(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、
0004334016.tif 000024
又は、任意に、個々の光学異性体で、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物の形態で及び遊離塩基又は生理学的に許容される酸との対応する酸付加塩の形態で存在してもよい前記化合物。
（式中、Ａは、Ｘ1−ＣmＨ2m−Ｘ2（ｍは２である）であるか又は
0004334016.tif 000025
を表し；
ここで、
Ｘ1はＯを表し、
Ｘ2は
0004334016.tif 000026
を表し、
Ｘ3は、Ｘ1−ＣnＨ2nを表し（ｎは１又は２の整数である）；
Ｘ4は、ＣnＨ2n−Ｘ1を表し（ｎは１又は２の整数である）；
Ｒ1は、ＣＲ4Ｒ5Ａｒ3、Ｃ（ＣＨ3）2Ｒ6を表し；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ1-6）−アルキルを表し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキルを表し；
Ｒ4は、Ｃ1-4−アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨを表し；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨを表し；及び
Ｒ4及びＲ5はまた、一緒になってＣ4-6−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ6が、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1-4−アルキル）、ＣＯＮＲ9Ｒ10又はＣＨ2ＮＲ9Ｒ10を表し；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシを表し；
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシを表し；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキルを表し；
Ｒ10は、Ｈ又はＣ1-6−アルキルを表し、及び；
Ｒ9及びＲ10は一緒になってＣ4-6−アルキレン基を表してもよく；
Ａｒ3は、炭素数１〜４の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び／又は一以上のハロゲン原子で一置換又は多置換されていてもよい炭素数６のアリール基を表すか、
ヒドロキシで一置換又は多置換されていてもよいアリール基を表すか、又は
ヒドロキシ及びＣ1-6−アルキルで一置換又は多置換されていてもよいアリール基を表す；
但し、Ｒ1は、Ｃ1-4−アルキレン単位を介して結合している未置換のフェニル基を表すことができない。）
【請求項２】
Ａが、
0004334016.tif 000027
であり；ここで、
Ｘ1がＯを表し、
Ｘ3が、Ｘ1−ＣＨ2を表し；
Ｘ4が、ＣＨ2−Ｘ1を表し；
Ｒ1が、ＣＲ4Ｒ5Ａｒ3、Ｃ（ＣＨ3）2Ｒ6を表し；
Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1-6）−アルキルを表し；
Ｒ3が、Ｈを表し；
Ｒ4が、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨを表し；
Ｒ5が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨを表し；及び
Ｒ4及びＲ5がまた一緒になってＣ4-6−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ6が、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1-4−アルキル）、ＣＯＮＲ9Ｒ10又はＣＨ2ＮＲ9Ｒ10を表し；
Ｒ7が、Ｈを表し；
Ｒ8が、Ｈを表し；
Ｒ9が、Ｈ又はＣ1-6−アルキルを表し；
Ｒ10が、Ｈ又はＣ1-6−アルキルを表し、及び；
Ｒ9及びＲ10は一緒になってＣ4-6−アルキレン基を表してもよく；
Ａｒ3が、ヒドロキシで一置換又は多置換されていてもよいアリール基を表すか、ヒドロキシ及びＣ1-6−アルキルで一置換又は多置換されていてもよいアリール基を表す一般式Ｉ記載の化合物であるか、或いは、任意に、個々の光学異性体で、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物の形態で及び遊離塩基又は生理学的に許容される酸との対応する酸付加塩の形態で存在してもよい請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項３】
４−［［３−［［４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］フェノキシ］−メチル］フェニル］メトキシ］ベンゼンカルボキシイミダミド塩酸塩。
【請求項４】
請求項１記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式IIのイミドエステル
0004334016.tif 000028
（式中、Ｒ1〜Ｒ3及びＡは、請求項１に記載したとおりであり、Ｒは、Ｃ1-6−アルキル基又はベンジルである）とアンモニアとを、有機溶媒中で、０℃〜反応混合物の沸点の間の温度で反応させることを特徴とする前記方法。
【請求項５】
有機溶媒が極性有機溶媒である請求項４記載の方法。
【請求項６】
有機溶媒がメタノール、エタノール又はプロパノールである請求項４記載の方法。
【請求項７】
一般式IIのイミドエステルとアンモニアとを、室温〜１００℃又は沸点の方が低ければ沸点の間で反応させることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項８】
一般式IIのイミドエステルの代わりに、対応する酸イミドクロリドを出発物質として使用する請求項４〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ＡがＯを介して少なくとも１個の環系に結合している請求項１記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、式IIIのフェノール
0004334016.tif 000029
（式中、ＺはＯＨを表し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１に記載したとおりである）と、一般式IVの化合物
0004334016.tif 000030
（式中、Ａは請求項１に記載したとおりであり、Ｌは核融合性離脱基である）とを、塩基を添加した非プロトン性溶媒中で、０〜１４０℃又は反応混合物の沸点の温度で反応させ、一方、フェノールはまた、塩の形態で使用することができる前記方法。
【請求項１０】
非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はアルコールである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
アルコールがメタノール、エタノールもしくはプロパノールである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
塩基が金属炭酸塩、金属水酸化物又は金属水素化物である請求項９記載の方法。
【請求項１３】
フェノールをアルカリ金属塩の形態で使用する請求項９記載の方法。
【請求項１４】
Ｌがハロゲンである請求項９記載の方法。
【請求項１５】
ＬがＢｒ又はＣｌである請求項９記載の方法。
【請求項１６】
Ａが、Ｏを介して少なくとも一つの環系に結合している請求項１記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式Ｖのフェノール
0004334016.tif 000031
（式中、Ｚは請求項６に記載したとおりである）と式VIの化合物
0004334016.tif 000032
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は請求項１に記載したとおりであり、Ｌは核融合性離脱基である）とを、塩基を添加した非プロトン性溶媒中で、０〜１４０℃又は反応混合物の沸点の間の温度で反応させ、一方、フェノールはまた、塩の形態で使用することができる前記方法。
【請求項１７】
非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はアルコールである請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
アルコールがメタノール、エタノールもしくはプロパノールである請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
塩基が金属炭酸塩、金属水酸化物又は金属水素化物である請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
フェノールをアルカリ金属塩の形態で使用する請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
Ｌがハロゲンである請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
ＬがＢｒ又はＣｌである請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
請求項１記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式VIIのアミドオキシム
0004334016.tif 000033
（式中、Ａ及びＲ1〜Ｒ3は請求項１に記載したとおりである。）を、不活性極性溶媒中で、高圧下において還元することを特徴とする前記方法。
【請求項２４】
一般式VIIのアミドオキシムを、触媒法により還元することを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
一般式VIIのアミドオキシムを、ラニーニッケルの存在下、還元することを請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
不活性極性溶媒が低級アルコールである請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
不活性極性溶媒がメタノールである請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
一般式VIIのアミドオキシムを、５barの圧力下において還元する請求項２３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規フェニルアミジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬組成物としての使用に関する。
本発明のフェニルアミジン類は、以下の一般式Ｉに対応し、
0004334016.tif 000002
任意に、光学異性体単独で、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物の形態で及び遊離塩基又は生理学的に許容される酸との対応する酸付加塩の形態で存在してもよい。
式中、
Ａは、Ｘ1−ＣmＨ2m−Ｘ2（ｍは２、３、４、５又は６の整数である）であるか又は
0004334016.tif 000003
を表し；
ここで、
Ｘ1はＯ、ＮＨ又はＮＣＨ3を表し、
Ｘ2はＯ、ＮＨ、ＮＣＨ3又は
0004334016.tif 000004
を表し、
Ｘ3は、Ｘ1−ＣnＨ2nを表し（ｎは１又は２の整数である）；
Ｘ4は、Ｃn−Ｈ2n−Ｘ1を表し（ｎは１又は２の整数である）；
Ｒ1は、Ｃ5-7−シクロアルキル、Ａｒ1、ＯＡｒ1、ＣＨ2−Ａｒ2、ＣＲ4Ｒ5Ａｒ3、Ｃ（ＣＨ3）2Ｒ6を表し；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ1-6）−アルキルを表し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキルを表し；
Ｒ4は、Ｃ1-4−アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ（Ｃ1-4）−アルキルを表し；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＣＦ3を表し；及び
Ｒ4及びＲ5はまた、一緒になってＣ4-6−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ6は、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1-4−アルキル）、ＣＯＮＲ9Ｒ10又はＣＨ2ＮＲ9Ｒ10を表し；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシを表し；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシを表し；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ1-6−アルキル）、ＣＯＲ11、ＣＯＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ11、ＳＯ2−（Ｃ1-6−アルキル）、ＳＯ2−フェニルを表す；ここで、フェニル環は、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルキル、ＯＨ、Ｃ1-4−アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ10は、Ｈ又はＣ1-6−アルキルを表し、及び；
Ｒ9及びＲ10は一緒になってＣ4-6−アルキレン基を表してもよく；
Ｒ11は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリール−（Ｃ1-6−アルキル）を表し、ここでアリール又はヘテロアリール基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルキル、ＯＨ又はＣ1-4−アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよく；
Ａｒ1は、未置換のフェニル基及びハロゲン、Ｃ1-4−アルキルにより一置換されているか、又は、Ｃ1-4−アルコキシにより一置換されているフェニル基を除いて、任意に一置換又は多置換されていてもよいアリール基を表し；
Ａｒ2は、未置換のフェニル基を除いて、任意に一置換又は多置換されていてもよいアリール基を表し；
Ａｒ3は、任意に一置換又は多置換されていてもよいアリール基を表す；
但し、Ｒ1は、Ｃ1-4−アルキレン単位を介して結合している未置換のフェニル基を表すことができない。
式Ｉの好ましい化合物は、
Ａが、ｍが整数２であるＸ1−ＣmＨ2m−Ｘ2であるか又は
0004334016.tif 000005
であり；ここで、
Ｘ1がＯを表し、
Ｘ2が
0004334016.tif 000006
の基を表し；
Ｘ3が、ｎが整数１又は２であるＸ1−ＣnＨ2nを表し；
Ｘ4が、ｎが整数１又は２であるＣn−Ｈ2n−Ｘ1を表し
Ｒ1が、Ｃ5-7−シクロアルキル、Ａｒ1、ＯＡｒ1、ＣＨ2−Ａｒ2、ＣＲ4Ｒ5Ａｒ3、Ｃ（ＣＨ3）2Ｒ6を表し；
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ1-6）−アルキルを表し；
Ｒ3が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキルを表し；
Ｒ4が、Ｃ1-4−アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨを表し；
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨを表し；及び
Ｒ4及びＲ5がまた一緒になってＣ4-6−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ6が、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1-4−アルキル）、ＣＯＮＲ9Ｒ10又はＣＨ2ＮＲ9Ｒ10を表し；
Ｒ7が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシを表し；
Ｒ8が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシを表し；
Ｒ9が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキルを表し；
Ｒ10が、Ｈ又はＣ1-6−アルキルを表し、及び；
Ｒ9及びＲ10は一緒になってＣ4-6−アルキレン基を表してもよく；
Ａｒ1が、未置換のフェニル基及びハロゲン、Ｃ1-4−アルキルにより一置換されているか又はＣ1-4−アルコキシにより一置換されているフェニル基を除いて、任意に一置換又は多置換されていてもよいアリール基を表し；
Ａｒ2が、未置換のフェニル基を除いて、任意に一置換又は多置換されていてもよいアリール基を表し；
Ａｒ3が、任意に一置換又は多置換されていてもよいアリール基を表す；
但し、Ｒ1が、Ｃ1-4−アルキレン単位を介して結合している未置換のフェニル基を表すことができない化合物であるか、
或いは、任意に、光学異性体単独で、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物の形態で及び遊離塩基又は生理学的に許容される酸との対応する酸付加塩の形態で存在してもよい。
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
式中、
Ａが
0004334016.tif 000007
を表し；ここで、
Ｘ1がＯを表し、
Ｘ3がＸ1−ＣＨ2を表し；
Ｘ4がＣＨ2−Ｘ1を表し；
Ｒ1が、Ｃ5-7−シクロアルキル、Ａｒ1、ＯＡｒ1、ＣＨ2−Ａｒ2、ＣＲ4Ｒ5Ａｒ3、Ｃ（ＣＨ3）2Ｒ6を表し；
Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1-6）−アルキルを表し；
Ｒ3が、Ｈを表し；
Ｒ4が、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨを表し；
Ｒ5が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨを表し；及び
Ｒ4及びＲ5がまた一緒になってＣ4-6−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ6が、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1-4）−アルキル、ＣＯＮＲ9Ｒ10又はＣＨ2ＮＲ9Ｒ10を表し；
Ｒ7が、Ｈを表し；
Ｒ8が、Ｈを表し；
Ｒ9が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキルを表し；
Ｒ10が、Ｈ又はＣ1-6−アルキルを表し、及び；
Ｒ9及びＲ10は一緒になってＣ4-6−アルキレン基を表してもよく；
Ａｒ1が、任意にヒドロキシ又はヒドロキシ及びＣ1-6−アルキルにより一置換又は多置換されていてもよいアリール基を表し；
Ａｒ2が、任意にヒドロキシ又はヒドロキシ及びＣ1-6−アルキルにより一置換又は多置換されていてもよいアリール基を表し；
Ａｒ3が、任意にヒドロキシ又はヒドロキシ及びＣ1-6−アルキルにより一置換又は多置換されていてもよいアリール基を表す化合物であるか、
或いは、任意に、光学異性体単独で、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物の形態で及び遊離塩基又は生理学的に許容される酸による対応する酸付加塩の形態で存在してもよい化合物である。
特に他に記載がなければ、一般的な定義は以下のとおり使用する：
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-6−アルキル及びＣ1-8−アルキルはそれぞれ、同じでも異なっても良い一種以上のハロゲン原子、好ましくは、フッ素で任意に置換されていてもよい、炭素数１〜４、１〜６又は１〜８の分岐した又は分岐していない炭化水素基を示す。以下の炭化水素基は、例として記載したものである：
メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルフェニル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル及び１−エチル−２−メチルプロピル。他に規定されていなければ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチル等の炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましい。
アリールは、一般的に、炭素数６〜１０の芳香族基を表し、及び、一種以上の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び／又は同じでも異なっていてもよい一種以上のハロゲン基により置換されていてもよい芳香族基も示す；好ましいアリール基は、任意に置換されていてもよいフェニル基であり、好ましい置換基はハロゲン（フッ素、塩素又は臭素等）及びヒドロキシである。
アラルキルは、一般的に、アルキレン鎖を介して結合しているＣ7-14アリール基を示す。ここで、芳香族基は一種以上の低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び／又は同じでも異なっていてもよい−種以上のハロゲン基により置換されていてもよい。脂肪族部分に炭素原子を１〜６個及び芳香族部分に炭素原子を６個有するアラルキル基が好ましい。
他に記載がなければ、好ましいアラルキル基は、ベンジル、フェネチル及びフェニルプロピル又は２−フェニル−イソプロピルである。
アルコキシは、一般的に、酸素原子を介して直鎖又は分岐鎖のＣ1-8−炭化水素基に結合している基を示す。炭素数１〜３の低級アルコキシ基が好ましい。メトキシ基が特に好ましい。
他に記載がなければ、アミノは、同じでも異なっていてもよい１又は２のＣ1-8−アルキル、アリール又はアラルキル基により置換されていてもよいＮＨ2基を表す。
アルキルアミノは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メチレン−エチルアミノ、ブチルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、２−メチルプロピルアミノ又は１，１−ジメチルエチルアミノを示す。
ジアルキルアミノは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、ジ−（１−メチルプロピル）アミノ、ジ−２−メチルプロピルアミノ、エチルメチルアミノ又はメチルプロピルアミノを示す。
シクロアルキルは、一般的に、１種のハロゲン原子又は同じ又は異なっていてもよい多数のハロゲン原子で、好ましくはフッ素で任意に置換されていてもよい、炭素数５〜９の飽和又は不飽和環状炭化水素基を示す。炭素数３〜６の環状炭化水素基が好ましい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル及びシクロノニニルがあげられる。
ヘテロアリールは、上述した範囲内で、一般的に、ヘテロ原子として酸素、硫黄及び／又は窒素を含有することができ、そこに別の芳香環が融合できる５−又は６−員環を表す。酸素、硫黄及び／又は窒素原子を２個まで含有し、かつ任意にベンゾ縮合（benzocondensed）されていてもよい５−又は６−員環が好ましい。
特定のヘテロ環式系の例としては、アクリジニル、アクリドリル、アルキルピリジニル、アントラキノニル、アスコルビル、アザアズレニル、アザベンズアントラセニル、アザベンズアントレニル、アザクリセニル、アザシクロアジニル、アザインドリル、アザナフタセニル、アザナフタレニル、アザプレニル、アザトリフェニレニル、アゼピニル、アジノインドリル、アジノピロリル、ベンズアクリジニル、ベンズアザピニル、ベンゾフリル、ベンゾナフチリジニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾピロニル、ベンゾキノリニル、ベンゾキノリジニル、ベンゾチエピニル、ベンゾチオフェニル、ベンジルイソキノリニル、ビピリジニル、ブチロラクトニル、カプロラクタミル、カルバゾリル、カルボリニル、カテチニル、クロメノピロニル、クロモノピラニル、クマリニル、クマロニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロキノロニル、ジアザアントラセニル、ジアザフェナントレニル、ジベンズアザピニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチフェニル、ジクロミレニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソクマリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリドニル、ジヒドロピロニル、ジヒドロチオピラニル、ジプリレニル（diprylenyl）、ジオキサンチレニル、エナントラクタミル、フラバニル、フラボニル、フルオラニル、フルオレセイニル、フラジオニル、フラノクロマニル、フラノニル、フラノキノリニル、フラニル、フロピラニル、フロピロニル、ヘテロアズレニル、ヘキサヒドロピラジノイソキノリニル、ヒドロフラニル、ヒドロフラノニル、ヒドロインドリル、ヒドロピラニル、ヒドロピリジニル、ヒドロピロリル、ヒドロキノリニル、ヒドロチオクロメニル、ヒドロチオフェニル、インドリジジニル、インドリジニル、インドロニル、イサチニル（isatinyl）、イサトゲニル（isatogenyl）、イソベンゾフランジオニル、イソベンズフラニル、イソクロマニル、イソフラボニル、イソインドリニル、イソインドロベンズアザピニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキヌクリジニル、ラクタミル、ラクトニル、マレイミジル、モノアザベンゾナフテニル、ナフタレニル、ナフトイミダゾピリジンジオニル、ナフトインドリジンジオニル、ナフトジヒドロピラニル、ナフトフラニル、ナフチリジニル、オキセピニル、オキシインドリル、オキソレニル、パーヒドロアゾロピリジニル、パーヒドロインドリル、フェナントロアクキノニル、フタリデイソキノリニル、フタリミジル、フタロニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プロリニル、パラジニル、ピラノアジニル、ピラノアゾリル、ピラノピランジオニル、ピラノピリジニル、ピラノキノリニル、ピラノピラジニル、ピラニル、ピラゾロピリジニル、ピリジンチオニル、ピリジノナフタレニル、ピリジノピリジニル、ピリジニル、ピリドコリニル、ピリドインドリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピロリル、ピリドキノリニル、ピロニル、ピロコリニル、ピロリジニル、ピロリジジニル、ピロリジニル、ピロロジオアジニル、ピロロニル、ピロロピリミジル、ピロロキノロニル、ピロリル、キノアクリドニル、キノリニル、キノリジジニル、キノリジニル、キノロニル、キヌクリジニル、ロ��ダミニル、スピロクマラニル、スクシンイミジル、スルホラニル、スルホレニル、テトラヒドロフラニル、テラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチピラノニル、テトラヒドロチピラニル、テトロニル、チアフェニル、チアクロマニル、チアデカリニル、チアナフテニル、チアピラニル、チアピロニル、チアゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピロリル、チエノチオフェニル、チエピニル、チオクロメニル、チオクマリニル、チオピラニル、トリアザアントラセニル、トリアジノインドリル、トリアゾロピリジニル、トロパニル、キサンテニル、キサントニル、キサンチドリル、アデニニル、アロキサニル、アロキサジニル、アントラニリル、アザベンズアントレニル、アザベンゾナフテニル、アザナフタセニル、アザフェノキサジニル、アザプリニル、アジニル、アゾロアジニル、アゾリル、バルビツル酸、ベンズアジニル、ベンズイミダゾールエチオニル（benzimidazolethionyl）、ベンズイミダゾロニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキシアゾリル、ベンゾシンノリニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピリダジニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジニル、ベンズオキサゾリノニル、ベンズオキサゾリル、シンノリニル、デプシジニル（depsidinyl）、ジアザフェナントレニル、ジアゼピニル、ジアジニル、ジベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチアジニル、ジオキサニル、ジオキセニル、ジオキセピニル、ジオキシノニル、ジオキソラニル、ジオキソロニル、ジオキソピペラジニル、ジピリミドピラジニル、ジチオラニル、ジチオレニル、ジチオリル、フラビニル、フロピリミジニル、グリコシアミジニル、グアニニル、ヘキサヒドロピラジノイソキノリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヒダントイニル、ヒドロイミダゾリル、ヒドロパラジニル、ヒドロピラゾリル、ヒドロピリダジニル、ヒドロピリミジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾキナゾリニル、イミダゾチアゾリル、インダゾールベンゾピラゾリル、インドキサゼニル、イノシニル、イソアロキサジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリノニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾロニル、イソオキサゾリル、ルマジニル、メチルチミニル、メチルウラシリル、モルホリニル、ナフトイミダゾリル、オロチシル、オキサチアニル、オキサチオラニル、オキサジノニル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリドニル、オキサゾリノニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾリル、パーヒドロシンノリニル、パーヒドロピロロアジニル、パーヒドロピロロチアジニル、パーヒドロチアジノニル、パーイミジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェノキサゾニル、フタルアジニル、ピペラジンジオニル、ピペラジノジオニル、ポリキノオキサリニル、プテリジニル、プテリニル、プリニ��、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリドニル、ピラゾリノニル、パラゾリニル、ピラゾロベンゾジアゼピニル、ピラゾロニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダゾニル、ピリドピラジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジンチオニル、ピリミジニル、ピリミジオニル、ピリミドアゼピニル、ピリミドプテリジニル、ピロロベンゾジアゼピニル、ピロロジアジニル、ピロロピリミジニル、キナゾリジニル、キナゾリノニル、キナゾリニル、キノキサリニル、スルタミル、スルチニル、スルトニル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロキノオキサリニル、テトラヒドロチアゾリル、チアゼピニル、チアジニル、チアゾリジノニル、チアゾリジニル、チアゾリノニル、チアゾリニル、チアゾロベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チエノピリミジニル、チアゾリジノニル、チミニル、トリアゾロピリミジニル、ウラシリル、キサンチニル、キシリトリル、アザベンゾナフトテニル（azabenzonaphththenyl）、ベンゾフルオキサニル、ベンゾチアジアジニル、ベンゾトリアゼピノニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアジニル、ジオキサジアジニル、ジチアダゾリル、ジチアゾリル、フラザニル、フロキサニル、ヒドロトリアゾリル、ヒドロキシトリジニル、オキサジアジニル、オキサジアゾリル、オキサチアジノニル、オキサトリアゾリル、ペンタジニル、ペンタゾリル、ペトラジニル、ポリオキサジアゾリル、シドニル、テトラオキサニル、テトラアゼピニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリル、チアジオキサジニル、チアトリアジニル、チアトリアゾリル、チアトリアゾリル、トリアゼピニル、トリアジノインドリル、トリアジニル、トリアゾリンジオニル、トリアゾリニル、トリアゾリル、トリオキサニル、トリフェノジオキサジニル、トリフェノジチアジイル、トリチアジアゼピニル、トリチアニル又はトリオキソラニル。
特に好ましいヘテロアリール基としては、例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル及びインドリルがあげられる。
本発明の新規化合物は、以下の従来法により製造することができる：
1.式IIのイミドエステル
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（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ及びＢは、上述したとおりであり、Ｒは、Ｃ1-6−アルキル基又はベンジル（しかしながら、当業者はまた、所望により他のアルコール誘導体を使用することができる））とアンモニアとの反応。反応は、有機溶媒中で約０℃〜反応混合物の沸点の間の温度で、好ましくは、室温〜約１００℃又は沸点の方が低ければ沸点の間で慣用的に行われる。適当な溶媒はメタノール、エタノール及びプロパノール等の極性溶媒である。出発物質が酸安定性であるとき、反応は、イミドエステルの代わりに対応する酸イミドクロリドを介して行うことができる。
2.ＡがＯ又はＳを介して少なくとも１個の環系に結合している式Ｉの化合物を製造するために、
（a）式IIIのフェノール又はチオフェノール
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（式中、ＺはＯＨ又はＳＨを表し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上述したとおりである）と、一般式IVの化合物
0004334016.tif 000010
（式中、Ａは上述したとおりであり、Ｌは核融合性（nucleofugic）離脱基である）とを反応させるか、又は
（b）式Ｖのフェノール又はチオフェノール
0004334016.tif 000011
（式中、Ｚは上述したとおりである）と式VIの化合物
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（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＬは上述したとおりである）とを反応させる。
反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はメタノール、エタノール又はプロパノール等のアルコール等の非プロトン性溶媒中で、塩基（金属炭酸塩、金属水酸化物、金属水素化物）を使用して、約０〜１４０℃又は反応混合物の沸点の間の温度で行う。
フェノール又はチオフェノールはまた、塩、例えばアルカリ金属塩の形態で使用することができる。核融合性離脱基は、例えば、Ｂｒ又はＣｌ等のハロゲンであることができる。
3.式VIIのアミドオキシムの反応。
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（式中、Ａ及びＲ1〜Ｒ3は上述したとおりである。）
メタノール等の低級アルコール中における特にラニーニッケルを用いる接触水素添加が、アミドオキシムを還元する工程に適している。
適切には、式のアミドオキシムを、その塩が最終生成物として所望される特定の酸を計算量添加したメタノール中に溶解させ、わずかな圧力、例えば５barにおいて、水素の消費が終わるまで水素添加する。
出発物質は、公知の化合物から常法により得ることができる。
したがって、方法１の出発物質は、イミドクロリドの段階をへてＨＣｌと反応させることにより、又はＣ1-6−アルコール又はベンジルアルコールと、例えばＨＣｌ等の酸の存在下で直接反応させることにより、対応するニトリルから得ることができる。ピリジン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中で、トリエチルアミン等の塩基の存在下でニトリルとＨ2Ｓとを反応させ、続いてアルキル化又はベンジル化しても、式IIの化合物が得られる。
対応する式IIの化合物により対応するカルボン酸アミドから出発し、トリエチルオキソニウム−テトラフルオロボレート等のトリアルキルオキソニウム塩と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中で、０℃〜５０℃の温度で、好ましくは室温で反応させることにより、式IIの化合物が得られる。
一般式VIIの出発物質を製造するために、方法１又は２と同様にしてアミジンの代わりに対応するアミドオキシムを反応させるか、又は対応するニトリルを同様に反応させ、ヒドロキシルアミンを添加することにより最終的に一般式VIIの出発物質を得る。
式Ｉの化合物は、多方面の治療に用られることを特徴とすることが分かった。特に記載すべきなのは、ＬＴＢ4−受容体−拮抗特性が役割を果たす用途についてである。例としては、特に、関節炎、喘息、慢性気管支炎等の慢性閉塞性肺疾患、乾癬、腫瘍性大腸炎、非ステロイド系消炎剤により誘発される胃又は腸疾患、嚢胞性線維症、アルツハイマー性疾患、ショック、再灌流ダメージ／虚血、アテローム性動脈硬化症及び多発性硬化症が挙げられる。
本発明の新規化合物はまた、細胞が血管内皮を通って血液から組織に通過するのが重要である疾患又は状態（例えば、転移）に、或いは、ＬＴＢ4又は別の分子（例えば１２−ＨＥＴＥ）とＬＴＢ4−受容体との組合わせが、細胞増殖に影響を与えるような疾患又は状態（例えば、慢性骨髄性白血病）の治療に使用することができる。
本発明の新規化合物はまた、同じ徴候に使用されるもののような他の活性物質と、又は、抗アレルギー性物質、分泌物分解（secretolytics）、β2−アドレナリン作動物質、吸入投与されるステロイド、抗ヒスタミン剤及び／又はＰＡＦ−拮抗剤と組み合わせて使用することができる。該物質群は、局所的に、経口的に、経皮的に、鼻腔に、非経口的に又は吸入により投与することができる。
該活性は、本明細書に含まれる、国際公開第93/16036号公報、15〜17ページに記載されているような試験を用いて医薬的及び生化学的に調べることができる。
治療上の又は予防上の投与量は、個々の化合物の効能及び患者の体重ではなく、治療される状態の性質及び危険性に依存する。経口使用に対し、投与量は10〜500ｍｇ、好ましくは20〜250ｍｇである。吸入による投与では、患者への投与量は活性物質約0.5〜２５ｍｇ、好ましくは約２〜２０ｍｇである。吸入用溶液は、一般的に、約0.5〜５％の活性物質を含有する。本発明の新規化合物は、従来の剤型で、例えば、錠剤又はコートした錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤、水剤、乳剤、シロップ剤、吸入用エアロゾル、軟膏剤又は坐剤として投与できる。
以下の実施例は、製剤について可能性のある配合を示す：
配合例
１．錠剤
組成：
本発明の活性物質      20重量部
ステアリン酸          ６重量部
グルコース           474重量部
これらの成分を常法により加工し、重量500ｍｇの錠剤を形成した。所望により、活性物質の含有量を増加させるか又は減少させ、それに応じてグルコースの量を減少させるか増加させた。
２．坐剤
組成：
本発明の活性物質    1000重量部
粒状ラクトース        45重量部
ココア脂            1555重量部
これらの成分を常法により加工し、重量1.7ｇの坐剤を形成した。
３．吸入用散剤
微粉状活性物質（式Ｉの化合物；粒径約0.5〜７μｍ）を、５ｍｇの量で、任意に微粉状ラクトースを添加して硬質ゼラチンカプセルに詰める。該散剤を、例えば、本件特許に含まれる、ドイツ特許公開第33 45 722号公報に記載されている従来の吸入器から吸入する。
合成例
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上記式（Ｘ＝パラ−ＣＮ）のニトリル2.0ｇをエタノール４０ｍＬに入れ、還流し、水５ｍＬに溶解させた１ｇのＮａ2ＣＯ3と1.24ｇのヒドロキシルアミン×ＨＣｌとの混合物を滴下した。５時間還流後、溶媒を留去し、残渣を５０ｍＬの水と攪拌し、５０ｍＬのエチルアセテートで３回抽出し、一緒にした有機相を乾燥した。濾過後、該物質を真空中で脱水し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール９：１）で精製した。生成物をエタノールに溶解させ、エタノール性ＨＣｌで酸性化し、エーテルを使用して塩酸塩として沈殿させた。得られた油状物質を、エチルアセテートで結晶化した。
収量：白色結晶2.0ｇ。
４−［［３−［［４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］フェノキシ］−メチル］フェニル］メトキシ］ベンゾールカルボキシイミダミド塩酸塩（Ｘ＝パラ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2）
上述の式（Ｘ＝パラ−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2）のアミドオキシム2.0ｇを、５０ｍＬのメタノールに溶解させ、２０％塩化アンモニウム溶液１ｍＬを添加したメタノール−湿潤ラニーニッケル５ｇを用いて、通常の圧力下で室温において、５時間水素添加した。ニッケルを吸引濾過し、多孔質珪藻土を通して溶液を濾過した。真空中で、エバポレーションにより濃縮した後、残渣を水５０ｍＬと攪拌した。結晶を吸引濾過し、エタノール／水から２回再結晶した。収量：アミジン化合物の塩酸塩1.0ｇ（上式、Ｘ＝パラ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2）、融点、234〜236℃。
以下の化合物もまた、とりわけ、本発明の方法を使用して得られる：
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驚くべきことに、実施例及び表の化合物は、主に0.2〜0.7nmol/L（RB.LTB4/U937細胞）の範囲内である顕著なＫｉ値を有する。