(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用者が手で保持することができるような大きさであって、エーロゾルを使用者の口に向ける出口開口を有する筐体を備え、
該筐体は、収容容器及び計量システムを含み、エーロゾル化される液体を収容すると共にその液体を送り出す分注システムを備え、
前記計量システムは、
液体をエーロゾル化してエーロゾルを前記出口開口に送り出す電気流体力学装置と、
該電気流体力学装置に、液体をエーロゾル化するのに十分な電圧を印加する電源システムと、
前記収容容器と連通した吸入口と前記電気流体力学装置と連通した排出口とを有する、所定量の液体を集めるための室と、
該室の上の室筐体と、
前記室に隣接した室筐体ばねと、
前記筐体から突出して押下可能な作動ボタンと、
前記室筐体の上に位置すると共に前記作動ボタンに連動するボタンばねと
を備え、前記収容容器から前記電気流体力学装置に薬剤の一服量を送り出し、
前記ボタンばねは、前記作動ボタンが押下されると室筐体に対して下向きの力を及ぼして、前記排出口を通して前記室内の液体を押し出し、前記室筐体ばねは、前記作動ボタンが解除されると前記室筐体に対して上向きの力を及ぼし、前記室筐体の上方への移動は前記室内に真空を生じさせて、前記吸入口を通して前記収容容器から液体を吸入し、前記室の体積は、前記室筐体の上方への移動を制限する調節可能な止め具によって調節される肺疾患用エーロゾル送出装置。
【請求項２】
前記計量システムはさらに、単方向性の液体流を提供するために、前記室の前記吸入口と前記排出口とにチェック・バルブを備える、請求項１に記載の肺疾患用エーロゾル送出装置。
【請求項３】
前記収容容器は抗菌特性を有する、請求項１に記載の肺疾患用エーロゾル送出装置。
【請求項４】
前記収容容器は、単一の服用量ユニットに収納された薬剤用ホルダと、それぞれ単一服用量の薬剤を保持する複数の密封室と、大量のエーロゾル化される薬剤を収納する小型容器とからなる群から選択される、請求項１に記載の肺疾患用エーロゾル送出装置。
【請求項５】
前記収容容器は、それに収容された無菌液の無菌状態を維持できる、請求項１に記載の肺疾患用エーロゾル送出装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景および目的）
本発明は、使用者の肺にエーロゾル化された液体、特に治療特性を有するエーロゾル化された液体を送り出す装置および方法に関する。
【０００２】
治療薬の中には、推進薬なしにエーロゾル化された液体を送り出すことが好ましいものもある。かかる液体は、たとえば電気流体力学装置によってエーロゾル化される場合がある。エーロゾル化される液体は、高電界強度の領域を通って流れるようになされており、それによってその液体には残存電荷が与えられる。この電荷は、液体がノズルを出るときに、液体の表面張力に対して表面電荷の反発力が均衡するように、液体の表面に留まる傾向にあって円錐を形成する（たとえば、M. Cloupeau and B. Prunet-Foch, “Electrohydrodynamic Spraying Functioning Modes: A Critical Review,” J. Aerosol Sci., Vol. 25, No. 6, pp. 1021, 1025-1026 (1994)に記載された、「テイラー円錐」）。最大電荷密度を有する円錐の先端の領域では、液体表面に及ぼされる電気的力が表面張力を超え、細い液体の噴流を発生させる。噴流は分解しておおよそ均一な大きさの小滴になり、小滴はまとまって使用者によって吸入され、エーロゾルを使用者の肺に送り込むことができる飛沫を形成する。
【０００３】
英国オックスフォードにある、オックスフォード大学のロナルド・コフィー博士は、使用者への送出の前に、調合薬をエーロゾル化してエーロゾル粒子を放出する方法を提案して開発した。かかる方法の一つは、４個の放電電極に囲まれた単一の噴霧部（ノズル）と接地されたシールドとを有していて、粒子サイズの単分散化されたスペクトルを発生させる、電気流体力学装置を用いる。
【０００４】
電気流体力学的噴霧を用いる既知の肺疾患用送出装置は扱いにくく、交流電源または大型の直流電源の何れかへの接続を必要とする。これら従来の装置は、予定された治療予約中に治療薬を投与するなどの、総合病院や他の病院での用途に用いるには適しているが、病院環境外での必要に応じた、使用者による直接的な使用には一般的に適していない。従来の装置は、患者の家庭や職場での日常活動中、旅行中および娯楽やレジャー活動中での使用には特に適していない。
【０００５】
電気流体力学的噴霧を用いる既知の肺疾患用送出装置は、使用者が１回から２回息を吸い込む間に、所望量の特定の治療液を送り出すのに十分な流量を欠いてもいる。流量を増加させる試みは概して、装置を手で持って使用するには適さない、より一層大型なものにしてしまうことになった。これらの送出装置は一般的に、広範な伝導率を有する液体を噴霧することもできない。
【０００６】
本発明の目的は、使用者の肺にエーロゾル化された液体を差し支えなく送り出す装置および方法を提供することである。本発明の別の目的は、様々な屋内および屋外の場所で使用できる、小型の携帯可能であって手で握れる大きさの肺疾患送出装置を提供することである。この装置は、病院でない環境で使用者が必要に応じて治療薬を服用することを可能にし、総合病院や臨床医が用いている従来の装置を上回る利点を提供するものと思われる。
【０００７】
本発明のさらに別の目的は、呼吸可能な粒子に分散された所望量の治療液を、使用者が１回から２回息を吸い込む間に投薬できるように、増加させた流量の液体を送り出す、簡易で便利な装置と方法を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、小型で便利な装置において、広い伝導性の範囲を有する治療液を、電気流体力学的に噴霧することができる装置および方法を提供することである。
【０００９】
本発明のさらに別の目的は、広い伝導性の範囲内にある、所望量の治療液を、呼吸可能な粒子の形態で使用者に送り出す際に役立つ、液体をエーロゾル化する装置を提供することである。
【００１０】
（発明の要約）
ここに記載する発明は、電気流体力学的な噴霧によって、使用者の肺に治療特性を有するエーロゾル化された液体を送り出す、簡易で便利な装置および方法を提供する。この装置は、たとえばシャツのポケットやハンドバッグに入れて使用者が快適に持ち運ぶことができるほどに小さく、どこででも使用できるように内蔵電源を有することが好ましい。この装置は使い捨てまたは再使用可能であってもよい。
【００１１】
好適な実施形態において、肺疾患用エーロゾル送出装置は、使用者が手で保持することができるような大きさであって、エーロゾルを使用者の口に向ける出口開口を有する筺体を備える。この筺体は、エーロゾル化される液体を収容し、電気流体力学装置にそれを送り出す分注システムと、液体をエーロゾル化してエーロゾルを出口開口に送り出す電気流体力学装置と、前記電気流体力学装置に、液体をエーロゾル化するのに十分な電圧を印加する電源システムとを収納している。この電源システムは、装置を電池作動式にできるように、電池およびＤＣ−ＤＣ高電圧変換器を備えてもよい。
【００１２】
エーロゾル化される液体は薬剤を含んでもよい。装置の分注システムは、一服用量ユニットに収納された薬剤用のホルダの場合がある、薬剤を収容する収容容器、それぞれが薬剤の一服用量を保持する複数の密封室や大量供給の薬剤を収容する小型容器を備えてもよい。収容容器は抗菌特性を有してもよく、その中に入れられる無菌薬剤の無菌性を維持することができてもよい。
【００１３】
分注システムは、収容容器から電気流体力学装置に薬剤の一服用量を送り出すが、これは計量システムを用いて達成することができる。計量システムは、収容容器と連通した吸入口と電気流体力学装置と連通した排出口とを有する、所定量の液体を集めるための室と、室の上の室筺体と、室に隣接した室筺体ばねと、室筺体の上のボタンばねとを備えてもよい。ボタンばねは、作動ボタンが押下されると室筺体に対して下向きの力を及ぼして、排出口を通して室内の液体を押し出し、室筺体ばねは、作動ボタンが解除されると室筺体に対して上向きの力を及ぼす。室筺体の上方への移動は室内に真空を生じさせて、吸入口を通して収容容器から液体を吸入する。室の体積は、室筺体の上方への移動を制限する調節可能な止め具によって調節される。計量システムはさらに、単方向性の液体流を提供するために、室の吸入口と排出口とにチェック・バルブを備えてもよい。
【００１４】
この装置はさらに、分注システムと連通した制御回路、電気流体力学装置および電源システムを備えてもよい。制御システムは、オン／オフ電力インジケータ、電力節減機能、または無許可の使用者による使用を防止するロックアウトを備えてもよい。
【００１５】
制御回路は、エーロゾル化された液体の流れを開始させる作動装置を備えてもよい。作動装置は、フラッパ・スイッチ、圧力変換器、空気動検出器、または空気速度検出器などの、使用者が１回以上息を吸うことを検出する呼吸センサであってもよく、これは、電気流体力学装置と協働して、エーロゾル化された液体の流れを開始させる。作動装置は、筺体の外部の手動アクチュエータであってもよい。
【００１６】
装置の電気流体力学装置は、少なくとも約２０ Ｌ／秒の流量で液体をエーロゾル化できてもよい。また、小滴の少なくとも約８０％が約５ミクロン以下の直径を有するように、液体をエーロゾル化して小滴にすることができてもよい。
【００１７】
装置の筺体は抗菌特性を有してもよい。筺体の出口開口は、エーロゾルを使用者の口に向けることを補助するように移動可能であってもよい。
【００１８】
別の好適な実施形態においては、肺疾患用エーロゾル送出装置は、使用者が手で保持できる大きさで、エーロゾルを使用者の口に向ける出口開口を有する筺体を備えてもよい。筺体は、エーロゾル化される液体を保持する収容容器と、液体をエーロゾル化してエーロゾルを出口開口に送り出す電気流体力学装置と、液体をエーロゾル化するのに十分な電圧を電気流体力学装置に供給する電源と、エーロゾル化される液体を収容容器から電気流体力学システムに送り出す分注システムとを収納している。
【００１９】
分注システムは、所望量の液体を電気流体力学装置に送り出す計量システムを備えてもよく、これは、機械作動のピストン・ポンプを備えてもよい。計量システムと制御回路とは協働して、服用量カウンタまたは服用量ディスプレイを提供してもよく、これは、投薬された服用量または残余服用量を示すことができる。制御回路は、それと協働して計量システムによる液体の送出を制限するタイマを備えてもよい。また、制御回路は、タイマと協働して、次の服用を行うべきときを示すアラームまたは視覚的なディスプレイによって、使用者に服用すべき旨を気づかせる信号を有していてもよい。制御回路は、計量システムに提供される服用量情報を記憶するか、服用歴を記録するメモリを備える。
【００２０】
この装置の電気流体力学装置は、使用者の肺への薬剤の送出を補助する電荷中和装置を備えてもよい。また、電気流体力学装置は、上面および下面を有するほぼ円形の基板と、基板の下面の周囲に沿って円形状に配置された複数の噴霧部であって、それぞれが基板に設けられた基端部と垂直に下方に向けられた先端部とを有する複数の噴霧部と、基板から下方に延伸するスカートと、それぞれが噴霧部の先端部の範囲でスカートから放射状に内方に延伸する複数の放電電極と、それぞれが放電電極の下流でそれらの間にあるスカートから放射状に内方に延伸する複数の基準電極とを備えてもよい。スカート内には誘電材料が囲われてもよく、スカートは誘電材料で構成されてもよい。
【００２１】
少なくとも１つの噴霧部の先端部には、溝がつけられてもよい。少なくとも１つの噴霧部の外部は、低表面エネルギー・コーティングで被覆されてもよい。電気流体力学装置はさらに、分注システムと噴霧部の基端部との間に延伸するマニフォールドを備えてもよい。
【００２２】
別の好適な実施形態においては、肺疾患用エーロゾル送出装置は、使用者が手で保持できる大きさで、エーロゾルを使用者の口に向ける出口開口を有する筺体を備える。筺体は、エーロゾル化される液体を収容し、それを電気流体力学装置に送り出す分注システムと、液体をエーロゾル化して、エーロゾルを出口開口に送り出す電気流体力学装置と、液体をエーロゾル化するのに十分な電圧を電気流体力学装置に供給する電源とを備える。電気流体力学装置は、残存電荷が噴霧部上を流れる液体の表面に与えられるのに十分な電界強度を有する噴霧部を備え、表面電荷は当初、液体の表面張力と均衡して液体に円錐を形成させ、最終的に、円錐の先端部の領域で液体の表面張力を超えて、分解して呼吸可能な大きさの小滴になる液体の細い噴流を生成するようになっている。
【００２３】
好適な実施形態においては、エーロゾル化された液体治療薬を経口投与する方法は、
前記液体を収容容器に貯蔵するステップと、
前記液体を前記収容容器から電気流体力学装置に分注するステップと、
前記電気流体力学装置を電気的に作動して液体をエーロゾル化し、前記収容容器から前記電気流体力学装置に分注される所望量の液体を計量するステップと、
前記収容容器と前記電気流体力学装置を、使用者が片手で保持できるような大きさの電池作動式の筺体内に収納するステップであって、前記筺体は使用者の口にエーロゾルを向ける出口開口を備えているステップとを含む。
上記の方法において、処置ステップは、エーロゾル化された液体に与えられる電荷を中和することを含んでもよく、電気作動ステップは、使用者の息の吸い込みによって開始されてもよい。
【００２４】
別の好適な実施形態においては、エーロゾル化された液体の治療薬を経口投与する方法は、
前記液体を収容容器に貯蔵するステップと、
前記収容容器から電気流体力学装置に分注される所望量の液体を計量するステップと、
前記液体を前記収容容器から電気流体力学装置に分注するステップと、
前記電気流体力学装置を電気的に作動して液体をエーロゾル化し、前記エーロゾル化された液体を処置して、前記電気流体力学装置によって前記エーロゾル化された液体に与えられる電荷を変えるステップと、
前記収容容器と前記電気流体力学装置を、使用者が片手で保持できるような大きさの電池作動式の筺体内に収納するステップであって、前記筺体は使用者の口にエーロゾルを向ける出口開口を備えているステップとを含む。
電気作動ステップは、使用者の息の吸い込みによって開始されてもよい。
【００２５】
肺疾患用エーロゾル送出装置の別の好適な実施形態は、使用者が片手で保持できるような大きさの筺体であって、使用者の口にエーロゾルを向ける出口開口を有し、エーロゾル化される液体を収容して、それを液体をエーロゾル化する装置に送り出す分注システムを内部に備えた筺体と、前記液体をエーロゾル化してエーロゾルを出口開口に送り出す装置と、前記エーロゾル化装置に、前記液体をエーロゾル化するのに十分な電圧を供給する電源システムとを備える。液体をエーロゾル化する装置は、それぞれが先端部を有する複数の噴霧部であって、荷電源と協働して少なくとも１つの先端部から電気流体力学的噴霧を行うことになる噴霧部と、前記先端部の下流にある複数の放電電極と、前記複数の放電電極の下流にある複数の基準電極とを備える。
【００２６】
本発明は、液体をエーロゾル化する装置をも包含する。好適な一実施形態においては、エーロゾル化装置は、それぞれ先端部を有する複数の噴霧部であって、荷電源と協働して少なくとも１つの先端部からエーロゾル化された噴霧を行うことになる噴霧部と、先端部の下流にある複数の放電電極と、前記複数の放電電極の下流にある複数の基準電極とを備える。また、この装置は、少なくとも１つの先端から電気流体力学的噴霧を行うことになるように、噴霧部を十分に荷電する荷電源を備えてもよい。
【００２７】
複数の放電電極および複数の基準電極は、エーロゾル化された噴霧の方に向けられてもよく、特に、エーロゾル化された噴霧の方に放射状に向けられてもよい。複数の放電電極は互いに等間隔を開けられ、複数の基準電極は放電電極の間の空間に設けられることが好ましい。
【００２８】
また、エーロゾル化装置は、複数の放電電極と複数の基準電極との間に誘電材料を備えてもよい。基準電極は、誘電材料に設けられた溝を通って延伸してもよい。
【００２９】
複数の噴霧部のうちの少なくとも１つは、表面電荷が当初は液体の表面張力と均衡して液体に円錐を形成させ、最終的に円錐の先端部領域で液体の表面張力を超えて、分解して呼吸可能な大きさのエーロゾル化された小滴になる液体の細い噴流を生成するように、残存電荷が噴部上を流れる液体の表面に与えられるのに十分な電界強度を有することが好ましい。複数の放電電極のうちの少なくとも１つは、噴霧部によって生成されたエーロゾル化された小滴にかかる電荷を、ほぼ中和するのに十分な電界強度を有してもよい。
【００３０】
複数の噴霧部の先端部は、垂直に下方に向けられてもよい。複数の噴霧部はほぼ円形状に配置され、互いから等間隔を開けられていることが好ましい。複数の噴霧部のうちの少なくとも１つの先端部には、溝をつけてもよい。また、複数の噴霧部のうちの少なくとも１つの外面は、低表面エネルギー・コーティングで被覆されていてもよい。
【００３１】
別の好適なエーロゾル化装置は、ほぼ円形の断面を有する管状基部と、基部の第１端に軸方向に延伸する先端部をそれぞれ有する複数の噴霧部であって、荷電源と協働して、少なくとも１つの先端部からエーロゾル化された噴霧を行うことになる噴霧部と、それぞれ噴霧部下流の基部の内部に接続された複数の放電電極と、それぞれ複数の放電電極下流の基部の内部に接続された複数の基準電極とを備える。この装置はさらに、少なくとも１つの先端部から電気流体力学的噴霧を行うことになるように、噴霧部を十分に荷電する荷電源を備えてもよい。
【００３２】
複数の放電電極および複数の基準電極は、エーロゾル化された噴霧の方に向けられることが好ましい。複数の放電電極は、複数の噴霧部の先端部領域に設けられてもよい。
【００３３】
上記のエーロゾル化装置においては、表面電荷が当初は液体の表面張力と均衡して液体に円錐を形成させ、最終的には円錐の先端の領域で液体の表面張力を超えて、分解して呼吸可能な大きさのエーロゾル化された小滴になる液体の細い噴流を生成するように、複数の噴霧部のうちの少なくとも１つが、残存電荷が噴霧部上を流れる液体の表面に与えられるのに十分な電界強度を有することが好ましい。複数の放電電極のうちの少なくとも１つは、噴霧部によって生成されたエーロゾル化された小滴にかかる電荷をほぼ中和するのに十分な電界強度を有してもよい。
【００３４】
複数の基準電極および複数の放電電極は、基部の内部から放射状に内方に延伸してもよい。複数の放電電極は互いから等距離を開けられており、複数の基準電極は放電電極の間の空間に設けられることが好ましい。
【００３５】
また、エーロゾル化装置は、放電電極と基準電極との間の基部内に、誘電材料を備えてもよい。基準電極は誘電材料に設けられた溝を通って延伸することが好ましい。
【００３６】
エーロゾル化装置に設けられた複数の噴霧部の先端部は、垂直に下方に向けられることが好ましい。複数の噴霧部は所定の形状、特にほぼ円形状に配置されてもよい。
【００３７】
さらに別の好適な実施形態においては、エーロゾル化装置は、上面および下面を有するほぼ円形の基板と、基板の下面の周囲に沿って円形状に配置された複数の噴霧部であって、それぞれが基板に設けられた基端部と、先端部とを有し、荷電源と協働して少なくとも１つの先端部からエーロゾル化された噴霧を行うことになる噴霧部と、基盤から下方に延伸するスカートと、それぞれ噴霧部の先端部の下流にあるスカートから延伸する複数の放電電極と、それぞれ前記放電電極の下流のスカートから延伸する複数の基準電極と、複数の放電電極と複数の基準電極との間の誘電材料とを備える。誘電材料は、スカート内に設けられた別個の部材であってもよく、あるいはスカートが誘電材料から構成されてもよい。また、エーロゾル化装置は、少なくとも１つの先端部から電気流体力学的噴霧を行うことになるように、十分に噴霧部に荷電する荷電源を備えてもよい。
【００３８】
複数の基準電極は、放電電極の間の空間に設けられてもよい。複数の放電電極は互いから等距離を開けられ、複数の基準電極は、放電電極の間の空間に設けられていることが好ましい。基準電極は、誘電材料に設けられた溝を通って延伸してもよい。
【００３９】
上記のエーロゾル化装置においては、表面電荷が当初は液体の表面張力と均衡して液体に円錐を形成させ、最終的に円錐の先端の領域で液体の表面張力を超えて、分解して呼吸可能な大きさの小滴になる液体の細い噴流を生成するように、複数の噴霧部のうちの少なくとも１つは、残存電荷が噴霧部上を流れる液体の表面に与えられるのに十分な電界強度を有することが好ましい。複数の放電電極のうちの少なくとも１つは、噴霧部によって生成されたエーロゾル化された小滴にかかる電荷を、ほぼ中和するのに十分な電界強度を有してもよい。
【００４０】
本発明のこれらの目的および他の目的は、以下の詳細な説明から明らかになる。
【００４１】
（好適な実施形態の詳細な説明）
ここで説明する本発明は、治療特性を有するエーロゾル化された液体を使用者の肺に送り込む、小型で便利な装置を提供する。手で握れる大きさの肺疾患治療薬送出装置は、治療液を呼吸可能な大きさの小滴に効率的にエーロゾル化し、臨床的に適切な服用量の様々な治療液を使用者に投与する。
【００４２】
電気流体力学的噴霧によりエーロゾル化し易い液体は一般的に、特定の電気的特性および物理的特性によって特徴づけられる。本発明の範囲を限定せずに言えば、以下の電気的特性および物理的特性を有する液体が、数秒以内に臨床的に適切な服用量の呼吸可能な粒子を生成する、この装置および方法による最適な性能を可能にする。液体の表面張力は通常、約１５〜５０ダイン／ｃｍの範囲にあり、好ましくは約２０〜３５ダイン／ｃｍ、さらに好ましくは約２２〜３３ダイン／ｃｍの範囲にある。液体抵抗は通常、約２００オーム・メートルよりも大きく、好ましくは約２５０オーム・メートルよりも大きく、さらに好ましくは約４００オーム・メートルよりも大きい。適切な導電率は通常、約６５未満であり、好ましくは約４５未満である。液体粘度は通常、約１００センチポアズ未満であり、好ましくは約５０センチポアズ未満である。特徴の上記の組み合わせは最適な性能を可能にするが、本発明の装置および方法を用いて、これら典型的な値から外れた１つまたは複数の特性をもって、液体を効果的に噴霧することも可能であると思われる。たとえば、特定のノズル構成が、抵抗の低い（導電性の高い）液体の効果的な噴霧を可能にする場合がある。
【００４３】
エタノール基は低い表面張力を有し非導電性であるので、エタノールに溶解された治療薬は一般的に、電気流体力学的噴霧の優れた候補である。また、エタノールは抗菌材であり、調合剤内および筺体表面上での細菌の成長を低減する。治療薬用の他の液体および溶媒も、本発明の装置および方法を用いて送り出すことができる。液体は、薬剤または、相溶性の溶媒に入れた薬剤の溶液または微細懸濁液を含む場合がある。
【００４４】
上記のように、電気流体力学装置は、液体を高電界強度の領域上に流れるようにして液体をエーロゾル化し、それによって残存電荷を液体に与える。本発明においては、高電界強度の領域は通常、噴霧ノズル内の負電荷電極によって提供される。負電荷は、液体がノズルを出るときに、表面電荷の反発力が液体の表面張力に対して均衡してテイラー円錐を形成するように、液体表面上に留まる傾向にある。液体表面に及ぼされる電気的力は円錐先端で表面張力を超え、液体の細い噴流を生成する。この噴流は分解しておおよそ均一な大きさの小滴になり、これが集まって飛沫を形成する。
【００４５】
この装置は、呼吸可能な大きさのエーロゾル化された粒子を作り出す。肺の深部に投薬するために、小滴は約６ミクロン以下の直径を有することが好ましく、約１〜５ミクロンの範囲にあることがさらに好ましい。多くの調合物が肺深部への付着を意図したものであるので、粒子の少なくとも約８０％は、治療薬の肺深部への効果的な投与のために、約５ミクロン以下の直径を有することが好ましい。エーロゾル化された小滴はほぼ同じ大きさであり、装置を出るときにはほぼゼロの速度である。
【００４６】
送り出される量の範囲は、特定の調合剤に左右される。肺疾患治療薬の通常の服用量は、０．１〜１００ Ｌの範囲にある。理想的には、一回の吸気の間に服用量が患者へと送り出されるべきであるが、２回以上の吸気の間での送出も特定の条件の下では許容できる場合がある。これを達成するには、この装置は一般的に、約１．５〜２．０秒で約０．１〜５０ Ｌ、特に約１０〜５０ Ｌの液体をエーロゾル化できなければならない。送出効率も、肺疾患送出装置の主たる考慮すべき点であるので、装置自体の表面での液体の堆積を最少にすべきである。エーロゾル化された量の７０％以上が使用者に利用可能であれば最適である。
【００４７】
手持ちの心臓疾患送出装置は、電池作動式で携帯可能な、片手で保持して操作するのに十分小さいものである。この装置は、再充填や使用者の他の介在を必要とせずに、少なくとも３０日間にわたって何回も１日ごとの服用量を送り出すことができることが好ましい。
【００４８】
図１および２に示した、本発明の心臓疾患用送出装置１０は、使用者が手で保持できるような大きさの筺体１２を備える。筺体１２は、エーロゾルを使用者の口に向ける出口開口１４を有する。筺体１２は、エーロゾル化される液体を収容し、電気流体力学装置３０にそれを送り出す分注システム２０と、液体をエーロゾル化して、エーロゾルを出口開口１４に送り出す電気流体力学的装置３０と、液体をエーロゾル化するのに十分な電圧を電気流体力学装置３０に供給する電源５０とを収納する。装置１０は、分注システム２０，電気流体力学装置３０および電源５０と連通する制御回路６０を備えてもよい。
【００４９】
分注システム
分注システム２０は、エーロゾル化される液体の供給を維持し、一服用量の液体を電気流体力学装置３０に送り出す。分注システム２０は一般的に、電気流体力学装置３０のノズル３２内の単一位置に液体を送り出す。ノズル３２が多数の噴霧部３４（図３Ａに示す）を有する場合には、ノズル３２は通常、様々な噴霧部３４に液体を分配する機能を遂行するが、分注システム２０がこの機能を遂行することも可能であると思われる。
【００５０】
分注システム２０は、完全な状態の治療液を収容して維持する収容容器２２を備える。収容容器２２は、単一の服用量ユニットに収納された薬剤用のホルダ、それぞれ単一服用量の薬剤を保持する複数の密封室または大量のエーロゾル化される薬剤を収納する小型容器の形態を採ってもよい。プロテイン・ベースの治療薬など、空気中での安定性を欠く液体を除いて、経済的な理由からは大量投薬が一般的には好ましい。
【００５１】
容器２２は、溶液および微細懸濁液の両方を含む治療液と物理的および化学的に適合しており、液体密封かつ空気密封であることが好ましい。容器２２は、容器２２内に収容された液体の純度を保持するため、抗菌特性を与えられるように処置されてもよい。容器の材料およびそれに塗布されるあらゆる抗菌コーティングは生体適合である。
【００５２】
容器２２は、それに収容された無菌液の無菌状態を維持できてもよい。容器２２は、棚に置かれている間に治療液の無菌性を維持するために、無菌状態で充填され密閉封止されることが好ましい。これは、たとえば、「形成、充填、封止」工程または「吹き付け、充填、封止」工程を用いて達成できる。容器２２は、最初の使用前に分注システム２０に接続されるまで、封止されたままである。最初の使用後には、容器２２と分注システム２０との間の封止またはチェック・バルブおよび液体の単方向性の流れが、容器２２内の液体の完全な状態を維持する。好適な実施形態においては、容器２２は容易に折り畳める袋である。この袋の形状や容易に折り畳めることや出口開口部が、薬剤の最大量の引き出しを可能にする。
【００５３】
大量投薬が用いられるときには、分注システム２０は、所定の正確な服用量の液体を収容容器２２から引き出して、この服用量を管理された流量で電気流体力学装置３０のノズル３２に送り込む、服用量計量システム２４を備える。服用量計量システム２４は、所望の服用量を、設定された服用量の少なくとも約 １０％内に一貫して計量できることが好ましく、 ５％以内に一貫して計量できることがさらに好ましい。
【００５４】
服用量計量システム２４は、圧電ポンプ（１９９８年１２月２３日出願の「Piezoelectric Micropump」という名称の、同時係属米国特許出願第２２０，３１０号に記載されたポンプを含むが、これに限定されない）、手動および機械操作ピストン・ポンプ、または加圧ガスを含んでもよい。たとえば、小型モータをギアに連結してスクリューを回転させ、スクリューは、インシュリンに慣例的に用いられるもののような小型容器のプランジャを押下するようにしてもよい。
【００５５】
図５から７は、手動作動のピストン・ポンプ計量システム９８と連結された収容容器９６を備える分注システム１００を示している。ポンプ９８は、筺体から突出したボタン１０２を押下することにより作動される。ボタン１０２を押下すると、室筺体１０８に対してボタンばね１０６が押し付けられ、筺体１０８を下方に押す。室筺体１０８が下方に移動すると、液体は、毛細管１１４および出口チェック・バルブ１１６を通って、筺体１０８下の室１１２から押し出される。ボタン１０２は、室筺体１０８が完全に下げられるまで保持される。
【００５６】
室筺体１０８が完全に下げられてボタン１０２が解除されると、室筺体１０８の下に設けられた、この時点で圧縮されている室筺体ばね１１８は、室筺体１０８を押し上げる。筺体１０８が上昇するときに室１１２に形成される真空は、針１２０および室チェック・バルブ１２２を通して、収容容器９６から室１１２内に液体を吸入する。室筺体１０８は、服用量調節器止め具１２４に達するまで上昇を続ける。ピストン筺体１２６に対する服用量調節器１３０の位置は、室筺体１０８の移動を制限し、これによって室の体積（服用量）が制御される。止め具１２４は、ねじを切ったものや他の適切な調節手段１２８を含んでもよい。流量は、ばね１０６、１１８のばね定数によって制御してもよい。ピストン１１０およびチェック・バルブ１１６、１２２は、単方向性の液体流を提供する。
【００５７】
図１および２に戻ると、ポンプまたは他の計量システム２４は、射出成形プラスチックまたは他の適当な材料で形成することができる。この材料は抗菌特性を有するか、抗菌コーティングで被覆されることが好ましい。計量システム２４の材料および抗菌被覆は生体適合である。液体に接触する計量システム２４内の通路は、液体に適合し、生体適合であり、設計や大きさが溶液および微細懸濁液と適合している。計量システム２４は、以下で説明するように制御回路６０によって作動される。
【００５８】
計量システム２４の材料は、無菌化技術と適合している。計量システム２４は無菌状態で容器に入れられて、無菌状態で棚に置かれることが好ましい。上記のように、最初の使用後に、チェック・バルブ１１６、１２２などの封止および単方向性の液体流が、計量システム２４の通路内にある液体の完全性を維持する。
【００５９】
計量システム２４および制御回路６０は協働して、服用量カウント機能を提供してもよい。装置１０は、投薬された服用量および残りの服用量を示す服用量ディスプレイを備えてもよい。分注システム２０（および、特に計量システム２４）は、制御回路６０と協働して、所定の時間または間隔に液体の送出を制限してもよい。
【００６０】
電気流体力学装置
電気流体力学装置３０は、電荷の反発力が表面張力の力を超えるまで、液体に荷電してエーロゾル化させることにより機能し、大量の液体を微小な小滴に分解させる。電気流体力学装置３０は、使用者が息を１回吸う間に、所望量の治療液を送り込めるように、十分な流量の液体を提供する。この流量は、手で握れる大きさの吸入器においては、以前には達成されていなかった。好適なノズルは、最少の湿潤損失やアークで、手に握れる大きさの装置での使用に適した小型構成の多数の噴霧部を用いて、高流量で呼吸可能な範囲の粒子のエーロゾル化を達成する。
【００６１】
電気流体力学的に生成されたエーロゾルにおいては、次の式のようになることが一般的に知られている。
（式）
ここで、Ｄpは粒子の直径であり、Ｑは流量である。スプレー先端の形状、それと他の電極との関連、および調合物の特性は効果的な流量に影響するが、噴霧部当たりの流量が約１ Ｌ／秒以下でありさえすれば、安定したテイラー円錐や高い割合の呼吸可能な粒子を維持できる。したがって、噴霧部の数や構成が最大流量、すなわち、使用者が１回息を吸う間に送り出すことができる治療液の最大量を決定する。
【００６２】
エーロゾルの質量中央径（ＭＭＤ）と流量との間の直接的相関関係も観察した。一般的に、粒子の８０％以上が５ミクロン以下の直径を有することになっていれば（Malvern Instruments Mastersizer（商標）Sまたはモデル２６００粒子サイズ・スペクトル分析器の何れかを用いて計測）、噴霧部当たりの流量は約１ Ｌ／秒以下になる可能性が高く、約０．５ Ｌ／秒以下になる可能性がさらに高い。この程度の分布を有する粒子の、使用者の肺への送出は、特に液体がエタノールなどの揮発性の溶剤を含むときには、送出中の粒子の蒸発のために、噴霧部当たりのより高い流量で達成できると思われる。
【００６３】
装置１０は、医薬溶液および懸濁液を含む広範な調合物を噴霧することができる。噴霧部の数や流量や動作電圧の大きさのわずかな調節が、特定の調合物に装置１０を適合させるために必要になる場合もあるが、装置１０の基本的設計は一定のままであるものと思われる。
【００６４】
図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃに示したように、電気流体力学装置３０′はノズル３２′、少なくとも１つの基準電極３６および少なくとも１つの中和または放電電極３８を備える。ノズル３２′は、基板４０と基板４０から下方に延伸するスカート４２を備えてもよい。ノズル３２′は、ほぼ円筒形のノズル筺体の軸に沿って設けられることが好ましい。
【００６５】
誘電材料４４は、図３Ａに示したように、スカート４２内に窪ませて設けることができる。あるいは、スカート４２は誘電材料で構成して、誘電材料４４を排除してもよい。図３Ｃに示したように導流器（flow director）３７を設けて、参照することにより本明細書にて完全に援用する、１９９９年４月２３日出願の米国出願第１３０，８７３号にさらに完全に説明されているように、エーロゾルを一掃するためにノズル３２′を空気が通過することを補助してもよい。導流器３７は、独立の要素であってもスカート４２と一体であってもよい。
【００６６】
ノズル３２′は、使用者の口に向けて、特に肺疾患用エーロゾル送出装置１０の筺体１２の出口開口１４の方に下流へと、噴霧を送り出すように方向付けられた複数の噴霧部３４′を備える。噴霧部３４′は、装置が使用されているときに垂直に下方に向けられていることが好ましい。
【００６７】
毛細管、球形チップおよび円錐チップなどの、テイラー円錐の形成を支援するあらゆる噴霧部３４を用いることができる。噴霧部３４は、たとえば切削またはプレスによって、ノズル３２′と一体に形成してもよい。ノズル３２′は通常、分注システム２０から個々の噴霧部３４に液体を分配する機能を遂行する。
【００６８】
ノズル３２′内に設けられる噴霧部３４の好適な数および配置は、特定の治療薬または治療薬の等級に左右される場合がある。高い流速（すなわち、約２秒間に約５０ Ｌまで）を必要とする治療薬は、多数の噴霧部３４を必要とする。多数の噴霧部３４が用いられると、噴霧部３４は、噴霧部３４間および噴霧部３４と筺体１２との間の相互作用を削減するような位置に設けられるべきである。垂直に下方に噴霧するように方向付けられた噴霧部３４については、噴霧部３４の円形の配置が好適である。
【００６９】
好適な１７噴霧部ノズル３２′においては、噴霧部３４は基部４０から延伸する平行な毛細管４６であってもよい。毛細管４６は、単一の吸入口（図示せず）を有する噴霧器アセンブリと一体である。そのため、１７噴霧部ノズル３２′は、毛細管４６に液体を分配する内蔵のマニフォールドを有し、計量システム２４が作動および作動停止されたときに、ほぼ「瞬時の」オン・オフ機能を提供する。管の長さは様々でよいが、少なくとも約０．００３インチであることが好ましい。
【００７０】
毛細管４６は、円形状で、互いから等間隔を開けて配置されることが好ましい。円の直径は、噴霧部３４の間に単一の大きいテイラー円錐を形成する傾向を小さくするのに十分な大きさになるように選択される。たとえば、円の直径は、手で握れる大きさの装置１０に使用することを意図されたノズル３２′内で、約０．４〜０．６インチであってもよい。毛細管４６は、基部４０の縁部に近く設けられることが好ましい。これによって、先端４８の円を超えて放射状に延伸する基板の部分によって、管先端４８の間の相互作用および先端４８の静電遮蔽の両方が削減され、そのため、先端４８が遮蔽された場合よりも小さい電位でより大きい導電性を備えた液体の噴霧が可能になる。噴霧部３４の好適な配置および位置は、異なった種類および数の噴霧部３４を備えたノズル３２′について異なってもよい。
【００７１】
肺疾患送出には中和電位を有する小滴が好適である。したがって、電気流体力学装置３０は、中和または放電電極３８の形態で電荷中和装置を備える。放電電極３８は、エーロゾル化された小滴飛沫５９における極性とは逆の極性を有するイオンの流れを提供する。荷電された小滴は、逆極性に荷電されたイオンを係合して、中間のあるいは少なくとも極性の低い電荷を有する小滴を形成する。複数の放電電極のうちの少なくとも１つは、噴霧部によって生成された、エーロゾル化された小滴にかかる電荷をほぼ中和するのに十分な電界強度を有することが好ましい。誘電材料は、噴霧部３４と放電電極３８との間に設けられて、電界を中和し、かつ／または電気流体力学装置３０の電流を削減してもよい。
【００７２】
噴霧器軸の方に向けられた放電電極３８は、先端部の下流のノズル３２′の周囲に設けられてもよく、放射状に内方に向けられて管先端４８の範囲で互いから等間隔を開けられていることが好ましい。中和電極３８の数および位置は、噴霧部３４の数および構成に応じて変わってもよい。図示した位置にある８個の放電電極３８は、１７噴霧部ノズル３２′において申し分のない結果を生み出した。
【００７３】
図３Ｃに最もよく示されているように、複数の基準電極３６は放電電極３８の下流に配置され、軸の方に向けられた状態になっている。好適なノズル３２′においては、基準電極３６は放射状に内方に向けられている。基準電極３６は、放電電極３８の下の誘電材料４４の溝を通って延伸してもよい。図３Ｂに最もよく示されているように、基準電極３６を放電電極３８の間でそれらの下流に設けることができるように、基準電極３６の数は放電電極３８の数に等しいことが好ましい。
【００７４】
基準電極３６は、噴霧先端部４８の電位と放電電位との間の電位に維持されるが、これは真の基礎の場合もあるが必ずしもそうであるとは限らない。複数の別々の基準電極３６ではなく、連続した環を画定する基準電極を用いて満足な結果を得ることが可能である場合もある。しかし、連続した環ではなく複数の基準電極３６を使用し、基準電極３６を放電電極の間に設けることは、湿潤に対する優れた抵抗を提供する。また、間に入れた基準電極３６は、ノズル先端４８と基準電極３６との間の液体導電経路を実質的に抹消することによりアークを削減する。さらにアークを制御するために、電流制限抵抗器を用いてもよい。
【００７５】
噴霧部は、少なくとも１つの先端部からの電気流体力学的噴霧を行うことになるのに十分な荷電源と協働する。１７噴霧部ノズル３２′の各噴霧部３４はテイラー円錐を作り出し、エーロゾル噴流を形成することが好ましい。噴霧角度は厳格に下方ではないが、噴霧を互いに反発させる管先端４８間の静電相互作用の結果、放射状の要素を含む。噴霧角度の放射状の要素は、筺体１２の湿潤から生ずる許容不可能な損失につながるには十分に大きくはない。湿潤は、誘電材料または他のいくつかの材料を使用して電界を中和することにより削減できる。上記のように、スカート４２はノズルを流れて通過する空気流を制御して、エーロゾル小滴の堆積を制御し、テイラー円錐を安定させるように設計されてもよい。管４６の縁部は、テイラー円錐の形成を改善するために溝をつけられることが好ましい。
【００７６】
上記の放出構成を備えた１７噴霧部ノズル３２′は、Malvern Instruments Mastersizer（商標）Sまたはモデル２６００粒子サイズ・スペクトル分析機の何れかで計測した、約２０ Ｌ／秒までの流量で、呼吸可能な範囲において粒子をエーロゾル化することができる。ノズル３２′は、より低い流量（７〜１０ Ｌ／秒）での密な分布で、呼吸可能な粒子の大きさのエーロゾルを噴霧できる。より高い流量では、分布の高端部ではっきりした屈折部が観察される場合がある。
【００７７】
１７噴霧部ノズル３２′は、マウスピースと連続制御された空気流の空気源とからなる送出システムで試験した。１％トリアムシノロン調合物（８０％エタノール／２０％ポリエチレングリコール３００で）は、流量１５ Ｌ／秒でエーロゾル化して、粒子の大きさの分布は、Malvern Instruments Mastersizer S粒子サイズ・スペクトル分析機で計測した４．９ミクロンＭＭＤとした。１０ Ｌ／秒で、分布は３．７ミクロンのＭＭＤで単分散された。７ Ｌ／秒で、ＭＭＤは３ミクロン未満であり、粒子の８０％以上は５ミクロン未満の直径を有していた。同様の結果は１％Albuterolのフリー・ベースの調合物（８０％エタノール／２０％ポリエチレングリコール３００で）で得られた。アンダーソン縦続インパクタでの計測は、Mastersizer 分析機で得られた結果の全てを確認した。
【００７８】
電界がオフであっても発生する場合のあるウィッキング損失は、装置の持続操作と使用者への治療液の予定服用量の送出との両方を可能にするために、制御されなければならない。制御されなければ、ウィッキングはノズルの水没や噴霧活動の中断につながる場合がある。ウィッキング損失は、液体調合物の低表面張力（約１５ダイン／ｃｍの低さ）に帰因するものと考えられる。ウィッキングを制御するために、噴霧部３４または関係する他の表面の外径を、低表面エネルギー・コーティングで被覆してもよい。Zismanが先駆となった重要な表面エネルギーの概念を適用すると、１５ダイン／ｃｍを優に下回る一様な表面エネルギーを有するコーティングを選択すべきである。テフロンの表面エネルギー（約１８ダイン／ｃｍ）よりも低い表面エネルギーを有するフッ化炭素コーティングは、かかる用途に適するものと考えられている。１７噴霧部ノズル３２′の管４６が低表面エネルギー・コーティングで被覆されると、ノズル３２′は、管４６の基部４０で最小の累積となるように、３，５００マイクロリットルを超える液体を噴霧することができる。
【００７９】
ノズル３２′の導電（電極）構成部品３４、３６、３８、４０は、３０３または３１６ステンレススチールから製造することができる。材料が噴霧される液体と適合しており、耐食性であり、装置の寿命中に劣化しないのであれば、他の適切な導電体を用いてもよい。非導電性の構成部品は加工したDelrin、Lexanまたは他の適切な材料から形成してもよい。
【００８０】
電源システム
電気噴霧ノズル３２は、調合物が噴霧部３４から出るときにそれに荷電するために高電圧に依存する。電源システム５０は、電気流体力学装置３０を作動して、最小のアークで所望の特性を有するエーロゾルを生成することができる電圧を提供できる。非常に低いアンペア数（約１００マイクロアンペア未満、好ましくは約５０マイクロアンペア未満）で、約２，６００〜６，０００Ｖの範囲にある電圧は一般的に、申し分のない結果をもたらすようであるが、装置１０の大きさや使用される電気流体力学的噴霧ノズル３２′の種類によっては、この範囲外の電圧が適する場合もある。たとえば、噴霧部３４の数が増加すると、最低電圧は一般的に上昇する。最も単純な形状（すなわち、４個の電極３８と１つの噴霧部３４）を備えたノズル３２は一般的に、約２，６００Ｖの最低電圧を必要とする。この装置１０で用いられるノズル３２′の通常の電圧は、約４，０００〜５，０００Ｖの範囲にある。約６，０００Ｖを超える電圧は、従来の電源を用いた手に握れる大きさの装置では一般的に達成は困難であるが、電源を改良すれば、より高い電圧（約２，６００〜２０，０００Ｖの範囲）が使用可能である場合もある。
【００８１】
電源５０は、高電圧ＤＣ−ＤＣ変換器、好ましくは変圧器ベースの切換変換器を備える。ＤＣ−ＤＣ変換器は電池５４に接続され、電池５４は電源５０に含まれてもよい。あるいは、治療液の供給源と電池５４とを同時に交換できるように、電池５４は収容容器２２内に組み込んでもよい。
【００８２】
リチウム電池は、そのエネルギー密度対体積比、長い寿命および動作寿命中における電圧の安定により好適である。アルカリ電池や再充電可能な水素化ニッケル金属電池（たとえば、ニッカド電池）などの他の電池を使用してもよい。高電圧電源５０は、１つの出力が正のＤＣ電圧で、二番目の出力が負のＤＣ電圧である、二重出力を有することが好ましい。電源５０は、正の出力および負の出力の両方に共通である、名目上は大地電位での、基準出力も有する。予想される出力電圧範囲は、基準出力について計測したもので ５０００ＶＤＣである。二重出力のそれぞれは、同じ許容差を有し、名目出力電圧の約２％以内で動作することが好ましい。二重出力のそれぞれに関する最大許容リップルは、基準出力について計測したもので約１％であることが好ましい。
【００８３】
電源５０は約６〜９ＶＤＣの範囲にわたって入力電圧を受け入れることができ、約１００マイクロアンペアの二重出力のそれぞれについて、最大出力電流を生成できることが好ましい。電源５０は、同時かつ継続的に両出力でこの最大出力電流を供給できるものでなければならない。電源５０は、出力（一方または両方）が１分未満の時間にわたって接地に短絡するか共に短絡した場合でも、全く損傷を受けず、出力での短絡が除去されれば正常な動作を再開するものでなければならない。
【００８４】
電池作動式の手持ちユニット１０の、高電圧電力変換器や電池５４の両方の物理的大きさには、実用上の制限が課される。市販のＤＣ−ＤＣ変換器は、容易に１２または２４ＶＤＣの入力電圧を受け入れて、１０ｖＫ以上の出力を生成することができるが、これらの変換器は大型で、手で握れる大きさの肺疾患送出装置内に収めることはほぼ不可能であると思われる。それよりも小さい変換器の電圧出力は３〜６ｋＶに制限されることが多い。電池の大きさは、高電圧変換器が利用できるエネルギーを制限する。１日に複数回の服用を行い、少なくとも３０日の所望の動作寿命を維持するために、ノズル３２′の動作は、約１．０ワットを超える電力は必要とせず、約０．５ワットを超える電力は必要としないことが好ましい。
【００８５】
本発明の装置１０については、ノズル３２′の動作電圧の大きさに関する目標とする上限は５ｋＶである。パッケージの大きさは合理的に可能である限り小さいことが好ましいので、高電圧電力変換器の最大物理寸法（envelope）は、約２．０   ｘ  ０．７   ｘ  ０．６   （５０．８ｍｍ  ｘ  １７．８ｍｍ  ｘ  １５．２４ｍｍ）であることが好ましく、高電圧電力変換器の最大重量は約３０グラム（１オンス）であることが好ましい。
【００８６】
電源５０は、ガラス充填エポキシまたは高電圧変換回路の小さい体積内への気密なパッケージングを可能にする絶縁強度を有する同等の共形コーティングを用いて完全にカプセル封じされている。電源モジュール５０から出るあらゆる配線は、ＥＮ６０６０１およびＵＬ２６０１基準の要件を満たすのに十分な絶縁性を有する。
【００８７】
制御回路
装置１０は、分注システム２０と連通する制御回路６０、電気流体力学装置３０および電源システム５０を備える。電源システム５０は、制御回路６０に一体化してもよい。プログラマブル・ロジック・デバイス（ＰＬＤ）などの単一の集積回路６０が、装置１０の全ての機能を制御することが好ましく、その機能は計量制御、装置作動、高電圧制御、電力節約機能、状態インジケータ、使用者入力、服用量カウンティングおよび呼吸感知を含む場合がある。集積回路６０は、ソフトウエアなしに全ての所望の機能を制御できるものと思われるが、装置１０がソフトウエアを含む制御回路６０で効率的に行ってもよい。
【００８８】
制御回路６０は、エーロゾル化された液体の流れを開始する作動装置を備える。作動装置は、電気流体力学装置３０と協働してエーロゾルを流し始める、使用者の呼吸を検出するセンサ（図示せず）を備えてもよい。たとえば、呼吸センサは、フラッパ・スイッチ、変圧器、あるいは圧電検出器または他の空気動または空気速度検出器であってもよい。あるいは、作動装置は筺体１２の外面に手動アクチュエータ６４を有してもよい。
【００８９】
手動の作動装置１０（すなわち、呼吸センサのない装置）においては、制御回路６０はオン／オフ・ボタン６２および投薬ボタン６４または同等の装置を筺体１２の外面に備える。これらのアクチュエータ６２、６４は、身体能力に制限のある使用者によって容易に作動されることが好ましい。
【００９０】
オン／オフ・ボタン６２はまず、制御回路６０に高電圧電源５０、シャットダウン・タイマおよび自吸機能を作動させる。オン／オフ・ボタン６２の作動は、電力状態インジケータの点灯によって示されてもよい。投薬ボタン６４は、計量２４または分注２２制御を作動する。したがって、装置１０の手動操作は、使用者（または使用者を補助する者）からの２回の入力を必要とする。オン／オフ・ボタン６２および投薬ボタン６４は、服用量が送り出されるために順番に押さなければならない。ボタン６２、６４が誤った順序で押されると、装置１０の電源は入るが薬剤は送り出されない。指定された時間内にボタン６２、６４の何れかが多数回作動することは、１回の作動として扱われる。
【００９１】
装置１０の動作は、状態機用の入力である一連のタイマおよびクロックによって達成されてもよい。装置１０は、計時された入力の結果、「状態」から「状態」に移行し、出力はそのとき有効な動作「状態」によって決定される。状態機は、様々なサブシステムへの制御信号がＰＬＤ制御回路６０から発せられるように、ＰＬＤ６０において実施されてもよい。
【００９２】
手動作動装置１０用の可能な制御の実例の１つは、図４に示した５つの状態からなる状態機である。オフまたは電力節約状態６６は、装置１０が機能していないときの、制御システム６０の基準状態である。この状態６６において、高電圧電源５０の電源は切られて、電池５４からの電流の流れは最少になる。
【００９３】
使用者がオン／オフ・ボタン６２を押して、薬剤容器２２が空ではないときに、ウォームアップ状態６８になる。筺体１２の外面に見える状態ＬＥＤが緑に点灯する。高電圧電源５０およびシャットダウン・タイマに、この状態６８で電源が入れられる。自吸は、エーロゾル化が投薬ボタン６４または呼吸センサの作動時に直ちに開始できるように、液体が残存ノズル体積を満たして、噴霧部３４へ送り出されるようするものであるが、やはりウォームアップ状態６８で電源が入れられる。シャットダウン・タイマは、ウォームアップ状態６８に入った後に、指定された時間、たとえば約１２秒以内に投薬ボタン６４が押されなければ、装置１０はオフ状態６６に戻ることを確実にしている。パージ・サイクルを、装置１０がオフ状態６６に戻る前に実行して、自吸中に電気流体力学装置３０に供給された未使用の液体を装置１０から放出してもよい。
【００９４】
装置１０がウォームアップ状態６８にある間（たとえば、オン／オフ・ボタン６２を押してから約１２秒以内）に投薬ボタン６４が作動されると、制御システム６０は呼吸状態７０に入れられる。投薬ボタン６４の作動は、緑の呼吸促進インジケータの点滅と、それに続く呼吸保持期間中における緑のインジケータの連続した表示に関連づけられている。装置１０は、前の投薬サイクルが完了するまでは、投薬ボタン６４の作動に反応しない。服用間の許容間隔をプリセットして、連続的な服用量の投与を許可または禁止してもよい。
【００９５】
呼吸状態７０において、計量制御システム２４が約２秒間作動されて、ノズル３２に薬剤を送り出す。これによって、ノズル３２は直ちに薬剤のエーロゾル化を開始させられる。約４秒後に、制御システム６０はこの状態７０を出て、ホールド状態７２に入る。一旦ホールド状態７２に入ると、装置１０はさらに約４秒待って、ノズル３２に残存しているものがあれば、完了状態７４に入る前に、それがエーロゾル化されるようにする。（呼吸センサがある場合には、約１秒間呼吸状態７２にあった後にこのセンサからの信号がなければ、装置は完了状態７４に入る。）
【００９６】
制御システム６０が一旦完了状態７４に入ると、高電圧電源５０は切られる。装置１０が、電気流体力学装置３０から未使用または残存液体を空にするパージ・サイクルを含む場合には、完了状態７４においてこのサイクルを作動してもよい。制御システム６０は、運転時間カウンタが約２０秒に達するまで完了状態７４に留まる。一旦運転時間カウンタの時間がなくなると、全ての状態インジケータの電源は切られて、制御システム６０はオフ状態６６に戻る。
【００９７】
上記のように、制御回路６０は、投薬ボタン６４の作動に反応して、ＰＬＤ出力により計量システム２４と通信してそれを制御してもよい。制御回路６０は、服用情報を記憶するメモリを有してもよく、この情報は計量システム２４に提供されてもよい。手持ち装置１０内での薬剤投薬は、上記のような様々な機構によって実施できる。
【００９８】
モータ駆動の計量システムについては、ＰＬＤは投薬サイクルにおける呼吸状態の最初の約２秒間、モータを作動する。服用量は、モータの伝導装置およびモータに印加される電圧によって決定される。現在の設計においては何れも一定に保持され、たとえば、２０ ｌの服用量を生ずる。圧電マイクロポンプについては、ＰＬＤ出力は、ポンプを構成する圧電バルブに適用されるパルス列を形成する。パルス列内での計時は、ポンピングのための適切なバルブ作動を提供する。
【００９９】
高電圧電源５０は、ＰＬＤ６０によって制御される単純なオン／オフ機能によって作動されてもよい。高電圧出力の大きさは、電源５０の設計によって決定され、使用者または臨床医によって訂正はできない。好適な実施形態においては、高電圧電源５０はオン／オフ・ボタン６２の作動時に能動になる。投薬ボタン６４が押下されて薬剤が送り出される通常の動作サイクル中に、高電圧電源５０は約２０秒間能動である。投薬ボタン６４が押下されなければ、高電圧電源５０は約１２秒後に作動停止される。
【０１００】
制御回路６０は、たとえば、ＬＥＤインジケータを含む場合がある、装置状態を表示するインジケータを含むことが好ましい。ＬＥＤの好適な組み合わせおよび配置を説明する。同じ目的を達成するために、インジケータの他の組み合わせおよび配置（ＬＥＤ以外の構成部品からなるインジケータを含む）を用いてもよい。
【０１０１】
好適な実施形態は、一方のＬＥＤが電力状態インジケータであり他方が呼吸促進信号である、２個のＬＥＤの組み合わせ（図示せず）を含む。電力状態ＬＥＤは、単一色を示すことが好ましく、色は緑が好ましい。このインジケータは、高電圧電源５０と同じ動作サイクルに従う。すなわち、このインジケータは、オン／オフ・ボタン６２が作動されたときに点灯され、高電圧電源５０が能動である間は点灯されたままである。電力状態ＬＥＤの点灯は、装置１０が通常の動作を行う準備ができていることを示す。
【０１０２】
呼吸促進ＬＥＤは、装置１０に関する３つの動作状態、すなわち、呼吸状態、呼吸ホールド状態およびユニット空状態のそれぞれを示すことが好ましい。これは、たとえば、緑色の点滅、連続的な緑、および連続的な黄色の表示を行うことができるＬＥＤを用いて達成できる。緑色の点滅は、装置１０が呼吸状態７０に入ると表示され、約４秒間続く。緑色の点滅は、薬剤が送り出されていることおよび、緑色の点滅が表示されている間、使用者は深く息を吸わなければならないことを使用者に知らせる。
【０１０３】
連続的な緑の表示は、緑色の点滅の表示が完了した後に現れ、約４秒間続く。連続的な緑は、有効な液体吸収のために十分に長い時間にわたってエーロゾルが肺に留まることを促進するように、エーロゾル化された液体の吸入の後に短時間息を止めることを使用者に知らせる。
【０１０４】
連続的な黄色の表示は、最後の服用量が送り出された後に、装置１０が作動された（たとえば、投薬ボタン６４を押すことにより）ときには、いつでも点灯する。連続的な黄色の表示は、容器２２が空であり、メンテナンスが必要であることを使用者に示す。服用状態は服用カウンタからの信号によって制御されることが好ましい。服用カウントは、ＰＬＤ６０あるいは、容器２２内の質量または体積センサなどの他の手段を用いて実施できる。ＰＬＤ６０が使用されると、服用カウントは投薬サイクルの完了時に上がる。服用カウントが予め設定された限界に達すると、装置１０は、連続的な黄色のＬＥＤ表示を行うことにより、容器２２が空であることを示し、それ以後は機能しない。装置がメンテナンスを受けた後に、服用カウンタをリセットして、通常の動作サイクルを再開できる。
【０１０５】
制御回路６０は、服用情報および／または服用履歴を記録するメモリを有してもよい。制御回路６０は、たとえば、そのメモリに記憶された服用情報を計量システム２４に送ることにより、計量システム２４と通信してもよい。また、計量システム２４は、メモリに記憶するために、服用履歴情報を制御回路６０に送ってもよい。
【０１０６】
装置１０は、噴霧中に適切な吸入が行われているか判断するために、呼吸センサを備えることが好ましい。ＰＬＤ６０は、呼吸センサの状態を監視してもよい。投薬ボタン６２が作動された後に１秒間、呼吸が感知されなければ、ＰＬＤ６０は高電圧電源５０と計量システム２４にシャットダウンするよう信号を送り、薬剤の送出は停止する。
【０１０７】
特に好適な実施形態においては、装置１０は、使用者のエーロゾルの吸入を最適化するために、投薬ボタン６４ではなく使用者の息によって作動される。この好適な動作モードにおいては、装置１０は、薬剤の送出が投薬ボタン６４の作動時に直ちに始まることができるように、液体の噴霧部先端４８への移動によるオン／オフ・ボタン６２の作動時に自らに充填する。エーロゾルの流れは、使用者が息を吸うことによって作動されるので、使用者は装置１０の作動と自身の呼吸を合わせる必要性がなくなる。これを達成するために、作動装置は、エーロゾルの流れを開始するために電気流体力学装置３０と協働する呼吸センサを備える。このセンサは、使用者による多数回の呼吸を検出し、制御回路６０と協働してこれを多数呼吸インジケータ上に表示してもよい。所望であれば、呼吸センサに加えて、投薬ボタン６４などの手動アクチュエータを設けてもよい。
【０１０８】
キーパッド、スマート・リング、磁気リングなどと協働するロックアウト（図示せず）を、制御回路６０に組み込んで、無許可の使用者による使用を防止してもよい。装置１０は、電気流体力学装置３０が所定の（たとえば、垂直な）向きにあるのでなければ、装置１０の動作を防止する位置センサを備えてもよい。
【０１０９】
制御回路６０は、液体の送出を所定の時間または時間間隔に限定するために、分注システム２０と協働するタイマを備えてもよい。タイマは、服用を行うべきである旨を表示またはアラームで使用者に気づかせるために信号を発してもよい。
【０１１０】
筺体
筺体１２は、ポリエチレンまたはポリプロピレンなどの、エーロゾル化される液体と適合する、耐久性があり、容易に清掃でき、非導電性で、生体適合な安価な材料によるものが好ましいが、他の適当な材料を用いてもよい。材料は、筺体内および筺体上での微生物の成長を抑制するのを助けるように、抗菌特性を有するように処理するか、生体適合の抗菌コーティングを設けられてもよい。
【０１１１】
通常、筺体１２は、電気流体力学装置３０が使用中にほぼ垂直な位置になるよう、ほぼ円筒形または細長い形状を有するが、他の筺体形状を使用してもよい。筺体１２は、シャツのポケット、ハンドバッグまたは他の小さい空間に都合よく収められるように、流線型にすることが好ましい。
【０１１２】
筺体１２は、一般的には下部側壁に設けられる出口開口１４を定める。出口開口１４は、エーロゾル化された液体を使用者の口に向けるのを補助するために、筺体１２から延伸するマウスピース１６またはカラーを備えてもよい。マウスピース１６は、筺体１２と一体に形成されるか、必要時に定位置に摺動または回動する別個の部品として設けられてもよい。
【０１１３】
筺体１２は、使用者が筺体１２を容易に把持して、それを出口開口１４が使用者の口に向けられるような位置におけるように、成形するか他の方法で形作る。筺体１２は、使用者が快適に把持できるように角をとってあることが好ましい。筺体１２には、使用者が指を置くのを導くために、隆起部を設けてもよい。
【０１１４】
筺体１２とマウスピース１６とを備える装置１０は、使用者に最大量のエーロゾル小滴を運ばなければならない。筺体１２内におけるエーロゾル小滴の損失は、予定された服用量よりも少ない治療薬の使用者への送出につながる。電気流体力学装置３０は、湿潤損失を削減するために、筺体１２内に設けるべきである。１７噴霧部ノズル３２′では、筺体１２とマウスピース１６との間の湾曲部の後壁から離れた位置が好ましい。１７噴霧部ノズル３２′は、約７６〜９３パーセントの範囲の輸送効率、平均約８３パーセントの輸送効率を達成した。
【０１１５】
ウィッキング損失に加えて、マウスピース壁上の小滴の堆積から大きな損失が生ずる場合もある。本装置においては、ノズル３２′は垂直下方に噴霧し、噴霧は使用者に届くために、マウスピース１６内で４５度から９０度の角度で回転しなければならない。噴霧がこの角度回転するときの、マウスピース壁上の小滴の堆積は、小滴を壁の方に運ぶ湾曲部での複雑な流れの形（大きい小滴はその慣性のために壁に衝突し、小さい小滴は液体の乱流によって壁に散乱する）および、小滴の壁への散乱を増加させる、特に噴霧部３４付近での流れに生ずる乱れから発生する傾向にある。
【０１１６】
マウスピース壁上の小滴の堆積から生ずる損失は、マウスピース形状の慎重な設計と、マウスピース１６を通る空気流の力学によって制御できる。筺体１２の内部は、自然な対流が筺体１２からエーロゾル飛沫を出す助けをすることを可能にするような形状にすべきである。エーロゾル化された粒子の排出を促進するために、筺体１２の噴霧部３４の領域に吸気口（図示せず）を設けてもよい。マウスピース１６への注入口は、噴霧が湾曲部を回って出口開口１４の方に移動するのを助ける大きさにすべきである。
【０１１７】
電極上またはその付近での小滴の堆積による大きな損失も発生し得る。これらの損失は、ノズルの配置および形状によって抑制できる。上記のノズルは、電極でのまたはその付近での許容レベルの損失をもたらす。
【０１１８】
本発明の肺疾患送出装置１０は、使い捨てであっても再使用可能であってもよい。使い捨てユニット１０は電池５４と、筺体１２内に封止された、適用可能な治療薬を満たされた収容容器２２とを有してもよい。使い捨てユニット１０は、治療薬の量およびその安定性などの要因に応じて、たとえば、３０日間分の治療薬を提供できる。使い捨てユニット１０は、全ての服用量が使い尽くされたことを信号で知らせるために、インジケータを備えた服用量カウンタを備えてもよい。
【０１１９】
再使用可能ユニット１０には、収容容器２２内の初回分の治療薬および電池５４を設けることができる。筺体１２は、収容容器２２に再充填したり電池５４を交換したりするために分解できるように、少なくとも２つの嵌合部を含んでもよい。電池５４は、より便利な再充填のために、容器２２内に組み込んでもよい。
【０１２０】
再使用可能ユニット１０は、電子的機能などの拡張機能を有してもよい。これらの機能は、たとえば、服用量残表示、服用量カウンタおよび服用量インジケータを含んでもよい。ユニット１０は、過服用を防止するためにタイマと協働するためにロックアウトを備え、無許可の者による使用を防止するためにロックアウトを備えてもよい。
【０１２１】
エーロゾル投与方法
本発明は、エーロゾル化された液体治療薬の経口投与の方法を含み、この方法は、液体を収容容器２２に貯蔵するステップと、収容容器２２から電気流体力学装置３０に液体を分注するステップと、電気流体力学装置３０を電気的に作動して液体をエーロゾル化するステップとを含む。電気的作動のステップは、使用者が息を吸うことにより開始されてもよい。
【０１２２】
また、この方法は、収容容器２２から電気流体力学装置３０に分注される所望量の液体を計量するステップと、収容容器２２と電気流体力学装置３０とを、使用者が手で保持できる電池作動式筺体１２内に収納するステップとを含んでもよく、筺体１２は、エーロゾルを使用者の口に向ける出口開口１４を備える。本発明の方法はさらに、電気流体力学装置３０によって、エーロゾル化された液体に与えられる電荷を中和するステップを含んでもよい。
【０１２３】
本発明の好適な実施形態は、当業者に知られている多くの技術および方法によって達成できる。本発明が関係する当業者にとっては、本発明の主旨および範囲から逸脱せずに、前述の記載によって多くの幅広く異なった実施形態が示唆されるであろう。本明細書における記載および開示は、例示を目的としたに過ぎず、以下の請求の範囲によって説明された本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】  筺体の頂部を取り外した、本発明の装置の斜視図である。
【図２】  図１の装置の展開図である。
【図３Ａ】  本発明の装置において有用である、好適なノズルの詳細な図である。
【図３Ｂ】  図３Ａのノズルの底面図である。
【図３Ｃ】  線Ａ−Ａに沿った、図３Ｂのノズルの断面図である。
【図４】  本発明の装置の実施形態の動作状態間における関係を示した状態図である
【図５】  本発明の装置において有用な、収容容器および計量システムの側面図である。
【図６】  線Ｂ−Ｂに沿った、図５の収容容器および計量システムの断面図である。
【図７】  線Ｃ−Ｃに沿った、図５の収容容器および計量システムの断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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