(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品製剤が、
−水、
−１から５０％（製剤の総重量に基づいて）までの範囲の脂肪族Ｃ1-6アルコール、
−０．１〜１０％（製剤の総重量に基づいて）までの範囲のアルファ−トコフェロール又はアルファ−酢酸トコフェロール、
及び
−医薬品としてジクロフェナックナトリウム、
を含有する経皮医薬品製剤であることを特徴とするリン脂質含有医薬品製剤。
【請求項２】
医薬品製剤がその総重量に基づいて０．５から７％の範囲のα−トコフェロール又はα−酢酸トコフェロールを含有していることを特徴とする請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項３】
上記脂肪族Ｃ1-6アルコールは、脂肪族Ｃ2-4アルコールであり、任意に更に慣用のアルコールが添加されていることを特徴とする請求項１、２のいずれか１項に記載の医薬品製剤。
【請求項４】
医薬品製剤がその総重量に基づいて０．５から２０％までの範囲のリン脂質を含有していることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬品製剤。
【請求項５】
上記リン脂質に基づくリポソーム製剤であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬品製剤。
【請求項６】
医薬品製剤が軟膏、ゲルまたは噴霧剤であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬品製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
経皮医薬品製剤
先行技術
医薬品、例えば抗炎症又は抗血栓症医薬品の経皮投与は、無傷皮膚下の組織に高い局所濃度の医薬品が必要な場合に適切であり、一方経口又は非経口全身投与は望ましくない全身的な副作用をもたらすか又はこのタイプの投与では必要な局所濃度を提供できない。ヘパリンナトリウムのような医薬品は皮膚透過性が低いため、一般に高濃度で局所的に使用される。この医薬品の小腸吸収は無視できる。末梢損傷の場合には全身的な効果は望ましくない。多数の局所用医薬品製剤は、それらが適用される皮膚を感作し、乾燥させ又は損傷させることさえあると思われる。水含有クリーム又は軟膏は、上記の望ましくない副作用の幾つかを回避するようにしばしば意図されているが、微生物学的な保存剤を含有していなければならず、そしてこれら保存剤はそれらに関する限りしばしば皮膚感作をもたらす。それ故、より安全で刺激がなく、更には皮膚を保護しそして、低皮膚透過性を有する医薬品では標的組織での医薬品濃度を高めるのに有利な吸収促進剤の需要が存在する。ジクロフェナックナトリウムは、特に問題が存在していないこと及び良好に確立された臨床効果を考慮して、非常に頻繁に使用される非ステロイド系抗炎症医薬品（ＮＳＡＩＤ）の１例である。局所リウマチ症状の場合には長期間使用されるので、経口投与後の既知の局所粘膜刺激を減少させるために、局所投与形態が望ましい。肝臓で生起しそして部分的に不活性化をもたらす経口投与後最初に通過する代謝も局所投与によって回避することができる。以下の説明では、ジクロフェナックを低皮膚透過性を有する１つの例として選択した。
局所用ジクロフェナックナトリウム製剤の有効性は、製剤が医薬品を無傷皮膚に浸透させる能力に大きく依存している。特に、角質層は医薬品の皮膚透過及び皮膚下に存在する炎症組織中への浸透のバリヤーに相当する。ジクロフェナックナトリウムについては無傷皮膚透過性が低いので、種々の塩を使用して皮膚透過を高めるために種々の実験がなされてきた。ＩＬ−Ａ−６２  １６０は皮膚浸透を高めるためにジクロフェナックのアミン塩を記載している。ＤＥ−Ａ−３  ３３６  ０４７（＝ＧＢ−Ａ−２  １２８  ０８７）はジクロフェナックのジエチルアンモニウム塩を含有する水中油系エマルジョンに基づく局所用製剤を記載している。この塩はナトリウム塩より親油性であり、そして一層速く皮膚を透過することができる。しかし乍ら、この塩の使用には危険性がないわけではない。第二アミンは発癌性の高いニトロソアミンを形成する。上記製剤は、ゲル製剤用のゲル形成剤として作用するアクリル酸の中和剤としてジエチルアミンを追加的に含有している。第二アミンはこれらの潜在的な副作用を有しているので、ドイツの登録所轄当局（ＢＧＡ）は化粧品製剤及び製薬製剤ではこれらアミンの代替を推奨している。ＥＰ−Ａ−０  ３７２  ５２７は、ナトリウム塩の場合より高い水溶性を有するジクロフェナックヒドロキシエチルピロリジン塩の使用を記載している。この塩は種々の吸収促進剤、例えばエトキシル化グリセリド、ラノリンエステル又はレシチンと組み合わされた。これらの新規塩と組み合わせてだけ、この吸収促進剤はジエチルアミン塩と同じ程度にまで吸収を促進することができる。これについては、Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉ．Ｊ．、２６（１９８９年）３０４〜３０９（Ｇａｌｚｉｇｎａ等：ジクロフェナックの局所投与後の経皮吸収、２つの異なるゲル製剤）を比較されたい。ＪＰ−Ａ−０２．０４９  ７２２は、ジクロフェナックナトリウムを含有するポリアクリル酸ゲルの中和剤としてアンモニアを使用することを記載している。中和剤としてアンモニアではなくてアルキルアミン、例えばモノエチルアミンを採用した場合、インビトロでの皮膚透過は４４．８％から１．７％に低下した。ＥＰ−Ａ−０  ４９８  ０１１はインビトロでナトリウム塩の場合より高い皮膚透過を有するジクロフェナックのルビジウム又はセシウム塩を記載している。、しかし乍ら、これらの塩の使用は、両イオンがそれら自体薬理学的な効果を示すので危険である。例えば、抗うつ効果が生起し、そして特に、セシウムはセロトニンやトリプトファンの脳内濃度を高める。セシウムの非常に長い消失半減期（５０から１００日）のために長期投与後に体内で蓄積されることがある。同様に、ルビジウムも長い消失半減期（４０日）を有しており、そして長期に蓄積される。場合によっては、これは中枢神経活性や攻撃性を高めることがある。ＥＰ−Ａ−０  ２４５  １２６は、ＤＭＳＯやアゾンのような毒性学的に有害な吸収促進剤と組み合わせたジクロフェナックのカルシウム塩を記載している。ジクロフェナックの新規塩の使用に加えて、合成吸収促進剤を含有する種々の製剤が開発されてきた。かくして、ＪＰ−Ａ−０１．０１３  ０２０は、ジアルキルカルボキシレート及び脂肪酸を含有する局所用途用のジク���フェナックナトリウムエマルジョンを記載している。保護剤は微生物学的汚染を減少させるために追加的に加えられる。ＷＯ−Ａ−８８／０４  ９３８によれば、複素環式浸透促進剤、例えばイミダゾリン又はオキサゾリンがジクロフェナックを含む局所用薬剤に使用されている。
しかし乍ら、このような促進剤の不利益はそれらが皮膚を刺激したり感作する可能性があることである。ＵＳ−Ａ−４  ６７０  ２５４は、多量のエタノールやプロピレングリコールを含有するジクロフェナックナトリウムゲルを記載している。エタノールは種々の医薬品の既知の吸収促進剤である。エタノールやプロピレングリコールは脂質の溶媒であり、そして皮膚を乾燥させるという不利益を有している。ＪＰ−Ａ−６０．１４６  ８２３は吸収促進剤としてニコチン酸塩を使用している。医薬品と同様に、それらは循環を高めそして血流を高めるので、投与部位からの輸送を促進する。それらは熱感や不安感の副作用をもたらす。ＥＰ−Ａ−０  １４７  ４７６は吸収促進剤としてグリコール及びサリチル酸塩又はペパーミント油若しくはメントールを使用している。しかし乍ら、これらの物質は皮膚刺激を生じさせることがあり、そしてペパーミント油又はメントールは皮膚をひりひりさせるか又は感作することがある。
リン脂質は皮膚の水分を増加させそして医薬品の皮膚透過を高めさせ得ることが知られている。しかし乍ら、ジクロフェナックナトリウムについての文献報告は相反している。Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３５（１９８７年）３８０７〜３８１２（Ｎｉｓｈｉｈａｔａ等）によれば、ラットの皮膚のインビトロ透過は、ジクロフェナックが水素化大豆リン脂質（３０％のホスファチジルコリン及び７０％のホスファチジルエタノールアミン；ヨウ素値約６％）を含有する水性ゲル中で使用される場合、上昇する。７時間後に透過した量は、０．５％の水素化リン脂質を含有するゲルの場合にはリン脂質を用いない溶液の場合より５倍多かった。医薬品濃度は各実験で１．２５％であった。他方、セカンドリポソームリサーチデイズ（２ｎｄ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄａｙｓ）、オランダ国ライデン、１９９２年６月、５頁（Ｅｎｇｈａｕｓｅｎ  ＆  Ｍｕｌｌｅｒ−Ｇｏｙｍａｎｎ）によれば、リン脂質は、単離された角質層をリン脂質で前処理したときであってもインビトロで促進効果を示さないであろう。この最後に述べた結果は本発明者の所見と一致する（比較実施例１）。
本発明は、リン脂質を含有する経皮医薬品製剤の透過能を改善する目的に基づいている。
本発明によれば、驚いたことに、このような経皮医薬品製剤の場合には、透過能はビタミンＥ（α−トコフェロール）の添加又はビタミンＥ誘導体の添加によって有利に改善できることが発見された。本発明の実施態様は請求の範囲の対象によってカバーされる。
トコフェロール又はトコフェロール誘導体を有するリン脂質と短鎖脂肪族アルコールの組合せによって、低透過性を有する医薬品の場合には予想されなかったほど高い皮膚透過がもたらされる。このような医薬品の例は非ステロイド系抗炎症、抗血栓症、鎮痛、麻酔、抗生物質、ホルモン及び抗アレルギー医薬品である。医薬品製剤は局所用溶液、発泡剤、、噴霧剤、ゲル、ペースト、軟膏、エマルジョン及びリポソーム分散液であることができる。アルコール濃度が低い場合には、抗微生物活性がもたらされるので、追加的に保存剤を使用する必要はない。
本発明によれば、トコフェロール又はトコフェロール誘導体が提供されるので、更なる抗酸化剤は必要でない。
本発明による組成物の医薬品製剤は安全で、非毒性で、良好に許容可能であり、そしてトコフェロール又はトコフェロール誘導体に起因すると考えられる皮膚保護作用を有している。広範囲に使用されておりそして、例えばＵＶ照射による外因性の皮膚損傷を防止するように意図されている化粧品製剤を参照することができる。本発明による製剤は、吸収促進剤又は、或る種の環境下では皮膚刺激又は皮膚損傷さえもたらすことがある有害でなくはない塩が回避されるので、既知の局所用医薬品製剤と比較して優れている。
ビタミンＥ（α−トコフェロール）又はその誘導体の１つを添加すると驚いたことに、ジエチルアンモニウムジクロフェナックゲルを適用した値より透過性が劇的に上昇することは以下の実験データーから明らかになる。かくして、医薬品約４０００μｇ／２．５ｃｍ2までの値を測定することができた（表１）。
本発明を実施例及び図面の助けを借りてより詳細に以下で説明する：
図１は、先行技術のジクロフェナックナトリウムゲルのインビトロでの皮膚透過プロフィールを示し；
図２は、本発明によるジクロフェナックナトリウムゲルのインビトロでの皮膚透過プロフィールを示し；そして
図３は、それぞれ本発明と先行技術によるジクロフェナックナトリウムゲルの血漿値を時間の関数として示す。
比較実施例１（ジエチルアンモニウムジクロフェナック）
皮膚透過試験を実施し、ヌードマウスの切断皮膚を修正フランツ（Ｆｒａｎｚ）セル中で使用した。透過面積は２．５ｃｍ2であった。受容媒体は３４℃の生理学的食塩溶液であった。典型的な皮膚透過プロフィールは図１に示す。市販で入手可能なエマルゲル（ｅｍｕｌｇｅｌ）（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）を参照として使用した。これはジクロフェナックのジエチルアンモニウム塩を含有していた。透過した量は全てジクロフェナックナトリウムに基づいて表わした。この実験から、Ｊ＝医薬品３６μｇ／ｃｍ2／時間の概算流速度を計算することができた。ジエチルアンモニウムジクロフェナックゲルは医薬品約２０００μｇ／２．５ｃｍ2／２４時間の透過性を有していた。
比較実施例２（ジクロフェナックナトリウム）
飽和水溶液及び１パーセント溶液の皮膚透過をイソプロパノールとプロピレングリコールの混合物に対して測定した。結果は下記表１に見ることができる。かくして、飽和水溶液の場合にはインビトロで２４時間で皮膚を透過した医薬品の量は医薬品９８４μｇ／２．５ｃｍ2であった。この溶液は最大の熱力学的活性を有していた。イソプロピルアルコールとプロピレングリコールを含有する１パーセント水溶液は医薬品１３５μｇ／２．５ｃｍ2のはるかにより低い透過性を有していた。２％の精製天然大豆レシチン（約８０％のホスファチジルコリン、２％のリソホスファチジルコリン、４％のホスファチジン酸及び１％のモノホスファチジルイノシトール）を添加すると、医薬品約５から７５０μｇ／２．５ｃｍ2のファクターだけ透過率が高まり、そしてこれは吸収促進剤を有していない飽和溶液の値に概ね相当していた。アルコールが添加されていないリン脂質では医薬品２３０μｇ／２．５ｃｍ2の一層低い値になった。
【０００２】
【表１】
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【０００３】
水中での溶解性は約１．９％であるので、水溶液の皮膚透過値は濃度の差異と一致する。６％の水を有するイソプロパノール（ＩＰＡ）とプロピレングリコール（ＰＧ）の１：１混合物は医薬品の透過を低下させるように思われる。アルコールを添加しないでリン脂質を単独で使用しても、飽和水溶液の透過を達成するには不十分である。
実施例１
医薬品のジクロフェナックナトリウム、ＰＬ及びアルコールにα−トコフェロール又はα−酢酸トコフェロールを添加すると予想されなかったほど高い皮膚透過がもたらされる（表２）。容易に投与できる製剤を形成させるために、ポリアクリル酸及びトリエタノールアミンを用いて医薬品溶液をゲル化した。皮膚透過はこの修正によって僅かしか影響を受けない（表２）。
【０００４】
【表２】
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【０００５】
両製剤は同じ量のＰＬとＩＰＡを含有していた。溶液は５％のｄ，ｌ−α−酢酸トコフェロールを含有し、そしてゲルは１％のｄ−α−トコフェロールを含有していた。ゲルは、ポリマーをゲル化するために１．５％のポリアクリル酸と十分な量のトリエタノールアミンを追加的に含有していた。ゲルの伸展性を高めるために、合成油成分の混合物をゲルに導入した。完全なジクロフェナックナトリウムゲル製剤のインビトロでの皮膚透過データは図２に見ることができる。
これらのデータから計算した流速度はＪ＝医薬品５６μｇ／ｃｍ2／時間である。これは標準製剤より１．５５倍高い。
使用実施例１（ジクロフェナックナトリウム溶液）
以下の溶液は局所用抗リウマチ噴霧剤として使用することができる：
ジクロフェナックＮａ            １％
ホスホリポン（登録商標）８０    ２％
ｄ，ｌ−α−酢酸トコフェロール  ５％
イソプロパノール              ２０％
水                            ７２％
使用実施例２（ヘパリンナトリウムゲル）
以下のゲルは局所用抗血栓症製剤として使用することができる：
ヘパリンＮａ                ０．５％
ホスホリポン（登録商標）８０    ２％
ｄ−α−トコフエロール          １％
ポリアクリル酸              １．５％
トリエタノールアミン        ２．５％
イソプロパノール              ２０％
水                        ７２．５％
使用実施例３（ジクロフェナックナトリウムゲル）
以下のゲルは皮膚に非常に容易に分散させることができる。これは身体の炎症領域に適用することができる。
ジクロフェナックＮａ            １％
ホスホリポン（登録商標）８０    ２％
ｄ−α−トコフェロール          １％
ポリアクリル酸              １．５％
トリエタノールアミン        ２．５％
オレイン酸デシル                ５％
イソプロパノール              ２０％
水                            ６７％
使用実施例４及び比較使用実施例１（ジクロフェナックナトリウムゲル）
使用実施例３を繰り返した（使用実施例４）。１パーセントのジクロフェナックナトリウムゲル７．５ｇを各場合に１２の被検体の背中に適用しそして６時間適用した後に洗い流した。
比較のために、市販で入手できる１パーセントのジクロフェナックナトリウムゲル（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）７．５ｇを各場合に１２の被検体の背中に適用し、このゲルもまた６時間適用した後に洗い流した。
血漿値の平均値は図３に図で示す。図３は、使用実施例４では適用を中止したときでも血漿値が依然として増加し続けていたことを示している。対照的に、比較使用実施例１では、血漿値は、適用中止前である約５時間の適用期間でさえ下降していた。この下降は、比較用ゲルがリン脂質及び／又はα−トコフェロールを含有していないという事実に起因するにちがいない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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