(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチルセルロース及びタウリンを含有することを特徴とする熱ゲル化人工涙液。
【請求項２】
さらに、ポリエチレングリコール、クエン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする請求項１に記載の熱ゲル化人工涙液。
【請求項３】
点眼によって眼球表面でゲル化し、点眼後１５分以上にわたって眼球表面に水分を補給し、かつ、涙液油層を保護することを特徴とする請求項１又は２記載の熱ゲル化人工涙液。
【請求項４】
タウリンの配合によってゲル化温度が低下したことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の熱ゲル化人工涙液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は熱ゲル化人工涙液に関する。さらに詳しくは、ドライアイなどの治療を目的とする熱ゲル化人工涙液に関する。
【０００２】
【従来の技術】
涙液は眼球表面上に広がり、眼球表面の水分を保持し、潤滑させる。このような涙液の供給が低下すると目の水分が脱水し、不快となる。この症状をドライアイという。ドライアイ治療を目的とする組成物が市販されているが、これらの組成物は、一般に、涙液を補う水性物質である。
【０００３】
ドライアイの最も一般的な治療としては、眼球表面に多量の水分を添加するという人工涙液の局所適用によりドライアイ症状を一時的に緩和することが挙げられる。一般的な人工涙液としては、無機塩類を添加した水性点眼剤が挙げられる。しかしながら、このような水性点眼剤は点眼後速やかに眼球表面から排出されるため、眼球表面の水分を維持するためには頻繁に人工涙液を点眼しなければならず、ドライアイの患者にとっては非常に苦痛であった。
【０００４】
このような人工涙液の眼球表面からの排出遅延と、さらに大量の水分を補給することを目的として水溶性ポリマーを配合した人工涙液が市販されている。このような水溶性ポリマーの例としては、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースが挙げられる。このような水溶性ポリマーの配合により、人工涙液の眼球表面からの排出は若干遅延したが、まだ充分ではなく、さらなる人工涙液の眼球表面上での滞留性が求められている。
【０００５】
点眼剤の眼球表面からの排出を遅延させる製剤の一つとしてゲル状点眼剤が考案されている。しかしながら、このようなゲル状点眼剤は粘性が高く投与するのが困難であるばかりか、点眼後不快な感触があり、投与時に苦痛を伴うことが知られている。
【０００６】
ゲル状点眼剤のこのような欠点を克服するために、最近ゲル点眼剤の中でも特に眼球表面上のトリガーに応答して、眼球表面上で組成物がゾル状態からゲル状態に相転移する点眼剤がいくつか開示されている。
米国特許第４１８８３７３号にはプルロニック（商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ）の水性組成物が熱によってゲル化し、プルロニックの濃度を調整することによって希望のゾル−ゲル転移温度が得られる熱ゲル化水性医薬組成物が開示されている。
【０００７】
特公平６−６７８５３号には涙液のイオン強度増加効果をトリガーにしたゾル−ゲル相転移を示す組成物が開示されている。
特許２７２９８５９号では、薬理的治療または診断に用いられる有効量の薬剤を含有する可逆性熱ゲル化水性医薬組成物であって、メチルセルロース（メトキシル基の含有率が２６〜３３％の範囲であるもの）０．２〜２ｗ／ｖ％、クエン酸１．２〜２．３ｗ／ｖ％及びポリエチレングリコール０．５〜１３ｗ／ｖ％と組成物のｐＨを３〜１０の範囲に調整するために十分な量の医薬的に容認し得るｐＨ調整剤を含有する組成物について開示している。
【０００８】
ところで、眼球表面には水分蒸発を防ぐため、油層が存在する。この油層が何らかの原因で乱れると眼球表面から水分が消失しドライアイの原因となることが知られている。この油層を保護するための技術として、米国特許第４，９１４，０８８号の発明では、帯電したリン脂質を目に投与すると、眼球表面に分散し脂質層に相当する膜を形成し、油層を保護することが提案されている。
【０００９】
また、特開平７−２６４７号には、炭化水素油と膜形成蝋をゲル化させることにより形成されたゲル化油を、好ましくは水中油型エマルションの状態で、眼に投与する方法が提案されている。
しかしながら、既存の人工涙液では涙液油層を保護する作用がなく、また既存の涙液油層を保護する技術では水分補給作用がないなど、未だ改良の余地が多く残されているのが現状である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記現状に鑑み、眼球表面に水分を補給し、かつ、角膜表面上にある涙液油層を保護することができる熱ゲル化人工涙液を提供することを目的とするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは眼球表面に水分を補給し、かつ、涙液油層を保護する人工涙液の開発に向けて鋭意検討した。その結果、メチルセルロースを含有する人工涙液は、熱によってゲルを形成し、このゲルは涙液油層を保護する作用があることが分かった。また、メチルセルロースを含有する人工涙液にタウリンを配合すると、上記人工涙液のゲル化温度が低下することも見いだした。タウリンは、目の乾きや疲れ目に効く有効成分として知られているが、熱ゲル化製剤のゲル化温度を低下させ得ることは今まで全く知られていない。本発明はこれら知見によって完成されたものである。
【００１２】
すなわち、本発明の熱ゲル化人工涙液は、メチルセルロース及びタウリンを含有するものである。本発明の熱ゲル化人工涙液は、点眼によって眼球表面でゲル化し、点眼後１５分以上にわたって眼球表面に水分を補給し、かつ、涙液油層を保護することができる。
本発明の熱ゲル化人工涙液を点眼すると、人工涙液が眼球表面の熱に反応し、眼球表面にゲルを形成する。本発明の熱ゲル化人工涙液によって形成されるゲルは、涙液油層を破壊することなく、涙液油層の形態を維持し、かつ、長時間にわたって眼球表面で滞留し水分を補給することができる。
【００１３】
また、本発明の熱ゲル化人工涙液は、メチルセルロースとタウリンの配合によって人工涙液の熱ゲル化温度を眼球表面の温度に調整することが可能である。これにより、点眼によって眼球表面でゲルを形成しやすくなり、水分の補給と涙液油層の保護効果を高めることができる。
また、本発明の熱ゲル化人工涙液は点眼時には液体状態であるため、初めからゲル状製剤を投与する場合に比較して、投与しやすく点眼時の不快感も大幅に減少させることが可能である。
以下に本発明を詳述する。
【００１４】
本発明の熱ゲル化人工涙液は、ドライアイなどの治療を目的としたものであり、メチルセルロース及びタウリンを含有する。
本発明の熱ゲル化人工涙液に配合されるメチルセルロース（以下、ＭＣと略称する）としては特に限定されず、いずれのＭＣでも単独または混合して使用することができる。良好に熱ゲル化するという観点から、２ｗ／ｖ％水溶液とした時の２０℃における粘度が３〜１２０００ミリパスカル・秒の範囲のものが好ましい。メトキシル基の含有率は水に対する溶解性の観点から２６〜３３％の範囲が好ましい。さらにＭＣはその水溶液の粘度により区別され、例えば、市販品の品種には表示粘度４、１５、２５、１００、４００、１５００、８０００（数字は２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃粘度のミリパスカル・秒）のものがあり、容易に入手可能である。好ましくは表示粘度４のＭＣが、眼球表面で良好にゲル化し、かつ、調製した人工涙液の粘度が小さく、使用しやすいため好ましい。
ＭＣの概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物事典（日本医薬品添加物協会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。
【００１５】
本発明の熱ゲル化人工涙液は、メチルセルロースとタウリンのほか、ポリエチレングリコール、クエン酸、及び、クエン酸の薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有することが好ましい。特に、ポリエチレングリコール、並びに、クエン酸及び／又はクエン酸の薬学的に許容される塩を配合することが好ましい。
【００１６】
本発明の熱ゲル化人工涙液に配合されるポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと略称する）としては特に限定されないが、重量平均分子量が３００〜５００００のものが好ましく、１０００〜２００００のものが特に好ましい。重量平均分子量が３００以上の場合には眼球表面の温度による液体−ゲル相転移を起こしやすく、重量平均分子量が５００００以下の場合には液体状態での粘度が高くなりすぎないため好ましい。また、２種以上のＰＥＧを混合して重量平均分子量を上記の至適範囲内に調整することも可能である。
【００１７】
具体的には、ＰＥＧ−２００、−３００、−６００、−１０００、−１５４０、−２０００、−４０００、−６０００、−２００００、−５００００、−５０００００、−２００００００及び−４００００００の商品名で和光純薬工業（株）から、マクロゴール−２００、−３００、−４００、−６００、−１０００、−１５４０、−４０００、−６０００、−２００００の商品名で日本油脂（株）から販売されているものを使用することができる。
ＰＥＧの概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物事典（日本医薬品添加物協会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。
【００１８】
本発明の熱ゲル化人工涙液に配合されるクエン酸の薬学的に許容し得る塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。
【００１９】
本発明の熱ゲル化人工涙液は、メチルセルロースを０．２〜９．０ｗ／ｖ％含有することが好ましい。ＭＣの濃度が０．２ｗ／ｖ％以上の場合、眼球表面の温度でゲル化しやすいので好ましく、ＭＣの濃度が９．０ｗ／ｖ％以下の場合、人工涙液の粘度が取り扱いやすい範囲に調整できるため好ましい。より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは１．０ｗ／ｖ％以上である。また、より好ましくは８．０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは７．０ｗ／ｖ％以下である。特に、本発明の熱ゲル化人工涙液がメチルセルロースとタウリンのほか、ポリエチレングリコール、並びに、クエン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する場合、メチルセルロースの配合量は、１．０ｗ／ｖ％以上が好ましく、５．０ｗ／ｖ％以下が好ましい。さらに４．０ｗ／ｖ％以下が好ましい。
【００２０】
本発明の熱ゲル化人工涙液は、タウリンを０．０１〜１０ｗ／ｖ％含有することが好ましい。タウリンの濃度が０．０１〜１０ｗ／ｖ％の範囲内では、人工涙液のゲル化温度を眼球表面の温度付近に調整することが容易になるため好ましい。より好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．３ｗ／ｖ％以上である。また、より好ましくは２．０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは１．０ｗ／ｖ％以下である。特に、本発明の熱ゲル化人工涙液がメチルセルロースとタウリンのほか、ポリエチレングリコール、並びに、クエン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する場合、タウリンの配合量は、０．１ｗ／ｖ％以上が好ましく、１．０ｗ／ｖ％以下が好ましい。
【００２１】
本発明の熱ゲル化人工涙液にポリエチレングリコールを配合する場合、ポリエチレングリコールの濃度は０．１〜１３．０ｗ／ｖ％であることが好ましい。ポリエチレングリコールの濃度が１３ｗ／ｖ％以下の場合は人工涙液の粘度が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、０．１ｗ／ｖ％以上の場合は眼球表面の温度による液体−ゲル相転移を起こしやすいので好ましい。より好ましくは１．０ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは２．０ｗ／ｖ％以上である。また、より好ましくは１０．０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは７．０ｗ／ｖ％以下であり、特に好ましくは５．０ｗ／ｖ％以下である。
【００２２】
本発明の熱ゲル化人工涙液にクエン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を配合する場合、その濃度は０．１〜４．０ｗ／ｖ％であることが好ましい。クエン酸及びその薬学的に許容される塩の濃度が４．０ｗ／ｖ％以下の場合、眼刺激が小さいので好ましい。また０．１ｗ／ｖ％以上の場合、眼球表面による液体−ゲル相転移を起こしやすいので好ましい。より好ましくは１．０ｗ／ｖ％以上である。また、より好ましくは２．３ｗ／ｖ％以下である。
【００２３】
本発明の熱ゲル化人工涙液は、室温又はそれ以下では液体であり、ヒト等の哺乳類の眼球表面でゲル化することが所望されることから、本発明の熱ゲル化人工涙液のゲル化温度（液体−ゲル相転移を起こす温度）は、１６〜４０℃であることが好ましい。より好ましくは２０℃以上であり、さらに好ましくは２５℃以上である。また、より好ましくは３６℃以下であり、さらに好ましくは３４℃以下である。
【００２４】
本発明の熱ゲル化人工涙液にはドライアイに対する有効成分として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸２水素カリウム等の無機塩類の他に、ブドウ糖などの糖類、Ｌ−アスパラギン酸等のアミノ酸類又はその薬学的に許容される塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース等の高分子化合物を配合しても良い。これら有効成分の配合量は期待される薬効が得られる濃度であれば特に制限はない。
【００２５】
本発明の熱ゲル化人工涙液は通常ｐＨ３〜１０に調整され、特に眼刺激の点よりｐＨ５〜８で調整されることが好ましい。本発明の人工涙液のｐＨを調整するために、通常添加される種々のｐＨ調整剤を使用してもよい。例えば、酸類、塩基類、アミノ酸類等が挙げられる。酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルコン酸、酢酸、乳酸、ホウ酸、リン酸、硫酸、クエン酸などが挙げられる。塩基類としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。アミノ酸類としては、グリシン、ヒスチジン、イプシロンアミノカプロン酸などが挙げられる。
【００２６】
本発明の熱ゲル化人工涙液は、必要に応じて、薬学的に許容し得る等張化剤、可溶化剤、保存剤及び防腐剤などを含有してもよい。
等張化剤としてはキシリトール、マンニトール、ブドウ糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが挙げられる。
可溶化剤としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びシクロデキストリンが挙げられる。
【００２７】
保存剤としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びグルコン酸クロルヘキシジンなどの逆性石鹸類、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル等のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコールなどのアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムなどの有機酸及びその塩類が使用できる。
【００２８】
また、その他の添加剤としてヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールもしくはポリアクリル酸ナトリウム等の増粘剤、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）及びそれらの薬学的に許容される塩、トコフェロール及びその誘導体、亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤が挙げられる。
【００２９】
本発明の熱ゲル化人工涙液の製法としては特に限定されず、例えば、メチルセルロースと、必要に応じてポリエチレングリコールを７０℃以上の熱水に分散させ、氷冷する。ここに、タウリンと、必要に応じてクエン酸及び／又はその薬学的に許容される塩、無機塩類、その他の有効成分、添加剤などを添加溶解し良く混合する。得られた溶液のｐＨを必要に応じてｐＨ調整剤で調整し、滅菌精製水でメスアップし本発明の熱ゲル化人工涙液を調製する。調製した本発明の熱ゲル化人工涙液をメンブランフィルターによるろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルに充填する。
本発明の熱ゲル化人工涙液は、哺乳類、特にヒトの目に適用する点眼剤として用いられる。
【００３０】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００３１】
実施例１〜３及び比較例１〜３
メチルセルロース（信越化学工業（株）製、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４）及びポリエチレングリコール（マクロゴール４０００、日本油脂（株）製）を所定量混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認し、クエン酸ナトリウム、タウリン、さらに２０ｗ／ｖ％グルコン酸クロルヘキシジン水溶液を所定量徐々に添加し、溶解後均一に混合した。さらに、１ＮのＮａＯＨ又は１ＮのＨＣｌでｐＨを７．４に調整後、滅菌精製水で所定の容量にし、本発明の熱ゲル化人工涙液を調製した（実施例１〜３）。
比較例として、タウリンを添加しない熱ゲル化人工涙液を、本発明の人工涙液と同様な方法で調製し、比較用人工涙液とした（比較例１〜３）。
次に、調製した本発明の熱ゲル化人工涙液及び比較用人工涙液の温度と粘度の関係を検討し、各人工涙液のゲル化温度を求めた。結果を表１に示す。なお、表中、各成分の配合量はすべてｗ／ｖ％で表す。
【００３２】
【表１】
0004263418.tif 000002
【００３３】
タウリンを添加した本発明の熱ゲル化人工涙液は、ゲル化温度が低く、眼球表面温度でゲル化しうることが示された。
【００３４】
試験例１（熱ゲル化人工涙液の薬効薬理試験）
１）試験方法
▲１▼試料溶液の調製
実施例１の調製法に準じ、表２の処方の熱ゲル化人工涙液を調製した（表中、各成分の配合量はすべてｗ／ｖ％で表す）。この人工涙液のゲル化温度は３２℃であった。比較用人工涙液として、市販のマイティア（登録商標）（千寿製薬社製）を使用した。マイティア（登録商標）及び表２の処方の熱ゲル化人工涙液に、有効成分の指標としてフルオレセインナトリウム（和光純薬工業株式会社製）を０．５％となるように加えた溶液を調製し試料溶液とした。
【００３５】
【表２】
0004263418.tif 000003
【００３６】
▲２▼使用動物及び点眼液量
白色家兎（７羽、体重２ｋｇ前後）を用いて行った。点眼液量は５０μＬとした。
▲３▼涙液量の測定
涙液量の測定は、点眼前、点眼後５分、１５分、３０分及び６０分に行った。涙液量は結膜嚢内にシルマー試験紙を１分間挿入し、フルオレセインにより染色された部分の長さを測定し求めた。
▲４▼フルオレセイン量の測定
フルオレセイン量の測定は点眼後５分、１５分、３０分及び６０分に行った。各時点のフルオレセイン量はシルマー試験紙に染み込んだフルオレセインを抽出、アンテリアフルオロメーター  ＦＬ−５００（興和株式会社製）にて測定し、ＦＬ−５００内に内蔵された検量線によってフルオレセイン量を算出した。
【００３７】
２）試験結果
▲１▼涙液量
マイティア（登録商標）及び表２の処方の熱ゲル化人工涙液点眼前の涙液量に差は認められなかった。点眼後５から６０分まで表２の処方の熱ゲル化人工涙液点眼群は人工涙液マイティア（登録商標）点眼群に比し結膜嚢内における涙液量の増加が認められ、特に１５分および６０分では有意な増加であった（図１）。従って本発明の熱ゲル化人工涙液は人工涙液マイティア（登録商標）と比較して、涙液の保持能力が高いことが明らかとなった。
【００３８】
▲２▼結膜嚢内フルオレセイン量
点眼後６０分まで表２の処方の熱ゲル化人工涙液点眼群は人工涙液マイティア（登録商標）点眼群に比し結膜嚢内におけるフルオレセイン量の増加が認められ、特に６０分では有意な増加であった（図２）。従って本発明の熱ゲル化人工涙液は人工涙液マイティア（登録商標）と比較して、涙液中における有効成分の保持能力が高いことが明らかとなった。
【００３９】
【発明の効果】
本発明は、上述の構成よりなるので、点眼によって眼球表面でゲル化できる熱ゲル化人工涙液であって、長時間にわたり眼球表面に水分を補給し、かつ、涙液油層を保護する熱ゲル化人工涙液を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  表２の処方の熱ゲル化人工涙液又は人工涙液マイティア（登録商標）を白色家兎に点眼した後の、涙液量の経時変化を示したグラフ
【図２】  フルオレセイン０．５％を配合した表２の処方の熱ゲル化人工涙液又は人工涙液マイティア（登録商標）を白色家兎に点眼した後の、涙液中のフルオレセイン量の経時変化を示したグラフ
【図１】
0004263418.tif 000004
【図２】
0004263418.tif 000005