(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004264135.tif 000015
式中、
ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルもしくはＣ3-6アルケンジイルであり；
Ｒ1は水素もしくはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ3-7シクロアルキルであるか；または、
Ｒ2およびＲ3はまた、それらが結合する窒素原子と一緒になることで、ピロリジン、ピペリジンもしくはペルヒドロアゼピン環を形成してもよく；
Ｒ4は水素もしくはハロであり；
Ｑは、アリール、アリールオキシ、ジ（アリール）メチルもしくはヘテロアリールであり；
アリールはナフチルもしくはフェニルであり、前記ナフチルおよびフェニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニル、ハロＣ1-4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノおよびフェニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されてよく；そして
ヘテロアリールは、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくはベンゾジオキソラニルであり；前記ヘテロアリールは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニル、ハロＣ1-4アルキルおよびフェニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されてよい、
を有する化合物、またはその製薬学的に許容できる酸付加塩もしくは立体化学的異性体。
【請求項２】
Ｒ4が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｌｋが直鎖状のＣ1-6アルカンジイルであり、かつ、Ｑが場合によっては置換されるフェニル、２−ナフチル、２−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルもしくは５−ベンゾジオキソラニルである、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＣ1-4アルキルであり；Ｒ2がＣ1-6アルキルもしくはＣ3-7シクロアルキルでありかつＲ3が水素、Ｃ1-6アルキルであるか；もしくはＲ2およびＲ3がそれらが結合する窒素原子と一緒になる場合にピロリジン環を形成する、請求項１ないし３のいずれか一に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ2−メチル−Ｎ2−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ2−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ4−エチル−Ｎ2−メチル−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ2−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ2−メチル−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ2−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ2−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−Ｎ2−［１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−Ｎ2−［１−［（４−メチルフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン；および
Ｎ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−Ｎ2−［１−［（３−メチルフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミンからなる群より選択される化合物またはその立体化学的異性体もしくは製薬学的に許容できる付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ヨウ素、臭素もしくはフッ素の放射活性同位体である最低１個のハロを有するか、または最低１個の11Ｃ原子もしくはトリチウム原子を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
薬剤としての使用のための請求項１ないし５のいずれか一に記載される化合物。
【請求項８】
式
0004264135.tif 000016
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１で定義される意味を有する、
の中間体を、反応不活性溶媒中かつ適する塩基の存在下、および場合によってはヨウ化カリウムの存在下に、式Ｑ−Ａｌｋ−Ｗ（II）（式中Ｗは適切な反応性脱離基を表しかつＡｌｋは請求項１で定義される意味を有する）の中間体でＮ−アルキル化すること、さらに、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により治療上活性の非毒性酸付加塩に転化すること、もしくは逆に、酸付加塩の形態を、アルカリでの処理により遊離塩基に転化すること；そして、所望の場合は、その立体化学的異性体を製造すること、を特徴とする請求項１に記載される化合物の製造方法。
【請求項９】
式（Ｖ）
0004264135.tif 000017
式中、Ｑ、ＡｌｋおよびＲ1は請求項１で定義される意味を有する、
の中間体を、式（VI）
0004264135.tif 000018
式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１で定義される意味を有し、かつ、Ｗ1は適する脱離基である；
の中間体と反応させること、さらに、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により治療上活性の非毒性酸付加塩に転化すること、もしくは逆に、酸付加塩の形態を、アルカリでの処理により遊離塩基に転化すること；そして、所望の場合は、その立体化学的異性体を製造すること、を特徴とする請求項１に記載される化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（III）
0004264135.tif 000019
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１で定義される意味を有する、
の中間体を、式Ｑ−Ａｌｋ’＝Ｏ（IV）のアルデヒドもしくはケトンで還元的にＮ−アルキル化することであって、前記Ｑ−Ａｌｋ’＝Ｏは、反応不活性溶媒中かつ還元剤の存在下に、オキソ基により２個のジェミナル水素原子を置き換えることによりＱ−Ａｌｋ’Ｈ2から誘導され；こうして式（Ｉ−ａ）
0004264135.tif 000020
式中、Ａｌｋ’Ｈは、それによりＡｌｋが最低１個の水素原子をもつ１個の炭素原子によりピペリジン環の窒素に結合することを除いては請求項１で定義されるＡｌｋと同じである、
の化合物を形成し、さらに、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により治療上活性の非毒性酸付加塩に転化すること、もしくは逆に、酸付加塩の形態を、アルカリでの処理により遊離塩基に転化すること；そして、所望の場合は、その立体化学的異性体を製造すること、
を特徴とする請求項１に記載される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、２，４−ジアミノピリミジン誘導体に関し；それはさらにそれらの製造法、それらを含んで成る組成物、ならびに薬剤としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は特異的なドーパミンＤ4レセプター拮抗作用を表し、また、とりわけ精神分裂病のような精神病性疾患の治療および／もしくは予防において、抗精神病薬としてとりわけ有用でありうる。加えて、本発明は、放射活性同位体を含有する式（Ｉ）の化合物；ドーパミンＤ4レセプター部位のマーキング（marking）方法；および器官の画像化方法に関する。
ドーパミンレセプターは動物体内の多くの生化学的機能に重要であることは一般に容認される知識である。例えば、これらのレセプターの変化された機能は、精神病のみならず、しかしまた不安、嘔吐、運動機能、嗜癖、睡眠、摂食、学習、記憶、性的挙動、免疫学的応答および血圧の調節の発生にも関係する。ドーパミンレセプターは多数の薬理学的事象を制御し、そのいくつかは今までは未知であるため、Ｄ4レセプターに対する特異的結合親和性を表す化合物がヒトで広範な治療効果を発揮しうる可能性が存在する。
1990年８月１日に公開されたEP-A-0,379,806は、Ｎ−［２−［（４−ピペリジニル）アミノ］−４−ピリミジニル］ベンズアミドを開示し、また、包括的に、２−［（４−ピペリジニル）アミノ］−４−（モノもしくはジ（アルキル）アミノ）ピリミジン誘導体を記述し、全ては動物の末梢および中枢神経系の神経学的疾患において治療上の潜在能力を有する。さらに、1993年９月２日に公開されたWO 93/17017は、包括的に、５−ＨＴ1様拮抗活性を示すＮ−［１−（２，３−ジヒドロ−（１，４−ベンゾジオキシンもしくはベンゾフラニル）−２−イルアルキル）−４−ピペリジニル］−２，４−ジアミノピリミジン誘導体を開示する。
本発明の２，４−ジアミノピリミジン誘導体は、驚くべきことに、高度のドーパミンＤ4レセプター結合親和性を示す。さらに、本化合物は、ヒト体内の他のドーパミンレセプターを上回るドーパミンＤ4レセプターに対する選択的親和性を有する。主題の化合物はまた、例えばσ結合部位のような他のレセプターに対する変動する親和性も示す。
本発明は、式
0004264135.tif 000002
を有する化合物、それらのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性形態に関し、式中、
ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルもしくはＣ3-6アルケンジイルであり；
Ｒ1は水素もしくはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ3-7シクロアルキルであるか；または、
Ｒ2およびＲ3はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になることによりピロリジン、ピペリジンもしくはペルヒドロアゼピン環を形成してもよく；
Ｒ4は水素もしくはハロであり；
Ｑは、アリール、アリールオキシ、ジ（アリール）メチルもしくはヘテロアリールであり；
アリールはナフチルもしくはフェニルであり、前記ナフチルおよびフェニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニル、ハロＣ1-4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノおよびフェニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されてよく；そして
ヘテロアリールは、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくはベンゾジオキソラニルであり；前記ヘテロアリールは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニル、ハロＣ1-4アルキルおよびフェニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されてよい。
前述の定義および下で使用されるように、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する包括的なものであり；Ｃ1-4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を意味し；Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルおよび例えばペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５もしくは６個の炭素原子を有するそのより高級な相同物を包含することを意味し；Ｃ1-6アルカンジイルは、例えば、１，１−メタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイルなどのような、１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を意味し；Ｃ3-6アルケンジイルは、例えば、２−プロペン−１，３−ジイル、３−ブテン−１，４−ジイル、２−ブテン−１，４−ジイル、２−ペンテン−１，５−ジイル、３−ペンテン−１，５−ジイル、３−メチル−２−ブテン−１，４−ジイル、３−ヘキセン−１，６−ジイルなどのような、１個の二重結合を含有しかつ３から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖および分枝状鎖の炭化水素基を意味し；そしてピペリジン環の窒素原子に結合される前記Ｃ3-6アルケンジイルの炭素は好ましくは飽和され；ハロＣ1-4アルキルは、多ハロ置換Ｃ1-4アルキル、とりわけ１ないし６個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル、より具体的にはジフルオロもしくはトリフルオロメチルを意味する。
Ｑにより表されるヘテロアリール基は、適切な場合、いずれかの環の炭素もしくはヘテロ原子により式（Ｉ）の分子の残余と結合していてもよい。従って、例えば、ヘテロアリール基がベンゾジオキソラニルである場合、それは２−ベンゾジオキソラニル、４−ベンゾジオキソラニル、５−ベンゾジオキソラニル、６−ベンゾジオキソラニルおよび７−ベンゾジオキソラニルであってよく；それがキノリニルである場合、それは２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルおよび８−キノリニルであってよく；それが２，３−ジヒドロベンゾフラニルである場合、それは２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルおよび２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルであってよい。
上で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上活性な無毒性の酸付加塩の形態を含んで成ることを意味する。前記塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基の形態を、無機酸例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸のような適切な酸で処理することにより得ることができる。
上で使用されるところの付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩が形成することが可能である溶媒和物も含んで成る。こうした溶媒和物は例えば水和物、アルコラートなどである。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドの形態は、１個もしくはいくつかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んで成ることを意味する。
上および下で使用されるところの「立体化学的異性形態」という用語は、それで式（Ｉ）の化合物が存在しうる全ての可能な異性形態を意味する。別の方法で挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、全ての可能な立体化学的異性形態の混合物、およびとりわけラセミ混合物を示し、前記混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性形態およびこうした形態の混合物は、明らかに、式（Ｉ）により包含されることが意図されている。
好ましくは、Ｒ1はＣ1-4アルキルである。
好ましくは、Ｒ2はＣ1-6アルキルもしくはＣ3-7シクロアルキルであり、かつ、Ｒ3は水素もしくはＣ1-6アルキルであるか、または、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する窒素原子と一緒になることでピロリジン環を形成する。
好ましくは、Ａｌｋは直鎖状のＣ1-6アルカンジイルもしくは直鎖状のＣ3-6アルケンジイルであり、より具体的には、Ａｌｋはメチレン、１，３−プロパンジイルもしくは１，４−ブタンジイルである。
適当には、アリールは２−ナフチル、３−ナフチル、フェニルまたは一もしくは二置換フェニルである。
適当には、ヘテロアリールは、場合によっては置換される２−キノリニル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−インドリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルもしくは５−ベンゾジオキソラニルである。
特定の化合物の第一の群は、Ａｌｋが直鎖状のＣ1-6アルカンジイルであり、かつ、Ｑが、場合によっては置換されるフェニル、２−ナフチル、２−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルもしくは５−ベンゾジオキソラニルである式（Ｉ）の化合物である。
特定の化合物の第二の群は、Ｒ1がＣ1-4アルキルであり；Ｒ2がＣ1-6アルキルもしくはＣ3-7シクロアルキルであり、かつ、Ｒ3が水素、Ｃ1-6アルキルであるか；もしくはＲ2およびＲ3がそれらが結合する窒素原子と一緒になる場合にピロリジン環を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
興味深い化合物はＲ4が水素である式（Ｉ）の化合物である。
好ましい化合物は、Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がメチル、エチル、プロピルもしくはシクロプロピルであり、かつ、Ｒ3が水素、メチルもしくはエチルであるか；または、Ｒ2およびＲ3がそれらが結合する窒素原子と一緒になる場合にピロリジン環を形成し；Ａｌｋがメチレンであり、そしてＱが場合によっては置換されるフェニル、２−ナフチル、２−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルもしくは５−ベンゾジオキソラニルである、特定の化合物である。
より好ましい化合物は、Ｒ2がメチル、エチルもしくはシクロプロピルであり、かつ、Ｒ3が水素もしくはメチルであるか；または、Ｒ2およびＲ3がそれらが結合する窒素原子と一緒にされる場合にピロリジン環を形成する、好ましい化合物である。
最も好ましい化合物は、
Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ2−メチル−Ｎ2−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ2−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ4−エチル−Ｎ2−メチル−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ2−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ2−メチル−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ2−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ2−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−Ｎ2−［１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−Ｎ2−［１−［（４−メチルフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−Ｎ2−［１−［（３−メチルフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン；それらの立体化学的異性の形態および製薬学的に許容できる付加塩
である。
式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（III）の中間体を式（II）（式中Ｗは例えばハロゲンのような適切な反応性脱離基を表す）の中間体でＮ−アルキル化することにより製造され得る。この反応は、例えばメチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中、例えば炭酸ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下、そして場合によってはヨウ化カリウムの存在下に実施され得る。攪拌が反応速度を高めることができる。この反応は、便宜的には、室温と還流温度との間にわたる温度で実施されてよい。
0004264135.tif 000003
Ａｌｋが最低１個の水素原子をもつ１個の炭素原子によりピペリジン環の窒素に結合する式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ａ）により表され、また前記ＡｌｋはＡｌｋ’Ｈにより表される）は、式（III）の中間体を式Ｑ−Ａｌｋ’＝Ｏ（IV）のアルデヒドもしくはケトンで還元的にＮ−アルキル化することにより製造され得、前記Ｑ−Ａｌｋ’＝Ｏは、オキソ基により２個のジェミナル水素原子を置き換えることによりＱ−Ａｌｋ’Ｈ2から誘導される。
0004264135.tif 000004
前記還元的Ｎ−アルキル化は、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエンもしくはそれらの混合物のような反応不活性溶媒中、かつ、例えばホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムもしくはホウ水素化トリアセトキシのような還元剤の存在下に実施されうる。例えばパラジウム炭（Palladium-on-charcoal）もしくは白金炭（platinum-on-charcoal）のような適する触媒と共同して、還元剤として水素を使用することもまた好都合でありうる。水素が還元剤として使用される場合は、例えばアルミニウムtert-ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に添加することが有利でありうる。反応体および反応生成物中のある官能基の所望されないさらなる水素化を予防するため、反応混合物に適切な触媒毒例えばチオフェンもしくはキノリン−イオウを添加することもまた有利でありうる。反応速度を高めるために、温度が、室温と反応混合物の還流温度との間の範囲に上昇されてよく、また、場合によっては水素ガスの圧が上昇されてよい。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、技術既知のＮ−アルキル化手順に従い、式（Ｖ）の中間体を式（VI）（式中Ｗ1は例えばハロのような適する脱離基である）の中間体と反応させることにより製造され得る。
0004264135.tif 000005
式（Ｉ）の化合物はまた、技術既知の変換反応に従い、式（Ｉ）の他の化合物にも転化されうる。例えば、Ｒ4が水素である式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ−１）により表される）が、Ｒ4がハロゲン原子である式（Ｉ）の化合物に転化されることができ、前記化合物は式（Ｉ−ｂ−２）により表される。例えば、ヨウ素原子が、前記化合物を、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドおよび塩化ヨウ素の混合物もしくはその機能的類似物と反応させることにより、式（Ｉ−ｂ−１）の化合物のピリミジン環の５位に導入されうる。あるいは、式（Ｉ−ｂ−１）の化合物のピリミジン環の５位のヨウ素原子の導入は、前記化合物を過酸化物およびヨウ素の混合物と反応させることにより確立されうる。
式（Ｉ）の化合物はまた、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するための技術既知の手順に従って、対応するＮ−オキシドの形態に転化されうる。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施されうる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んで成り；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボ過酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボ過酸、例えば３−クロロベンゼンカルボ過酸のような過酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばtert-ブチルヒドロペルオキシドを含んでよい。適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール例えばエタノールなど、炭化水素例えばトルエン、ケトン例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタンおよびこうした溶媒の混合物である。
出発原料および中間体のいくつかは既知化合物であり、そして、商業的に入手可能であるかもしくは当該技術分野で一般に既知の慣習的反応手順に従って製造されうる。例えば、式（III）の中間体は、WO-93/17017に記述される手順に従って製造されることができる。
以下の段落において、前述の製造で使用された中間体を製造するいくつかの方法が記述される。
式（III）の中間体は、技術既知のＮ−アルキル化法に従って、式（VII）（式中Ｐ1は例えばアルキルオキシカルボニルのような保護基である）の中間体を式（VI）の中間体と反応させ、そしてその後Ｐ1を除去することにより製造され得る。
0004264135.tif 000006
式（Ｖ）の中間体は、技術既知のＮ−アルキル化法に従って式（VIII）（式中Ｐ2は例えばアルキルオキシカルボニルのような適する保護基である）の中間体を式（II）の中間体と反応させ、そしてその後Ｐ2を除去することにより製造され得る。
0004264135.tif 000007
式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび本発明の中間体のいくつかは最低１個の非対称炭素原子を含有する。前記化合物および前記中間体の純粋な立体化学的異性の形態は、技術既知の手順の応用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化のような物理的方法、もしくはクロマトグラフィー技術、例えばカウンターカレント分配、液体クロマトグラフィーなどの方法により分離され得る。鏡像異性体は、まず、ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適する分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化すること；その後、例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法によりジアステレオマー塩もしくは化合物の前記混合物を物理的に分割すること；そして、最終的に、前記分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより、前記ラセミ混合物から得ることができる。
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性の形態を分離する別法は、液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性の形態はまた、適切な中間体および出発原料の純粋な立体化学的異性の形態からも得ることができるが、しかし介在（intervening）反応が立体特異的に起こる。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混合された立体化学的異性の形態は本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性の形態は、ドーパミンＤ4レセプターの強力なアンタゴニストである。すなわち、それらは高度のドーパミンＤ4レセプター結合親和性を示し、かように、下述される薬理学的実施例で立証されるように、内因性リガンド、とりわけドーパミンのドーパミンＤ4レセプターへの結合を阻害する。本化合物のドーパミンＤ4レセプターへの結合の拮抗的効果がシグナル伝達アッセイで確認された。
本化合物はいわゆる「示差強化試験低速72秒（differential reinforcement test low rate 72 seconds）」試験（ＤＲＬ−７２）で興味深い活性を示し、これはインビボ試験であり、ここでは高用量で与えられた大部分の臨床的に活性の抗うつ薬が活性を示す。前記試験において、ラットは、それらが２回のレバー押しの間に完全に72秒待った場合にのみ、レバーを押すことにより食餌を得ることができる。本Ｄ4アンタゴニストはラットのより効率的な挙動を誘発する一方、未処理の動物は、それらの報奨（award）を最大にするように、レバーを押しそして適切なタイミングにそれを服従させるそれらの衝動的傾向を制御することが困難であることを見出す。本化合物のような特異的Ｄ4アンタゴニストのモデルとしてのこのＤＲＬ−７２試験の有用性は、（ａ）マンキ（Manki）ら（Journal of Affecive Disorders 40（1996）、7-13）が、Ｄ4レセプター遺伝子多形と気分障害との間に有意の関連が存在することを見出したという事実、および（ｂ）Ｄ4レセプターは、霊長類、ヒトならびにげっ歯類で、海馬、内鼻（entorhinal）および大脳皮質で最も高密度であることが既知であるという事実によりさらに支持される。
ドーパミンＤ4レセプターへの拮抗は、前記レセプターの活性化、とりわけ過度の活性化により誘発される現象に関連する多様な症状を抑制するもしくは和らげることができる。結果として、ドーパミンＤ4媒介性神経伝達を変化させる本化合物の能力は、それらを、睡眠障害、性的障害、思考障害、損なわれた情報処理、精神病、情動精神病、非器質性精神病、人格障害、精神医学的気分障害、行為および衝動障害、分裂病性および分裂感情性障害、多渇症、双極性障害、不快性そう病、不安および関連障害、消化器疾患、肥満、嘔吐、髄膜炎のようなＣＮＳの細菌感染症、学習障害、記憶障害、パーキンソン病、うつ、神経弛緩薬からの錐体外路の副作用、神経弛緩薬性悪性症候群、視床下部下垂体疾患、うっ血性心不全、薬物およびアルコール依存症のような化学物質依存症、血管および心血管系疾患、眼疾患、失調症、晩発性ジスキネジー、ジル・ド・ラ・ツレット症候群および他の運動過剰症、痴呆、虚血、静座不能のような運動障害、高血圧ならびにアレルギーおよび炎症のような機能亢進した免疫系により引き起こされる疾患のような、それに関連する多様な疾患の治療および／もしくは予防において潜在的に役立つようにする。
本発明の化合物は、例えばドーパミンＤ2レセプターのような他のドーパミンレセプターに比較して、ドーパミンＤ4レセプターに対する親和性を際立って示す。ドーパミンＤ4レセプター拮抗活性と他のドーパミンレセプター活性との間のこうした解離は、上述の疾患の治療および／もしくは予防で付加的に役立ちうる。例えば、ヴァン  トル（Van Tol）ら（Nature 1991、350、610-614）は、ドーパミンＤ2レセプターにより小さく明白な作用を有する一方でドーパミンＤ4レセプターと選択的に相互作用し得る化合物は、古典的抗精神病薬の所望されない錐体外路もしくは神経内分泌の副作用のより小さい傾向があるという付加的な利益を伴い、古典的抗精神病薬と同じ有益なレベルの抗精神病活性を有するとみられることを示唆した。従って、本化合物は、とりわけ精神分裂病のような精神病性疾患の治療および／もしくは予防における抗精神病薬として、とりわけ有用である。
ドーパミンＤ4レセプターに拮抗するそれらの潜在力に加え、主題の化合物はまた、例えばσ結合部位のような他のレセプターに対する変動する親和性も示す。
ドーパミンＤ4レセプターの過度の活性化を伴う疾患の治療および／もしくは予防、とりわけ精神分裂病のような精神病性疾患の治療における主題の化合物の有用性のゆえに、本発明はこうした疾患に罹っている温血動物の治療方法を提供し、前記方法は、ドーパミンＤ4レセプター拮抗量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシドもしくは製薬学的に許容できる酸付加塩の全身投与を含んで成る。
本発明は、かように、薬剤としての使用のための上に定義されるような式（Ｉ）の化合物にもまた関する。さらに、本発明はまた、精神病性疾患を治療する薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
本明細書で使用されるところの「ドーパミンＤ4レセプター拮抗量」という用語は、ドーパミンＤ4レセプターへの内因性リガンド、とりわけドーパミンの結合を阻害するのに十分な量を指す。上に挙げられたような疾患の治療の当業者は、有効なドーパミンＤ4レセプター拮抗１日量が約0.01mg/kgから約10mg/kg体重まで、より好ましくは約0.04mg/kgから約4mg/kg体重までであることができることを決定し得る。当該化合物は１日１ないし４回の計画で投与されてよい。
所望されない副作用を引き起こすことなく、精神分裂病のような精神病性疾患の症状を緩和するためには、本発明に従った化合物の投薬量レベルは、理想的には、全くないもしくは無視してよい所望されない錐体外路もしくは神経内分泌の副作用を引き起こす好都合なドーパミンＤ2レセプター占有を表す一方で、投与される用量がドーパミンＤ4レセプターを本質的に完全に封鎖することにおいて有効であるように選択される。
所望の場合は、本発明に従った化合物は、別の抗精神病薬、例えば以下の機構すなわちドーパミンＤ2レセプター封鎖、５−ＨＴ2レセプター封鎖、５−ＨＴ1A作動作用（agonism）および５−ＨＴ3拮抗作用の１種もしくはそれ以上を介してその効果を生じる１種とともに併用投与されてよい。こうした情況において、高められた抗精神病効果は、例えば強力なドーパミンＤ2レセプター封鎖により引き起こされるもののような副作用の対応する増強なしに予見されうるか；もしくは、低下された副作用を伴う匹敵する抗精神病効果があるいは予見されうる。こうした併用投与は、患者がすでに例えば慣習的抗精神分裂病薬物を必要とする抗精神分裂病治療計画服用を確立される場合に所望されてよい。
投与の目的上、主題の化合物は多様な製薬学的形態に処方されてよい。本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての酸付加塩としてもしくはその遊離塩基の形態の特定の化合物の有効なドーパミンＤ4レセプター拮抗量が、製薬学的に許容できる担体と親密な混合状態で合わせられ、これは投与に所望される製剤の形態に依存する幅広く多様な形態を取りうる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で、経皮でもしくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口投与剤形の組成物の製造においては、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体のいずれかが；もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体が使用されてよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を代表し、この場合は固形の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物に関しては、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含んで成ることができるが、とは言え、例えば溶解性を補助する他の成分が包含されてよい。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な液剤が製造されうる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な液剤は、持続性作用のため油中で処方されてよい。この目的上適切な油は、例えば、落花生油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造されることができ、その場合には、適切な液体の担体、懸濁化剤などが使用されてよい。経皮投与に適する組成物においては、担体は、小さな比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組み合わされる浸透増強剤および／もしくは適する湿潤化剤を場合によっては含んで成り、これらの添加物は皮膚でいかなる有意の有害な効果も引き起こさない。前記添加物は皮膚への投与を助長することができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに役立ちうる。これらの組成物は、多様な方法で、例えば経皮貼付物、スポットオンもしくは軟膏として投与されてよい。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、対応する遊離塩基の形態を上回るそれらの増大された水溶解性により、水性組成物の製造においてより適する。
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、上述の製薬学的組成物を投薬単位形態で処方することがとりわけ有利である。本明細書および本明細書の請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに、所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線をつけられた錠剤もしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末の包装（powder packet）、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された複合物である。
ドーパミンＤ4レセプターに対するそれらの高度の特異性のため、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物はまた、レセプター、とりわけドーパミンＤ4レセプターに印をつけるもしくはこれらを同定するのにも有用である。この目的には、本発明の化合物は、とりわけ、分子中の１個もしくはそれ以上の原子をそれらの放射活性同位体により部分的にもしくは完全に置き換えることにより標識されることを必要とする。興味深い標識化合物の例は、ヨウ素、臭素もしくはフッ素の放射活性同位体である最低１個のハロを有する化合物；または最低１個の11Ｃ原子もしくはトリチウム原子を有する化合物である。
１個の特定の群は、Ｑが放射活性ハロゲン原子で置換されたアリールもしくはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物、またはＲ4が放射活性ハロゲン原子である化合物から成る。原則として、ハロゲン原子を含有する式（Ｉ）のいかなる化合物も、ハロゲン原子を適する同位体により置き換えることにより放射標識されやすい。この目的に適するハロゲン放射性同位体は、放射活性ヨウ化物例えば122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ；放射活性臭化物例えば75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒおよび82Ｂｒ、ならびに放射活性フッ化物例えば18Ｆである。放射活性ハロゲン原子の導入は、適する交換反応、もしくは式（Ｉ）のハロゲン誘導体を製造するための上述されたような手順のいずれか１種、とりわけ式（Ｉ−ｂ−１）の化合物を式（Ｉ−ｂ−２）の化合物に転化するための反応を使用することにより実施され得る。
好ましい標識化合物は、Ｑが123Ｉ、125Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒもしくは18Ｆで置換されたアリールもしくはヘテロアリールであるか；または、Ｒ4が123Ｉ、125Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒもしくは18Ｆである式（Ｉ）の化合物である。Ｒ4が125Ｉである式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
式（Ｉ）の化合物の放射標識の別の興味深い形態は、炭素原子を11Ｃ原子により置換すること、もしくはトリチウム原子による水素原子の置換による。こうした11Ｃ原子の導入は、便宜的に、Ｒ1、Ｒ2および／もしくはＲ3が水素である式（Ｉ）の化合物を、11Ｃ標識されたアルキル化剤を使用してＮ−アルキル化することにより実施される。式（Ｉ−ａ）のトリチウム放射標識化合物は、還元剤としての3Ｈ2ガスの存在下かつ適する触媒と共同しての、式（III）中間体の式（IV）の中間体での還元的Ｎ−アルキル化により製造され得る。ハロゲン原子を含有する式（Ｉ）の化合物はまた、例えばパラジウム担持活性炭（palladium on activated carbon）のような適する触媒の存在下に、3Ｈ2ガスでハロゲン原子を交換することにより、式（Ｉ）のトリチウム放射標識化合物に適当に転化されてもよい。
これ故に、式（Ｉ）の前記放射標識化合物は、生物学的物質中（biological material）のドーパミンＤ4レセプター部位に特異的に印をつける方法において使用され得る。前記方法は、（ａ）式（Ｉ）の化合物を放射標識すること、（ｂ）この放射標識化合物を生物学的材料に投与すること、そしてその後（ｃ）放射標識化合物からの放出を検出すること、の段階を含んで成る。生物学的物質という用語は、生物学的起源を有する全ての種類の物質を含んで成ることを意味される。より具体的には、この用語は、組織サンプル、血漿もしくは体液、しかしまた動物、とりわけ温血動物、もしくは器官のような動物の一部も指す。
式（Ｉ）の放射標識化合物はまた、試験化合物がドーパミンＤ4レセプター部位を占有もしくはこれに結合する能力を有するかどうかをスクリーニングするための作用物質としても有用である。試験化合物がドーパミンＤ4レセプター部位から式（Ｉ）の化合物を追い出すことができる程度は、ドーパミンＤ4レセプターのアゴニスト、アンタゴニストもしくは混合されたアゴニスト／アンタゴニストのいずれかとしての試験化合物の能力を示すことができる。インビボのアッセイで使用される場合、この放射標識化合物は適切な組成物で動物に投与され、そして、前記放射標識化合物の占有場所（location）が、例えば、シングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）もしくは陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）などのような画像化技術を使用して検出される。この様式において、身体全体のドーパミンＤ4レセプター部位の分布が検出され得、また、例えば脳のようなドーパミンＤ4レセプター部位を含有する器官が、上に挙げられる画像化技術により可視化され得る。ドーパミンＤ4レセプター部位に結合する式（Ｉ）の放射標識化合物を投与すること、そして放射活性化合物からの放出を検出することによる、器官のこの画像化方法もまた、本発明の一部を構成する。
以下の実施例は本発明の範囲を具体的に説明することおよびこれを制限しないことが意図される。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
ａ）エチル４−（メチルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（111.75g）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリミジンアミン（47.3g）の混合物を油浴中で120℃で22時間攪拌かつ加熱する。反応混合物を冷却し、そして生成物をトリクロロメタン（500ml）に溶解する。水（300ml）を添加し、そして層を分離する。有機相を水（200ml）で洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させる。残渣を石油エーテル中での摩砕で凝固させる。生成物を濾過分離し、そしてジイソプロピルエーテル（390ml）から結晶化する。０℃に冷却した後、生成物を濾過分離し、そして乾燥して、55.5g（59.7％）のエチル４−［［４−ジメチルアミノ−２−ピリミジニル］メチルアミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１）を生じる。
ｂ）中間体１（52.5g）、水酸化カリウム（95.4g）および２−プロパノール（950ml）の混合物を18時間攪拌かつ還流する。反応混合物を蒸発させ、そして水（900ml）を残渣に添加する。全体を沸騰水浴中で30分間攪拌し、そして、蒸発を、２−プロパノールの全ての痕跡が除去されるまで継続する。冷却した後、生成物をジクロロメタン（270ml）で２回抽出する。合わせられた抽出物を、280倍のジイソプロピルエーテル（390ml）で洗浄する。０℃に冷却した後、生成物を濾過分離し、そして乾燥して、29g（72.5％）のＮ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−Ｎ2−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体２）を生じる。
類似の方法で、
Ｎ4−エチル−Ｎ2−メチル−Ｎ2−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体３）；
Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ2−メチル−Ｎ2−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体４）；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニル）−４−（１−ピロリジニル）−２−ピリミジンアミン（中間体５）；
Ｎ2，Ｎ4−ジメチル−Ｎ2−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体６）；
Ｎ2−ブチル−Ｎ4，Ｎ4−ジメチル−Ｎ2−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体７）；
Ｎ4，Ｎ4−ジメチル−Ｎ2−メチル−Ｎ2−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体８）；
Ｎ2−メチル−Ｎ2−（４−ピペリジニル）−Ｎ4，Ｎ4−ジプロピル−２，４−ピリミジンジアミン（中間体９）；
Ｎ2−エチル−Ｎ4，Ｎ4−ジメチル−Ｎ2−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体１０）；
Ｎ4，Ｎ4−ジメチル−Ｎ2−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体１１）；
Ｎ2−メチル−Ｎ2−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体１２）；
Ｎ4−ブチル−Ｎ2−メチル−Ｎ2−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体１３）；および
Ｎ2−メチル−Ｎ4−（１−メチルエチル）−Ｎ2−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体１４）
を製造した。
実施例Ａ．２
２−プロパノール（32ml）中の中間体（７）（6.8g）の溶液を濃硝酸で酸性化した。結晶化された生成物を濾過分離し、そして乾燥して、７g（70.7％）のＮ2−ブチル−Ｎ4，Ｎ4−ジメチル−Ｎ2−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミンジニトレート（中間体１５；融点168.6℃）を生じた。
類似の方法で、中間体（８）および（９）のジニトレート塩を製造した。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ．１
４−メチル−２−ペンタノン（２ml）中のブロモメチルベンゼン（0.06g）、中間体３（0.100g）および炭酸ナトリウム（0.100g）の混合物を60℃で一夜攪拌した。混合物を濾過し、15mlの総体積が得られるまでジクロロメタンで希釈し、その後シリカゲルでの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：Ａ＝ジクロロメタンおよびＢ＝ジクロロメタン／メタノール  90／10：20分にわたり100％Ａから100％Ｂまで；125ml/分）により精製した。所望のフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させて、0.03gのＮ4−エチル−Ｎ2−メチル−Ｎ2−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物６）を生じた。
実施例Ｂ．２
４−メチル−２−ペンタノンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにより置き換えることを除いては、実施例Ｂ．１に記述されたものと同じ手順を使用し、中間体２を、１−（２−クロロエチル）−３−メトキシベンゼンと反応させて、Ｎ2−［１−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−２，４−ピリミジンジアミン（化合物２６、融点104.8℃）を形成させた。
実施例Ｂ．３
実施例Ｂ．１に記述されたものと同じ手順を使用し、かつ反応混合物に少量のヨウ化カリウムを添加して、中間体２を、１，１’−（４−クロロブチリデン）ビス［４−フルオロベンゼン］と反応させて、Ｎ2−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４４、融点106.3℃）を形成させた。
実施例Ｂ．４
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（55ml）中の、クロロメチルベンゼン（1.9g）、中間体２（３g）およびトリエチルアミン（2.62g）の混合物を75℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そしてトルエンで抽出した。分離された有機層を水で３回洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰石油エーテルに溶解し、そして活性炭で処理した。混合物を温時ディカライト（dicalite）で濾過し、そして濾液を濃縮した。濃縮物を氷浴上で冷却し、そして生じる沈殿物を濾過分離し、そして乾燥して、2.3g（54.4％）のＮ2，Ｎ4，Ｎ4−トリメチル−Ｎ2−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８）を生じた。
実施例Ｂ．５
メタノール（250ml）中の中間体４（4.9g）および１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアルデヒド（３g）の混合物を、50℃で、チオフェン（４％；１ml）の存在下、触媒としての白金活性炭（platinum on activated carbon）（２g）で水素化した。水素の取り込み後、触媒をディカライトで濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  90／10）により精製した。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、そしてエタンジオン酸塩（１：２）に転化した。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥して、7.43g（66.2％）のＮ2−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ2−メチル−２，４−ピリミジンジアミンエタンジオエート（１：２）（化合物６７）を生じた。
実施例Ｂ．６
１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンアミン（8.17g）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリミジンアミン（6.3g）の混合物を120℃で20時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（アンモニア）  96／４）により精製した。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥して、3.69g（28.4％）のＮ4，Ｎ4−ジメチル−Ｎ2−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１１）を生じた。
実施例Ｂ．７
ジクロロメタン（25ml）およびメタノール（10ml）中の化合物６７（0.005mol）および炭酸カルシウム（0.0065mol）の混合物を室温で攪拌した。ジクロロメタン（５ml）およびメタノール（５ml）中のベンジルトリメチルアンモニウムジクロロイオデート（0.005mol）の溶液を室温で滴下した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、その後水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  95／５）により精製した。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（1.6g）をエタノールに溶解し、そして（Ｅ）−２−ブテンジオン酸で（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（３：２）に転化した。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥して、1.28g（41.1％）のＮ2−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ2−メチル−５−ヨード−２，４−ピリミジンジアミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：３）水和物（１：１）（化合物８８）を生じた。
実施例Ｂ．８
化合物６７（1.6mg）、酢酸（0.5ml；100％）、Ｉ125（100μCu）および過酸化水素（0.1ml）の混合物を室温で攪拌した。反応を亜硫酸ナトリウム溶液（1.8ml；１M）で停止し（quenched）、Ｎ2−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ4−シクロプロピル−Ｎ2−メチル−５−ヨード−125Ｉ−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８９）を生じた。
表１ないし５は、上の実施例の一に従って製造された式（Ｉ）の化合物を列挙する。
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Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：ドーパミンＤ4レセプターに対するインビトロ結合親和性
式（Ｉ）の化合物のドーパミンＤ4レセプターとの相互作用を、インビトロ放射リガンド結合実験で評価した。
ドーパミンＤ4レセプターに対する高結合親和性をもつ低濃度の3Ｈ−スピペロンを、クローニングされたヒトＤ4レセプター（レセプターバイオロジー（Receptor Biology）、米国メリーランド州）を発現する、トランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物のサンプルと緩衝培地でインキュベーションした。結合の平衡に到達した場合に、レセプター結合放射活性を非結合放射活性から分離し、そしてレセプター結合活性を計数した。多様な濃度でインキュベーション混合物に添加された試験化合物のドーパミンＤ4レセプターとの相互作用を、ショッテ（Schotte）ら（Psychopharmacology、1996）により記述されるような競争結合実験で評価した。番号１、２、５〜１０、１２〜１４、１６〜２４、２６〜３２、３４〜４５、５２、５３、５５、５９、６１〜６３、６６、６８、７０、７３〜７６、７８、８０、８１および８３〜８８の化合物は、７より大きなもしくはこれに等しいｐＩＣ50を有した（ｐＩＣ50は−logＩＣ50と定義され、ＩＣ50はドーパミンＤ4レセプターの５０％阻害を引き起こす試験化合物の濃度である）。
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例全体で使用されるところの「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体化学的異性の形態に関する。
実施例Ｄ．１：カプセル剤
20gのＡ．Ｉ．、６gのラウリル硫酸ナトリウム、56gのデンプン、56gの乳糖、0.8gのコロイド状二酸化ケイ素、および1.2gのステアリン酸マグネシウムを、一緒に活発に攪拌する。生じる混合物を、その後、1000個の適する硬ゼラチンカプセルに充填し、それぞれは20mgのＡ．Ｉ．を含んで成る。
実施例Ｄ．２：フィルムコーティング錠
錠剤核の製造
100gのＡ．Ｉ．、570gの乳糖および200gのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後、約200mlの水中の５gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。水分を含む粉末混合物を篩過し、乾燥しそして再度篩過する。その後、100gの微結晶性セルロースおよび15gの水素化植物油を添加する。全体を十分に混合し、そして錠剤に圧縮し、10,000個の錠剤を与え、それぞれは10mgの有効成分を含んで成る。
コーティング
75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの溶液に、150mlのジクロロメタン中の５gのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの１，２，３−プロパントリオールを添加する。10gのポリエチレングリコールを溶融し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後、2.5gのマグネシウムオクタデカノエート、５gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃縮着色懸濁液を添加し、そして全体を均質化する。錠剤核を、かように得られた混合物でコーティング装置中でコーティングする。
実施例Ｄ．３：経口液剤
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４lの沸騰純水に溶解した。この溶液３lに、まず、10グラムの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸、そしてその後20グラムのＡ．Ｉ．を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残存する部分と合わせ、そして12lの１，２，３−プロパントリオールおよび３lのソルビトール70％溶液をそれに添加した。40グラムのサッカリンナトリウムを0.5lの水に溶解し、そして２mlのラズベリーエッセンスおよび２mlのグズベリーエッセンスを添加した。後者の溶液を前者と合わせ、水を20lの体積まで適量添加し、茶さじ（５ml）あたり５mgの有効成分を含む経口液剤を提供した。生じる液剤を適する容器に充填した。
実施例Ｄ．４：注入可能液剤
1.8グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、約0.5lの沸騰注射用蒸留水に溶解した。約50℃に冷却した後、攪拌しながら、４グラムの乳酸、0.05グラムのプロピレングリコールおよび４グラムのＡ．Ｉ．を添加した。この溶液を室温に冷却し、そして１lまで適量の注射用蒸留水を補充し、４mg/mlのＡ．Ｉ．を含む溶液を与えた。この溶液を濾過により滅菌しそして滅菌容器に充填した。