(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IIa)
【化２】
0004334869.tif 000016
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を、
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０およびショ糖脂肪酸エステルの中から選ばれる１種または２種以上である界面活性剤、ならびに
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、マクロゴール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテンおよびアラビアゴムの中から選ばれる１種または２種以上である親水性高分子と共に、水存在下で湿式造粒する工程を含むことを特徴とする、該化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む組成物の製造法。
【請求項２】
さらに賦形剤を、前記の水存在下で湿式造粒する工程で添加する、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
賦形剤が、Ｄ−マンニトール、乳糖、Ｄ−マンニトール／デンプン、乳糖／デンプン、Ｄ−マンニトール／結晶セルロース、乳糖／結晶セルロース、Ｄ−マンニトール／デンプン／結晶セルロース、または乳糖／デンプン／結晶セルロースである請求項２記載の製造法。
【請求項４】
賦形剤が、デンプン、結晶セルロースおよびＤ−マンニトールの中から選ばれる１種または２種以上である請求項２記載の製造法。
【請求項５】
親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンの中から選ばれる１種または２種以上である請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
式(IIa)
【化３】
0004334869.tif 000017
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を、
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０およびショ糖脂肪酸エステルの中から選ばれる１種または２種以上である界面活性剤、ならびに
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、マクロゴール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテンおよびアラビアゴムの中から選ばれる１種または２種以上である親水性高分子と共に、水存在下で湿式造粒することを特徴とする該化合物またはその薬理学的に許容される塩の溶解性改善方法。
【請求項７】
さらに賦形剤を、前記の水存在下で湿式造粒する工程で添加する、請求項６に記載の溶解性改善方法。
【請求項８】
賦形剤が、Ｄ−マンニトール、乳糖、Ｄ−マンニトール／デンプン、乳糖／デンプン、Ｄ−マンニトール／結晶セルロース、乳糖／結晶セルロース、Ｄ−マンニトール／デンプン／結晶セルロース、または乳糖／デンプン／結晶セルロースである請求項７記載の溶解性改善方法。
【請求項９】
賦形剤が、デンプン、結晶セルロースおよびＤ−マンニトールの中から選ばれる１種または２種以上である請求項７記載の溶解性改善方法。
【請求項１０】
親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンの中から選ばれる１種または２種以上である請求項６〜９のいずれかに記載の溶解性改善方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、難水溶性成分の溶解性または経口吸収性が改善された組成物に関する。
背景技術
難水溶性薬物は、消化管内での溶解度の低さと溶解速度の遅さから、一般に経口吸収性が低い。この経口吸収性を改善するために種々の方法が検討されている。例えば、（ａ）親水性高分子を用いて湿式造粒する方法、（ｂ）粉砕により薬物を微細化する方法、（ｃ）高分子基剤と共に固体分散体を形成する方法、（ｄ）シクロデキストリン類と共に可溶性包接体とする方法、（ｅ）界面活性剤を添加する方法等が一般的に知られている。
（ａ）法は、比較的水に溶け難い薬物の水への濡れ性を改善し、溶解速度を速める簡便な方法として知られており［ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、５９巻、４９頁（１９７０年）等］、広く適用されている。しかし、その効果には限界があり、水溶性の極めて低い薬物の経口吸収性の改善には不十分である。
（ｂ）法は、難水溶性薬物の表面積を増加させることにより溶解速度を増加させる方法として知られている［”Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”（ｔｈｅ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１０８頁（１９７４年）等］。しかし、粉砕により微細化できる大きさには限界があり、微細化した薬物を水に分散した場合に、粒子が凝集する、水に濡れ難い等の欠点がある。しばしば、（ａ）法と（ｂ）法が組み合わせて用いられるが、水溶性の極めて低い薬物の経口吸収性の改善には不十分である。
（ｃ）法（特開昭５６−１１０６１２号等）により、水非存在下で固体分散体を形成した場合、該固体分散体を水に分散した際に一時的に難水溶性薬物の溶解度は向上するが、一定時間経過後に薬物が結晶化し、溶解度が低下するという欠点がある。また（ｃ）法においては、得られる固体分散体の高湿度条件下で保存時の安定性が低下する場合が知られており、さらに薬物を固体分散体とする過程で、安全性に問題のあるハロゲン系等の有機溶媒を必要とすることが多いという欠点もある。
（ｄ）法においては、包接体の形成が薬物の構造に依存するため、薬物によっては包接体を形成しない場合がある［ファーマシュティカル・テクノロジー（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、１５巻、２４−３８頁（１９９１年）等］。
（ｅ）法においては、水溶性の極めて低い薬物の溶解性を改善するためには多量の界面活性剤を必要とする。しかし、多くの界面活性剤は液状物質またはロウ状物質であるため、固形製剤化の妨げとなることがある。また、溶解性が改善されたとしても、薬物の性質によっては界面活性剤によってミセル化されることにより、経口吸収性が低下する場合もある［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、１８巻（８）、１５６３頁（１９７０年）等］。
米国特許第４６８４６３６号は、１００〜２００ｎｇ／ｍＬ未満のステロイド系薬物のバイオアベイラビリティー（生物学的利用率）を改善する方法として、糖等のビーズに該ステロイド系薬物、結合剤および任意に湿潤剤を含む水性懸濁液をコーティングし、次いでカプセルに入れる方法を開示している。しかし、この方法では、製造工程に比較的手間がかかり、その効果は、湿潤剤を含まない賦形剤との乾式混合物と比較しても血漿中濃度のＡＵＣ（Ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｃｕｒｖｅ、血中濃度曲線の下面積）は２倍以下であり、不十分なものである。
以上の背景から、簡便かつ効果の高い、難水溶性成分の溶解性または経口吸収性が改善された組成物が望まれていた。
発明の開示
本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１）難水溶性成分、界面活性剤および親水性高分子の３成分を含み、水存在下で湿式造粒して得られる組成物。
（２）難水溶性成分が難水溶性薬物である（１）項記載の組成物。
（３）難水溶性成分が難水溶性食品成分である（１）項記載の組成物。
（４）賦形剤を含む（１）〜（３）項のいずれかに記載の組成物。
（５）界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびショ糖脂肪酸エステルの中から選ばれる１種または２種以上の界面活性剤である（１）〜（４）項のいずれかに記載の組成物。
（６）親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、マクロゴール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテンおよびアラビアゴムの中から選ばれる１種または２種以上の親水性高分子である（１）〜（５）項のいずれかに記載の組成物。
（７）親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンの中から選ばれる１種または２種以上の親水性高分子である（１）〜（５）項のいずれかに記載の組成物。
（８）賦形剤が、乳糖、白糖、デンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン誘導体、セルロース誘導体、炭酸塩、リン酸塩および硫酸塩の中から選ばれる１種または２種以上の賦形剤である（４）〜（７）項のいずれかに記載の組成物。
（９）賦形剤が、デンプン、結晶セルロースおよびＤ−マンニトールの中から選ばれる１種または２種以上の賦形剤である（４）〜（７）項のいずれかに記載の組成物。
（１０）難水溶性成分がステロイド系薬物である（１）、（４）〜（９）項のいずれかに記載の組成物。
（１１）難水溶性成分が、式（Ｉ）
0004334869.tif 000002
［式中、ＲはＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、Ｒ１およびＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表す］で表される化合物［以下、化合物（Ｉ）という］である（１）、（４）〜（９）項のいずれかに記載の組成物。
（１２）Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素または置換もしくは非置換のアルキルである（１１）項に記載の組成物。
（１３）Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素または炭素数１〜５のアルキルである（１１）項に記載の組成物。
（１４）ＲがＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２またはＮＨＣ（ＣＨ３）３である（１１）項に記載の組成物。
（１５）界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、親水性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである（１）〜（４）、（８）〜（１４）項のいずれかに記載の組成物。
（１６）界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、親水性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである（１）〜（４）、（８）〜（１４）項のいずれかに記載の組成物。
（１７）界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、親水性高分子がポリビニルピロリドンである（１）〜（４）、（８）〜（１４）項のいずれかに記載の組成物。
（１８）湿式造粒の方法が攪拌による湿式造粒法である（１）〜（１７）項のいずれかに記載の組成物。
（１９）難水溶性成分がユビデカレノンまたは脂溶性ビタミン類である（１）、（４）〜（９）項のいずれかに記載の組成物。
（２０）難水溶性成分を界面活性剤および親水性高分子と共に水存在下で湿式造粒することを特徴とする難水溶性成分の溶解性改善方法。
（２１）難水溶性成分を界面活性剤および親水性高分子と共に水存在下で湿式造粒することを特徴とする難水溶性成分の経口吸収性改善方法。
本発明の組成物は、難水溶性成分、界面活性剤および親水性高分子の３成分を含み、水存在下で湿式造粒して得られる組成物であれば、特に限定されない。
難水溶性成分としては、難水溶性薬物、難水溶性食品成分等が挙げられる。
難水溶性薬物は特に限定されないが、日本薬局方の規定で「水にほとんど溶けない」または「水に極めて溶け難い」とされる薬物すべてが該当する。難水溶性薬物としては、ニフェジピン、γ−オリザノール、インドメタシン、リファンビシリン、グリセオフラビン、メフェナム酸、コルチコステロイド、フェニトイン、ユビデカレノン（補酵素Ｑ１０）、脂溶性ビタミン類、ステロイド系薬物、非ステロイド系薬物等が挙げられる。
本明細書におけるユビデカレノンには、生体内でユビデカレノンを生じ得る前駆体、プロドラッグ等も含まれる。
難水溶性薬物としては、好ましくは疎水性のステロイド系薬物、疎水性の非ステロイド系薬物が挙げられる。
疎水性の非ステロイド系薬物としては、キサンチン系薬物、ジベンゾオキセピン系薬物等が挙げられ、好ましくは、例えばキサンチン系薬物である化合物（ＩＩ）
0004334869.tif 000003
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、置換もしくは非置換のアルキルを表し、Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のビシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のトリシクロアルキルを表す）およびジベンゾオキセピン系薬物である化合物（ＩＩＩ）
0004334869.tif 000004
（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、置換もしくは非置換のアルキルを表し、Ｒ８はハロゲンを表す）等が挙げられる。化合物（ＩＩ）の具体例としては、式（ＩＩａ）
0004334869.tif 000005
で表される化合物（ＩＩａ）等が挙げられ、化合物（ＩＩＩ）の具体例としては、式（ＩＩＩａ）
0004334869.tif 000006
で表される化合物（ＩＩＩａ）等が挙げられる。
疎水性のステロイド系薬物としては、例えば化合物（Ｉ）等が挙げられ、好ましくは、化合物（Ｉ）のうち、ＲがＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、ＮＨＣ（ＣＨ３）３である化合物［各々、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）］等が挙げられる。
化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の各基の定義において、アルキルとしては例えば炭素数１〜１５の直鎖または分岐状のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等が挙げられる。
アリールとしては例えば炭素数６〜１４のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む３〜８員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、プリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、ウラシリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等があげられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜９のシクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられる。
ビシクロアルキルとしては、例えば炭素数７〜１２のビシクロアルキル、より具体的にはビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル等が挙げられる。
トリシクロアルキルとしては、例えば炭素数９〜１０のトリシクロアルキル、より具体的にはアダマンチル、ノルアダマンチル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ビシクロアルキルおよび置換トリシクロアルキルの置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられ、置換アリール、置換芳香族複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基の置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられる。上記の定義において、アルキル、ハロゲンは各々前記と同義である。
難水溶性薬物は、遊離形（塩を形成していない形）としても薬理学的に許容される塩としても使用できる。薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはグリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン等の付加塩が挙げられる。
難水溶性食品成分としては、ユビデカレノン、脂溶性ビタミン類等が挙げられる。
脂溶性ビタミン類としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＦ、ビタミンＫ、ビタミンＵ等が挙げられ、好ましい脂溶性ビタミン類としてはビタミンＫが挙げられる。なお本明細書において、脂溶性ビタミン類には、生体内でビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＦ、ビタミンＫ、ビタミンＵ等を生じ得るそれらの前駆体、プロドラッグ等も含まれる。
難水溶性食品成分は遊離形（塩を形成していない形）としても塩としても使用できる。難水溶性食品成分の塩としては、上記の難水溶性薬物の薬理学的に許容される塩として例示されている塩等が挙げられる。
界面活性剤は、経口投与可能なものであれば特に限定されないが、具体的には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０、ポロキシル１０オレイルエーテル、ポロキシル２０セトステアリルエーテル、ポロキシル２０セチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポロキシル４０ステアレート、ポロキシル５０ステアレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、これらは２種以上組み合わせて使用してもよい。好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ（ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルの中から選ばれる２種以上の界面活性剤を組み合わせて使用してもよい）、より好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる（ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ショ糖脂肪酸エステルの中から選ばれる２種以上の界面活性剤を組み合わせて使用してもよい。）
親水性高分子は、水溶性あるいは水に膨潤する性質を有し、結合剤として用いられる高分子であれば特に限定されないが、非限定的に例示すると、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、マクロゴール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテン、アラビアゴム等が挙げられ、これらは２種以上組み合わせて使用してもよい。好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンの中から選ばれる２種以上の親水性高分子を組み合わせて使用してもよい）。
本発明の組成物において、難水溶性成分の含量は特に限定されないが、組成物１ｇ中、好ましくは、０．０００１〜０．５ｇ、より好ましくは、０．０１〜０．３ｇである。
難水溶性成分と界面活性剤および親水性高分子との重量比は特に限定されるものではないが、難水溶性成分：界面活性剤：親水性高分子＝１：０．１〜５０：０．０１〜２０であることが好ましく、より好ましくは、１：０．５〜２０：０．１〜１０である。
本発明で用いられる難水溶性成分、界面活性剤および親水性高分子は、市販品として得られるか、公知の方法により製造することができる。特に化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）は、新規化合物を含め、各々ＷＯ００／４３４０８、特開平３−１７３８８９、特開平５−１３２４７７等に記載された方法またはそれらに準じて製造することができる。製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を形成させればよい。
本発明において、湿式造粒とは、湿らせた粉状または塊状の原料からほぼ均一な形状・大きさを有する粒を製造することを表し、好ましくは、湿らせた粉状の原料からほぼ均一な形状・大きさを有する粒を製造することをいう。造粒操作における親水性高分子の添加方法としては、親水性高分子を固体状態で添加する方法でもよいし、親水性高分子を水性溶媒に溶解させておき、溶液状態で添加する方法でもよい。
本発明において、湿式造粒を行なう場合に使用する水性溶媒としては、水、または水／有機溶媒の混和物が挙げられる。具体例としては、水、水／エタノール、水／イソプロピルアルコール、水／アセトン等が挙げられ、好ましくは水が挙げられる。本発明において、湿式造粒を行なう場合に使用する水性溶媒の重量は、特に限定されるものではないが、難水溶性成分：水性溶媒＝１：０．０１〜０．５（重量比）であることが好ましく、より好ましくは、１：０．０５〜０．２である。本発明において造粒操作に用いる装置は、攪拌式、流動式、転動流動式、押し出し式等、通常用いられる造粒装置をいずれも用いることができ、特に限定されない。乳鉢等を用いてもよい。
本発明の組成物は、賦形剤を含んでいてもよく、例えば上記の造粒操作において賦形剤を添加することができる。
賦形剤としては特に限定されないが、乳糖、白糖、デンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン誘導体（コーンスターチ等）、セルロース誘導体、炭酸塩、リン酸塩、硫酸塩等が挙げられ、１種または２種以上の組み合わせが挙げられる。好ましくはＤ−マンニトール、乳糖、Ｄ−マンニトール／デンプン、乳糖／デンプン、Ｄ−マンニトール／結晶セルロース、乳糖／結晶セルロース、Ｄ−マンニトール／デンプン／結晶セルロース、乳糖／デンプン／結晶セルロース等が挙げられる。より好ましくは、デンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール等が挙げられ（デンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトールの中から選ばれる２種以上の賦形剤を組み合わせて使用してもよい）、さらに好ましくはＤ−マンニトール／デンプンが挙げられる。
本発明において、賦形剤は、難水溶性成分に対して、重量比で０〜１０００倍量用いることができる（なお、賦形剤を難水溶性成分に対して、重量比で０倍用いるとは、賦形剤を用いないことを表す）。
その他、本発明の組成物には、崩壊剤、滑沢剤等を必要に応じて加えることができる。崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられるが、特に限定されるものではない。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、モノステアリン酸グリセリン、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
本発明の組成物には、さらに着色剤、香料等を任意に加えることができる。着色料としては、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、カーボンブラック、薬用炭、各種食用色素、カンゾウエキス、緑茶末、リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、ミリスチン酸オクチルドデシル等を挙げることができる。香料としては、ウイキョウ末、ウイキョウ油、エチルバニリン、オレンジエキス、オレンジ油、オレンジエッセンス、カプシカムフレーバー、カンゾウ末、ケイヒ末、ケイヒ油、チェリーフレーバー、チョウジ油、テレビン油、トウヒ末、ハッカ油、バニラフレーバー、バニリン、ビターエッセンス、ベルモットフレーバー、メントール、ユーカリ油、リュウノウ、ロジン等を挙げることができる。
本発明の組成物は、そのまま顆粒剤、細粒剤として製剤化することも可能であるが、カプセルに充填してカプセル剤、あるいは打錠して錠剤とすることもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例により、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞
化合物（Ｉａ）０．０５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．１ｇ、Ｄ−マンニトール０．６ｇ、コーンスターチ０．２５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．０２ｇを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、６０℃で３０分間乾燥後、目開き４２０μｍの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た。
＜実施例２＞
化合物（Ｉａ）０．１ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．２ｇ、Ｄ−マンニトール１．１６ｇ、コーンスターチ０．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０４ｇを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、６０℃で１時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た。
＜実施例３＞
化合物（Ｉａ）０．１ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．２ｇ、Ｄ−マンニトール１．１６ｇ、コーンスターチ０．５ｇ、ポリビニルピロリドン０．０４ｇを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、６０℃で１時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た。
＜実施例４＞
化合物（Ｉａ）０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇ、Ｄ−マンニトール５．８ｇ、コーンスターチ２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約５分間造粒を行ない、６０℃で１時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
＜実施例５＞
化合物（Ｉａ）０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇ、Ｄ−マンニトール５．８ｇ、コーンスターチ２．５ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、１６．７重量％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）水溶液１．２ｇおよび少量の水を滴下しながら約５分間造粒を行ない、６０℃で１時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
＜実施例６＞
実施例４で得られた固体組成物０．２ｇとクロスポビドン０．０１ｇを混合し、油圧プレス機により３ＭＰａの圧力で圧縮し、錠剤を得た。
＜実施例７＞
化合物（Ｉａ）０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．５ｇ、Ｄ−マンニトール６．３ｇ、コーンスターチ２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約５分間造粒を行ない、６０℃で１時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た（実施例７の固体組成物では、ラウリル硫酸ナトリウムの添加量が実施例４でのラウリル硫酸ナトリウムの添加量の半分である）。
＜実施例８＞
化合物（Ｉａ）０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇ、Ｄ−マンニトール５．７ｇ、コーンスターチ２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．３ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約５分間造粒を行ない、６０℃で１時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た（実施例８の固体組成物では、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）の添加量が実施例４でのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）の添加量の１．５倍である）。
＜実施例９＞
化合物（Ｉａ）０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇ、Ｄ−マンニトール５．９ｇ、コーンスターチ２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．１ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約５分間造粒を行ない、６０℃で１時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た（実施例９の固体組成物では、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）の添加量が実施例４でのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）の添加量の０．５倍である）。
＜実施例１０＞
化合物（Ｉａ）０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇ、Ｄ−マンニトール５．８ｇ、コーンスターチ２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約１５分間造粒を行ない、６０℃で１時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た（実施例１０では、実施例４と造粒時間が異なる）。
＜実施例１１＞
実施例４で得られた固体組成物０．２ｇ（化合物（Ｉａ）０．０１ｇ相当）をゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製）に充填し、カプセル剤を得た。
＜実施例１２＞
実施例１の化合物（Ｉａ）の代わりに化合物（Ｉｂ）を用い、実施例１と同じ添加剤および方法を用いて湿式造粒、乾燥、篩過を行ない、粉末状の固体組成物を得た。
＜実施例１３＞
実施例１の化合物（Ｉａ）の代わりに化合物（Ｉｃ）を用い、実施例１と同じ添加剤および方法を用いて湿式造粒、乾燥、篩過を行ない、粉末状の固体組成物を得た。
＜実施例１４＞
化合物（ＩＩａ）０．６ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２４ｇを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、６０℃で６０分間乾燥して粉末状の固体組成物を得た。
＜実施例１５＞
化合物（ＩＩＩａ）０．６ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２４ｇを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、６０℃で６０分間乾燥して粉末状の固体組成物を得た。
＜実施例１６＞
ユビデカレノン０．１ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．２ｇ、Ｄ−マンニトール１．６６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．０４ｇを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより約２分間造粒し、４０℃で１時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た。
＜実施例１７＞
ユビデカレノン０．１ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．２ｇ、Ｄ−マンニトール１．６６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．０４ｇを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより約１０分間造粒し、４０℃で１時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た。
＜実施例１８＞
ユビデカレノン１．２ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．８ｇを乳鉢中で３分間混合し、この混合物２．５ｇ、Ｄ−マンニトール７．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．３ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約２５分間造粒を行ない、４０℃で２時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
＜実施例１９＞
平均粒子径３μｍを有する化合物（Ｉｂ）０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇ、Ｄ−マンニトール５．８ｇ、コーンスターチ２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約４分間造粒を行ない、６０℃で２時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
＜実施例２０＞
平均粒子径２９μｍを有する化合物（Ｉｂ）０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇ、Ｄ−マンニトール５．８ｇ、コーンスターチ２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約４分間造粒を行ない、６０℃で２時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
＜実施例２１＞
平均粒子径２９μｍを有する化合物（Ｉｂ）０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約５分間造粒を行ない、さらにＤ−マンニトール５．８ｇ、コーンスターチ２．５ｇを入れ、水を滴下しながら約３０分間造粒を行ない、６０℃で２時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
＜実施例２２＞
平均粒子径９４μｍを有する化合物（Ｉｂ）１．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム２．０ｇをジェット式粉砕機を用いて粉砕し、粉砕品を得た。この粉砕品１．５ｇ、Ｄ−マンニトール５．８ｇ、コーンスターチ２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約４分間造粒を行ない、６０℃で２時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
＜実施例２３＞
平均粒子径５μｍを有する化合物（Ｉｂ）０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇ、Ｄ−マンニトール５．８ｇ、コーンスターチ２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約４分間造粒を行ない、６０℃で２時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
＜実施例２４＞
平均粒子径５μｍを、有する化合物（Ｉｂ）０．５ｇ、ジェット粉砕したラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇ、Ｄ−マンニトール５．８ｇ、コーンスターチ２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約７分間造粒を行ない、６０℃で２時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
＜実施例２５＞
平均粒子径５μｍを有する化合物（Ｉｂ）０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、Ｄ−マンニトール８．３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約３分間造粒を行ない、６０℃で２時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
＜実施例２６＞
平均粒子径５μｍを有する化合物（Ｉｂ）０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇ、Ｄ−マンニトール５．８ｇ、コーンスターチ２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２ｇを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約４分間造粒を行ない、６０℃で２時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
＜実施例２７＞
平均粒子径５μｍを有する化合物（Ｉｂ）０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２ｇをビニル袋内にて１分間混合し、別にＤ−マンニトール５．８ｇ、コーンスターチ２．５ｇをビニル袋内にて１分間混合し、両者を攪拌式錠剤粉砕機に入れ、水を滴下しながら約４分間造粒を行ない、６０℃で２時間乾燥後、目開き５００μｍの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
＜実施例２８＞
実施例１９で得られた固体組成物０．２ｇ［化合物（Ｉｂ）０．０１ｇ相当］をゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製）に充填し、カプセル剤を得た。
＜実施例２９＞
実施例２０で得られた固体組成物０．２ｇ［化合物（Ｉｂ）０．０１ｇ相当］をゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製）に充填し、カプセル剤を得た。
＜実施例３０＞
実施例２１で得られた固体組成物０．２ｇ［化合物（Ｉｂ）０．０１ｇ相当］をゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製）に充填し、カプセル剤を得た。
＜実施例３１＞
実施例２２で得られた固体組成物０．２ｇ［化合物（Ｉｂ）０．０１ｇ相当］をゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製）に充填し、カプセル剤を得た。
＜比較例１＞
化合物（Ｉａ）０．０５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．１ｇ、Ｄ−マンニトール０．６ｇ、コーンスターチ０．２５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．０２ｇを乳鉢内で乳棒によって混合し、粉末状の固体組成物を得た（実施例１においては湿式造粒を行なうのに対し、比較例１では湿式造粒を行なわない点が異なる）。
＜比較例２＞
化合物（Ｉａ）０．０５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．１ｇ、Ｄ−マンニトール０．６ｇ、コーンスターチ０．２５ｇを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、６０℃で３０分間乾燥後、目開き４２０μｍの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た（実施例１の固体組成物では、組成中に親水性高分子を含むが、比較例２の固体組成物では、組成中に親水性高分子を含まない点が異なる）。
＜比較例３＞
化合物（Ｉａ）０．０５ｇ、Ｄ−マンニトール０．６ｇ、コーンスターチ０．２５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．０２ｇを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、６０℃で３０分間乾燥後、目開き４２０μｍの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た（実施例１の固体組成物では、組成中に界面活性剤を含むが、比較例３の固体組成物では、組成中に界面活性剤を含まない点が異なる）。
＜比較例４＞
化合物（Ｉａ）０．１ｇ、Ｄ−マンニトール０．９ｇを乳鉢で混合し、この混合物０．１ｇ（化合物（Ｉａ）０．０１ｇ相当）をゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製）に充填し、カプセル剤を得た。
＜比較例５＞
化合物（Ｉａ）０．１ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．２ｇ、Ｄ−マンニトール０．９ｇを乳鉢で混合し、この混合物０．１２ｇ（化合物（Ｉａ）０．０１ｇ相当）をゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス製）に充填し、カプセル剤を得た。
＜比較例６＞
実施例１２と同じ組成で乳鉢内で混合し、粉末状の固体組成物を得た。
＜比較例７＞
実施例１３と同じ組成で乳鉢内で混合し、粉末状の固体組成物を得た。
＜比較例８＞
化合物（ＩＩａ）０．６ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２４ｇを乳鉢内で混合し、粉末状の固体組成物を得た。
＜比較例９＞
化合物（ＩＩＩａ）０．６ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．２４ｇを乳鉢内で混合し、粉末状の固体組成物を得た。
＜比較例１０＞
ユビデカレノン０．１５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．３ｇ、Ｄ−マンニトール２．４９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．０６ｇを乳鉢内で乳棒によって混合し、粉末状の固体組成物を得た。
＜比較例１１＞
化合物（Ｉｂ）０．０３ｇを特級エタノール３０ｍＬに溶解した後、ポリソルベート８０  ０．９ｍＬを添加し溶解させた。窒素気流下攪拌し、エタノールを除去した後、生理食塩液注（大塚製薬）を３０ｍＬ添加し化合物（Ｉｂ）１ｍｇ／ｍＬの注射液を得た。
＜試験例１＞
実施例１〜１０および比較例１〜３で得られた固体組成物について、各々化合物（Ｉａ）の１０ｍｇ相当量を３７℃の水２０ｍＬに投入し、パドルにより５０回転／分で攪拌しながら経時的に溶解液０．５ｍＬをサンプリングし、孔径０．２μｍのフィルターでろ過後、化合物（Ｉａ）の溶解度を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
経時的な化合物（Ｉａ）の溶解度変化を表１に示す。
0004334869.tif 000007
表１から明らかなように、比較例１〜３で得られた固体組成物に比べ、実施例１〜１０で得られた固体組成物は高い溶解性を示し、１時間経過後にもその高い溶解性を保持していた。
また、親水性高分子の種類を変更した実施例２および３の固体組成物においても、高い溶解性は保持されていた。
＜試験例２＞
実施例１１、比較例４および比較例５で得たカプセル剤の溶解性を、試験例１記載の方法と同様の方法で調べた。経時的な化合物（Ｉａ）の溶解度の変化を表２に示す。
0004334869.tif 000008
＜試験例３＞
実施例１１、比較例４および比較例５で得たカプセル剤の経口吸収性（イヌ）を評価した。各カプセル剤１カプセルを、各々ビーグル犬に経口投与し、所定時間ごとに採血した。次いで、血漿中の化合物（Ｉａ）の濃度を高速液体クロマトグラフィー法で測定し、薬動力学的パラメーターを算出した。実施例１１、比較例４のカプセル剤については３例の平均とその標準偏差、比較例５のカプセル剤については２例の平均として、血漿中濃度推移を図１に、薬動力学的パラメーターを表３に示す。なお、表３において、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−∞は各々、最高血中濃度に到達する時間（血中濃度曲線のピークに到達する時間）、最高血中濃度（血中濃度曲線のピークにおける濃度）、投与開始時〜薬物消失時迄の血中濃度曲線の下面積（Ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｃｕｒｖｅ）を表す。
0004334869.tif 000009
表２、３および図１から明らかなように、本発明に係る組成物を充填した実施例１１のカプセル剤は、湿式造粒操作を行なっていない比較例４、５のカプセル剤に比べ高い溶解性および経口吸収性を示した。
＜試験例４＞
実施例１２、実施例１３、比較例６および比較例７で得た固体組成物０．２ｇ（薬物０．０１ｇ相当）につき、化合物（Ｉｂ）および化合物（Ｉｃ）の溶解性を、試験例１と同様の方法で調べた。結果を表４に示す。
0004334869.tif 000010
表４から明らかなように、本発明に係る固体組成物（実施例１２、１３）の溶解性は、湿式造粒操作を行なっていない比較例６、７の固体組成物に比べ高かった。
＜試験例５＞
実施例４と同じ方法で得た固体組成物を４０℃、７５％相対湿度（ＲＨ，ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｈｕｉｍｉｄｉｔｙ）で３ヶ月保存した。保存前後の固体組成物について、試験例１と同じ方法で化合物（Ｉａ）の溶解性を調べた。結果を表５に示す。
0004334869.tif 000011
表５から明らかなように、本発明に係る固体組成物（実施例４）は４０℃、７５％相対湿度で３ヶ月保存後においても保存前と同様の高い溶解性を示し、温度および湿度に対して安定であった。
＜試験例６＞
実施例１４、実施例１５、比較例８および比較例９で得られた粉末状固体組成物について、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩＩａ）の１０ｍｇ相当量を３７℃の水２０ｍＬに投入し、パドルにより５０回転／分で攪拌しながら経時的に溶解液０．５ｍＬをサンプリングし、孔径０．８μｍのフィルターでろ過後、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩＩａ）の溶解度を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
経時的な各薬物の溶解度を表６に示す。
0004334869.tif 000012
表６から明らかなように、実施例１４および１５の固体組成物において、化合物（ＩＩａ）および化合物（ＩＩＩａ）の溶解性は、湿式造粒操作を行なっていない比較例８、９の固体組成物における化合物（ＩＩａ）および化合物（ＩＩＩａ）の溶解性に比べて、高かった。
＜試験例７＞
実施例１６〜１８および比較例１０で得られた固体組成物について、ユビデカレノンの１０ｍｇ相当量を３７℃の水２０ｍＬに投入し、パドルにより５０回転／分で攪拌しながら経時的に溶解液０．５ｍＬをサンプリングし、孔径０．８μｍのフィルターでろ過後、ユビデカレノンの溶解度を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
経時的な各薬物の溶解度を表７に示す。
0004334869.tif 000013
表７から明らかなように、実施例１６〜１８の固体組成物において、ユビデカレノンの溶解性は、湿式造粒操作を行なっていない比較例１０の固体組成物におけるユビデカレノンの溶解性に比べて、高かった。
＜試験例８＞
実施例１９〜２７で得られた固体組成物について、各々化合物（Ｉｂ）の１０ｍｇ相当量を３７℃の水２０ｍＬに投入し、パドルにより５０回転／分で攪拌しながら経時的に溶解液０．５ｍＬをサンプリングし、孔径０．８μｍのフィルターでろ過後、化合物（Ｉｂ）の溶解度を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
経時的な化合物（Ｉｂ）の溶解度変化を表８に示す。
0004334869.tif 000014
表８から明らかなように、実施例１９〜２７の固体組成物において、化合物（Ｉｂ）の溶解性は、湿式造粒操作を行っていない比較例６の固体組成物における化合物（Ｉｂ）の溶解性に比べて、有意に高かった。
＜試験例９＞
実施例２８〜３１で得られたカプセル剤の経口吸収性（イヌ）を評価した。各カプセル剤１カプセルを、各々ビーグル犬に経口投与し、所定時間ごとに採血した。次いで、血漿中の化合物（Ｉｂ）の濃度を高速液体クロマトグラフィー法で測定し、３または４例の平均とその標準偏差を求め、薬動力学的パラメーターを算出した。また、比較例１１の注射液１０ｍＬを静脈内投与し、同様に採血・測定・算出した。
血漿中濃度推移を図２に、薬動力学的パラメーターを表９に示す。
0004334869.tif 000015
表９および図２から明らかなように、本発明に係る組成物を充填したカプセル剤は、表８に示した溶解性と相関し、静脈内投与（比較例１１）した場合の１６〜６５％のＡＵＣを示すという高い経口吸収性を示した。
産業上の利用可能性
本発明により、難水溶性成分の溶解性または経口吸収性が改善された組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
図１  化合物（Ｉａ）０．０１ｇを含有する固体組成物をビーグル犬に経口投与したときの化合物（Ｉａ）の血漿中濃度推移を表した図である。
図２  化合物（Ｉｂ）０．０１ｇを含有する固体組成物または注射液をビーグル犬に経口または静脈投与したときの化合物（Ｉｂ）の血漿中濃度推移を表した図である。
図１および図２に用いている符号の説明は、以下の通りである。
−〇−：実施例１１の組成物を経口投与したときの化合物（Ｉａ）の血漿中濃度推移である。
−□−：比較例４の組成物を経口投与したときの化合物（Ｉａ）の血中濃度推移である。
−△−：比較例５の組成物を経口投与したときの化合物（Ｉａ）の血漿中濃度推移である。
−●−：実施例２８の組成物を経口投与したときの化合物（Ｉｂ）の血漿中濃度推移である。
‥〇‥：実施例２９の組成物を経口投与したときの化合物（Ｉｂ）の血漿中濃度推移である。
−▲−：実施例３０の組成物を経口投与したときの化合物（Ｉｂ）の血漿中濃度推移である。
‥□‥：実施例３１の組成物を経口投与したときの化合物（Ｉｂ）の血漿中濃度推移である。
−■−：比較例１１の注射液を静脈内投与したときの化合物（Ｉｂ）の血漿中濃度推移である。
【図１】
0004334869.tif 000018
【図２】
0004334869.tif 000019