(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程段階よりなる式（Ｉ）レイン及びレイン誘導体の製造方法：
【化１】
0004379832.tif 000011
（ここでＲＡは以下の段階より成るＨ、アシル、アルキル又は芳香族基である）、
ａ）式（ＩＸ）の誘導体
【化２】
0004379832.tif 000012
（ここで R2は−ＯＨ機能の保護基であり、R３はアルキル基であり、Hal はハロゲンである）を、式（Ｘ）の誘導体
【化３】
0004379832.tif 000013
（ここで R1 は -OR′, -NHR′, -NR′R″又は -SR′ であり、R′, R″, R4は同一又は異種でもよい、各々はアルキル（R3 と同一又は異種）又は芳香族基を表す）で、フリーデル-クラフツ触媒の存在で処理し、保護されたジフェニルケトンを与えること、
ａ'）  段階ａ）において得られた保護されたジフェニルケトンを水性媒質中で強塩基で
処理し、酸性化すること、
ａ''）  段階ａ'）の生成物を式Ｒ′ＯＨ、Ｒ′Ｒ″ＮＨ又はＲ′ＳＨ（ここで、Ｒ′とＲ″は段階ａ）において示される定義と同様である）の化合物で処理すること、
ａ'''）  段階ａ''）において得られた生成物を式（ＩＩＩ）の１−アミノアントラキノン誘導体を得るために強濃酸で処理すること、
【化４】
0004379832.tif 000014
（ここでＲ１とＲ２は上記定義と同様である）、
ｂ）以下の段階を経て−ＮＨ２基を−ＯＨ基に変換すること、
ｂ′）段階ａ'''）で得られた式（ＩＩＩ）の誘導体をジアゾ化剤で処理すること、そして
ｂ″）その結果としての生成物を式（ＩＶ）の化合物を得るために水性媒質中で強酸で加温処理すること、
【化５】
0004379832.tif 000015
（ここでＲ２は上記定義と同様である）、
ｃ）Ｒ２が保護基である時には、式（Ｖ）のレインを与えるために、Ｒ２が上記定義と同じ保護基である段階ａ''）、ａ'''）又はｂ）において得られた化合物のどの工程段階ででもＲ２を除くこと、及び
【化６】
0004379832.tif 000016
ｄ）ＲＡがアシル基の時には、式（Ｖ）のレインをアシル化剤で処理する、又ＲＡがアルキル又は芳香族基の時には、塩基及び対応するアルキル化剤で処理すること。
【請求項２】
ＲＡが−ＯＣＨ３（ジアセレイン）であり、そこで段階ｄ）がアセチル化段階である、式（Ｉ）の誘導体製造に関する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
以下の手順で実行される請求項１又は２に記載の方法：ジアゾ化（段階ｂ′）からできる反応混合物が中間生成物のジアゾ誘導体を事前分離することなく直接に段階ｂ″）を受けられること、
段階ｃ）、即ち保護基Ｒ２の除去、は順々に段階ａ'''）、ｂ′）そしてｂ″）を実行した後、段階ｂ″）からできた式（ＩＶ）の化合物の合成の最終段階として行うこと（ここでＲ１は上に定義したのと同じでありＲ２は上記定義と同じ保護基である）。
【請求項４】
段階ａ'''）での濃強酸が濃硫酸、発煙硫酸又はＣＦ３ＳＯ３Ｈであり又０℃から２５０℃までの温度範囲である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
段階ａ'''）の温度が１００℃から２５０℃までの範囲である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
段階ａ'''）の温度が少なくとも１４０℃から１６０℃までの範囲である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ジアゾ化（段階ｂ′）が式（ＩＩＩ）の生成品を水性媒質中で亜硝酸との冷間処理で行われる、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
段階ｂ′）の温度が０℃から８℃までの範囲である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
段階ｂ′）で、亜硝酸がアルカリ金属の亜硝酸塩への強酸の作用により反応媒質中で発生する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
亜硝酸塩がＮａＮＯ２で且つ強酸がＨ２ＳＯ４である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
段階ｂ″）の温度が１００℃から２５０℃までの範囲である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
段階ｂ″）の温度が１４０℃から１５０℃までの範囲である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
段階ｂ″）の強酸がＨ２ＳＯ４である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
段階ｂ′）とｂ″）は１：０．５から１：５の容積比の範囲で強酸−水混合液より成る反応媒質中で行われる、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
段階ｃ）が９０℃から１６０℃までの温度範囲で行われる酸加水分解である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
段階ｃ）が希釈剤としての氷酢酸中の濃ＨＢｒで行われる、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
段階ｄ）が５０℃から１００℃までの温度範囲で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
温度が７０℃から９０℃までの範囲である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
レインが、触媒量の濃硫酸の存在下で、氷酢酸中で、無水酢酸により処理される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
段階ａ）では、温度は 40℃ から 100℃ までの範囲、触媒はハロゲン化アルミニウム；加水分解（段階ａ'））では、温度は 30℃ から 100℃ までの範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
段階ａ'）の前記塩基は、水酸化アルカリである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
段階ａ'）の前記塩基は、水酸化ナトリウムである請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
段階ａ'）の前記塩基の量が、式（ＸＩ）の化合物のモル当たり、０．５から約１モルの範囲である請求項２０乃至２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
段階ａ）では、温度は 40℃ から 60℃ までの範囲、触媒は AlCl3；段階ａ'）では、温度は約80℃、更に反応が水-アルコール混合液中で行われる請求項２０乃至２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）の１−アミノアントラキノン誘導体
【化７】
0004379832.tif 000017
ここでＲ１は−ＯＨ，−ＯＲ′，−ＮＨＲ′，−ＮＲ′Ｒ″，−ＳＨ又は−ＳＲ′であり、Ｒ′及びＲ″はどちらもアルキル又は芳香族基を表し、同一でも違っていてもよい、又Ｒ２はＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基。
【請求項２６】
Ｒ１が−ＯＨ又Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキル基である、請求項２５に記載の誘導体。
【請求項２７】
Ｒ２が−ＣＨ３である、請求項２６に記載の誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は合成原料からジアセレインを製造する工程に関する。
【０００２】
【従来の技術】
レイン及びその幾つかの類似体、特に重要な１,８-ジアシル誘導体（ジアセレイン）、は骨関節炎及び結合組織病のような関節の退化する病気、例えば骨粗鬆症や慢性関節リウマチ、の治療用として知られている（GB 1,578,452）。
【０００３】
ジアセレインはアートローダー（ArtrodarR）のような薬学的調製品の形で商業的に利用できる。
【０００４】
目下工業的な規模で使われる唯一のジアセレイン合成法は出発物質としてアロインの使用に基づいている（出願人による欧州特許出願 No.0,636,602 A1）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
アロインは天然資源（アロエ）の多量の植物原料を消費し骨の折れる抽出と精製工程を経てから得られる。
【０００６】
更に植物起源の原料の市場価格は周期的に変動するから、見積価格で前記原料から大規模な市販用の工業製品を製造することは殆ど不可能である。このことは薬事部門の法令により厳しく規制されている薬価においては著しく不利である。
【０００７】
それ故、良純度のジアセレインの工業的規模の生産で且つ抽出源にアロイン又はその他の生原料の使用を必要としないで充分な産量を得る必要性が痛感させられる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
式（I）で表されるレイン及び関連するジアシル誘導体、例えばジアセレインを製造する以下の工程よりなる画期的方法を見つけた。
【０００９】
【化１９】
0004379832.tif 000002
（ここで RA は H、アシル、アルキル又は芳香族基である）、
ａ）式（ＩＸ）の誘導体
【化２】
0004379832.tif 000003
（ここで R2は−ＯＨ機能の保護基であり、R３はアルキル基であり、Hal はハロゲンである）を、式（Ｘ）の誘導体
【化３】
0004379832.tif 000004
（ここで R1 は -OR′, -NHR′, -NR′R″又は -SR′ であり、R′, R″, R4は同一又は異種でもよい、各々はアルキル（R3 と同一又は異種）又は芳香族基を表す）で、フリーデル-クラフツ触媒の存在で処理し、保護されたジフェニルケトンを与えること、
ａ'）  段階ａ）において得られた保護されたジフェニルケトンを水性媒質中で強塩基で処理し、酸性化すること、
ａ''）  段階ａ'）の生成物を式Ｒ′ＯＨ、Ｒ′Ｒ″ＮＨ又はＲ′ＳＨ（ここで、Ｒ′とＲ″は段階ａ）において示される定義と同様である）の化合物で処理すること、
ａ'''）  段階ａ''）において得られた生成物を式（ＩＩＩ）の１−アミノアントラキノン誘導体を得るために強濃酸で処理すること、
【化４】
0004379832.tif 000005
（ここでＲ１とＲ２は上記定義と同様である）、
ｂ）以下の段階を経て−ＮＨ２基を−ＯＨ基に変換すること、
ｂ′）段階ａ'''）で得られた式（ＩＩＩ）の誘導体をジアゾ化剤で処理すること、そして
ｂ″）その結果としての生成物を式（ＩＶ）の化合物を得るために水性媒質中で強酸で加温処理すること、
【化５】
0004379832.tif 000006
（ここでＲ２は上記定義と同様である）、
ｃ）Ｒ２が保護基である時には、式（Ｖ）のレインを与えるために、Ｒ２が上記定義と同じ保護基である段階ａ''）、ａ'''）又はｂ）において得られた化合物のどの工程段階ででもＲ２を除くこと、及び
【化６】
0004379832.tif 000007
ｄ）ＲＡがアシル基の時には、式（Ｖ）のレインをアシル化剤で処理する、又ＲＡがアルキル又は芳香族基の時には、塩基及び対応するアルキル化剤で処理すること。
【００１４】
式（V）のレインは RA がアルキル又は芳香族基であるように、式（I）の対応する何れにでも任意に変換できる、例えば塩基（例えば NaH）及び RAHal の様な対応するアルキル化剤で処理することによる、ここで RA はアルキル又は芳香族基であり Hal はハロゲンである。
【００１５】
また、本発明は式（III）の 1-アミノアントラキノン誘導体、及び式（VI）のジアゾ誘導体も提供する。
【００２５】
本発明の工程は高い産量で純ジアセレインを生産する。
【００２６】
従来技術の工程により得られた製品は天然起源の原料（例えばセンナの葉又はバーバロイン(barbaloin)の抽出物）の結果として少なくとも痕跡量のアロエ-エモジン(emodin)を常に含む一方−前記不純物は 70 ppm 程度の低い量でさえ突然変異を起す作用を発揮する−、本出願の工程により得られた中間生成物及び最終製品は全くアロエ-エモジンとは無縁である、即ちそれには ppm 程度の少量ですら存在しない、本工程はアロエ-エモジンとは無縁の合成出発物質を使用しているので、前記不純物の形成をもたらすような工程段階はない。
【００２７】
更に本発明は又 i) RA が H、アシル、アルキル又は芳香族基であるような式（I）の誘導体の中から、特にジアセレイン及び薬学的と美容的に受容できる塩類又は其の誘導体（例えばエステル類、アミド類又はチオエステル類）などの選ばれた化合物、ii) 少なくとも一つの薬学的に受容できる賦形剤や希釈剤と、及び任意選択的に一つ又はそれ以上の補助物質と結合した、少なくとも一つの前記化合物を治療上有効な量含んでいる人間又は獣医的用途の薬学的調製品、及び iii)前記化合物、組成品及び美容調製品がアロエ-エモジンや又は、-CH2OH基が-COOH基に置換したような、それに類似の式（I）の誘導体からは完全に無縁なことを特徴とする、少なくとも一つの前記化合物より成る美容調製品にも拡がる。
【００２８】
本発明の薬学的組成品及び美容調製品は通常の方法で調製できる。
【００２９】
ここで使用されるアルキル基はなるべくなら C1〜C20 アルキル基がよいそして短鎖アルキル基（例えば C1〜C4）が尚好ましい。更に、飽和、直鎖又は分枝アルキル基が望ましいが；然しこれらは任意に一つ又はそれ以上の不飽和、例えば一つ又はそれ以上の二重結合や置換基、例えばアルコキシ又はフェノキシ基を含んでもよい。
【００３０】
R1 基又は R3, R4 又は RB 基に随意に出てくる芳香族置換基はなるべくなら炭素環式（単環式又は多環式）C6〜C20 芳香族基、例えばフェニル基、が望ましい。
【００３１】
RA がアシル基の時は、特に RBCO- がよい、ここで RB はアルキル又は芳香族基、代表的には C1〜C4 アルキル基である。
【００３２】
R′, R″, R3 及び R4 基はなるべくなら短鎖アルキル基、代表的には C1〜C4アルキル基、即ち１乃至４個の炭素原子を含んでいて -CH3 基がより望ましい。
【００３３】
式（II）の誘導体では、R5 はなるべくなら H であり又、R5 が C1〜C4 アルキル基の時は -CH3 が望ましい。
【００３４】
R2 は代表的には酸媒質では除去可能で塩基では安定な保護基であり、なるべくならアルキル基で、代表的には飽和で直鎖又は分岐した短鎖（例えば C1〜C4）を持っている、-CH3 が望ましい。
【００３５】
ここで述べた種々の化学中間生成物に出てくる R1, R2, R3 及び R4 基は、既知の方法による各工程毎に、条件に応じて又ここで報じた意味又はそれに等価な意味に従って変化し得る。
【００３６】
本発明の目的では、上記式（II）と（III）の化合物の好ましい基は、R1 は  -OH、R2 は１乃至４個の炭素原子（C1〜C4）を含んでいる飽和直鎖又は分枝アルキル基であり、又式（II）の化合物では R5 は H である；上記式（II）と（III）の化合物の特に好ましい基は、R1 は -OH、R2 は -CH3、そして式（II）の化合物では R5 は H である。
【００３７】
R1 が -OH である式（III）の化合物は、通常の方法に従って酸触媒の存在で、アルコール R′OH での処理により、R1 が -OR′ である式（III）の対応する化合物に変換できる。
【００３８】
式（IV）の化合物の中で、R2 が飽和した直鎖又は分枝 C1〜C4 アルキル基、特に -CH3 であるような化合物が望ましい。
【００３９】
R1 が -OR′, -NR′R″ 又は SR′ である時、R1 を -OH への変換は酸性水溶液中で段階ｂ′）又はｂ″）、特に段階ｂ″）で行い、そこでのカルボキシル基の機能は自由である式（IV）の対応するフェノール誘導体を産出する；他の方法として、それは酸又は塩基の一層の加水分解段階によって行われる。
【００４０】
なるべくなら、ジアゾ化（段階ｂ′）で得られる反応混合物は中間生成物のジアゾ誘導体を事前分離することなく直接に段階ｂ″）を受けるのがよい。
【００４１】
段階ｃ）、即ち保護基 R2 の除去、は水性媒質中で式（II）又は（III）又は（IV）、式（IV）なら尚よい、の化合物の酸加水分解の段階が望ましい、ここでR2 は酸媒質中で除くことのできる保護基で代表的には C1〜C4 アルキル基である。段階ｃ）はなるべくなら順々に段階ａ）、ｂ′）そしてｂ″）を実行した後合成の最終段階として、段階ｂ″）からできた式（IV）の化合物に行うのがよい、ここでR1 は上に定義したのと同じであり R2 は上記定義と同じ保護基である。
【００４２】
本発明の望ましい実施例によれば、段階ａ）は式（II）のジフェニルケトンを使って、ここで R5 は H、R1 は -OH、そして R2 はなるべくなら飽和した直鎖又は分枝した C1〜C4 アルキル基で -CH3 なら尚よい、式（III）の対応する 1-アミノアントラキノン誘導体を与える、ここで R1 は -OH、そして R2 は飽和した直鎖又は分枝した C1〜C4 アルキル基で -CH3 なら尚よい；
段階ｂ′）からの反応混合物は、式（IV）の対応するフェノール誘導体を得るために、中間生成物のジアゾ誘導体を事前分離することなく直接に段階ｂ″）を受ける、ここで R2 は飽和した直鎖又は分枝した C1〜C4 アルキル基である；
段階ｃ）では、上記で得られた式（IV）の誘導体は式（V）のレインを得るために酸加水分解を受ける。
【００４３】
本発明の尚一層望ましい実施例によれば、式（I）の誘導体はジアセレインである、ここで RA は -OCOCH3 である。それ故、本発明に従う工程はアセチル化より成る（段階ｄ）。
【００４４】
本発明に従って式（II）のジフェニルケトンを式（III）の１-アミノアントラキノン誘導体に変換するのに適した強酸は、例えば硫酸や CF3SO3H の様な鉱酸（無機酸）か又は有機酸のどちらでもよい。発明の目的には、濃縮酸は代表的には少なくとも約 90%、例えば水に対する重量％で約 95%〜98%、の濃度を持つ。
【００４５】
本段階ａ）では、発煙硫酸（種々の量の SO3 又は CF3SO3 を含む、オーリアム(oleum)としても知られている H2SO4・SO3）のような超酸又は濃硫酸（約 95%〜  98%）を使うことができる。本発明の独特の実施例によれば、濃硫酸又はCF3SO3Hを使うことができるが、CF3SO3H の方が好ましい。
【００４６】
段階ａ）はなるべくなら約 0℃ から 250℃ の温度範囲で行われるが、100℃から 200℃ までが好ましく、約 140℃ から 160℃ までが尚よい。
【００４７】
例えば、式（II）のジフェニルケトンと選ばれた強濃酸は 0℃ から室温（約 20℃ から 30℃）までの温度範囲で攪拌しながら混合される；そこで温度はなるべくなら約 100℃ 乃至約 200℃ の範囲まで、代表的には少なくとも約 140℃ から160℃ まで徐々に上げられる。
【００４８】
式（II）のジフェニルケトン／酸の比は代表的には 0.5:1 から 4.75:1 の範囲であり、例えば生成品（II）の mmol 対強酸の mmol の比として約 1:3。
【００４９】
式（III）の製品は通常の方法により分離される：特にそれはできれば低温、例えば 4℃ 乃至 8℃ 、で加えられる強塩基、例えば NaOH、での中性化の後、一般に結晶の形で反応媒質から沈澱する、そして通常の方法、例えば濾過により液相から分別される。
【００５０】
ジアゾ化（段階ｂ′）はなるべくなら式（II）の生成品を水性媒質中で亜硝酸との冷間処理で行われる；望ましい反応温度は 0℃ から 8℃ の範囲であり、0℃  から 5℃ が一層望ましい。
【００５１】
亜硝酸はなるべくなら亜硝酸塩、代表的には NaNO2 の様なアルカリ金属の亜硝酸塩、への強酸（例えば H2SO4 のような無機酸か、又は CF3SO3H のような有機酸、H2SO4 の方が望ましい）の作用により反応媒質中で生成される。
【００５２】
例えば、段階ｂ′）は 1:1 から 1:3 までの容積比範囲で濃 H2SO4／水混合物中で、NaNO2 により行われる。
【００５３】
ジアゾ化剤は代表的には式（III）の化合物当りのモル超過で使用される、例えば約 1.1 から 2.0 モルまでの量範囲で、（III）の１モル当り約 1.5 モルが望ましい。
【００５４】
式（VI）のジアゾ化された中間生成物は
【００５５】
【化３０】
0004379832.tif 000008
ここで R1 と R2 は式（II）のジメチルケトンについてと同じ定義である、
ジアゾ化（段階ｂ′）の媒質から、例えば濾過により分離できる。
Ｘはその存在下でジアゾ化が行われる強酸の陰イオンである；
n は前記陰イオンの負電荷に対応する数（整数）である；
R1 が H の時は、m は (n-1) であり、又 R1 が H でない時は m = n である。
式（VI）のジアゾ誘導体はなるべくなら R1 は -OH で、R2 は C1〜C4 アルキル基、特に -CH3 基であるようなものがよい、更にＸはなるべくなら SO42- (n = 2) で、m は 1 が望ましい。
【００５６】
段階ｂ″）では強酸は、例えば硫酸のような無機酸、又は CF3SO3H のような有機酸であり；硫酸が代表的に使用される。
【００５７】
段階ｂ″）は一般に 100℃ から 250℃ までの温度範囲で行われる、なるべくなら約 140℃ から 150℃ が望ましい。
【００５８】
典型的条件下では、段階ｂ′）とｂ″）の反応媒質はなるべくなら 1:0.5 から  1:5 の容積比の範囲の強酸／水混合液がよい、1:1 から 1:3 まで（容積比）が尚望ましい。
【００５９】
更に、段階ｂ′）は反応媒質に対する式（III）の誘導体の比はなるべくなら  1:0.5 から 1:5 の範囲で行われるのがよい、代表的には反応媒質の ml 当りの（III）を mmol で表現して 1:3 である；段階ｂ″）は反応媒質に対する基質［式（III）の誘導体又は式（VI）の誘導体］の比を、反応媒質（代表的には強酸／水混合液）の ml 当り式（III）又は（VI）の誘導体を mmol で表現して約 1:3 に等しくして行うのが望ましい。
【００６０】
式（IV）の結果としてのフェノール誘導体は室温までの冷却と、例えば濾過による沈殿物の捕集により、酸反応混合液から容易に分離される。
【００６１】
上述の如く、段階ｂ″）はなるべくなら段階ｂ′）からの反応混合液を、ジアゾ化生成物を事前分離せずに、適宜希釈して行われる。例えば、ジアゾ化反応は、段階ｂ′）からの反応混合液を添加強酸／水混合液で適宜薄めて、段階ｂ″）の温度まで加熱することにより酸と水の媒質中で行われる。
【００６２】
段階ｃ）での酸加水分解はなるべくなら約 90℃ から約 160℃ までの温度範囲で行われる、約 100℃ から約 120℃ までなら尚よい。
【００６３】
なるべくなら、段階ｃ）は濃縮した HBr（約 48% HBr 水溶液）と希釈剤としての氷酢酸で行われる；温度は反応混合液の還流温度が望ましい。
【００６４】
濃縮 HBr の量は、例えば式（II）、（III）又は（IV）の基質の mmol 当り約0.1 ml から 10 ml の範囲であり、代表的には 0.5 ml から 3 ml である。
【００６５】
氷酢酸の量は処理されるべき基質の mmol 当り約 5 から 20 ml の範囲であり、例えば約 10 ml である。
【００６６】
上記の条件下で、段階ｃ）からの反応生成物、特に式（V）のレイン、一般には室温で反応媒質中の沈殿物は通常の方法、例えば真空濾過により分離される；そこで例えばメタノールのようなアルコールから晶出により精製されるのが望ましい。
【００６７】
上述の段階ａ）、ｂ′）、ｂ″）及びｃ）に従う合成反応は、一般に約 15 分から 2〜3 時間の範囲の短時間で完了して、高い生産量の高純度生成物を与える。
【００６８】
なるべくなら、式（I）の誘導体は RA が -COCH3 であるようなもの（ジアセレイン）が望ましい。
【００６９】
なるべくなら、式（V）のレインは上記定義の段階ａ）、ｂ′）、ｂ″）及びｃ）によって調製され、アシル誘導体、なるべくなら段階ｄ）を経てジアセレインに変換される。
【００７０】
段階ｄ）に従うアシル化剤での処理はなるべくなら約 50℃ から約 100℃ までの温度範囲、例えば約 70℃ から 90℃ で行われる。
【００７１】
アシル化剤は、例えば RBCOOH 酸の無水化物か又はハロゲン化アシルである、ここで RB は上記定義と同じである。
【００７２】
ハロゲン化物は代表的には陽子受容体として塩基の存在下で使用される、又無水化物は酸又は塩基触媒の存在下で使用される；酸触媒は例えば酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸、又は濃硫酸のような無機酸である、H2SO4 が望ましい；塩基触媒は例えば有機塩基、代表的には酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属の酢酸塩、又はアルカリ金属の重炭酸塩のような無機塩基、例えば NaHCO3、である。
【００７３】
なるべくなら、アシル化剤は無水酢酸、塩化物のようなハロゲン化アセチルで、代表的には陽子受容体としての塩基、又はヘキサクロロアセトンの存在下で使用される。
【００７４】
酸又は塩基触媒の存在下で無水酢酸の使用が望ましい。
【００７５】
アシル化剤（代表的には無水酢酸）は一般にレインに関して化学量論的に過剰である、例えばそれはレインの 1 モル当り 2.0 から 5.0 モルの量であり、3.0モルが望ましい。
【００７６】
なるべくなら、レインは反応溶媒としての氷酢酸中で無水酢酸で処理される、その溶媒は濃硫酸の触媒量の存在下で、例えばレインの 1 mmol 当り約 0.5 から約 5 ml の範囲、代表的には約 1 ml の量である。
【００７７】
ジアセレインはそれが室温までの冷却で沈澱した時に反応媒質から容易に分離されて、濾過のような通常の方法で分別される。
【００７８】
式（II）のジフェニルケトンは工業的に利用できる化合物から本出願人によって新たに合成された製品である。
【００７９】
式（VII）の誘導体は、例えば式（XII）のジメチルベンゼン誘導体の酸化により得られる
【００８０】
【化３１】
0004379832.tif 000009
ここで R2 は -OH 基の保護基、なるべくなら飽和した直鎖又は分枝した C1〜C4アルキル基で、酸化剤なるべくなら（NaClO のような）次亜塩素酸塩、及びハロゲン化アルキルなるべくなら（n-臭化ブチルのような）１乃至６個の炭素原子を含むものと共に、遷移金属塩（なるべくなら RuCl3 のような３価の Ru 塩）の存在下で、なるべくなら 30℃ から 100℃ までの温度範囲、約 40℃ から 60℃が望ましい、でアルカリ性の pH の水溶液中で処理するのが望ましい。
【００８１】
式（XII）の化合物の酸化は一般に約 pH 8〜9 の水中で行われる、この数値はNaOH のような強塩基の添加で維持されている。
【００８２】
なるべくなら、式（XII）のジメチルベンゼン誘導体当りに用いられるオキシダントは 2 乃至 5 モル、例えば 3 モルの量であり；ハロゲン化物はなるべくなら式（XII）の誘導体当り化学量論的量がよい；触媒は代表的には式（XII）の誘導体当りモルで 1% から 30% までの範囲、なるべくなら 10% から 25% の量がよい。
【００８３】
式（XII）の幾つかの誘導体は工業的に利用できる又は通常の方法で調製できる。
【００８４】
上記式（VII）の望ましい誘導体は R2 が飽和した直鎖又は分枝した C1〜C4 アルキル基で、特に -CH3 がよい。
【００８５】
式（VIII）の誘導体の中で、特に望ましいものは R2 と R3 が、同じでも違っていてもよいが、 C1〜C4 アルキル基であって、殊に飽和していて、R2 = R3 = CH3 であるようなものがよい。
【００８６】
段階１）では、なるべくなら約 30℃ から 100℃ の温度範囲であり、代表的には約 50℃ から 70℃ である。
【００８７】
更に、R3OH は CH3OH が望ましく又、なるべくなら、例えば式（VII）の誘導体の mmol 当り 0.5 から 2 mlまでの範囲、1 ml が望ましい、量で反応溶媒として用いられる。
【００８８】
なるべくなら、１価の銅塩は CuCl のようなハロゲン化物であり、又酸は代表的には HCl のようなハロゲン化水素の無機強酸である；更に、１価の銅塩と酸は式（VII）の化合物当り化学量論的量だけでなく（VII）の１モル当り２モルまで使用されるのが望ましい。
【００８９】
式（IX）の望ましい誘導体は、R2 と R3 が同じでも違っていてもよいが、C1〜C4 アルキル基であって、なるべくなら飽和していて、特に R2 = R3 = CH3 であるようなもので；更に、Hal はなるべくなら Cl 又は Br 特に Cl がよい。
【００９０】
段階２）の温度はなるべくなら約 50℃ から 120℃ までの範囲で、約 60℃ から 90℃ が尚望ましい；ハロゲン化剤は例えば塩化チオニル、PCl5 又は PCl3である。
【００９１】
代表的には、塩化チオニルが例えば反応媒質として式（VIII）の誘導体の 100mmol 当り約 1 乃至 2 ml の量の範囲で用いられる。反応はなるべくなら反応混合液の還流温度（約 78℃ 乃至 80℃）で行われる。
【００９２】
段階２）は希釈剤又は不活性有機溶媒の存在下でも行われる。
【００９３】
式（X）の望ましい誘導体は R1 は -OR′ であり、そして R′ と R4 は、同じでも違っていてもよいが、なるべくなら飽和した直鎖又は分枝した C1〜C4 アルキル基であるようなもので、又 R1 は -OCH3 且つ R4 は -CH3 ならば一層望ましい。
【００９４】
段階３）の温度はなるべくなら約 40℃ から 100℃  までの範囲で、約 40℃ から 60℃ が尚望ましい。
【００９５】
更に、触媒はフリーデル-クラフツ反応（アルキル化又はアシル化）で普通に使われる触媒の中から選ばれるそして代表的には、AlCl3 のようなハロゲン化アルミニウムである。段階３）はなるべくなら式（IX）の誘導体に対する式（X）の誘導体の化学量論的比を使用する、又フリーデル-クラフツ触媒の量は代表的には式（IX）の誘導体当りモルで 0.1% から 10% までの範囲であり、モルで約 1% から2% が尚望ましい。
【００９６】
本発明の好ましい実施例によれば、段階３）は溶媒無しで、式（IX）と（X）の物質と触媒を混合し又反応温度を選ばれた数値まで上げることで簡単に行われる。然し、代って段階３）は希釈剤又は不活性有機溶媒の存在下でも行われる。
【００９７】
式（XI）の望ましい誘導体は R1 は -OR′ であり、そして R′、R2、R3 と R4 は、同じでも違っていてもよいが、なるべくなら飽和した直鎖又は分枝した C1〜C4 アルキル基であるようなもので、又 R1 は -OCH3 且つ R2 = R3 = -CH3 ならば一層望ましい。
【００９８】
加水分解（段階４）では、温度はなるべくなら 30℃ から 100℃ までの範囲で約 80℃ が一層望ましい。更に、塩基は NaOH のような水酸化アルカリが望ましい、用いられる前記塩基の量は式（XI）の化合物のモル当り 0.5 乃至 1 モルの範囲が望ましい。
【００９９】
段階４）はなるべくなら水-アルコール混合液中で行われる、例えばアルコールはメタノール、エタノールで、50:50 水／エタノールである。
【０１００】
反応の終りに、ジフェニルケトン（IIA）は、代表的には HCl での酸性化により、反応媒質から再生する。
【０１０１】
式（IIA）の望ましい誘導体は R2 は C1〜C4 アルキル基で、なるべくなら飽和していて、代表的には R2 = -CH3 がよい。
【０１０２】
R1 が -NR′R″、-SR′ 又は -OH であるような式（X）の誘導体は、上記定義と同じ R1 が -OR′ であるような対応する誘導体から、通常の方法で得ることができる。
【０１０３】
上記定義と同じ R1 が -OR′ であるような式（X）の誘導体は例えば 3-アミノ安息香酸のエステル化、続いてアミン機能のアシル化によって調製される。
【０１０４】
例えば、3-アミノ安息香酸は R′OH アルコールで処理される、ここで R′ は上の定義と同じでありなるべくなら C1〜C4 アルキル基（なるべくなら CH3）である、なるべくなら 30℃ から 100℃ の温度範囲、例えば 50℃ から 70℃ で、酸触媒の存在で、式（XIII）の対応するエステルを与える
【０１０５】
【化３２】
0004379832.tif 000010
ここで R′ は上の定義と同じであり -CH3 が尚望ましい。
【０１０６】
R′OH はなるべくなら CH3OH で又反応溶媒として代表的に使用される；更に、酸触媒は例えば濃硫酸で、基質の 100 mmol 当り 1 乃至 5 ml の量範囲、例えば3 ml である。
【０１０７】
式（XIII）の結果としての誘導体はアシル化剤、なるべくなら R4COOH 酸無水物で処理される、ここで R4 は上の定義と同じでなるべくなら飽和した C1〜C4 アルキル基である、なるべくなら R4COOH 酸のような酸触媒の存在で、なるべくなら約 80℃ から約 120℃ までの温度範囲、約 100℃ 乃至 120℃ が尚望ましい。
【０１０８】
なるべくなら、R4 は CH3 、無水物は無水酢酸であり酸は例えば反応溶媒として用いられる酢酸である、酸は例えば式（X）の基質の 100 mmol 当り約 2 乃至10 ml の量で、5 ml が望ましい、又無水物は式（XIII）の基質の 100 mmol 当り約 1 乃至 2 ml の量、例えば 1.2 乃至 1.4 ml である。
【０１０９】
式（X）の化合物はとにかく他の通常の方法によってでも調整できる。
【０１１０】
【実施例】
以下の諸例は本発明の処理方法を限定することなく伝達するものである。
【０１１１】
（実施例１）  R1 が -OH で R2 が -CH3 であるような式（III）の中間生成物の調製
R5 が H で、R1 が -OH 且つ R2 が -CH3 であるような式（II）の中間生成物（0.01 モル）が、H2SO4 又は CF3SO3H のような濃強酸、CF3SO3H が好ましい、の 30 ml 中へ懸濁させられた。その混合液を絶えず攪拌しながら２時間、150℃まで加熱された。前記２時間後、溶液は室温まで冷却されて 10% の NaOH 水溶液で中和された。
【０１１２】
沈殿物は濾過、水での洗滌そして蒸発乾涸して、R1 が -OH で R2 が -CH3 であるような式（III）の中間生成物に対応する結晶生成物（0.0089 モル）を与えた。全収率 88%。融点 226℃。
【０１１３】
生成物はシリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより分析され赤外分光法で同定された。
【０１１４】
分析値は理論値と一致した。
【０１１５】
（実施例２）  R2 が -CH3 であるような式（IV）の中間生成物の調製
実施例１に従って得られた、R1 が -OH で R2 が -CH3 であるような式（III）の中間生成物（0.01 モル）は、1:3 硫酸／水混合液（容積比）約 25 乃至 35 ml 中に溶解された。
【０１１６】
その混合液は 0℃ 乃至 5℃ まで冷却され、式（III）の中間生成物が完全に溶解するまで攪拌を許し、且つ 10 ml の冷水（5℃）に溶解した NaNO2（0.015 モル）が添加された。
【０１１７】
反応混合液は更に 15 分間の攪拌後 1:1 水-硫酸混合液（容積比）100 ml が添加された。溶液は絶え間ない攪拌の下で１時間 150℃ まで加熱された。室温までの冷却後、その結果としての沈殿物は真空濾過で捕集され、水で洗滌され 50℃ で減圧下乾燥された。黄褐色の結晶固体が、R2 が -CH3 であるような式（IV）の中間生成物（0.0085 モル）に対応して、得られた（融点 261℃）。
【０１１８】
（実施例３）  レイン［式（V）の化合物］の調製
実施例２に従って得られた生成物［R2 が -CH3 であるような式（IV）の中間生成物］は 48% HBr 水溶液（10 ml）を含んでいる氷酢酸 100 ml 中に懸濁させられた。反応混合液は３時間還流加熱され、室温まで冷されて濾過された。
【０１１９】
得られた沈殿物は真空濾過で捕集され、水で洗滌され減圧下で乾燥された。
【０１２０】
メタノールからの再結晶が黄緑色針状結晶の生成物（融点 244℃ 乃至 246℃）を与えた。収率 79% から 83%。
【０１２１】
元素分析、赤外線及び Rf 値はレイン［式（V）の化合物］の値と一致した。
【０１２２】
（実施例４）  ジアセレインの調製
実施例３に従って得られたレインを氷酢酸 100 ml 中に懸濁した。その懸濁液に無水酢酸（0.03 モル）と濃硫酸一滴を添加して、１時間攪拌しながら 80℃ まで加熱した。その溶液は室温まで冷却された。黄緑色の沈殿物は真空濾過で捕集され、水で洗滌され減圧下で乾燥された。収率 98%。融点 247℃。
【０１２３】
赤外スペクトル：νmax 1733 cm-1（エステル）、1701 cm-1（カルボキシル）、1689 cm-1（カルボニル）。
【０１２４】
元素分析：C19H12O8 の 計算値：C, 61.96；H, 3.29；実測値：C, 62.07； H, 3.39。
【０１２５】
上記データは得られた生成品が真性のジアセレイン試料と同一であることを立証する。
R2 が -CH3 であるような式（IIA）のジフェニルケトン
（実施例５）  メトキシフタル酸［R2 が -CH3 であるような式（VII）の誘導体］の調製
混合液は以下のようにして調合された：
2,3-ジメチルメトキシベンゼン［R2 が -CH3 であるような式（XII）の誘導体］の 0.1 モルに、活性塩素 15% を含む水溶液として NaClO の 0.3 モルと；n-臭化ブチル（0.1 モル）と；RuCl3・3H2O（0.02 モル）に添加した。
【０１２６】
混合液は 50℃ で強力に攪拌され又溶液の pH は 2M の NaOH の添加によって8〜9 に保持された。
【０１２７】
溶液の pH を一定に保ったまま、反応混合物は更に１時間攪拌されて、室温まで冷却されメトキシフタル酸の沈澱が完了するまで濃塩酸-水の混合液で酸性化される。沈殿物は濾過で捕集され減圧下で乾燥された。メトキシフタル酸の収率は98% であった。
【０１２８】
（実施例６）  メトキシフタル酸モノメチルエステル［R2 = R3 = -CH3 であるような式（VIII）の誘導体］の調製
メタノール 100 ml 中への実施例５に従って得られたメトキシフタル酸（0.1 モル）の溶液に CuCl（0.1 モル）と HCl（0.1 モル）を添加した。その溶液は 30 分間還流加熱された。得られた透明溶液は減圧下で蒸発乾涸された。得られた残渣は 1:3 水-メタノール混合液に溶解され酸性化された。生成物は冷却により分離され、濾過で捕集され空気で乾燥される。生成物の収率は 63-66% であった。
【０１２９】
（実施例７）  メトキシフタル酸モノメチルエステル塩化物［R2 = R3 = -CH3で Hal が Cl であるような式（IX）の誘導体］の調製
実施例６に従って得られたメトキシフタル酸モノメチルエステル（0.1 モル）は塩化チオニル（1.5 ml）中に懸濁させられた。その懸濁液は固形物質が完全に溶解するまでゆっくりと還流加熱された。
【０１３０】
更に 30 分還流した後、余分の塩化チオニルを減圧下で除去し残渣はトルエンから再結晶させた。
【０１３１】
全生成物の収率は 84% であった。
【０１３２】
（実施例８）
ａ）  3-アミノ安息香酸モノメチルエステル［R1 が -OCH3 であるような  式（XIII）の誘導体］の調製
3-アミノ安息香酸（0.1 モル）を 50 ml のメタノールに加えた。混合液を氷槽で冷却し濃硫酸 3 ml をゆっくりと添加した。諸成分を混合して１時間還流した。溶液は冷却して、水 50 ml の入った分離用漏斗に落着かせた。容器には 35 ml の t-ブチルメチルエーテルを注ぎ入れた。混合後、水の層は除かれエーテルの相は最初 25 ml の水で次いで 25 ml の 1.5M NaHCO3 で洗滌された。エーテル相は吸引管で蒸発させられた。
ｂ）  3-アミノ安息香酸モノメチルエステル N-アセチル誘導体［R1 が -OCH3 であり R4 が -CH3 であるような式（X）の誘導体］の調製
上記ａ）に従って得られた 3-アミノ安息香酸モノメチルエステル（0.1 モル）に酢酸（5 ml）を添加した。
【０１３３】
その結果の混合液は 100℃ の僅かに上まで加熱され攪拌された。
【０１３４】
温度は 100℃ まで下げられて無水酢酸（1.3 ml）が添加された。混合液は攪拌されながら温度を 75℃ まで下げられ水（1 ml）が添加された。
【０１３５】
水は真空で除去されその結果の油状のシロップはシクロヘキサン（5 ml）中に再懸濁された。シクロヘキサン-水の共沸混合物としてのシロップから水の痕跡を除去するために温度が上げられた。全生成物の収率は 89% 乃至 93% であった。
【０１３６】
（実施例９）  R1 が -OCH3 であり R2 = R3 = R4 = -CH3 であるような 式（XI）のジフェニルケトンの調製
メトキシフタル酸モノメチルエステル塩化物（0.1 モル）と3-アミノ安息香酸モノメチルエステル N-アセチル誘導体が 10 × 100 mm の試験管内で反応させられた。
【０１３７】
反応混合物は氷槽内で冷却され無水 AlCl3（200 mg）が添加された。試験管は反応中に発生する HCl を捕える湿った木綿の栓で満たしたテフロンチューブと連結した隔壁で封印された。試験管の内容物は注意深く混合され熱湯容器中で慎重に加熱された。ガス状 HCl の蒸発は反応混合物の加熱と冷却の繰返しにより制御された。ガスの蒸発が完全に止むまで 50℃ で約 15 分間反応が続けられた。
【０１３８】
混合物は氷槽中で冷却され少量の氷のかけら（1 g）が加えられた。各氷のかけらは続くかけらが加えられる前に反応を許された。試験管の内容物は注意深く混合され、室温まで冷却されて、0.5 ml の水と 5 ml の t-ブチルエーテルが加えられ、そして混合された。水の相は除去された。抽出が繰返されると、0.5 mlの水への濃塩酸（0.2 ml）が添加された。有機層は小さな試験管に移され乾燥蒸発させられた。ジフェニルケトンの収率は 79% であった。
【０１３９】
（実施例１０）  R2 が -CH3 であるような式（IIA）のジメチルケトンを与えるために、R1 が -OCH3、R2 = R3 = R4 = -CH3 であるような式（XI）のジフェニルケトンの加水分解
実施例９に従って得られたジフェニルケトン（0.1 モル）は NaOH（約 1.89 乃至 3.6 g）を含む 50:50 水-エタノール混合液（3 ml）で処理された。混合液は砂の槽内で 30 分間慎重に還流加熱された。反応が完了すると、溶液は酸性化され、沈殿物は濾過で捕集され、空気で乾燥された。生成物の収率は 90% であった。