
濃グリセリンに精製水、アルギン酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、ポリビニルピロリドン、ポビドンヨードを加え混合した。次に、必要に応じ、ポリエチレングリコール、プルロニックを加え混合し、最後に白糖を加え混合し、シリコーン処理したポリエステルフィルムに厚さ２ｍｍになるように挟持し、表１に記載する本発明の処方例１〜３のシート状製剤を得た。
【００１８】
【表１】
0004263402.tif 000002
【００１９】
比較処方として、ポビドンヨード及び白糖を必須成分とする市販の軟膏剤であるユーパスタコーワ（興和（株））（比較処方例１）及びスクロードパスタ（共和薬品工業（株））（比較処方例２）を用い、さらに表２に記載する比較処方例３、４を調製した。
【００２０】
【表２】
0004263402.tif 000003
【００２１】
２．引張り強度の測定
本発明のシート状製剤の引張り強度を明らかにする目的で、処方例１〜３、比較処方例１〜４について次の実験を行った。
膏体を厚さ約２ｍｍのシート状製剤に成形し、幅約２０ｍｍ、長さ約６０ｍｍとし、テクスチャーアナライザー（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｅｒ：ＳＭＳ）を用い２３℃、６５％ＲＨの条件下で１ｍｍ／秒の速さで引っ張ったときの最大応力（ｇ）を測定しシート状製剤の引張り強度とした。
その結果（ｎ＝３の平均値）を表３及び４に示す。
【００２２】
【表３】
0004263402.tif 000004
【００２３】
【表４】
0004263402.tif 000005
【００２４】
３．突抜け強度の測定
本発明のシート状製剤の突抜け強度を明らかにする目的で、処方例１〜３、比較処方例１〜４について次の実験を行った。
膏体を厚さ約２ｍｍのシート状製剤に成形し、テクスチャーアナライザー（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｅｒ：ＳＭＳ）を用い２３℃、６５％ＲＨの条件下で直径約２５ｍｍの穴のあいた測定台にはさみ、直径７ｍｍの球形プローブを２５ｍｍ／秒の速さで押し当てたときの最大応力（ｇ）を測定しシート状製剤の突抜け強度とした。
その結果（ｎ＝３の平均値）を表５及び６に示す。
【００２５】
【表５】
0004263402.tif 000006
【００２６】
【表６】
0004263402.tif 000007
【００２７】
４．溶解時間の測定
本発明のシート状製剤の溶解時間を明らかにする目的で、処方例１〜３、比較処方例１〜４について次の実験を行った。
処方例１〜３及び比較処方例３、４については膏体を厚さ約２ｍｍのシート状製剤に成形し、３０ｍｍ×３０ｍｍ（約３ｇ）とし、比較処方例１、２については約３ｇを量り、日局溶出試験法第２法に準じて溶出試験器（富山産業（株）製）を用い３７℃の精製水を試験液として、パドル回転数５０ｒｐｍの条件で試験したときの完全に溶解した時間（分）を溶解時間とした。
その結果（ｎ＝３の平均値）を表７及び８に示す。
【００２８】
【表７】
0004263402.tif 000008
【００２９】
【表８】
0004263402.tif 000009
【００３０】
上記の測定結果から本発明のシート状製剤は従来のシート状製剤（比較処方例３、４）に比べ初期の硬度、経時的な強度、初期の溶解性、経時的な溶解性全てにおいてほとんど変化がなく、溶解性についても従来の軟膏剤（比較処方例１、２）と比べてほぼ同様な結果が得られることがわかった。
【００３１】
５．ポビドンヨードの安定性
本発明の膏体（処方例１〜３）中のポビドンヨードの安定性を明らかにする目的で、処方例１〜３、比較処方例１〜４について次の実験を行った。
有効成分の一つであるポビドンヨードの安定性を評価するために、処方例１〜３及び比較処方例１〜４を６０℃で保存し、１１日後に有効ヨウ素の含量を測定し、試験開始前の含量から残存率を算出した。
その結果（ｎ＝３の平均値）を表９及び１０に示す。
【００３２】
【表９】
0004263402.tif 000010
【００３３】
【表１０】
0004263402.tif 000011
【００３４】
６０℃１１日後における本発明の膏体（処方例１〜３）中のポビドンヨードの安定性は市販軟膏（比較処方例１、２）に比べて明らかに改善されており、安定性においても本発明は優れていた。
【００３５】
６．シート状製剤における剥離フィルムの剥離力の測定
本発明のシート状製剤における剥離フィルムの剥離力を明らかにする目的で、処方例１〜３、比較処方例１〜４について次の実験を行った。
膏体を剥離フィルムで挟持し厚さ約２ｍｍのシート状製剤に成形し、幅約４０ｍｍ、長さ約５０ｍｍとし、テクスチャーアナライザー（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｅｒ：ＳＭＳ）を用い２３℃、６５％ＲＨの条件下で１０ｍｍ／ｓｅｃの速さで片方の剥離フィルムを引っ張ったときの最大応力（ｇ）を測定し剥離フィルムの剥離力とした。
その結果（ｎ＝３の平均値）を表１１及び１２に示す。
【００３６】
【表１１】
0004263402.tif 000012
【００３７】
【表１２】
0004263402.tif 000013
【００３８】
上記の測定結果から本発明のシート状製剤は従来のシート状製剤（比較処方例３、４）に比べ剥離フィルムの剥離力が小さく、使用時に容易に取り出せること、また剥離力の経時変化も少ないことがわかった。
【００３９】
７．使用
本発明の処方例１〜３の膏体から製造したシートを患部に適用したところ、患部の滲出液により適度に軟化し、変形していき、最適な治療効果を示した。