(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
すべての立体異性形態、およびすべての比のその混合物の式Ｉ
Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ            Ｉ
の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。
上記式において、
Ａは、−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｂは、飽和の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルであり；
Ｄは、−Ｏ−であり；
Ｅは、フェニレンであり；
Ｆは、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｇは、
【化１】
0004334029.tif 000027
Ｙは、−ＮＨ−であり；
Ｒ1は、
【化２】
0004334029.tif 000028
であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7は、Ｈであり；
Ｒ6は、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ9であり；
Ｒ8は、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル（ここで、前記（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルは、飽和しているものとする）であり；
Ｒ9は、単一の直接的結合であり；
Ｒ10は、Ｃ(Ｏ)Ｒ11であり；
Ｒ11は、ＯＨ、または飽和の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシであり；
ｐは、１であり；
ｑは、０である。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式II
Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｍ                II
の化合物をＨ2Ｎ-Ｇ
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｇ、およびＲ1は、請求項１で定義したのと同じ意味を有するか、あるいは反応に関与しないアミノ基およびカルボキシル基が保護基により保護されていることを除き、請求項１で定義したのと同じ意味を有し、Ｍはヒドロキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、または活性化カルボン酸誘導体を意味する）と縮合させることからなる上記化合物の製造方法。
【請求項３】
医薬として使用するための請求項１記載の式Ｉの化合物（ただし、Ｒ11がＯＨであることを条件とする）および／またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症剤としての、心臓血管を治療または予防するための、腎症および網膜症を治療または予防するためのまたは細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての請求項１記載の式Ｉの化合物（ただし、Ｒ11がＯＨであることを条件とする）および／またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項５】
医薬的に無害の賦形剤および添加剤のほかに請求項１記載の式Ｉの化合物（ただし、Ｒ11がＯＨであることを条件とする）またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉの化合物（ただし、Ｒ11がＯＨであることを条件とする）またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種の化合物を含有する破骨細胞による骨吸収の阻害剤。
【請求項７】
請求項１記載の式Ｉの化合物（ただし、Ｒ11がＯＨであることを条件とする）またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種の化合物を含有する腫瘍生長の阻害剤。
【請求項８】
請求項１記載の式Ｉの化合物（ただし、Ｒ11がＯＨであることを条件とする）またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種の化合物を含有する心臓血管の疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項９】
請求項１記載の式Ｉの化合物（ただし、Ｒ11がＯＨであることを条件とする）またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種の化合物を含有する網膜症を治療または予防するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩、このような化合物を含有する医薬製剤、これらの化合物を製造する方法、および医薬としての、特に破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての、腫瘍生長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症剤としての、動脈硬化症または再狭窄のような心臓血管疾患を治療または予防するための、腎症および網膜症、例えば糖尿病網膜症を治療または予防するための、および細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用に関するものである。さらに、本発明は、少なくとも部分的に望ましくない程度の骨吸収、脈管形成または血管平滑筋組織の細胞の増殖によって起こる疾患を軽減または治療する医薬としての式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩およびこのような化合物を含有する医薬製剤の使用に関するものである。
【０００２】
ヒトの骨は、骨吸収および骨形成に関与する連続的な動的更新プロセスを受ける。これらのプロセスは、この目的に対して特異的である型の細胞によって制御される。骨形成は、骨芽細胞による骨基質の沈着に基づきそして骨吸収は、破骨細胞による骨基質の破壊に基づく。骨疾患の大部分は、骨形成と骨吸収との間の平衡状態が乱されることに基づくものである。骨粗鬆症は、骨基質の喪失によって特徴づけられる。活性化された破骨細胞は、骨基質を除去する４００μmまでの直径を有する多核細胞である。活性化された破骨細胞は、骨基質の表面上に蓄積しそして細胞膜と骨基質との間の領域であるいわゆる“密封帯域（sealing zone）”に蛋白分解酵素および酸を分泌する。酸環境およびプロテアーゼは、骨の破壊を起こす。
【０００３】
本発明による式Ｉの化合物は、破骨細胞による骨吸収を阻害する。本発明による化合物を使用することのできる骨疾患は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば転移により誘発されたオステオペニア、歯疾患、副甲状腺機能亢進症、リウマチ様関節炎における関節周囲の侵食およびパジエット病である。
さらに、式Ｉの化合物は、グルココルチコイド、ステロイドまたはコルチコステロイド治療によってまたは性ホルモンの欠乏によって起こる骨疾患の軽減、回避または治療に使用することができる。すべてのこれらの疾患は、骨形成と骨破壊との不均衡に基づく骨喪失によって特徴づけられる。
【０００４】
研究は、骨上の破骨細胞の蓄積は、破骨細胞の細胞表面上のインテグリン受容体によって制御されるということを証明する。
インテグリンは、とりわけ、血小板上のフィブリノゲン受容体αIIbβ3およびビトロネクチン受容体αVβ3を包含する受容体のスーパーファミリーである。ビトロネクチン受容体αVβ3は、内皮細胞、血管平滑筋組織の細胞、破骨細胞および腫瘍細胞のような多数の細胞の細胞表面上で発現する膜糖蛋白質である。破骨細胞膜上で発現するビトロネクチン受容体αVβ3は、骨上の蓄積および骨吸収のプロセスを制御しそして結果として骨粗鬆症の原因となる。
この場合αVβ3は、トリペプチドモチーフＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（またはＲＧＤ）を含有するオステオポンチン、骨シャロプロテインおよびトロンボスポンチンのような骨基質蛋白質に結合する。
【０００５】
Hortonおよび共同研究者は、破骨細胞および破骨細胞の移動による歯破壊を阻害するＲＧＤペプチドおよび抗−ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）を記載している(Horton等, Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368）。J.Cell Biol. 1990，111，1713において、Sato等は、ヘビ毒からのＲＧＤペプチドであるエチスタチンは、組織培養における骨吸収の強力な阻害剤および破骨細胞の骨への接着の阻害剤であることを説明している。Fischer等(Endocrinology, 1993, 132, 1411）は、ラットにおいて、エチスタチンは、また、生体内において骨吸収を阻害するということを証明することができた。
【０００６】
大動脈の血管平滑筋組織のヒトの細胞上のビトロネクチン受容体αVβ3は、新内膜（neointima）へのこれらの細胞の移動を刺激する。これは、最終的に、動脈硬化症および血管形成術後の再狭窄を招く（Brown等, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815）。
さらに、式Ｉの化合物は、活性化合物を特異的に作用部位に移動させるために活性化合物に対するキャリヤーとして使用することができる（＝薬剤標的輸送。例えば、Targeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 100, Ed. Born, G.V.R.等, Springer Verlag）。活性化合物は、上述した疾患の治療に使用することのできるものである。
【０００７】
Brook等（Cell 1994, 79, 1157）は、αVβ3に対する抗体またはαVβ3アンタゴニストは、脈管形成中血管細胞のアポプトシスを誘発することによって腫瘍を縮小することができるということを証明した。Chersh等（Science 1995, 270, 1500）は、ラットの目におけるｂＦＧＦ−誘発脈管形成プロセスを阻害する抗−αVβ3抗体またはαVβ3アンタゴニストを記載している。これらの物質は、網膜症の処理に治療的に有用である。
【０００８】
フィブリノゲン受容体アンタゴニストおよび血小板凝集の阻害剤として、特許出願WO 94／12181は、置換された芳香族または非芳香族環系を記載しそしてWO 94／08577は、置換された複素環を記載している。破骨細胞による骨吸収の阻害剤として、EP-A-518 586およびEP-A-528 587は、アミノアルキル−またはヘテロシクリル−置換されたフェニルアラニン誘導体を開示しそしてWO 95／32710はアリール誘導体を開示している。ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして、WO 96／00574はベンゾジアゼピンを記載しそしてWO 96／00730は、フィブリノゲン受容体アンタゴニストテンプレート、特に窒素を有する５−員環に結合しているベンズジアゼピンを記載している。
【０００９】
本発明は、すべての立体異性形態、およびすべての比のその混合物の式Ｉ
Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ      Ｉ
の化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関するものである。
上記式において、
Ａは、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン、−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2−Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｓ(Ｏ)n−（これらの基は、それぞれの場合において、例えば−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−(Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−または−ＣＯ−ＮＲ2−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルのように１個または２個のアルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｂは、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合において例えば、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＲ2＝ＣＲ3−のように１個または多数個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であるか、または１個または２個の窒素原子を含有していてもよくそして１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは二重に結合した酸素または硫黄によって置換されていてもよい５−または６−員の飽和または不飽和の環の２価の基であり；
【００１０】
Ｄは、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、または−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−または−ＣＨ(ＯＨ)−（これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｅは、場合によっては４個までの窒素原子を含有していてもよくそして場合によってはＲ2、Ｒ3、弗素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2およびＯＨからなる群からの１〜４個の同一または異なる基によって置換されていてもよい６−員の芳香族環系であり；
Ｆは、Ｄとして定義された通りであり；
Ｇは、
【化７】
0004334029.tif 000002
Ｙは、単一の直接的結合または−ＮＲ2−であり；
Ｒ1は、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−または場合によってはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜４個の異種原子を含有していてもよくそして場合によってはＲ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15からなる群からの１個または多数個の置換分によって置換されていてもよい４−１０員の一環式または多環式の芳香族または非芳香族環系であり；
Ｒ2、 Ｒ3は、相互に独立してＨ、場合によっては１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5〜Ｃ14)−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、ＨＯ−(Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−ＮＲ8−または（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシカルボニルであり；
【００１１】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、相互に独立して、Ｈ、弗素、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＳＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＲ9、 Ｒ8ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ9であり；
Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル（アルキル基は１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ9は、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルであり；
Ｒ10は、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｓ)Ｒ11、Ｓ(Ｏ)nＲ11、Ｐ(Ｏ)(Ｒ11)nまたは群Ｎ、Ｏ、Ｓからの１、２、３または４個の異種原子を含有する４−８員の飽和または不飽和の複素環例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルであり；
Ｒ11は、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ8−アルキル）−アミノ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−ジアルキルアミノカルボニルオキシまたは（Ｃ5〜Ｃ14)−アリールアミノまたはＬ−またはＤ−アミノ酸の基であり；
【００１２】
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15は、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン−Ｒ9、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、 Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、＝Ｏ、＝Ｓであり；
ｎは、１または２であり；
ｐ、ｑは、相互に独立して０または１であり；
式Ｉの化合物において、基Ａ、ＤまたはＦの少なくとも１個は−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−である。
【００１３】
置換分中に存在するアルキル基は、直鎖状または分岐鎖の飽和またはモノ−またはポリ不飽和の基であることができる。同じことは、例えばアルコキシのようなそれから誘導された基にも適用される。
シクロアルキル基は、一環式、二環式または三環式であることができる。
一環式シクロアルキル基は、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。しかしながら、これらの基は、また例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルにより置換されていてもよい。置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチルである。
【００１４】
二環式および三環式シクロアルキル基は、置換されていないかまたは何れかの望ましい適当な位置において、１個たまは２個以上のオキソ基および／または１個または２個以上の同一または異なる（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基、例えばメチルまたはイシソプロピル基、好ましくはメチル基によって置換されていてもよい。二環式または三環式基の遊離結合は、分子中の何れかの望ましい位置に位置することができる。すなわち、基は、橋頭原子またはブリッジ中の原子を経て結合することができる。遊離結合は、また、何れかの望ましい立体化学位置、例えばエキソ−またはエンド−位置に位置することもできる。
【００１５】
６−員の芳香族環系の例は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリアジニル、テトラジニルである。
二環式環系のもとの物質の例は、ノルボルナン（＝ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）、ビシクロ〔２.２.２〕オクタンおよびビシクロ〔３.２.１〕オクタンである。オキソ基によって置換された系の例は、樟脳（＝１,７,７−トリメチル−２−オキソビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）である。
【００１６】
三環式系のもとの物質の例は、ツイスタン（＝トリシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン）、アダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕デカン）、ノルアダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.０3.7〕−ノナン）、トリシクロ〔２.２.１.０2.6〕ヘプタン、トリシクロ〔５.３.２.０4.9〕ドデカン、トリシクロ〔５.４.０.０2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔５.５.１.０3.11〕トリデカンである。
【００１７】
アリールは、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニル、１−ナフチル、２−ナフチルでありそして特にフェニルが好ましい。アリール基、特にフェニル基は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、例えば弗素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリル、(Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−および(Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−（式中Ｒ17は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルである）からなる群からの１個または多数個の、好ましくは１、２または３個の同一または異なる基によって置換されていてもよい。
【００１８】
モノ置換されたフェニル基においては、置換分は、２−、３−または４−位に位置することができる。３−位および４−位が好ましい。フェニルがジ置換されている場合は、置換分は、相互に関して１,２−、１,３−または１,４−位にあることができる。好ましくは、ジ置換されているフェニル基においては、２個の置換分は、結合位置に関して３−位および４−位に存在する。
さらに、アリール基は、１〜５個の炭素原子が１〜５個の異種原子によって置換されている一環式または多環式の芳香族環系、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニルまたはこれらの基のベンゾ−縮合した、シクロペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロヘプタ−縮合した誘導体であることができる。
【００１９】
これらの複素環は、上述した炭素環式アリール系と同じ置換分によって置換されていてもよい。
一連のこれらのアリール基において、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群からの１〜３個の異種原子を有する一環式または二環式芳香族環系（これは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、弗素、Ｃｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、トリフルオロメチル、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシまたはベンジルからなる群からの１〜３個の置換分によって置換されていてもよい）が好ましい。
【００２０】
この場合特に好ましいのは、Ｎ、Ｏ、Ｓの群からの１〜３個の異種原子を有する一環式または二環式の芳香族５−１０員の環系（これは、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシからなる群からの１〜２個の置換分によって置換されていてもよい）である。
また、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノなどのような脂肪親和性基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7を有する式Ｉの化合物が好ましい。
【００２１】
Ｌ−またはＤ−アミノ酸は、天然または非天然のアミノ酸である。α−アミノ酸が好ましい。これらのアミノ酸の例は、次の通りである（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie 〔Methods of Organic Chemistry〕, Volume XV／１and２，Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照）：
Aad、 Abu、 γAbu、 ABz、 2ABz、 εAca、 Ach、 Acp、 Adpd、 Ahb、 Aib、 βAib、 Ala、βAla、 △Ala、 Alg、 All、 Ama、 Amt、 Ape、 Apm、 Apr、 Arg、 Asn、 Asp、 Asu、 Aze、 Azi、 Bai、 Bph、 Can、 Cit、 Cys、 (Cys)2、 Cyta、 Daad、 Dab、 Dadd、 Dap、 Dapm、 Dasu、 Djen、 Dpa、 Dtc、 Fel、 Gln、 Glu、 Gly、 Guv、 hAla、 hArg、 hCys、 hGln、 hGlu、 His、 hIle、 hLeu、 hLys、 hMet、 hPhe、 hPro、 hSer、 hThr、 hTrp、 hTyr、 Hyl、 Hyp、3Hyp、 Ile、 Ise、 Iva、 Kyn、 Lant、 Lcn、 Leu、 Lsg、 Lys、 βLys、 △Lys、 Met、Mim、 Min、 nArg、 Nle、 Nva、 Oly、 Orn、 Pan、 Pec、 Pen、 Phe、 Phg、Pic、 Pro、△Pro、 Pse、 Pya、 Pyr、 Pza、 Qin、 Ros、 Sar、 Sec、 Sem、 Ser、 Thi、βThi、 Thr、 Thy、 Thx、 Tia、 Tle、 Tly、 Trp、 Trta、 Tyr、 Val、 第３−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオペンチルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈｉａ）、２,２−ジフェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−クロロフェニル）アミノ酢酸、さらに、
【００２２】
ピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、デカヒドロキノリン−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロぺンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２−アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸、２−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン酸、２−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カルボン酸、２−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボン酸、２−アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン酸、スピロ（ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸、スピロ（ビシクロ〔２.２.２〕オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸、２−アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕デカン−３−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸、２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸、テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸、イソキサゾリジン−３−カルボン酸、ピラゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（これらのすべては、場合によっては置換されていてもよい）（以下の式参照）。
【００２３】
【化８】
0004334029.tif 000003
【００２４】
上述した基が基づいている複素環は、例えばUS-A-4,344,949、 US-A-4,374,847、US-A-4,350,704、 EP-A 29,488、 EP-A 31,741、 EP-A 46,953、 EP-A 49,605、 EP-A 49,658、 EP-A 50,800、 EP-A 51,020、 EP-A 52,870、 EP-A 79,022、 EP-A 84,164、 EP-A 89,637、 EP-A 90,341、 EP-A 90,362、 EP-A 105,102、 EP-A 109,020、 EP-A 111,873、 EP-A 271,865およびEP-A 344,682に開示されている。
さらに、アミノ酸は、また、例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、第３ブチルエステル、ベンジルエステル、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキルアミドのようなエステルまたはアミドとして存在することができる。
【００２５】
アミノ酸の官能基は、保護された形態で存在することができる。例えばウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基のような適当な保護基は、Hubbuch Kontakte (Merck) 1979, No.3, 14-23頁およびBuellesbach, Kontakte（Merck) 1980, No.1, 23-35頁に記載されている。特に、次のものをあげることができる。Aloc、 Pyoc、 Fmoc、 Tcboc、 Ｚ、Boc、 Ddz、 Bpoc、 Adoc、 Msc、 Moc、 Z(NO2)、 Z(Haln)、 Bobz、 Iboc、 Adpoc、 Mboc、 Acm、 第３ブチル、OBzl、 ONbzl、 OMbzl、 Bzl、 Mob、 Pic、 Trt。
【００２６】
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、特に、医薬的に利用できるまたは非毒性の塩である。このような塩は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａおよび生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、またはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンを使用して、酸性基、例えばカルボキシルを含有する式Ｉの化合物から形成される。塩基性基、例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含有する式Ｉの化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、または燐酸および有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と塩を形成する。
【００２７】
本発明による式Ｉの化合物は、相互に独立してＲまたはＳ配置を有することのできる光学的に活性な炭素原子を含有することができそしてその結果、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態でまたはエナンチオマー混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在することかできる。本発明は、純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物およびジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物に関するものである。本発明は、すべての比の式Ｉの２種の立体異性体および２種より多くの立体異性体の混合物を包含する。
【００２８】
基Ａ、ＤまたはＦの少なくとも１個が相互に独立して−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−であるのでそして式Ｉの１個または２個以上の基が−ＣＲ2＝ＣＲ3−である場合は、本発明による式Ｉの化合物はＥ／Ｚ異性体混合物として存在することができる。本発明は、純粋なＥおよびＺ異性体およびすべての比のＥ／Ｚ異性体の混合物に関するものである。Ｅ／Ｚ異性体を包含するジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、キラル相上のクロマトグラフィーによってまたは分割によって２種のエナンチオマーに分離することができる。
【００２９】
本発明による式Ｉの化合物は、さらに、移動性水素原子を含有することができる、すなわち、種々な互変形態で存在することができる。本発明は、また、これらの互変異性体に関するものである。
式Ｉの好ましい化合物は、
Ａが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイル−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−(Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン、−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−、ＣＲ2＝ＣＲ3−、−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｓ(Ｏ)n−（これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個のアルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｂが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｄが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイルまたは−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−（これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
【００３０】
Ｅが、場合によっては１個または２個の窒素原子を含有していてもよくそして場合によってはＲ2、Ｒ3、弗素、ＣｌおよびＯＨからなる群からの１〜３個の同一または異なる基によって置換されていてもよい６−員の芳香族環系であり；
Ｆが、Ｄとして定義された通りであり；
Ｇが、
【化９】
0004334029.tif 000004
Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＲ2−であり；
Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ3−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−または場合によってはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜４個の異種原子を含有していてもよくそして場合によってはＲ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15からなる群からの１個または多数個の置換分によって置換されていてもよい４〜１０員の一環式または多環式の芳香族または非芳香族の環系であり；
Ｒ2、 Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素により置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、（Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ8）−ＮＲ8−または（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシカルボニルであり；
【００３１】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が、相互に独立して、Ｈ、弗素、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、またはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＳＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ6Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＲ9、 Ｒ8ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ9であり；
Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル（アルキルは１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ9が、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；
Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｓ)Ｒ11、Ｓ(Ｏ)nＲ11、Ｐ(Ｏ)(Ｒ11)nまたはＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの１、２、３または４個の異種原子を含有する４−８員の飽和または不飽和の複素環であり；
Ｒ11が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)−アミノ、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシであり；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15が、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、(Ｒ8Ｏ)Ｒ8ＮＲ9、 Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ12）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、ＨＯ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ3)−ＮＲ2、＝Ｏ、＝Ｓであり；
ｎが、１または２であり；
ｐ、ｑが、相互に独立して０または１である
すべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００３２】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ａが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−（Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン、−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ2−、−Ｎ＝ＣＲ2、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−(これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｂが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−（この基は、１個または２個のアルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｄが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−（これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｅが、場合によってはＲ2およびＲ3からなる群からの１〜３個の同一または異なる基によって置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであり;
Ｆが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合において１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｇが
【化１０】
0004334029.tif 000005
Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＨ−であり；
Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、
【００３３】
【化１１】
0004334029.tif 000006
であり；
【００３４】
Ｒ2、Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、１個または多数個、好ましくは１〜６個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が、相互に独立して、Ｈ、弗素、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイル、またはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5〜Ｃ10)−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8ＮＨＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ9、 Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、 Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｒ8ＮＨＳ(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8ＮＨＳ(Ｏ)nＲ9であり；
Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル（アルキル基は、１〜６個の弗素原子によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ9が、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；
Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11であり；
Ｒ11が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6)−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)アミノであり；
Ｒ12が、Ｈ、１個または多数個の弗素によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ10）−アリール、(Ｃ5〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ9、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−、＝Ｏであり；
ｎが、１または２であり；
ｐ、ｑが、相互に独立して、０または１である
すべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００３５】
式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、
Ａが、単一の直接的結合、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｎ＝ＣＲ2−であり；
Ｂが、単一の直接的結合または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；
Ｄが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイル、または−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−（これらの基は、１個または２個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｅが、場合によってはＲ2、Ｒ3からなる群からの１個または２個の基によって置換されていてもよいフェニレンまたはピリジンジイルであり；
Ｆが、単一の直接的結合、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイル、または−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または−Ｃ≡Ｃ−（これらの基は、それぞれの場合において１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルによって置換されていてもよい）であり；
Ｇが、
【化１２】
0004334029.tif 000007
Ｙが、単一の直接的結合または−ＮＨ−であり；
Ｒ1が、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−であり；
【００３６】
【化１３】
0004334029.tif 000008
であり；
【００３７】
Ｒ2、Ｒ3が、相互に独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイル、フェニル、ベンジル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、 Ｒ8ＮＨＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、 Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；
Ｒ4、Ｒ5、 Ｒ6、Ｒ7が、相互に独立して、Ｈ、弗素、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8−（Ｃ5〜Ｃ10）−アリーレン−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ9であり；
Ｒ8が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイル、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルカンジイルであり；
Ｒ9が、単一の直接的結合または(Ｃ1〜Ｃ6）−アルカンジイルであり；
Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11であり；
Ｒ11が、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカンジイルオキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノであり；
ｎが、１または２であり；
Ｐ、ｑが、相互に独立して０または１である
すべての立体異性形態およびすべての比のその混合物の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００３８】
式Ｉの化合物は、一般に、例えば集中的な合成によって、式Ｉから逆の合成により誘導することのできる２個または３個以上のフラグメントを結合することによって製造することができる。式Ｉの化合物の製造においては、一般に、それぞれの合成工程において望ましくない反応または副反応を誘起する官能基を、合成の目的に適し、かつ当業者に知られている保護基を用いる手段によって、合成の過程において一時的にブロックすることが必要である。フラグメントカップリングの方法は、以下の実施例に限定されるものでなく、一般に式Ｉの化合物の合成に適用することができる。
【００３９】
例えば式ＩにおけるＦが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−である型
Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−Ｇ
の式Ｉの化合物は、式II
Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｍ        II
（式中、Ｍは、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、活性化カルボン酸誘導体、例えば酸クロライド、活性エステルまたは混合酸無水物である）の化合物を
ＨＮＲ2−Ｇ
と縮合させることによって製造することができる。
【００４０】
アミド結合を形成する２種のフラグメントの縮合に対しては、それ自体既知であるペプチド化学のカップリング方法（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Volume 15/1 and 15/2，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974参照）が有利に使用される。この目的に対しては、一般に、縮合中存在する非反応アミノ基を可逆性の保護基によって保護することが必要である。同じことは、反応に関与しないカルボキシル基に適用される。カルボキシル基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ベンジルまたは第３ブチルエステルとして使用される。形成されるアミノ基がニトロまたはシアノ基として存在しそしてカップリング後水素添加により形成される場合は、アミノ基の保護は必要でない。カップリング後、存在する保護基は、適当な方法で除去される。例えば、ＮＯ2基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジルエステルは、水素添加によって除去することができる。第３ブチル型の保護基は、酸性条件下で開裂され、そして一方において、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基は、第二級アミンによって除去される。
【００４１】
Ｒ1が上述した意義を有し、Ｙが−ＮＲ2−でありそしてＡが−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉの化合物は、ペプチド化学の一般に既知のカップリング方法により、Ｒ1−ＮＲ2ＨをＨＯ2Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇとカップリングさせることによって製造することができる。
Ｒ1−Ｙ−Ａ−が
【化１４】
0004334029.tif 000009
の環状グアニルヒドラゾンである式Ｉの化合物は、慣用の文献記載の方法によって、例えばN. Desideri等, Arch. Pharm. 325 (1992) 773-777, A. Alves等, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 21 (1986) 297-304, D. Heber等, Pharmazie 50(1955) 663-667, T.P. Wunz等, J. Med. Chem. 30 (1987) 1313-1321, K.H. Buchheit等, J. Med. Chem. 38 (1995), 2331-2338の方法と同様にまたは実施例１（氷酢酸中における塩酸触媒作用による縮合）に記載したように、例えば
【化１５】
0004334029.tif 000010
を、型Ｏ＝Ｃ(Ｒ2)−ケトンまたはアルデヒドまたは相当するアセタールまたはケタールと縮合することによって製造される。
上記のグアニルヒドラゾンは、Ｅ／Ｚ異性体混合物として得られそしてこのものは慣用のクロマトグラフィー方法によって分離することができる。
【００４２】
Ｒ1−Ｙ−Ａ−がＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−Ｎ＝Ｃ(Ｒ2)−または型
【化１６】
0004334029.tif 000011
の一環または多環からなる系である式Ｉの化合物は、同様にして得ることができる。
【００４３】
Ｄが−Ｎ＝Ｃ(Ｒ2)−である式Ｉの化合物は、例えば慣用の文献記載の方法（例えばJ. March Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, 1985, 796頁以下参照）によって、型Ｏ＝Ｃ(Ｒ2)−Ｅ−Ｆ−Ｇのケトンまたはアルデヒドを型Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−ＮＨ2のアミンと縮合させることによって得られる。Ｄが−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−である式Ｉの化合物は、同様に、例えばＲ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ(Ｒ2)＝Ｏのケトンまたはアルデヒドを型Ｈ2Ｎ−Ｅ−Ｆ−Ｇのアミンと縮合させることによって得ることができる。
Ｆが−Ｎ＝Ｃ(Ｒ2)−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−である式Ｉの化合物は、Ｄが−Ｎ＝Ｃ(Ｒ2)−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−である式Ｉの化合物に対して上述したようにして製造することができる。
【００４４】
Ｒ10＝ＳＯ2Ｒ11である式Ｉの化合物は、例えばＲ10＝ＳＨである式Ｉの化合物を文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, 1058頁以下参照）から知られている方法により酸化してＲ10＝ＳＯ3Ｈである式Ｉの化合物を得、それから、この化合物から、Ｒ10＝ＳＯ2Ｒ11（Ｒ11≠ＯＨ）である式Ｉの化合物を、エステル化またはアミド結合の結合によって直接または相当するスルホン酸ハライドを経て製造される。分子中の酸化感受性基、例えばアミノ、アミジノまたはグアニジノ基は、必要に応じて、酸化の実施前に適当な保護基によって保護される。
【００４５】
Ｒ10＝Ｓ(Ｏ)Ｒ11である式Ｉの化合物は、例えばＲ10＝ＳＨである式Ｉの化合物をスルフィド(Ｒ10＝Ｓ(-)）に変換しそしてそれからメタクロロ過安息香酸でスルフィン酸(Ｒ10＝ＳＯ2Ｈ)に酸化し（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕，Vol. E 11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, 618頁以下参照）、この化合物から、文献から知られている方法によって、相当するスルフィン酸エステルまたはアミドＲ10＝Ｓ(Ｏ)Ｒ11（Ｒ11≠ＯＨ）を製造することによって製造される。一般に、文献から知られている他の方法も、またＲ10＝Ｓ(Ｏ)nＲ11(ｎ＝１、２）である式Ｉの化合物を製造するために使用することができる（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 11/1, Georg Thieme Verlag，Stuttgart 618頁以下またはVol. 11/2, Stuttgart 1985, 1055頁以下参照)。
【００４６】
Ｒ10＝Ｐ(Ｏ)(Ｒ11)n（ｎ＝１、２）である式Ｉの化合物は、文献（Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol．E 1 and E 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982参照）から既知の方法によって、適当なプレカーサーから合成される。選択された合成方法は、標的分子に適している。
Ｒ10＝Ｃ(Ｓ)Ｒ11である式Ｉの化合物は、文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 5/1 and E 5/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985参照）から知られている方法によって製造することができる。
【００４７】
Ｒ10＝Ｓ(Ｏ)nＲ11（ｎ＝１、２)、Ｐ(Ｏ)(Ｒ11)n(ｎ＝１、２）またはＣ(Ｓ)Ｒ11である式Ｉの化合物は、勿論、上述したようなフラグメントカップリングによって製造することができる。この方法は、例えば（商業的に入手できる）アミノスルホン酸、アミノスルフィン酸、アミノホスホン酸またはアミノホスフィン酸またはそれから誘導された誘導体、例えばエステルまたはアミドが式ＩのＦ−Ｇに含有されている場合に有利である。
【００４８】
Ｒ1−Ｙ−Ａ−が
【化１７】
0004334029.tif 000012
の環状アシルグアニジンである式Ｉの化合物は、例えば式III
Ｑ(Ｏ)Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ      III
（式中、Ｑは、容易に求核的に置換できる脱離基である）の化合物を、型
【化１８】
0004334029.tif 000013
の適当なグアニジン（誘導体）または型
【化１９】
0004334029.tif 000014
の環状グアニジン（誘導体）と反応させることによって製造することができる。
【００４９】
Ｑがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIIの上記の活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で、基をなすカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）またはカルボニルクロライド（Ｑ＝Ｃｌ）から有利に得られる。後者のカルボニルクロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルとの反応によって、基をなすカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）から得られる。
【００５０】
カルボニルクロライド（Ｑ＝Ｃｌ）のほかに、型Ｑ(Ｏ)Ｃ−の他の活性化酸誘導体は、また、それ自体既知の方法で、基をなすカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例えばメチルエステル（Ｑ＝ＯＣＨ3）は、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理することにより得られ、イミダゾリド（Ｑ＝１−イミダゾリル）は、カルボニルジイミダゾールで処理することによって得られ（Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)参照）、混合無水物（Ｑ＝Ｃ2Ｈ5ＯＣ(Ｏ)ＯまたはＴｏｓＯ）は、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルで得られる。カルボン酸の活性化は、また、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Weiss and Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)〕およびペプチド化学において慣用の他の活性化試薬を使用して実施することもできる。式IIIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法が、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985) , 350頁の情報文献に記載されている。
【００５１】
式IIIの活性化カルボン酸誘導体とそれぞれのグアニジン（誘導体）との反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で実施される。この点に関して、２０℃と溶剤の沸騰温度のメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが、メチルエステル（Ｑ＝ＯＣＨ3）とそれぞれのグアニジンとの反応において適当であることが証明された。式IIIの化合物と塩でないグアニジンとの大部分の反応の場合において、反応は、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンのような非プロトン性の不活性溶剤中で有利に実施される。しかしながら、塩基（例えば、ＮａＯＨ）を使用する場合は、式IIIの化合物とグアニジンとの反応に水を使用することもできる。ＱがＣｌである場合は、反応は、ハロゲン化水素酸を結合させるために、酸捕捉剤を添加して、例えば過剰のグアニジン（誘導体）の形態において有利に実施される。
【００５２】
Ｒ1−Ｙ−Ａ−がＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−Ｃ(Ｏ)−または型
【化２０】
0004334029.tif 000015
の一環または多環からなる系である式Ｉの化合物は、同様にして得ることができる。
【００５３】
Ｒ1−Ｙ−Ａが型Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）のスルホニル−またはスルホキシルグアニジンまたは型Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）のスルホニル−またはスルホキシアミノグアニジンまたは
【化２１】
0004334029.tif 000016
である式Ｉの化合物は、文献から知られている方法によって、S. Birtwell等, J. Chem. Soc. (1946) 491またはHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie 〔Methods of Organic Chemistry〕, Vol. E 4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, 620頁以下と同様に、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2ＨまたはＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2Ｈまたは
【化２２】
0004334029.tif 000017
を式IV
Ｑ−Ｓ(Ｏ)nＢ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ      IV
（式中、Ｑは、例えばＣｌまたはＮＨ2であル）のスルフィンまたはスルホン酸誘導体と反応させることによって製造される。
【００５４】
Ｒ1−Ｙ−Ａ−がＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）またはＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−（ｎ＝１、２）または型
【化２３】
0004334029.tif 000018
（ｎ＝１、２）の一環または多環からなる系である式Ｉの化合物は、同様にして得ることができる。
【００５５】
Ｙが上述した意義を有し、Ａが−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−でありそしてＲ1がＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−または上述したように記載されたそして上述したように置換されていてもよい４−１０員の一または多環式の芳香族または非芳香族環系である式Ｉの化合物は、例えば、−２０℃と溶剤の沸点との間の温度、好ましくは０℃と６０℃との間の温度で使用した試薬に不活性である溶剤、好ましくはＤＭＦ、ＴＨＦまたはトルエン中で、式Ｖ
Ｑ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ        Ｖ
(式中、ＱはＨＮＲ2−、ＨＯ−またはＨＳ−である）の化合物を適当なカルボン酸誘導体、好ましくは、ホスゲン、ジホスゲン(クロロギ酸トリクロロメチル)、トリホスゲン(ビストリクロロメチルカーボネート)、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ｉ−ブチル、ビス(１−ヒドロキシ−１−Ｈ−ベンゾトリアゾリル)カーボネートまたはＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと反応させて、はじめに、式VI
【化２４】
0004334029.tif 000019
（式中、Ｒは、−ＮＲ2−、−Ｏ−または−Ｓ−でありそしてＱ′は、使用した炭酸誘導体によって塩素、エトキシ、イソブトキシ、ベンゾトリアゾール−１−オキシまたは１−イミダゾリルである）の置換された炭酸誘導体を得ることによって製造される。
【００５６】
これらの誘導体とＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2ＨまたはＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｈ(Ｙが単一の直接的結合である場合)との反応またはこれらの誘導体とＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2ＨまたはＲ2−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−ＮＲ2Ｈ（Ｙが−ＮＲ2−である場合）との反応またはこれらの誘導体と型
【化２５】
0004334029.tif 000020
の一または多環からなる系との反応は、アシルグアニジン（誘導体）の製造に対して上述したように実施される。
【００５７】
Ｆが−Ｒ2Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−または−Ｒ2Ｎ−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−である式Ｉの化合物は、例えば、文献から知られている方法によって、式VII
Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＮＨＲ2      VII
の化合物をイソシアネートＯＣＮ−ＧまたはイソチオシアネートＳＣＮ−Ｇと反応させることによって製造される。
Ｆが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−である式Ｉの化合物は、例えば文献から既知の方法によって、
R1-Y-A-B-D-E-C(O)Q または R1-Y-A-B-D-E-SO2Q
（式中、Ｑは、容易に求核的に置換できる脱離基、例えばＯＨ、Ｃｌ、ＯＣＨ3などである）をＨＲ2Ｎ−ＧまたはＨＯ−Ｇと反応させることによって製造することができる。
【００５８】
Ｙが単一の結合でありそしてＲ1−Ａ−が型
【化２６】
0004334029.tif 000021
の一または多環からなる式Ｉの化合物は、例えば文献（例えば、A.F. Mckay等，J. Med. Chem. 6 (1963) 587, M.N. Buchman等, J. Am. Chem. Soc. 71 (1949)，766, F. Jung等, J. Med. Chem. 34 (1991) 1110またはG. Sorba等, Eur. J. Med. Chem. 21 (1986), 391参照）から既知の方法によって、式VIII
ＨＲ2Ｎ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ      VIII
の化合物を型
【化２７】
0004334029.tif 000022
(式中、Ｘは、求核的に置換できる脱離基、例えばハロゲンまたはＳＨ、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3またはＨＮ−ＮＯ2である）の一または多環と反応させることによって製造することができる。
【００５９】
Ｙが単一の結合でありそしてＲ1−Ａ−が型
【化２８】
0004334029.tif 000023
の一または多環からなる式Ｉの化合物は、文献(例えばT. Hiroki等, Synthesis (1984) 703またはM. Purkayastha等, Indian J. Chem. Sect. B 30 (1991) 646参照）から既知の方法により、式VIIIの化合物を型
【化２９】
0004334029.tif 000024
（式中、Ｘは脱離基、例えば−ＳＣＨ3である）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００６０】
Ｄが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、例えばA. Arcadi等, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813またはE.C. Taylor等, J. Org. Chem. 1990, 55, 3222に記載されているように、式IX
Ｘ−Ｅ−Ｆ−Ｇ                 IX
（式中、Ｘは、ＩまたはＢｒである）の化合物を型Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ≡ＣＨの化合物とパラジウム−触媒作用反応において反応させることによって製造することができる。
同様に、Ｆが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、例えば式Ｘ
Ｒ1−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｘ    Ｘ
（式中、ＸはＩまたはＢｒである）の化合物を型ＨＣ≡Ｃ−Ｇの化合物とパラジウム−触媒作用反応させることによって製造することができる。
文献から既知である製造方法は、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Weley & Sons, 1985）に記載されている。
【００６１】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、医薬として、それ自体で、相互の混合物としてまたは経腸的または非経口的投与を可能にしそして慣用の医薬的に無害の賦形剤および添加剤に加えて活性成分として式Ｉの化合物またはその塩の少なくとも１種の化合物の有効量を含有する医薬製剤の形態で、動物好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。製剤は、普通、治療的に活性な化合物約０.５〜９０重量％を含有する。
【００６２】
医薬は、例えばピル、錠剤、ラッカー処理した錠剤、糖被覆した錠剤、顆粒、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液またはエーロゾル混合物の形態で経口的に投与することができる。しかしながら、投与は、また、例えば坐剤の形態で直腸的に、例えば注射または注入溶液、ミクロカプセルまたはロッドの形態で非経口的に、軟膏またはチンキ剤の形態で経皮的に、または鼻スプレーの形態で鼻内的に実施することもできる。
【００６３】
医薬製剤は、医薬的に不活性な無機または有機賦形剤を使用してそれ自体既知の方法で製造される。ピル、錠剤、糖被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルの製造には、例えばラクトース、とうもろこし殿粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤用の賦形剤は、例えば脂肪、ワックス、半固体および液状のポリオール、天然、または硬化油などである。溶液およびシロップを製造するための適当な賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオールなどである。注射用溶液を製造するための適当な賦形剤は、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、植物油などである。ミクロカプセル、移植片またはロッドのための適当な賦形剤は、グリコール酸および乳酸の共重合体である。
【００６４】
活性化合物および賦形剤のほかに、医薬製剤は、また、添加剤、例えば充填剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、風味料または芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、さらに溶剤または可溶化剤、デポ効果を達成する剤、および滲透圧を変更する塩、被覆剤または抗酸化剤を含有することができる。医薬製剤は、また、式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩の２種または３種以上の化合物を含有することもできる。さらに、式Ｉの少なくとも１種の化合物のほかに、１種または２種以上の他の治療的に活性な物質を含有することもできる。
【００６５】
投与量は、広範囲にわたって変化することができそして個々の場合におけるそれぞれの状態に適した量である。経口投与の場合においては、一日当たりの投与量は、一般に、有効な効果を達成するためには、体重１kg当たり０.０１〜５０mg／kg、好ましくは０.１〜５mg／kg、特に０.３〜０.５mg／kgである。静脈内投与の場合においては、一日当たりの投与量は、一般に、体重１kg当たり約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.０５〜１０mg／kgである。特に、比較的多量の投与の場合の一日当たりの投与量は、１回以上、例えば２、３または４回に分けて投与することができる。ある場合においては、個々の行動によって、上述した一日当たりの投与量から、増加または減少させることが必要である。
本発明の化合物による骨吸収の阻害は、例えばWO 95／32710と同様にして、例えば破骨細胞吸収試験（“ＰＩＴ ＡＳＳＡＹ"）の助けによって測定することができる。ビトロネクチン受容体αVβ3に対する本発明による化合物の阻害作用は、例えば以下に記載するようにして測定することができる。
【００６６】
試験方法１
ヒトのビトロネクチン受容体（ＶnＲ）αVβ3に対するヒトのビトロネクチン（Ｖn）の結合の阻害（ＥＬＩＳＡ試験）。
１. ヒトのビトロネクチンの精製
ヒトのビトロネクチンを、ヒトの血漿から単離しそしてYatohyo等, Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292の方法によって、アフィニティークロマトグラフィーにより精製する。
【００６７】
２. ヒトのビトロネクチン受容体（αVβ3）の精製
ヒトのビトロネクチン受容体は、Pytela等, Methods Enzymol. 1987, 144, 475の方法によってヒトの胎盤から得られる。ヒトのビトロネクチン受容体αVβ3は、また、ビトロネクチン受容体のサブユニットαVおよびβ3のＤＮＡ配列を同時トランスフェクトしたある細胞系（例えばヒト胚性腎臓細胞系である２９３細胞）から得ることができる。サブユニットは、オクチルグリコシドで抽出しそしてそれからコンカナバリンＡ、ペパリン−セファロースおよびＳ−３００上でクロマトグラフィー処理する。
【００６８】
３. モノクローナル抗体
ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに対して特異的であるネズミのモノクローナル抗体は、Newman等, Blood, 1985, 227-232の方法によってまたは同様な方法によって製造する。西洋ワサビペルオキシダーゼに対するウサギＦａｂ２抗−マウスＦｃコンジュゲート（抗−マウスＦｃ ＨＲＰ）は、Pel Freeze（Catalog No.715 305-1）に注文した。
【００６９】
４. ＥＬＩＳＡ試験
Nunc Maxisorp ９６−ウエルミクロタイタープレートを、ＰＢＳ（燐酸塩−緩衝化生理食塩溶液）中のヒトのビトロネクチン（０.００２mg／ml、０.０５ml／ウエル）の溶液で４℃で一夜被覆する。プレートを、ＰＢＳ／０.０５％Tween２０で２回洗浄しそしてトリスＨＣｌ（５０mM）、ＮａＣｌ（１００mM）、ＭｇＣｌ2（１mM）、ＣａＣｌ2（１mM）、ＭｎＣｌ2（１mM）、pH７中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０.５％、ＲＩＡ品質またはより良好の品質）と一緒にインキュベート（６０分）することによってブロックする。既知の阻害剤および試験物質の溶液を、検査緩衝液〔トリスＨＣｌ（５０mM）、ＮａＣｌ（１００mM）、ＭｇＣｌ2（１mM）、ＣａＣｌ2（１mM）、ＭｎＣｌ2（１mM）、pH７中のＢＳＡ（０.５％、ＲＩＡ品質またはより良好な品質）〕中の２×１０-12−２×１０-6モル／リットルの濃度で製造する。ブロックしたプレートを、からにしそしてそれぞれの場合において、既知の阻害剤または試験物質の明確な濃度（２×１０-12−２×１０-6）を含有するこの溶液０.０２５mlを、それぞれのウエルに加える。試験緩衝液中のビトロネクチン受容体の溶液（０.０３mg／ml）の０.０２５mlを、ピペットでプレートのそれぞれのウエルに加えそしてプレートを振盪機上で室温で６０〜１８０分インキュベートする。その間に、ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに対して特異的であるネズミのモノクローナル抗体の溶液（６ml／プレート）を、検査緩衝液(０.００１５mg／ml)中で製造する。抗−マウスＦｃ ＨＲＰ抗体コンジュゲートである第２のウサギの抗体（ネズミのモノクローナル抗−β3−抗体溶液６ml当たり原溶液０.００１ml）を、この溶液に加えそしてネズミの抗−β3抗体およびウサギ抗−マウスＦｃ ＨＲＰ抗体コンジュゲートの混合物を、受容体−阻害剤インキュベーションの時間インキュベートする。
【００７０】
試験プレートを、０.０５％のTween２０を含有するＰＢＳ溶液で４回洗浄しそしてそれぞれの場合において抗体混合物の０.０５ml／ウエルをプレートのそれぞれのウエルにピペットで加えそして６０〜１８０分インキュベートする。プレートを、ＰＢＳ／０.０５％Tween２０で４回洗浄し、そしてそれからｏ−フェニレンジアミン０.６７mg／mlおよび０.０１２％のＨ2Ｏ2を含有するＰＢＳ溶液０.０５ml／ウエルで発色する。このようにする代わりに、ｏ−フェニレンジアミンを、Ｎａ3ＰＯ4（５０mM）およびクエン酸（０.２２mM）を含有する緩衝液(pH５）中で使用することができる。色の発色は、１Ｎ Ｈ2ＳＯ4（０.０５ml／ウエル）によって中止する。それぞれのウエルの吸収を４９２〜４０５nmで測定しそしてデータを、標準法によって分析する。
【００７１】
試験方法２
ヒトのビトロネクチン受容体（ＶｎＲ）αVβ3に対するキストリンの結合の阻害（ＥＬＩＳＡ試験）
（試験方法２は、試験結果の記載において、キストリン／ＶｎＲとして省略される）
【００７２】
１. キストリンの精製
キストリンは、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471-2475およびPROTEINS：Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載されたようなDennis等の方法によって精製する。
２. ヒトのビトロネクチン受容体（αVβ3）の精製
試験方法１参照
３. モノクローナル抗体
試験方法１参照
４. ＥＬＩＳＡ試験
ビトロネクチン受容体に対するキストリンの結合を阻害する物質の能力は、ＥＬＩＳＡ試験を使用して測定することができる。この目的のために、PROTEINS：Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載されているようなDennis等の方法によって、Nunc９６−ウエルミクロタイタープレートを、キストリン０.００２mg／mlの溶液で被覆する。ＥＬＩＳＡ試験の他の実験的操作は、試験方法１の４項に記載したように実施される。
【００７３】
試験方法３
ヒトのビトロネクチンに対するαVβ3でトランスフェクションされた２９３細胞の結合の阻害
細胞試験
ビトロネクチン受容体のαVおよびβ3サブユニットのＤＮＡ配列を同時トランスフェクトしたヒトの胚性腎臓細胞系である２９３細胞を、高い発現割合（＞５００,０００ αVβ3受容体／細胞）を得る目的で、ＦＡＣＳ法によって選択した。この選択した細胞を、１個の細胞当たりαVβ3の＞１,０００,０００コピーの発現割合を有する安定な細胞系（１５Ｄ）を得るために再び培養し貯蔵する。
【００７４】
平らな底部を有するLinbro ９６−ウエル組織培養プレートを、燐酸塩−緩衝化した生理食塩溶液（ＰＢＳ）中のヒトのビトロネクチン（０.０１mg／ml、０.０５ml／ウエル）で４℃で一夜被覆し、そして０.５％強度のＢＳＡでブロックする。グルコース−含有ＤＭＥＭ培地中の１０-10−２×１０-3モル／リットルの試験物質の溶液を製造しそしてそれぞれの場合においてこの溶液０.０５ml／ウエルをプレートに加える。αVβ3の高いレベルを発現する細胞（例えば１５Ｄ）をグルコース−含有ＤＭＥＭ培地に懸濁しそしてこの懸濁液を培地０.０５ml当たり２５,０００の細胞の含量に調節する。この細胞分散液０.０５mlを、それぞれのウエルに加えプレートを３７℃で９０分インキュベートする。プレートを温かいＰＢＳで３回洗浄して未結合の細胞を除去する。結合した細胞を、０.２５％のトライトンＸ−１００を含有するクエン酸塩緩衝液（２５ミリモル、pH５.０）中で溶解する。それから、ヘキソーズアミダーゼ基質ｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニドを加え、プレートを３７℃で９０分インキュベートする。反応を、グリシン（５０ミリモル）／ＥＤＴＡ（５ミリモル）緩衝液（pH１０.４）で中止しそれぞれのウエルの吸収を、４０５〜６５０nmで測定する。データは、標準法を使用して評価する。
次の試験結果が得られた。
0004334029.tif 000025
【００７５】
実施例
生成物は、質量スペクトルおよび(または)ＮＭＲスペクトルにより確認した。
実施例１
４−〔２−（Ｎ−（イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノエチルオキシ）〕ベンゾイル−（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン臭化水素酸塩
合成は、次の反応順序によって実施した。
【化３０】
0004334029.tif 000026
【００７６】
（１ａ）  （２Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸第３ブチル（１.１）
（２Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸１０ｇ（４２ミリモル）を、オートクレーブ中で、ジオキサン１００ml、イソブチレン１００mlおよび濃Ｈ2ＳＯ4 ８mlの混合物中で２０気圧のＮ2圧下で３日間振盪した。過剰のイソブチレンを吹きとばしそしてジエチルエーテル１５０mlおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液１５０mlを、残留溶液に加えた。相を分離しそして水性相を毎回ジエチルエーテル１００mlを使用して２回抽出した。合した有機相を、Ｈ2Ｏ ２×１００mlで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶剤を真空中で除去した後、淡黄色の油として（１.１）を得た。
【００７７】
（１ｂ）  ４−ヒドロキシベンゾイル−（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン第３ブチルエステル（１.２）
４−ヒドロキシ安息香酸１.４１ｇ（１０.２ミリモル）および（１.１）の３ｇ（１０.２ミリモル）を、ＤＭＦ ２５mlに懸濁した。１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）１.３８ｇ（１０.２ミリモル）そして０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌しそして室温で一夜放置した。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（１／１）を使用してＭＰＬＣによってシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。無色の固体として（１.２）を得た。融点６９℃。
【００７８】
（１ｃ）  ４−（２,２−ジメトキシエチルオキシ）−ベンゾイル−(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン第３ブチルエステル(１.３)
（１.２）の１.８ｇ（４.３４ミリモル）を、無水のＤＭＦ １０ml中の油中の５５％強度の水素化ナトリウム懸濁液１７６mg（水素化ナトリウム４.０７ミリモル）の懸濁液に加えそして混合物を、水素の発生が完了する（約３０分）まで撹拌した。それから、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール６２０mg（３.７ミリモル）を加えそして混合物を、５０℃で８時間そして７０℃で２時間加熱した。新たに油中の水素化ナトリウム懸濁液１８mg（水素化ナトリウム０.４１ミリモル）を加えた後、混合物を７０℃でさらに４時間加熱した。一夜放置した後、反応混合物を回転蒸発器中で濃縮しそして残留物を、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した。有機相を、分離しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチルを使用してＭＰＬＣによってシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。無色の固体として（１.３）を得た。有機１１５℃。
【００７９】
（１ｄ）  ４−〔２−（Ｎ−（イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノエチルオキシ）〕ベンゾイル−（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン第３ブチルエチル臭化水素酸（１.４）
（１.３）の１５０mg（０.３ミリモル）および２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩５４mg（０.３ミリモル）を、濃酢酸３mlに溶解しそして濃塩酸１滴で処理した。室温で５時間後に、反応混合物を、ジエチルエーテルに注加した。沈澱を遠心分離し、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶしそして再び遠心分離しそして真空中で乾燥した後、直接反応させて(１.５)(１ｅ参照）を得た。
【００８０】
（１ｅ）  ４−〔２−（Ｎ−（イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノエチルオキシ）〕ベンゾイル−（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン臭化水素酸塩（１.５）
(１ｄ）からの粗製生成物（１.４）を９０％強度のトリフルオロ酢酸で処理した。室温で１時間後に、トリフルオロ酢酸を真空中で除去しそして残留物をＨ2Ｏ／ｎ−ブタノール／ＨＯＡｃ（４３／４.３／３.５）を使用して結晶化する。無色の固体として（１.５）が得られた。融点２１９℃（分解）。