(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（４）
0004379970.tif 000006
（式中、Ｒ1は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ａは炭素原子または窒素原子を示す。Ｒ2は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ3は水素原子、、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはハロゲン化アルキル基を示し、Ｄは炭素原子または窒素原子を示し、Ａｒは一般式（３）
0004379970.tif 000007
［式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｙはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基を示し、Ｚはヒドロキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。］
で示されるフェニル基を示す。）
で示されるカルボニル化合物と一般式（５）
0004379970.tif 000008
（式中、Ｒ4は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｅは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ジメチルアザカルボニル基、ジエチルアザカルボニル基、ジ−ｎ−プロピルアザカルボニル基、ジイソプロピルアザカルボニル基、メチルアザカルボニル基、エチルアザカルボニル基、ｎ−プロピルアザカルボニル基、イソプロピルアザカルボニル基またはカルボニル基を示す。Ｒ5はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基又はナフチル基を示す。）
で示されるホスホランとを、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類及びエーテル類から選ばれる少なくとも１種の溶媒の存在下、ウィッティッヒ反応して得られる一般式（１）
0004379970.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｄ、Ａｒは前記と同じ意味を示す。ここでＡはＥと直接結合していてもよく、その場合はＲ1はなくてもよい。）
で示されるオレフィン化合物及びホスフィンオキシドを主成分とする反応混合物から、前記溶媒を除去し、該オレフィン化合物及び該ホスフィンオキシドの混合物に硫酸、アルコール及び水を加えて、得られた混合溶液から該オレフィン化合物を再結晶することを特徴とするオレフィン化合物の製造法。
【請求項２】
硫酸の重量比がオレフィン化合物に対して０．１〜５重量部であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
硫酸に対する水の重量比が０．０１〜１００重量部であり、硫酸に対するアルコールの重量比が０．０１〜１００重量部であることを特徴とする請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
オレフィン化合物が一般式（２）
0004379970.tif 000010
（式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同じ意味を示す。）
で示される化合物である請求項１、２または３に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬中間体として重要であるオレフィン化合物を、ウィッティッヒ反応により製造する際に、反応混合物より簡便にホスフィンオキシドを除去する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オレフィン化合物を得る方法として、カルボニル化合物とホスフォランを反応させるウィッティッヒ反応は重要である（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃ．１４，２７０（１９６５））。しかしウィッティッヒ反応では、生成物であるオレフィンと等モルのホスフィンオキシドが副生するため、ホスフィンオキシドの除去方法の開発が必須であった。従来、ウィッティッヒ反応混合物からホスフィンオキシドを除去する方法としては、以下の３つの方法が知られている。
▲１▼カラムクロマトグラフィーによる方法
▲２▼カルボキシル基またはアミノ基を分子内に有する、酸またはアルカリ水に可溶なホスフィン化合物を使用する方法（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．７４，８７（１９７４））
▲３▼低級脂肪酸に溶解する方法（特開平０５−２１３７７９号公報）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし上記方法には工業的に利用する上で下記の欠点があった。
▲１▼の方法  工業的に利用するには高価な特殊設備を必要とし、また使用溶媒量が多く経済的に不利である。
▲２▼の方法  原料であるホスフィン化合物が高価であり経済的に不利である。
▲３▼の方法  析出するホスフィンオキシドの粘度が高く分液操作時の取り扱いが困難である。また低級脂肪酸に溶解する化合物の分離には不適である。
以上よりホスフィンオキシドの効率的な工業的除去法が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、ホスフィンオキシドを効率的に除去し、純度の高いオレフィン化合物を工業的に有利に製造するための方法について鋭意検討した結果、本発明に至った。
【０００５】
すなわち本発明は、カルボニル化合物とホスホランとをウィッティッヒ反応して得られるオレフィン化合物とホスフィンオキシドを主成分とする反応混合物から、ホスフィンオキシドを硫酸を使用して除去することを特徴とするオレフィン化合物の製造法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００７】
本発明に用いるオレフィン化合物としては例えば、一般式（１）
0004379970.tif 000002
（式中、Ｒ1は、水素原子または低級アルキル基を示し、 Ａは炭素原子または窒素原子を示し、Ｅは低級アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ジアルキルアザカルボニル基、アルキルアザカルボニル基またはカルバニル基を示す。ここでＡはＥと直接結合していてもよく、その場合はＲ1はなくてもよい。Ｒ2、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ3は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン化アルキル基を示し、Ｄは炭素原子または窒素原子を示し、Ａｒは置換されていてもよいアリール基を示す。）
で示される化合物が挙げられる。
【０００８】
一般式（１）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅの低級アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ−ブチル基等が挙げられる。Ｒ3のハロゲン化アルキル基のハロゲン原子としてはクロロ、フルオロ、ブロモなどであり、アルキル基としては、メチル、エチル、プロピルなどである。ハロゲン化アルキル基の具体例としては例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等が挙げられる。Ｅのアルコキシカルボニル基としては例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。Ｅのジアルキルアザカルボニル基としては例えば、ジメチルアザカルボニル基、ジエチルアザカルボニル基、ジ−ｎ−プロピルアザカルボニル基、ジイソプロピルアザカルボニル基等が挙げられる。Ｅのアルキルアザカルボニル基としては例えば、メチルアザカルボニル基、エチルアザカルボニル基、ｎ−プロピルアザカルボニル基、イソプロピルアザカルボニル基等が挙げられる。ＡとＥの結合としては例えば、アミド基、エステル基、ケトンによる結合が挙げられる。Ａｒとしては例えばフェニル基が挙げられ、より具体的には一般式（３）
0004379970.tif 000003
（式中、 Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｙはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基を示し、Ｚはヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基を示す。）
で示されるフェニル基が挙げられる。ＸおよびＹのハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子があげられる。Ｚの低級アルコキシ基としては例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒ−ブトキシ基等が挙げられる。
【０００９】
一般式（１）で示される化合物の二重結合の立体は、それぞれＥ体、Ｚ体どちらでもよく、特に限定されない。
【００１０】
本発明に用いられるホスホランとしては、トリフェニルホスホラニリデンブタン、トリフェニルホスホラニリデン酢酸、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル、トリフェニルホスホラニリデン−Ｎ−メチルアセトアミド、トリフェニルホスホラニリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トリフェニルホスホラニリデンアセトアミド、トリ（ｐ−メチルフェニル）ホスホラニリデン酢酸メチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）ホスホラニリデン酢酸メチル、トリナフチルホスホラニリデン酢酸メチル等が挙げられる。
【００１１】
ウィッティッヒ反応で副生するホスフィンオキシドとしては例えば、トリフェニルホスフィンオキシド、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド、トリ−ｎ−ヘキシルホスフィンオキシド等が挙げられるが、工業的には比較的安価で入手容易なトリフェニルホスフィンを原料としたトリフェニルホスフィンオキシドであることが多い。
【００１２】
ウィッティッヒ反応の終了後の反応混合物中の目的化合物であるオレフィン化合物と副生物であるホスフィンオキシドのモル比は、通常、オレフィン化合物／ホスフィンオキシド＝０．５〜２程度の範囲である。
【００１３】
本発明において、ホスフィンオキシドを硫酸を使用して除去する方法としては、例えば、硫酸を用いて再結晶する方法あるいは硫酸を使用して洗浄する方法等が挙げられ、硫酸を用いて再結晶する方法が好ましい。
硫酸を用いて再結晶する場合には、硫酸−アルコール−水の混合系で行うのがより好ましい。
【００１４】
ウィッティッヒ反応は通常、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類の単独もしくは２種以上の混合溶媒で行われるので、ウィッティッヒ反応終了後溶媒を濃縮により除去した後、硫酸−アルコール−水を加えるのが好ましい。
【００１５】
アルコールとしては例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等が挙げられる。水の硫酸に対する重量比（水／硫酸）は、通常０．０１〜１００、好ましくは０．０１〜１０程度、より好ましくは、０．０３〜５程度である。
アルコールの硫酸に対する重量比（アルコール／硫酸）は、通常０．０１〜１００、好ましくは０．１〜１０程度、より好ましくは、０．５〜５程度である。
【００１６】
使用量は特に限定されないが、硫酸の使用量は、オレフィン化合物に対する重量比で、通常、０．１〜５程度、好ましくは、０．４〜２程度である。
【００１７】
再結晶後、濾過、乾燥することにより通常、純度９９％以上のオレフィン化合物を得ることができる。ホスフィンオキシドの含有率は通常、０．５％以下である。
【００１８】
一般式（１）で示されるオレフィン化合物とホスフィンオキシドを主成分とする反応混合物は、一般式（４）
0004379970.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｄ、Ａｒは前記と同じ意味を示す。）
で示されるカルボニル化合物と一般式（５）
0004379970.tif 000005
（式中、Ｒ4、Ｅは前記と同じ意味を示す。Ｒ5は低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示す。）
で示されるホスホランを反応させるとにより得ることができる。
【００１９】
一般式（５）で示される化合物においてＲ5の低級アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられれ、置換基を有してもよいアリール基としては例えば、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。使用量は一般式（４）で示されるカルボニル化合物に対して通常０．５〜２モル倍程度、好ましくは０．８〜１．５モル倍程度の範囲である。
【００２０】
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜７０℃の範囲である。
【００２１】
反応溶媒は通常、炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類の単独あるいはその２種以上の混合物が使用される。炭化水素類としては例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素類としては例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等が挙げられる。エーテル類としては例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等が挙げられる。使用量は特に限定されない。
【００２２】
一般式（４）で示されるカルボニル化合物と一般式（５）で示されるホスホランの加える順序は、特に限定されない。
【００２３】
一般式（１）で示される化合物のうちＡ、Ｄが窒素原子であり、Ｅがアルコキシカルボニル基あるいはカルボキシル基であり、Ｒ１が水素原子であり、置換基ＥとＲ3がトランスの位置関係にある場合は、前記反応条件で、置換基ＥとＡが縮合し環化することにより、一般式（２）の化合物となる。
【００２４】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、高純度のオレフィン化合物を工業的有利に製造することができる。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００２６】
（製造例１）
３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパナール−１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルヒドラゾン）９．４７ｇと２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオン酸エチル１２．１ｇをトルエン７０．５ｇに溶解し、室温で１０時間反応させた。反応終了後室温まで冷却した後、反応マスを濃縮し、トリフェニルホスフィンオキサイドを含む粗２−（２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）―４−メチル−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンを２２．８ｇ得た。
（反応収率８２．８％）
（ＬＣ面百値  粗２−（２−フルオロ−４−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）―４−メチル−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オン  ２５．７％、トリフェニルホスフィンオキサイド  １０．５％）
【００２７】
（実施例１）
製造例１と同様に操作して得られる粗２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オン５．６２ｇに、２−プロパノール６．０８ｇを添加し４５℃で溶解させた。この溶液に水３．９４ｇを加えた後、９６％硫酸３．８８ｇを徐々に滴下した。その後、室温まで放冷し、析出した結晶を濾過して、精２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンを１．９２ｇ得た。
（ 回収率８５．３％、LC面百値１００％）
【００２８】
（実施例２）
製造例１と同様に操作して得られる粗２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）―５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オン１８．１ｇに、２−プロパノール１４．５ｇを添加し５０℃で溶解させた。この溶液に水７．４６ｇを加えた後、９６％硫酸１０．４ｇを徐々に滴下した。室温まで放冷した後、０℃にして３０分静置した。析出した結晶を濾過して、精２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オン５．０５ｇ得た。（ 回収率７９．１％、 LC面百値１００％）
【００２９】
（実施例３）
製造例１と同様に操作して得られる粗２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）―５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オン５．９５ｇに、エタノール５．６４ｇを添加し５０℃で均一溶解させた。この溶液にモノクロロベンゼン１１．１ｇを加えた後、９６％硫酸６．２３ｇを徐々に滴下した。室温まで放冷した後、３時間氷冷した。析出した結晶を濾過して、精２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチルピリダジンー３−オン１．２９ｇ得た。（ 回収率６４．１％、LC面百値１００ ％）
【００３０】
（参考例１）
製造例１と同様に操作して得られる粗２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）―５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オン４．６８ｇに、トルエン４．９５ｇとヘキサン４．９６ｇを加え、５８℃で溶解させた。２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）―５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンの種晶を添加した後、室温まで放冷し、続けて１．５時間０℃で静置した。析出した結晶を濾過することで、２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）―５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンとトリフェニルホスフィンオキサイドの混合物を２．５０ｇ得た。
２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）―５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンとトリフェニルホスフィンオキサイドのＬＣ面百値の比は、５２．０：２０．０であった。
【００３１】
（参考例２）
製造例１と同様に操作して得られる粗２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）―５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オン３．８３ｇに、エタノール８．４４ｇを添加し４０℃で溶解させた。この溶液に水２．６１ｇを徐々に滴下し、０℃で静置したが結晶の析出は見られなかった。
【００３２】
（実施例４）
３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパナール−１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニルヒドラゾン）４．３６ｇとトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル６．２３ｇをトルエン４２．４７ｇに溶解し、５０℃、２時間反応させた。反応終了後室温まで冷却した後、反応マスを濃縮しトルエンを除去した。得られたトリフェニルホスフィンオキシドを含む粗生成物に、２−プロパノール９．２２ｇを加え６０℃に加熱した。この溶液に水４．４２ｇを加えた後９８％硫酸６．４０ｇを、内温が７０℃を超えないように徐々に加えた。その後、室温まで放冷し、析出した結晶を濾過した。濾別した結晶を５０％２−プロパノール水１５ｇで洗浄し、減圧下５０℃で３時間乾燥することで、精２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチルピリダジン−３−オンを２．９５ｇ得た。（収率５９．８％、LC面百値９９．５４％、トリフェニルホスフィンオキシドのLC面百値０．４６％）