(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲルベース中に抗感染剤として次硝酸ビスマスのみを含有するシール調合剤であって、該シール調合剤が乳房内部の感染を予防するために乳頭管内に物理的バリヤを設けることを特徴とするシール調合剤。
【請求項２】
前記シール調合剤は、次硝酸ビスマスを少なくとも４０％含有することを特徴とする請求項１に記載のシール調合剤。
【請求項３】
前記シール調合剤は、次硝酸ビスマスを５０〜７５重量％含有することを特徴とする請求項２に記載のシール調合剤。
【請求項４】
前記シール調合剤は、次硝酸ビスマスを６５重量％含有することを特徴とする請求項３に記載のシール調合剤。
【請求項５】
前記ベースは、ステアリン酸アルミニウムを主成分とするゲルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のシール調合剤。
【請求項６】
前記ベースは、ベヒクルとして流動パラフィンを含有することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のシール調合剤。
【請求項７】
ヒト以外の動物において乳が出ない期間中における乳房の疾患を予防治療するために乳頭管内に物理的バリヤを形成するための、ゲルベース中に抗感染剤として次硝酸ビスマスのみを含有するシール調合剤の使用方法。
【請求項８】
乳腺炎原因生物による乳腺の感染を予防制御するための請求項７に記載のシール調合剤の使用方法。
【請求項９】
前記シール調合剤は、少なくとも４０重量％の次硝酸ビスマスを含有することを特徴とする請求項７又は８に記載の使用方法。
【請求項１０】
前記シール調合剤は、次硝酸ビスマスを５０〜７５重量％含有することを特徴とする請求項９に記載の使用方法。
【請求項１１】
前記シール調合剤は、次硝酸ビスマスを６５重量％含有することを特徴とする請求項１０に記載の使用方法。
【請求項１２】
前記ベースは、ステアリン酸アルミニウムを主成分とするゲルであることを特徴とする請求項７〜１１のいずれか１つに記載の使用方法。
【請求項１３】
前記ベースは、ベヒクルとして流動パラフィンを含有することを特徴とする請求項７〜１２に記載の使用方法。
【請求項１４】
少なくとも２つの別個の段階で次硝酸ビスマスをゲルベースに添加する過程を有する、乳房内部の感染を予防するために乳頭管内に物理的バリヤを設けるための、ゲルベース中に抗感染剤として次硝酸ビスマスのみを含有するシール調合剤の製造方法。
【請求項１５】
第１の段階で次硝酸ビスマスの第１の部分を前記ゲルベースに添加し、かつ次硝酸ビスマスの前記第１の部分を含む前記ゲルベースに次硝酸ビスマスの第２の部分を添加することを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
次硝酸ビスマスの前記第１の部分に対する次硝酸ビスマスの第２の部分の重量比は、少なくとも１：１であることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記重量比は２：１であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記シール調合剤は、少なくとも４０重量％の次硝酸ビスマスを含有することを特徴とする請求項１４〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
前記シール調合剤は、次硝酸ビスマスを５０〜７５重量％含有することを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記シール調合剤は、次硝酸ビスマスを６５重量％含有することを特徴とする請求項１４〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記ベースは、ステアリン酸アルミニウムを主成分とするであることを特徴とする請求項１４〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記ベースは、ベヒクルとして流動パラフィンを含有することを特徴とする請求項１４〜２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、獣医学的組成物に関し、特にウシの乳腺炎の予防療法のための獣医学的組成物に関する。
背景技術
ウシの乳首を経由したバクテリアの感染は、乳腺炎の最も一般的な原因である。
抗生物質の最小禁止濃度（ＭＩＣ）レベルを保持しつつ有効な作用だけが得られる徐放性調合剤として長期作用性の抗生物質により、ウシの乳頭を治療することは知られている。この有効期間は４〜１０週の間で変化する。
また、最後の搾乳の後でウシが乳を出さなくなる前にクロキサシリンベースの抗生物質を乳房に注入し、その直後にシール調合剤を注入して乳腺管を閉塞させることが知られている。
本発明は、特に乳が出なくなるウシの乳腺炎の予防的治療のために改善された獣医学的組成物を提供することを目的とする。
発明の開示
本願発明者等は、乳が出ない期間に抗生物質を用いずに乳頭管内及び／又は最も下側の乳頭通路に物理的なバリヤが設けられれば、乳房の疾患の発生が実質的に低減することを見出したものである。これは、従来の治療がすべて抗生物質を使用することから極めて驚くべきことである。全く抗生物質が必要とされないので、効果をほとんど低下させることなく極めて大きな利益が得られる。
本発明によれば、乳頭管内に物理的なバリヤを設けるシール調合剤からなる、乳房内部の感染予防のための抗感染剤フリーの調合剤が提供される。
新たな乳が出ない期間の乳牛の感染を防止するこの非抗生物質的な手法は、早い時期のミルク製造における抗生物質の汚染が低減するという結果が得られることから、酪農工業において大きな可能性を有する。従って、本発明は、酪農製品の品質を改善し、農業従事者にとって食品製造に用いられる抗生物質のレベルの低減という消費者の好みに合わせ易くする。
本発明の別の側面によれば、ヒト以外の動物において動物の乳が出ない期間にシール調合剤で乳頭管内をシールして乳頭管内に物理的バリヤを設けることにより、乳房の疾患を制御するための予防療法が提供される。
また本発明は、シール調合剤で腺をシールして乳頭管内に物理的バリヤを設けることにより、乳腺炎の原因生物による乳腺の感染を制御する予防方法を提供するものである。
本発明の特に好ましい態様では、前記シール調合剤はゲルベース中の非毒性重金属塩からなる。この重金属塩は、５０重量％から７５重量％の量で存在することが好ましく、約６５重量％が最も好ましい。本願発明者等は、これらが効果的なシールを提供する重金属塩の最適レベルであることを見出した。
本発明の好適な態様において、前記重金属塩は、次硝酸ビスマスである。これは、特に有用な非毒性重金属である。
本発明の或る態様において、前記ベースは、ステアリン酸アルミニウムを主成分をするゲルである。この場合に、前記ゲルは流動パラフィンなどのベヒクルを含むことが好ましい。この調合剤は優れた加工性及び使用性を有する。
本発明の別の態様では、前記ゲルはポリエチレンゲルからなる。このゲルは、低密度ポリエチレン又は高密度ポリエチレンベースとすることができる。
また本発明は、ヒト以外の動物における動物の乳が出ない期間の乳房の疾患の予防的療法に用いるための獣医学的組成物を提供するものである。
本発明の更に別の側面によれば、少なくとも２つの別個の段階でゲルベースに非毒性重金属塩を添加する過程からなるシール調合剤を製造する方法が提供される。この方法は、特に本発明の好ましいシール調合剤を製造するために有効である。
第１の段階で重金属塩の第１の部分がゲルベースに添加され、かつ重金属塩の第１の部分を含むゲルベースに前記重金属塩の第２の部分が添加されることが好ましい。
この場合に、重金属塩の前記第２の部分の重金属塩の前記第１の部分に対する重量比は、少なくとも１：１であり、最も好ましくは約２：１である。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、その単なる例示である実施例を用いた以下の詳細な説明からより明確に理解することができる。
実施例１
素材料：    流動パラフィンＢ．Ｐ．  ４３４．９Ｋｇ
アルゲル（Alugel）３０ＤＦ（滅菌）  ６９．２Ｋｇ
次硝酸ビスマス  ９３６．０Ｋｇ
Ｂ．Ｐ．Ｃ．（滅菌）
１バッチのシール調合剤を製造するために、まず流動パラフィンをスケルマン（Skerman）８００Ｌケトルに投入する。ミキサーは２０ＲＰＭで駆動する。次にアルゲル３０ＤＦ（ステアリン酸アルミニウム）を輸送ポートを通じて添加する。このアルゲル３０粉末の添加と添加の間ミキサを停止させる。蒸気ラインを開いて、温度を１６０〜１６５℃に昇温させる。この温度を約２時間保持して混合物を滅菌する。この滅菌サイクルの終了時に、復水バルブを開いて排出する。次に冷却水をジャケット内に導入して、内容物を４０℃以下に冷却する。次にこのようにして形成されたベースを、品質検査する。必要に応じて、このバッチベースは、シルバーソンホモジェナイザ（Silverson Homogeniser）を用いて１０分間均質化させる。
次に供給ポートを開いて、次硝酸ビスマス２９６ｋｇを１０ｋｇロットとして添加する。各１０ｋｇの次硝酸ビスマスの添加と添加の間、内容物を２０ＲＰＭで１分間混合する。この混合を４５ＲＰＭで約１時間続ける。
次に残りの次硝酸ビスマス６４０ｋｇを１０ｋｇロットとして上述したように添加し、かつ１時間混合した後に最終的な添加物が得られる。
本願発明者等は、次硝酸ビスマスの添加を２つの部分に分けて行うことが、効率よく加工できかつ使用できるシールを製造する上で重要なことを見出した。
必要に応じて、前記混合物をシルバーソンホモジェナイザを用いて１５分間均質化する。
次に、この製造物を注射器のチューブに充填するためにコリブリ充填装置（Colibri filling machine）に移す。
実施例２
５頭のウシに対し、乳が出なくなった時点でその全クォーターに実施例１で説明したように製造したシール調合剤を注入した。これらのウシは、予めその４つの全クォーターにおいて感染していないことが確認されていたものである。
出産後の最初の搾乳から始めて、これらのウシを搾乳し、ミルクのコンポジットサンプルを分析のために回収した。この過程を出産後の最初の１０回の搾乳について繰り返した。また、５頭の未処置のウシから同様にしてミルクサンプルを回収した。
ミルクの取扱プロセスをシミュレートするために、これらのミルクサンプルを搾乳機のフィルタに用いるファイバフィルタ材料に通過させた。次に、このミルクサンプルはビスマス濃度を質量分析法によって分析した。
最初の搾乳から取り出したミルクの平均ビスマスレベルは３．３ｐｐｍであり、１０回目の搾乳における０．３９ｐｐｍまで減少した。個々のウシについて記録された最大レベルは、最初の搾乳時に８ｐｐｍであった。未処置のウシについては、レベルが０．００１から０．０３ｐｐｍの範囲で変動した。
実施例１で説明したシール調合剤は、乳が出なくなった状態において投与され、ウシの乳が出ない期間及び出産前後の期間における新たな感染の発生を低減させることを示している。この減少は、抗生物質の予防処置による成果に匹敵し得るものである。従って、本発明のシール調合剤は、極めて驚くべきことにウシの乳が出なくなる期間の予防に対する非抗生物質的手法を提供する。
実施例３
実施例１のシールの評価
・乳腺炎を発症していない４頭の乳が出ない期間中のウシを選択した。
・乳が出ない期間中の各ウシの２つの乳頭にシールを注入し、残りの乳頭を未処置とした（０日目）。
・８つの乳頭をシールし、８つの乳腺を未処置とした（対照区）
・３日後（３日目）、すべての乳腺について乳頭管に接種を行った（深さ４ｍｍ；２２ｃｆｕのStreptococcus dysgalactiaeコードＭ及び容量０．１ｍｌの接種材料を使用）。
・３日目〜１３日目の間に５つの未処置のクォーターにおいて接種物の使用に起因する新たな感染が発生した。
・３日目〜１３日目の間に２つの処置済みのクォーターにおいて接種物の使用による新たな感染が発生した。
・発生した新たな感染は、接種後１０日間連続してモニタした（１３日目まで）。
・臨床的に乳腺炎症状を示したクォーターから分泌物のサンプルを無菌方法で、抗生物質による処置を施す前に回収した。
・１３日目（治検期間の最終日）に４頭全部のウシの全クォーターを無菌方法でサンプリングした。これらのサンプルを用いて以下のことを行った。
（１）乳腺に残留するシールの量のチェック、
（２）１０日後に乳頭内に生存するStr.dysgalactiaeレベルのモニタ。
・臨床的な感染の結果
0004328886.tif 000002
実施例４
実施例１のシールの評価
・乳腺炎に感染していない１７頭の乳が出ない期間中のウシを選択した。
・乳が出ない期間中の各ウシの２つの乳頭にシールを注入し、残りの乳頭を未処置とした（０日目）。
・３２の乳頭をシールし、３２の乳頭を未処置とした（対照区）
・３日後（３日目）、すべての乳頭について乳頭管に接種を行った（深さ１７ｍｍ；１，１９０ｃｆｕのStreptococcus dysgalactiaeコードＭ及び容量０．１ｍｌの接種材料を用いた）。
・３日目〜１３日目の間に２０の未処理のクォーターにおいて接触物による新たな感染が生じた。
・３日目〜１３日目の間に８つの処理済みのクォーターにおいて接種物による新たな感染が生じた。
・発生した新たな感染は、接種後１０日間連続してモニタした（１３日目まで）。
・臨床的に乳腺炎症状を示したクォーターから分泌物のサンプルを無菌方法で、抗生物質による処置を施す前に回収した。
・１３日目（治検期間の最終日）に１７頭全部のウシの全クォーターを無菌方法でサンプリングした。これらのサンプルを用いて以下のことを行った。
（１）乳腺に残留するシールの量のチェック、
（２）１０日後に乳腺内に生存するStr.dysgalactiaeレベルのモニタ。
・臨床的な感染の結果
0004328886.tif 000003
実施例５
３つの商業用の群れをなす総数５２８頭のウシを用いた。各群れは、乳が出ない期間中の乳腺炎について一般的な経歴を有する。群れの品種は、主にフリージアン（Fresian）又はフリージアンの交配種であった。
３つの群れの中で少なくとも３つのクォーターが未感染のウシを、乳が出なくなる直前に決定した。個々のクォーターは、全て別々のユニットと仮定した。用いた処置を下記に示す。
１．ネガティブ対照区−未処置、乳が出ないときの注入なし、アルコールをしみ込ませたコットンウール布で乳頭端部を殺菌した。
２．ポジティブ対照区−乳が出ないときに注入して、長期間作用ベースの２５０ｍｇのセファロニウム（cephalonium）で処置した。この製品は、セプラビン・ドライカウ（CEPRAVIN DRYCOW）として知られている。セプラビンは、マリンクロッツ・ベタリナリー（Mallinckrodt Veterinary）の商標である。
３．抗生物質とシール−クロキサシリンベンザチン６００ｍｇを４ｇユニットの投与量で乳が出ないときに注入し、その直後に流動パラフィン中の次硝酸ビスマス（６６％）と８．５％のアルゲル３０ＤＦとの混合物４ｇを注入した。
４．シール−８．５％のアルゲル３０ＤＦを含有する流動パラフィン中の次硝酸ビスマス６６％ｗ／ｗを４ｇのユニット投与量を乳が出ない期間に注入した。
これらの処置は、乳が出ない時期に３つ又は４つのクォーターが未感染であると確認された５２８頭のウシについてランダムに行った。この処置を可能な限り各処置毎にクォーター数が前後左右で同じとなるようにクォーター間でランダムに行った。
乳が出ない期間及び出産時における各クォーターについての生物学的な結果を比較して、新たな乳房内部の感染（ＩＭＩ）の発生を算出した。χ2検定を用いて、クォーター、処置、及び対照区の間で新たな感染の発生を比較した。
処置の結果を表１に示す。
この実験は、乳が出ない期間に投与された本発明の抗生物質フリーのシール調合剤が、極めて驚くべきことに予防効果の点で乳が出ないウシの長期作用性の抗生物質と等価なことを示すものである。３つ全ての処置が、乳が出ない期間における新たなＩＭＩを約８５％低減させた。驚くべきことに、抗生物質をベースとした処置と抗生物質フリーの本発明の処置との間に著しい差異は見られなかった。従って、この考察は、静菌性又は細菌性作用を有しないシールで乳頭管を物理的にシールすることにより、乳が出ない期間中のＩＭＩを驚くほどに制御できることを示すものである。本発明は、大規模にかつ低い単価で、しかも出産後に抗生物質を残留させる危険性なしで、乳が出ない期間の予防を実現することができる可能性を有している。
本発明は、上述した態様に制限されるものではなく、その詳細な部分において変更を加えることが可能である。
0004328886.tif 000004