(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
現在、慢性気管支炎にかかっているか、あるいは以前に慢性気管支炎にかかっていたヒトを含む哺乳動物の慢性気管支炎を治療する薬剤を製造するための、［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはＣ1−Ｃ5アルキルエステルの使用。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、慢性気管支炎を治療するための１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の使用に関する。
発明の背景
呼吸器疾患は、ますます重要になっている疾患の範疇である。該疾患の発病率は、世界の工業化および大気汚染の増加とともに着実に増加することが予想される。関連する呼吸疾患に慢性気管支炎がある。
ヒトでは、下気道通道系（the lower conductive airway system）は気管（trachea）から始まり、一連の逆「Ｙ」字型空気通道路（air conductive passages）へ分かれる。ヒトの下気道系の部分は二本の幹気管支（the two stem bronchi）、小気管支および細気管支からなる。気管を出発枝とみなすと、気管支は１から３段階に分岐し、細気管支は４から１６段階に分岐している。これらの気管分岐が慢性気管支炎の部位である。
慢性気管支炎は、喀痰を伴う咳を引き起こすのに十分な過剰の気管気管支の粘液産生と関連する症状である。慢性気管支炎において解剖学的変化を経験する主要構造は気道である。気管支壁は血管拡張、鬱血および粘膜浮腫によって狭められる。さらに、慢性気管支炎は粘液産生腺の過形成および肥大に関連する。顕著な気管支炎にかかった患者は、咳および痰産生の病歴と共に、過体重およびチアノーゼになることがよくある。
タバコの喫煙は慢性気管支炎と高い相関性がある。過剰の粘液産生および慢性の咳は、しばしば「喫煙者の咳」と称される慢性気管支炎の顕著な症状である。小気管まわりの炎症は呼吸細気管支炎として知られ、通常、タバコ喫煙者の肺に生じる最も初期の変化の１つである。
慢性気管支炎は気管支喘息と容易に区別できる。喘息では、気管支壁および細気管支壁の平滑筋組織が収縮し、気管の閉塞および気管妨害の増加を引き起こす。喘息は一時的な疾患である。喘息発作の間、肺の小気管を囲む平滑筋が特定の刺激に応答して収縮する。喘息の症状は呼吸困難、咳およびウィージング（笛音、wheezing）からなることが多い。
改良された治療剤を用いることによって慢性気管支炎を治療する新規方法の開発に対する大きい要求が依然として存在している。
発明の要旨
１Ｈ−インドール−３−グリオキシアミド化合物が、哺乳動物における気管支炎の治療および予防に有用であることが発見された。
本発明の方法は、慢性気管支炎を患っているヒトに、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与することを特徴とする。
本発明の方法は、慢性気管支炎を患っているヒトに、治療有効量の式ＩＩ：
0004347914.tif 000002
［式中、Ｘ、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は以下に定義のとおりである］
で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与することを特徴とする。
また、本発明は、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与することによって、慢性気管支炎を患っているヒトにおける気管気管支粘液の過剰産生の発生を減少させる方法でもある。
また、本発明は、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与することによって、ヒトの下気道通道系（lower airway conductive system）における炎症の発生を減少させる方法でもある。
また、本発明は、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与することによって、ヒトにおける「喫煙者のせき」を治療する方法でもある。
発明の詳細な説明
定義：
本明細書中で用いる用語「気管支炎」には、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎および慢性細気管支炎が含まれる。慢性気管支炎は、本発明の方法によって治療される主要な疾患症状である。
用語「治療有効量」とは、それを必要としているヒトの気管支炎の特徴的症状を有意に緩和するのに十分な１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の量である。
用語「哺乳動物」にはヒトが含まれる。
用語「非経口」は、消火管を介さず、他の経路、例えば皮下、筋肉内、眼窩内、包内、脊髄内、胸骨内または静脈内経路によることを意味する。
用語「活性化合物」は、本発明の方法で用いる１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を意味する。
処置法：
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与して、存在する気管支炎症状を治療し、該症状の影響を軽減することによって、ヒトの気管支炎を治療的に処置することができる。また、例えばその職業、生活様式あるいは刺激への暴露が既存の気管支炎の症状を悪化させることが予測されるような患者において、気管支炎の症状の悪化を予測して、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与し、ヒトの気管支炎の処置を予防的に行うこともできる。
一般に、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を哺乳動物、例えばヒトが受取るように投与する。治療有効量は慣用的に、個々の患者について、用量を増加させながら活性化合物を投与し、該患者に対する効果、例えば咳および粘液産生の減少、肺活量測定などを観察することによって決定される。一般に、ヒトにおいて、１０から３０００ナノグラム／ｍＬ、好ましくは１００から８００ナノグラム／ｍＬの範囲の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の血液レベル濃度を達成するような方法および用量で本化合物を投与しなければならない。
投与方法
任意の慣用方法によって、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与することができる。活性成分である１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を、カプセル剤、錠剤および粉末剤のような固形投与剤型、またはエリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤のような液状投与剤型で経口投与することができる。また、これを非経口、皮下、静脈内、筋肉内に；吸入（例えば鼻腔スプレー−粉末または液滴）によって、あるいは軟膏、クリームまたはローションとして局所的に、経皮パッチとして皮膚に；あるいは坐剤として経直腸で投与することもできる。
一般に、純粋な化合物ではなく、製剤として本化合物を投与する。１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を含む製剤およびその製造方法は、引用によりその開示内容が本明細書中に包含される欧州特許出願第９５３０２１６６．４号（ＥＰＯ公報第０  ６７５  １１０号）および米国特許第５，６５４，３２６号に記載されている。
適当な製剤の例は、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を製薬的に許容される希釈剤または担体とともに含む製剤、選択された具体的な投与経路に適合する組成物である。用語「製薬的に許容される」とは、製剤中、担体、希釈剤または賦形剤が１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物と混合しても化学反応を起こさず、治療される患者に有害でないものでなければならないことを意味する。製剤中、０．１から９９．９重量パーセントの１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を用いることができる。
好ましくは、医薬製剤を単位投与剤型にする。単位投与剤型は、カプセル剤または錠剤単独か、あるいは適当な数のカプセル剤または錠剤とすることができる。関与する具体的な処置に応じて、単位投与量の組成物中の活性成分の量を約０．１から約１０００ミリグラムの範囲で変更あるいは調節することができる。
医薬製剤には、当分野に既知の任意の適当な担体を用いることができる。このような製剤中、担体は固形物、液状物または固形物および液状物の混合物であってよい。固形担体は、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠崩壊剤およびカプセル化物質としても作用する１つまたはそれ以上の物質であってよい。
経口投与用の錠剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムのような適当な賦形剤を、トウモロコシ、デンプンまたはアルギン酸のような崩壊剤および／またはゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤とともに含ませてもよい。錠剤では、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を必要な結合性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形およびサイズに圧縮成形する。好ましくは粉末剤および錠剤は、約１から約９９重量％の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を含有する。
滅菌液状形態の製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。製薬的に許容される担体、例えば滅菌水、塩水、デキストロース溶液、滅菌有機溶媒またはこれらの混合物に活性成分を溶解あるいは懸濁することができる。
引用によりその開示内容が本明細書中に包含される米国特許第５，２９６，２２２号および第５，２７１，９４０号に記載のように、経皮パッチのような適用のし方によって、皮膚を通して投与される、本発明の化合物を含む医薬製剤を用いて本発明の方法を実施することができる。式ＩＩで示される本化合物の脂肪親和性プロドラッグ誘導体は、経皮吸収投与系およびデリバリー系に特に適している。
方法の一般的側面：
本発明の化合物は、医薬的に配合禁忌でない他の治療物質または予防物質および／または薬剤（すなわち、気管支炎の治療に有用な他の薬剤）と同時に投与することができることは当業者には明らかであろう。慢性気管支炎に対する他の薬剤の例には、メチルキサンチン（例えば、テオフィリンのエチレンジアミン塩）、強いベーター2−アドレナリン作動刺激性を有する交感神経興奮剤および抗コリン作動薬がある。
急性気管支炎または慢性気管支炎の患者に対して、治療法は何日も、何月も、あるいは何年にも及ぶかもしれない。患者の便利さと忍耐のためには、経口投与が好ましい。経口投与する場合、約０．０１から２５ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲の各用量を１日当たり１から４回経口投与する。
患者の苦痛を迅速に緩和することが必要とされる場合には、しばしば非経口投与（特に静脈内投与）が好ましい。１日を通して連続的に、あるいは断続的に０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の非経口投与量を投与してもよい。非経口投与では、生理的食塩水ビヒクル（例えば、０．９％の規定食塩水、０．４５％の規定食塩水など）、デキストロースビヒクル（例えば、５％デキストロース水溶液）または食塩水およびデキストロースビヒクルの混合物（５％デキストロース中の０．９％の規定食塩水）中の本化合物を投与してもよい。また、吸入治療は、単独あるいは他の投与経路を補助するものとして有用である。吸入治療では、粘液産生を減少させ、ならびに／あるいは急性または慢性気管支炎の臨床的症状を消散させるのに必要な用量を容易に決定でき、用いることができる。
もちろん、本発明にしたがって、治療効果または予防効果を得るために投与される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の具体的な投与量は、例えば投与される化合物、投与経路、患者の体格および年齢、慢性気管支炎の重篤度および処置される症状を含む、患者を取り巻く具体的な状況によって決定される。
気管支炎の治療方法に用いられる１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物：
慢性気管支炎の発生に関して患者を治療する方法または予防する方法は、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与することを特徴とする。本明細書中に教示する慢性気管支炎の治療方法および予防方法の実施に適当な１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物は、引用によりその開示内容が本明細書中に包含される欧州特許出願第９５３０２１６６．４号（ＥＰＯ公報第０  ６７５  １１０号）および米国特許第５，６５４，３２６号に記載されている。
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の定義：
用語「酸リンカー」は、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物中の二価の連結基を表し、−（Ｌa）−と記す。この酸リンカー基は、以下の一般的関係で、インドール核の第４位または第５位を酸性基に連結する機能を有する：
0004347914.tif 000003
用語「酸リンカー長」は、インドール核の第４位または第５位を酸性基と連結する連結基：−（Ｌa）−の最短の鎖の原子（水素を除く）の数を表す。
本発明の方法で用いる化合物は、一般式（ＩＩ）：
0004347914.tif 000004
［式中、Ｘはそれぞれ、独立して酸素または硫黄であり；
Ｒ11は（ａ）、（ｂ）および（ｃ）からなる群から選択され；
（ここに（ａ）はＣ7−Ｃ20アルキル、Ｃ7−Ｃ20アルケニル、Ｃ7−Ｃ20アルキニル；または
シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルリル（tolulyl）、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニルおよびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリルおよび式（ｂｂ）：
0004347914.tif 000005
（式中、ｎは１から８である）
で示される関連するビベンジリル同族体からなる群から選択される炭素環式基であり；あるいは、
（ｂ）は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ7−Ｃ12アルアルキル、Ｃ7−Ｃ12アルカリール（alkaryl）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアルキルオキシ、Ｃ2−Ｃ12アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ12アルキルカルボニルアミノ、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアミノ、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ12アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ12アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（hydrazide）、ヒドラジノ、ヒドラジド（hydrazido）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびＣ1−Ｃ6カルボニル（式中、ｎは１から８である）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換されている（ａ）のメンバーであり；あるいは、
（ｃ）は基：−（Ｌ1）−Ｒ81（式中、−（Ｌ1）−は式：
0004347914.tif 000006
（式中、Ｒ84およびＲ85はそれぞれ水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルカリール、Ｃ1−Ｃ10アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから独立して選択され；
ｐは１から５であり、
ｚは単結合、−（ＣＨ2）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−、−ＮＨ−または−Ｓ−である）
で示される二価の連結基であり；ならびに、
Ｒ81は（ａ）または（ｂ）から選択される基である）
である）；
Ｒ12は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ4シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）または−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）であり；
Ｒ14は水素、非妨害性置換分または基：−（Ｌa）−（酸性基）（ここに、酸リンカー：−（Ｌa）−は２または３原子長の酸リンカーであり、式：
0004347914.tif 000007
（式中、Ｑは−（ＣＨ2）−、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ84およびＲ85はそれぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルカリール、Ｃ1−Ｃ10アルアルキル、ヒドロキシおよびハロから独立して選択される）
で示され；ならびに、
酸性基は
0004347914.tif 000008
0004347914.tif 000009
0004347914.tif 000010
（式中、ｎは１から８であり、Ｒ89は金属またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、ならびにＲ99は水素またはＣ1−Ｃ10アルキルである）
から選択される）
から選択され；
Ｒ15は水素、非妨害性置換分または基：−（Ｌa）−（酸性基）（ここに、酸リンカー：−（Ｌa）−は３から８原子長の酸リンカーであり、酸リンカー基：−（Ｌa）−は式：
0004347914.tif 000011
（式中、ｒは１から７であり、ｓは０または１であり、Ｑは−（ＣＨ2）−、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−からなる群から選択され；ならびにＲ84およびＲ85はそれぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルカリール、Ｃ1−Ｃ10アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから独立して選択される）
で示され；ならびに、
酸性基は
0004347914.tif 000012
0004347914.tif 000013
0004347914.tif 000014
（式中、ｎは１から８であり、Ｒ89は金属またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、ならびにＲ99は水素またはＣ1−Ｃ10アルキルである）
から選択される）
から選択され；
ただし、Ｒ14またはＲ15の少なくとも一方は基：−（Ｌa）−（酸性基）でなければならず；
Ｒ16およびＲ17はそれぞれ、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ7−Ｃ12アルアルキル、Ｃ7−Ｃ12アルカリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアルキルオキシ、Ｃ2−Ｃ12アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ12アルキルカルボニルアミノ、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアミノ、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ12アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ12アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（hydrazide）、ヒドラジノ、ヒドラジド（hydrazido）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびＣ1−Ｃ6カルボニル（式中、ｎは１から８である）からなる群から選択される非妨害性置換分から独立して選択される］
で示される化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体である。
本発明の方法に好ましいクラスの化合物は、Ｘがいずれも酸素であり、Ｒ14またはＲ15の一方のみが−（Ｌａ）−（酸性基）であり、酸性基がカルボキシルである式（ＩＩ）で示される化合物である。
本発明の方法に用いるのにより好ましい化合物は、式（Ｉ）：
0004347914.tif 000015
［式中、Ｘは共に酸素であり；
Ｒ1は
0004347914.tif 000016
（式中、Ｒ10は、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）およびＣ1−Ｃ10ハロアルキルから独立して選択される基であり、ならびにｔは０から５である）
からなる群から選択され；
Ｒ2はハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され；
Ｒ4およびＲ5は水素、非妨害性置換分または基：−（Ｌa）−（酸性基）（ここに、−（Ｌa）−は酸リンカーである）から独立して選択され；
ただし、Ｒ4についての酸リンカー基：−（Ｌa）−は
0004347914.tif 000017
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ5についての酸リンカー：−（Ｌa）−は
0004347914.tif 000018
0004347914.tif 000019
（式中、Ｒ84およびＲ85はそれぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルカリール、Ｃ1−Ｃ10アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから独立して選択される）
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方は基：−（Ｌa）−（酸性基）でなければならず、Ｒ4またはＲ5の基：−（Ｌa）−（酸性基）の（酸性基）は−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2から選択され；
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ、水素および非妨害性置換分から独立して選択され、ここに非妨害性置換分は以下のものからなる群から選択される：
Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ7−Ｃ12アルアルキル、Ｃ7−Ｃ12アルカリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアルキルオキシ、Ｃ2−Ｃ12アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ12アルキルカルボニルアミノ、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアミノ、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ12アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ12アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（hydrazide）、ヒドラジノ、ヒドラジド（hydrazido）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびＣ1−Ｃ6カルボニル（式中、ｎは１から８である）］
で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドまたは製薬的に許容されるその塩またはエステルプロドラッグ誘導体である。
本発明の方法に有用である具体的な好ましい１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物およびそのすべての製薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体には以下のものが含まれる：
（Ａ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキオエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｂ）ｄｌ−２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロピオン酸、
（Ｃ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキオエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｄ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｅ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ酢酸、
（Ｆ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｇ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［４（−フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｈ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−［（１−ナフタレニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｉ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｊ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｋ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｌ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｍ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−シクロプロピル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｎ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−イルメチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｏ）４−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］酪酸、
（Ｐ）（Ａ）から（Ｐ）の任意の組み合わせの混合物。
本発明の方法の実施に好ましい具体的な１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物は以下のものである：
（ＡＡ）（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸イソプロピルエステル；
（ＢＢ）（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸モルホリニルエチルエステル；ならびに、
（ＣＣ）（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル。
本発明の方法の実施に最も好ましいのは、式：
0004347914.tif 000020
0004347914.tif 000021
で示される群から選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物、（Ａ）から（Ｐ）、（ＡＡ）から（ＣＣ）で明示した化合物、および化合物（Ｖａ）、（Ｖｂ）および（Ｖｃ）で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の塩およびプロドラッグは、本発明の方法に特に有用である。
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物が酸性または塩基性の官能基を有する場合、親化合物よりも水に溶けやすく、生理的に適当な種々の塩を形成させることができる。代表的な製薬的に許容される塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が含まれるがこれらに限定されない。ナトリウム塩が好ましい。遊離の酸化合物から、溶液中の酸化合物を塩基（例えば、ナトリウム塩を製造するためのＮａＯＨ）と反応させるか、あるいは酸化合物をイオン交換樹脂に暴露することによって都合よく塩を製造できる。
本発明の方法で用いられる比較的無毒な１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の無機塩基および有機塩基付加塩、例えばアンモニウム、第四アンモニウム、および本発明の化合物と塩を形成させるのに十分な塩基性を有する窒素を含む塩基から誘導されるアミンカチオンの塩は製薬的に許容される塩の定義に含まれる（例えば、S．M．Berge，et al.，”Pharmaceutical Salts,”J．Phar．Sci.，66：1-19（1997）参照）。さらに１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物に存在する塩基性基（群）を適当な有機または無機の酸と反応させ、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カムシラート（camsylate）、炭酸塩、クロライド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、クロライド、エデト酸塩、エジシラート（edisylate）、エストラート（estolate）、エシラート（esylate）、フルオライド、フマル酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinate）、ブロミド、クロライド、ヒドロキシナフトエート、ヨーダイド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（lactobionate）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート（malseate）、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩（mucate）、ナプシラート（napsylate）、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉草酸塩のような塩を形成させることもできる。
ある１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物は１つまたはそれ以上のキラル中心を有し、それゆえ光学活性形態で存在し得る。同様に、ラセミ混合物ならびにシス異性体およびトランス異性体の混合物を含むＲ−異性体およびＳ−異性体およびその混合物を本発明の方法で使用することも考慮されている。
プロドラッグは、化学的または代謝的に開裂可能な基を有する１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の誘導体であり、加溶媒分解により、あるいは生理条件下で、インビボで医薬的に活性な本発明の化合物になる。１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の誘導体は、その酸誘導体形態および塩基誘導体形態両方において活性を有するが、酸誘導体形態の方が、哺乳動物生物内での可溶性、組織適合性または徐放性についての利点を有することが多い（Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp．7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985）。プロドラッグには当業者に周知の酸誘導体、例えば親酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって製造されるエステル、または親酸化合物を適当なアミンと反応させることによって製造されるアミドが含まれる。本発明の化合物の酸性基（例えばカルボキシル）から誘導される単純脂肪族または芳香族エステル（例えばメチルエステルまたはエチルエステル）は好ましいプロドラッグである。
適当な単純エステルプロドラッグは式：
0004347914.tif 000022
［式中、ＲはＣ1−Ｃ5アルキルである］
で示されるものである。
二重エステルタイプのプロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを製造するのが望ましいケースもある。
慢性気管支炎の治療方法に用いられる１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物は、欧州特許出願第９５３０２１６６．４号、公報第０ ６７５ １１０号（１９９５年１０月４日公開）に記載のように合成することができる。また、このような合成方法には化学文献に記載されている周知の方法および以下の製造反応式に示す手法が含まれる：
0004347914.tif 000023
製造反応式の説明：
酸素原子を介し４位が酸性官能基で置換されているグリオキシルアミドは反応式１に略述した反応を用いて得る（１から５の変換については、引用によりその開示内容が本明細書中に包含される文献Robin D．Clark，Joseph M．Muchowski，Lawrence E．Fisher，Lee A．Flippin，David B．Repke，Michel Souchet，Synthesis，1991，871-878参照）。Ｐｄ／Ｃを触媒として用い、オルト−ニトロトルエン１を２−メチルアニリン２に容易に還元する。還元は、エタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または両者の混合物中、低圧の水素を用いて行うことができる。ＴＨＦ中、このアニリン２をジ−tert−ブチルジカルボネートとともに還流温度で加熱し、好収率でＮ−tert−ブチルカルボニル誘導体３に変換する。sec−ブチルリチウムを用い、ＴＨＦ中、−４０℃から−２０℃で化合物３の二アニオンの二リチウム塩を製造し、適当な置換Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアルカンアミドと反応させる。この生成物４をヘキサンから結晶化し、精製することができ、あるいはメチレンクロライド中のトリフルオロ酢酸と直接反応させて、１，３−非置換インドール５を得ることができる。ジメチルホルムアミド中、この１，３−非置換インドール５を室温（２０−２５℃）で０．５−１．０時間、水素化ナトリウムと反応させる。得られた化合物５のナトリウム塩を当量のアリールメチルハライドで処理し、混合物を０−１００℃の範囲の温度、通常は室温で、４−３６時間攪拌して、１−アリールメチルインドール６を得る。メチレンクロライド中、このインドール６を三臭化ホウ素とともに約５時間攪拌し、Ｏ−脱メチル化する（引用によりその開示内容が本明細書中に包含されるTsung-Ying Shem and Charles A Winter，Adv,Drug Res.，1977，12，176参照）。化合物５から６の変換に関して記載の条件と類似の反応条件下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、塩基として水素化ナトリウムを用い、４−ヒドロキシインドール７をアルファブロモアルカン酸エステルでアルキル化する。メチレンクロライド中、α−［（インドール−４−イル）オキシ］アルカン酸エステル８をオキサリルクロライドと反応させ、化合物９を得、これを精製せずに、アンモニアと直接反応させ、グリオキサミド（glyoxamide）１０を得る。ＭｅＯＨ中の１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて、この生成物を加水分解する。最終グリオキサミド１１を遊離のカルボン酸として、あるいはそのナトリウム塩として、あるいは両者の形態で単離する。
実施例１
本実施例１は、本発明の方法の実施に有用な［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸（ならびにそのナトリウム塩およびメチルエステル）の製造を例示する。
以下の式で示される化合物である［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の製造：
0004347914.tif 000024
パートＡ  ２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造
乾燥氷−エタノール浴で温度を−４０℃以下に維持したＴＨＦ２５０ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチルアニリン（２１．３ｇ、０．０９mol）に、１．３Ｍ sec−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液１４０ｍＬ（０．１８mol）をゆっくり加えた。この浴を除いて温度を０℃にまで上げ、次いで浴を戻した。温度を−６０℃にまで冷却した後、等容量のＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド１８．５ｇ（０．１８mol）を滴加した。この反応混合物を５分間攪拌し、冷却浴を除去し、さらに１８時間攪拌した。次いでこれをエーテル３００ｍＬおよび０．５Ｎ ＨＣｌ ４００ｍＬの混合液に注いだ。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製の１−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシフェニル］−２−ブタノン２５．５ｇを得た。この物質をメチレンクロライド２５０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸５０ｍＬに溶解し、総計１７時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残りの油状物に酢酸エチルおよび水を加えた。酢酸エチルを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物を３回、シリカゲルクロマドフラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール１３．９ｇを得た。
元素分析（Ｃ11Ｈ13ＮＯとして）：
計算値：  Ｃ，７５．４０；  Ｈ，７．４８；  Ｎ，７．９９
実測値：  Ｃ，７４．４１；  Ｈ，７．６４；  Ｎ，７．９７
パートＢ  ２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールの製造
２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（４．２ｇ、２４mmol）をＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、６０％ＮａＨ／鉱油９６０ｍｇ（２４mmol）を加えた。１．５時間後、ベンジルブロミド２．９ｍＬ（２４mmol）を加えた。４時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルをまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール３．１ｇ（収率４９％）を得た。
パートＣ  ２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールの製造
実施例１、パートＤで用いる方法により、２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール３．１ｇ（１１．７mmol）を１Ｍ ＢＢｒ3／ＣＨ2Ｃｌ2４８．６ｍＬで処理して脱メチル化し、得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）にかけ、２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール１．５８ｇ（収率５４％）を得た。融点８６−９０℃。
元素分析（Ｃ17Ｈ17ＮＯとして）：
計算値：  Ｃ，８１．２４；  Ｈ，６．８２；  Ｎ，５．５７
実測値：  Ｃ，８１．０８；  Ｈ，６．９２；  Ｎ，５．４１
パートＤ  ［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルの製造
実施例１、パートＥに記載の手法を用い、２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール（１．５６ｇ、６．２mmol）を６０％ＮａＨ／鉱油２４８ｍｇ（６．２mmol）、次いでメチルブロモアセテート０．６ｍＬ（６．２mmol）で処理した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出のシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステル１．３７ｇ（６９％収率）を得た。８９−９２℃。
元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ3として）：
計算値：  Ｃ，７４．２８；  Ｈ，６．５５；  Ｎ，４．３３
実測値：  Ｃ，７４．０３；  Ｈ，６．４９；  Ｎ，４．６０
パートＥ  ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルの製造
実施例１、パートＦの手法を用い、［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステル１．３６ｇ（４．２mmol）をまずオキサリルクロライド０．４ｍＬ（４．２mmol）、次いで過剰のアンモニアと反応させ、白色固形物を得た。これを酢酸エチルとともに攪拌し、不溶性物質を分離し、乾燥し、［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルおよび塩化アンモニウムの混合物１．３７ｇを得た。この混合物の融点は１７２−１８７℃であった。
パートＦ  ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の製造
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステル７８８ｍｇ（２mmol）、１ｎ ＮａＯＨ１０ｍＬおよびＭｅＯＨ３０ｍＬの混合物を加熱し、還流温度で０．５時間維持し、室温で０．５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水に取り、水相を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２−３にまで酸性化した。沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸５５９ｍｇ（７４％収率）を得た。融点２３０−２３４℃。
元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ5として）：
計算値：  Ｃ，６５．９６；  Ｈ，５．８０；  Ｎ，７．３３
実測値：  Ｃ，６６．９５；  Ｈ，５．５５；  Ｎ，６．９９
本発明の実施に有用な選択されたプロドラッグ１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の合成
（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 イソプロピルエステル（上記式Ｉの化合物）の合成には、出発物質として（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸またはその塩（上記式ＩＩの化合物）を用いる。この出発物質は、引用によりその開示内容が本明細書中に包含される米国特許第５，６５４，３２６号の実施例４の反応式または方法によって製造することができる。欧州特許出願第９５３０２１６６．４号、公報第０ ６７５ １１０号（１９９５年１０月４日公開）に類似の方法が示されている。また、周知の他の方法および化学文献に記載されている他の方法を用いて、出発物質を製造してもよい。出発物質の合成に有用な手法を以下に記載の実施例１Ａに示す：
実施例１Ａ
（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸の製造方法
パートＡ  １−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造
４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール８０５ｍｇ（５mmol）をＤＭＦ１５ｍＬ中の（ＤＭＦを加える前にヘキサンで洗浄した）６０％ＮａＨ／鉱油２００ｍｇ（５mmol）と反応させ、０．５時間攪拌した後、３−（クロロメチル）ビフェニル１．０ｇ（５mmol）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール１．２５ｇ（７６％収率）を得た。融点１２７−１３１℃。
パートＢ  １−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールの製造
１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール１２５ｍｇ（３．８mmol）の溶液を１Ｍ ＢＢｒ3／ＣＨ2Ｃｌ2 １５ｍＬで処理してＯ−脱メチル化した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーし、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール１０３０ｍｇ（８７％収率）を得た。
パートＣ  （（１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステルの製造
１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１０３０ｍｇ、３．３mmol）をメチルブロモアセテート０．３１ｍＬ（３．３mmol）およびＤＭＦ中の６０％ＮａＨ／鉱油１３２ｍｇ（３．３mmol）で処理してアルキル化し、約１７時間攪拌を維持した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出のシリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物を精製し、（（１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステル１０００ｍｇ（７９％収率）を得た；融点９９−１０２℃。
パートＤ  （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステルの製造
メチレンクロライド１５ｍＬ中の（（１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステル１０００ｍｇ（２．６mmol）にオキサリルクロライド（０．２３ｍＬ、２．６mmol）を加え、混合物を室温で１．３時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメチレンクロライド１５ｍＬに溶解し、アンモニアを０．２５時間バブル（bubble）し、０．２５時間攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／水とともに攪拌し、不溶物質をろ過し、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステル３００ｍｇを得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃで溶出させ、生成物をさらに６７１ｍｇ得た。融点１７５−１７９℃。生成物の総計の収率は８２％であった。
パートＥ  （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸の製造
（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステル９５６ｍｇ（２．１mmol）の混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ１０ｍＬおよびＭｅＯＨ２０ｍＬ中、還流温度で加水分解し、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 ナトリウム塩４０３ｍｇ（４１％収率）を得る。融点２６５℃以上。
元素分析（Ｃ26Ｈ21Ｎ2Ｏ5Ｎａとして）：
計算値：  Ｃ，６７．２４；  Ｈ，４．５６；  Ｎ，６．０３
実測値：  Ｃ，６７．２０；  Ｈ，４．５８；  Ｎ，６．０３
また、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸３４６ｍｇ（３７％収率）をも得る。融点２３６−２３８℃。
元素分析（Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ5として）：
計算値：  Ｃ，７０．５８；  Ｈ，５．０１；  Ｎ，６．３３
実測値：  Ｃ，７０．５８；  Ｈ，５．２５；  Ｎ，６．１１
実施例１Ａによって製造した出発インドールから出発し、出発物質の酸形態または塩形態をエステル化することにより、本発明の（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 イソプロピルエステル化合物を製造する。化学分野に慣用の任意のエステル形成方法を用いることができる。本発明の化合物の製造に用いる適当な手法は以下の実施例１Ｂに記載のものである：
実施例１Ｂ
（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 イソプロピルエステルの製造
ジメチルホルムアミド１５ｍＬを含むフラスコ中、２−ブロモプロパン０．１１ｍＬおよび（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 ナトリウム塩５００ｍｇを攪拌しながら加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応は不完全であった。次いでＫＩ １８０ｍｇを加え、混合物を加熱した。２４時間後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで表題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化した。
元素分析（分子式Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ5として）：
計算値％：  Ｃ＝７１．８９；  Ｈ＝５．８３；  Ｎ＝５．７８
実測値％：  Ｃ＝７１．７７；  Ｈ＝５．７０；  Ｎ＝５．８４
実施例１Ｃ
（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 モルホリノ−Ｎ−エチルエステルの製造
ジメチルホルムアミド１０ｍＬを含むフラスコ中、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA，Item No．C4，220-3から入手）１３３ｍｇおよびＣｓＣＯ3２３１ｍｇおよび（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 ナトリウム塩３００ｍｇを攪拌しながら加えた。スラリーを６０℃にまで加熱し、溶液を形成させた。加熱を一晩継続し、反応を完了させた。Ｈ2Ｏ ２０ｍＬをフラスコに加え、有機相を酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、生成物を得、ＩＲおよびＮＭＲによってこれが表題化合物であることを証明した。
元素分析（分子式Ｃ32Ｈ22Ｎ3Ｏ6として）：
計算値％：  Ｃ＝６９．１７；  Ｈ＝５．９９；  Ｎ＝７．５６
実測値％；  Ｃ＝６９．２３；  Ｈ＝５．８４；  Ｎ＝７．２７
実施例１Ｄ
（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルの製造
ジメチルホルムアミド１０ｍＬを含むフラスコ中、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA；Item No．25，099-6から入手）０．１ｍＬおよび（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 ナトリウム塩３００ｍｇを攪拌しながら加えた。スラリーを６０℃にまで加熱し、溶液を形成させた。加熱を一晩継続し、反応を完了させた。翌朝、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3５０ｍＬに注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。表題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化した。
元素分析（分子式Ｃ32Ｈ33Ｎ3Ｏ6として）：
計算値％：  Ｃ＝６９．１７；  Ｈ＝６．５１；  Ｎ＝７．５６
実測値％：  Ｃ＝６８．７３；  Ｈ＝５．８８；  Ｎ＝７．４０
実施例２
この実施例は本発明の方法の実施および効果を例示する。
慢性のタバコ喫煙者である男性のボランティア被験者を、７日間の第Ｉ期薬物動力学研究の参加者とした。インドール化合物である［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 ナトリウム塩を連続７日間の連続静脈内注入で被験者に投与した。被験者の血中の活性化合物濃度の測定値は約４００ナノグラム／ミリリットルであった。標準の肺活量計によって肺パラメーターを測定した。
投与後２日目に、慢性の「喫煙者の咳」が有意に軽減し、呼吸が改善され、咳と粘液が減少し、ならびに許容運動量が増加したことを男性被験者が報告した。この症状緩和は実験の間中継続し、インドール化合物の投与を打ち切ってから約１日後に停止した。以下の表１に記載のように、実験中および実験後に行ったＰＥＦＲ肺活量測定によって投与中に報告されたこのような改善が証明された。
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したがって、インドール化合物の投与中、ＰＥＦＲは１１．２Ｌ／秒に増加し、患者によって報告された呼吸の改善が確認された。インドール化合物の投与停止後、ＰＥＦＲは８．０６−８．０８に減少し、「喫煙者の咳」が再発したという患者の報告が確認された。
上記のように本発明をある具体的な態様によって説明したが、これらの実施例は、以下の請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定することを意図するものではない。