(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナテグリニドの溶媒和物湿潤結晶を６０℃以下の温度で溶媒の残存量が５重量％以下になるまで乾燥した後に、６０〜１１０℃に加熱して結晶転移させることを含む実質的にＨ型結晶を含有しないナテグリニドＢ型結晶の製造方法。
【請求項２】
得られたナテグリニドＢ型結晶が、ＤＳＣで測定した場合にＨ型結晶が検出されない結晶である請求項１記載のナテグリニドＢ型結晶の製造方法。
【請求項３】
乾燥を５０℃以下の温度で行う請求項１記載のナテグリニドＢ型結晶の製造方法。
【請求項４】
乾燥を、溶媒が消失するまで行う請求項１記載のナテグリニドＢ型結晶の製造方法。
【請求項５】
前記溶媒和物湿潤結晶が水和物である請求項１記載のナテグリニドＢ型結晶の製造方法。
【請求項６】
ナテグリニド溶媒和物湿潤結晶の低温乾燥と結晶転移の両工程が工業的規模で行われる工程である請求項１記載のナテグリニドＢ型結晶の製造方法。
【請求項７】
ナテグリニドを含有する溶液から冷却晶析によって析出して得たナテグリニドの水和物を含む溶媒和物を、５０℃以下の温度で溶媒の残存量が５重量％以下になり溶媒和物が実質的になくなるまで乾燥した後、６０〜１１０℃に加熱してＢ型結晶へ結晶転移させることを含む実質的にＨ型結晶を含有しないナテグリニドＢ型結晶の製造方法。
【請求項８】
得られたナテグリニドＢ型結晶が、ＤＳＣで測定した場合にＨ型結晶が検出されない結晶である請求項７記載のナテグリニドＢ型結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、糖尿病薬として有用なナテグリニド〔化学名：Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン〕の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、Ｈ型結晶を実質的に含有していないナテグリニドＢ型結晶の製造方法に関する。
ナテグリニドは、経口投与により優れた血糖降下作用を示し、糖尿病治療薬として有用であることが知られている（特公平４−１５２２１号公報）。
また、ナテグリニドは結晶多形を持ち、その中でＨ型結晶が有用であることが知られている。しかし、Ｈ型結晶を単離するためには、晶析条件を厳密に制御して注意深く晶析を行わなければならず、晶析操作の困難さに問題があった（特許第２５０８９４９号参照）。
一方、他の結晶多形の一つであるＢ型結晶は、晶析時に冷却晶析を行うことにより、容易に製造できるという利点がある。しかし、このＢ型結晶は製造段階でＨ型結晶に転移する可能性があり、事実、ナテグリニドの工業的スケールでの製造を行ったところ、得られたＢ型結晶中にはＨ型結晶が混入していることが判明した。医薬品として用いられるナテグリニドは、できる限り結晶多形の混入を避けることが好ましく、可能ならば単一の結晶形のみであることが最善であることから、そのＢ型結晶のみを含有医薬製剤を提供することができる、結晶多形の混入のないナテグリニドＢ型結晶の製造方法の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明は、他の結晶形の混入がないＢ型のナテグリニドの結晶を工業的に製造する方法を提供することを目的とするものである。
本発明者らはナテグリニドＢ型結晶の有効利用を目的に研究を行ったところ、ナテグリニドの製造段階における条件を選択することにより、単一結晶形のナテグリニドＢ型結晶を工業的規模で製造することが可能であることを見いだし、本発明に到達した。
すなわち、本発明は、ナテグリニドの溶媒和物湿潤結晶を低温で溶媒が消失するまで乾燥した後に結晶転移させることを含む実質的にＨ型結晶を含有しないナテグリニドＢ型結晶の製造方法を提供する。
本発明は、好ましくは、ナテグリニドを含有する溶液から冷却晶析によって析出して得たナテグリニドの水和物を含む溶媒和物を、５０℃以下の温度で溶媒が消失して溶媒和物が実質的になくなるまで乾燥した後、６０〜１１０℃に加熱してＢ型結晶へ結晶転移させることを含む実質的にＨ型結晶を含有しないナテグリニドＢ型結晶の製造方法を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明に用いるナテグリニドの溶媒和物の湿潤結晶としては、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコール等のアルコール類、酢酸メチル又は酢酸エチル等の酢酸エステル類、又は水の溶媒和物が挙げられる。ナテグリニドの溶媒和物の湿潤結晶としては、アルコール和物や水和物等が通常使用される。エタノール和物の場合、例えばナテグリニドを５重量％の濃度になるように６０％エタノール水に加え、３０℃付近で溶解後これを１０℃以下に冷却させることにより調整することができる。
なかでも、水和物はナテグリニドのアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液に水を加えて、１０℃以下に冷却することにより晶出してくるので、これを分離することにより容易に得ることができ好ましい。
得られた溶媒和物の湿潤結晶は、溶媒が消失するまで乾燥させる。この時の温度は結晶に付着した溶媒の種類や量により異なるが、通常６０℃以下、好ましくは５０℃以下である。下限の温度は特にないが、経済的な観点から通常２０℃以上で行われる。乾燥は、通常減圧下で行うのが好ましく、工業的に可能な限り減圧度を上げた方が、短時間で乾燥が終了する。
低温での乾燥は、溶媒が実質的に消失するまで継続されるが、完全には消失させる必要はなく、５重量％程度の溶媒が残存していても、結晶転移時にも消失するので問題はない。
得られた乾燥結晶は、６０〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃に加熱することによりＢ型結晶に転移させる。結晶転移は、通常０．５〜４８時間行うのが好ましく、より好ましくは、１〜２４時間である。
Ｂ型結晶中のＨ型結晶はＤＳＣを用いることにより分析できる。ナテグリニドＢ型結晶は、ＤＳＣで測定した場合にＨ型結晶が検出されないのが好ましい。
湿潤状態のナテグリニド溶媒和物結晶の乾燥の場合、実験室規模の小スケールの場合には、結晶を分離した際の残存溶媒量が少なく、また乾燥器の最高減圧に達するスピードが速いので、乾燥温度を初期の段階から上げても大きな問題とはならないが、工業的なスケールで、例えば１回当たり５ｋｇ以上製造する場合、晶析液から分離した結晶中に残存する溶媒量が多く、また乾燥における最高減圧度へ到達する時間が比較的長時間要するので、本発明の方法を用いることにより、Ｈ型結晶の含有しないＢ型結晶を製造することが可能となった。
以下、実施例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
実施例１
ナテグリニドＨ型結晶２４．５ｋｇをエタノール３６０Ｌに加え、室温にて撹拌し溶解させた。これに水２４０Ｌを加え、溶解していることを確認後５℃に冷却し、さらに５℃で１時間熟成させた。析出した結晶を分離し、湿結晶４３．０ｋｇを得た。これを棚段乾燥器で４５℃、２４時間乾燥させ（水分含量約１ｗｔ％）、さらに９０℃で１２時間加熱して結晶転移させて、乾燥結晶１３．３ｋｇを得た。この結晶のＤＳＣを測定したところ、Ｂ型結晶特有のピーク（融点約１３０℃）が検出されたが、Ｈ型結晶特有のピーク（融点約１３９℃）は検出されなかったので、得られた結晶はＢ型結晶のみで、Ｈ型結晶を実質的に含有していないと結論付けた。
比較例１
ナテグリニドＨ型結晶３７．０ｋｇをエタノール５４０Ｌに加え、室温にて撹拌し溶解させた。これに水３６０Ｌを加え、溶解していることを確認後５℃に冷却し、さらに５℃で１時間熟成させた。析出した結晶を分離し、湿結晶４６．７ｋｇを得た。これをコニカルドライヤーで３０℃、３時間乾燥させ（水分含量約１０ｗｔ％）、さらに９０℃で１２時間加熱して結晶転移させて、乾燥結晶２５．９ｋｇを得た。この結晶のＤＳＣを測定したところ、Ｂ型結晶以外に、Ｈ型結晶のピークが観察された。
比較例２
ナテグリニドＨ型結晶３７．０ｋｇをエタノール５４０Ｌに加え、室温にて撹拌し溶解させた。これに水３６０Ｌを加え、溶解していることを確認後５℃に冷却し、さらに５℃で１時間熟成させた。析出した結晶を分離し、湿結晶４４．５ｋｇを得た。これをコニカルドライヤーで３０℃、３時間乾燥させ（水分含量約１０ｗｔ％）、さらに９０℃で１５時間加熱して結晶転移させて、乾燥Ｂ型結晶２６．６ｋｇを得た。この結晶のＤＳＣを測定したところ、Ｂ型結晶以外に、Ｈ型結晶のピークが観察された。
本発明の条件を用いることにより、工業的規模で他の結晶型の存在しないナテグリニドＢ型結晶を製造することが可能となり、ナテグリニドＢ型結晶を単一ナテグリニド結晶として含有する医薬製剤を安価に提供することが可能となった。