(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）
【化１】
0004263264.tif 000008
［ここで、
ｎは２又は３に等しい整数であり、
Ｒ1 及びＲ2 は、同一であっても異なっていてもよく、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ1 及びＲ2 は、それらが結合している窒素原子と共に、飽和の非置換又は置換された５〜１５員の非縮合の単環式又は多環式複素環を形成し、
Ｘはエステル化されていてもよいヒドロキシル基を表わし且つＹは水素原子、２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基を表わすか、或いはＸ及びＹは一緒になってオキソ基を形成する］
の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩からなる、子宮のレベルでエストロゲン活性をごくわずかしか有せず又は全く有しない、閉経又は閉経関連障害のホルモン代替治療のための薬剤。
【請求項２】
骨粗鬆症の予防又は治療用の請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
ｎが２に等しい請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物からなる請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項４】
ｎが２に等しく、
Ｒ1 及びＲ2 が同一であっても異なっていてもよく、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いはＲ1 及びＲ2 がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピロリジノ又は２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル基を表わし、
Ｘがヒドロキシル基を表わし且つＹが水素原子、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｍｅ、−ＣＨ＝ＣＨ〜Ｍｅ（Ｅ）又は−ＣＨ＝ＣＨ〜Ｍｅ（Ｚ）基を表わすか、或いはＸ及びＹがそれらを担持する炭素原子と一緒になって請求項１に記載の環を形成する、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩からなる請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項５】
化合物名が下記の一つ：
１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７β−ジオール、
３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
に相当する化合物からなる請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物からなる乳癌の危険に陥った女性を治療するための薬剤。
【請求項７】
Ｒ1 及びＲ2 が同一であっても異なっていてもよく、１〜４個がアルキル基を表わし、Ｘ及びＹが一緒になってオキソ基を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩からなる請求項１に記載の薬剤。
【請求項８】
活性成分として請求項７に記載の薬剤の少なくとも１種を含有する子宮のレベルでエストロゲン活性をごくわずかしか有せず又は全く有しない、閉経又は閉経関連障害のホルモン代替治療のための製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、子宮のレベルでエストロゲン活性をごくわずかしか有せず又は全く有しない、閉経の代替ホルモン治療のための薬剤製造への１１位置換ステロイド化合物の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
骨粗鬆症は、無意識のうちに又は最小の障害に起因する場合に、脊椎又はその周辺部の骨折を生じさせるのに充分な骨物質の定量的及び定性的な減少を特徴とする病状である。この疾病はその発端で多くの因子を有するが、女性の場合に骨の損失又はオステオペニアにおいて支配的な因子を構成するのは閉経である。
このオステオペニアは、それ自体、海綿状骨の構造の希薄化及び変性によって示され、その結果が骨格の脆弱性及び骨折の危険を増大させることである。骨の損失は、卵巣機能の停止に起因する閉経後に強く増加し、６５才の年齢後に前の年より毎年３〜５％の衰えとなる。
治療のためには、閉経後のホルモンの欠乏は、エストロゲンが骨質量を保存するのに主な役割を果たすホルモン代替治療によって補うことができる。しかし、長期間のエストロゲン療法は、ときとして生殖器にとって望ましくない効果（子宮内膜過形成、乳癌など）を伴い、これが主たる欠点となり、その使用を制約させる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、エストラジオール以外の解離したエストロゲン活性、即ち、骨のレベルでエストロゲン活性を有するが、子宮内膜過形成活性をほとんど有しないか又は全く有せず、また乳房腫瘍増殖活性も有しない化合物を見出すことが好都合である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
発明の概要
従って、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）
【化３】
0004263264.tif 000002
［ここで、
ｎは２又は３に等しい整数であり、
Ｒ1 及びＲ2 は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ1 及びＲ2 は、それらが結合している窒素原子と共に、芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の非置換又は置換された５〜１５員の単環式又は多環式複素環（酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個の追加の複素原子を含有できる）を形成し、
Ｘはエステル化されていてもよいヒドロキシル基を表わし且つＹは水素原子、２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基を表わすか、或いは
Ｘ及びＹはこれらを担持する炭素原子と一緒になって下記の環
【化４】
0004263264.tif 000003
の一つを形成するか、或いは
Ｘ及びＹは一緒になってオキソ基を形成する］
の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩からなる、子宮のレベルでエストロゲン活性をごくわずかしか有せず又は全く有しない、閉経又は閉経関連障害（perimenopause)のホルモン代替治療のための薬剤にある。
【０００５】
【発明の実施の形態】
１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基を意味する。
【０００６】
Ｒ1 及びＲ2 がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成するときは、それは、特に、単環式又は多環式複素環であって、酸素及び窒素から選択される他の複素原子をさらに含有できるもの、例えば、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラゾニル、ピラゾリニル、チアゾリニルであり、特に下記の飽和複素環：
【化５】
0004263264.tif 000004
である。
この複素環が置換されている場合は、それは特に窒素原子のレベルで１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基による置換である。
【０００７】
２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基とは、次の基：−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｍｅ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2 ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＝ＣＨ2 、−ＣＨ＝ＣＨ〜Ｍｅ又は−ＣＨ＝ＣＨ〜ＣＨ2 ＣＨ3 基を意味する。
波線は、アルケニル基が（Ｅ）又は（Ｚ）配置を有することを示す。
【０００８】
Ｘがエステル化されていてもよいヒドロキシル基であるときは、−ＯＣＯ−ａｌｋ1 基（ここでａｌｋ1 は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基である）、特に−ＯＣＯＭｅ又は−ＯＣＯＥｔ基を意味する。
【０００９】
製薬上許容できる酸との付加塩とは、アミン上で無機又は有機酸により形成された付加塩を意味する。酸は、下記の酸：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びアリールカルボン酸の一つであってよい。
【００１０】
閉経と関連する徴候及び結果とは、より正確には、顔面紅潮、発汗、膣の萎縮（ａｔｒｏｐｈｙ）及び乾き（ｄｒｙｎｅｓｓ）、尿の徴候、長期間にわたっては骨密度の低下及び骨折の危険の増大並びにエストロゲンにより提供される心臓血管保護の損失を意味する。
【００１１】
従って、本発明の特定の主題は、前記のような式（Ｉ）の化合物からなる、子宮のレベルでエストロゲン活性をごくわずかしか有せず又は全く有しない、骨粗鬆症の予防又は治療用薬剤にある。
本発明の全く特定に目的は、ｎが２に等しい式（Ｉ）の化合物からなる前記の薬剤にある。
【００１２】
本発明の特定の主題は、
ｎが２に等しく、
Ｒ1 及びＲ2 が同一であっても異なっていてもよく、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いはＲ1 及びＲ2 がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピロリジノ又は２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル基を表わし、
Ｘがヒドロキシル基を表わし且つＹが水素原子、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｍｅ、−ＣＨ＝ＣＨ〜Ｍｅ（Ｅ）又は−ＣＨ＝ＣＨ〜Ｍｅ（Ｚ）基を表わすか、或いはＸ及びＹがそれらを担持する炭素原子と一緒になって前記の環の一つを形成する
前載の式（Ｉ）の化合物からなる前記の薬剤にある。
【００１３】
本発明のさらに特定の主題は、化合物名が下記の一つ：
１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７β−ジオール、
１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
（１７Ｒ）１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］スピロ（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）−フラン）−３−オール、
（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］スピロ（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）−フラン）−３−オール、
１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７β−ジオール、
１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７β−ジオール、
（１７α）−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３，１７β−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
１１β−［４−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
に相当する前記の式（Ｉ）の化合物からなる前記の薬剤にある。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、既知に化合物である。それらは、下記の特許：
ＥＰ−Ｂ−００９７５７２、ＦＲ−Ｂ−２６４０９７７、
ＥＰ−Ｂ−０３０５２４２、ＦＲ−Ｂ−２５９６３９５、
ＥＰ−Ｂ−０３０８３４５
に具体的に記載され又は一般式に包含されるものである。
これらの特許では、非常に広い一般式に包含される化合物が抗グルココルチコイド、抗黄体ホルモン様、黄体ホルモン様、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン又は抗エストロゲン活性を有し得ることが教示されている。
【００１５】
本願発明者は、これらの化合物のうち共通点としてその１１位に置換されていてもよいアミノアルキルオキシ基と３位のＯＨ基により置換された芳香族環Ａを有する非常に厳選されたものに関して新規な性質を明らかにした。
事実、これらの特許には、本発明に従う式（Ｉ）の化合物が解離したエストロゲン活性を有することはどこにも教示されていない。
ここで、「解離したエストロゲン活性」とは、骨のレベルではエストロゲン活性を明らかに示すが、子宮のレベルでは最低の活性しか示さず、従って子宮内膜の増殖を伴わないような活性（エストラジオールの活性よりもはるかに低い活性）を意味する。
【００１６】
さらに、本発明の化合物は、下記の利点を有する。
・それらは、乳房のレベルで抗エストロゲン活性を示す。エストラジオールとは反対に、それらは、ヒト乳房腫瘍細胞の増殖を刺激せず、その増殖を抑止さえし得る。従って、本発明の化合物は、乳癌（家族歴）の危険にさらされ、従ってエストラジオールを使用する代替治療から除外される女性の閉経を治療するのに特に有益である。
・それらは、エストラジオールにより誘発されるレベルに等しいレベルまで血清コレステロールレベルを低下させる。従って、それらは心臓血管の保護を強化させる。
【００１７】
最後に、本発明に従う化合物は、子宮レベルでエストロゲン活性を有しない。このことは、それらを黄体ホルモン様化合物と併用投与することを要求しない。
【００１８】
本願発明は、前記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
式（Ｉ）の化合物は、消化器、非経口的に又は局所的に、例えば皮下経路で投与することができる。それらは、無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、丸薬、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル、微小球、移植片、膣内リング、パッチ、スプレーの剤形で提供できる。これらは通常の方法により製剤化される。
【００１９】
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
通常の薬用量は、治療患者及び疾病によって変わる。それは、例えば成人について経口投与で１日当たり０．５〜１００ｍｇであってよい。
【００２０】
式（Ｉ）のある種の化合物は、中間体化合物としてのみ知られた化合物である。
従って、本発明の主題は、Ｒ1 及びＲ2 が同一であっても異なっていてもよく、１〜４個がアルキル基を表わし、Ｘ及びＹが一緒になってオキソ基を表わす式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩からなる薬剤にある。
従って、本発明の主題は、これらを含有する製薬組成物にある。
【００２１】
薬理学試験
下記の分子を研究した。
Ｅ２：エストラジオール
Ａ  ：１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
Ｂ  ：１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
Ｃ  ：１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
Ｄ  ：１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１９ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７β−ジオール
Ｅ  ：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
【００２２】
乳房細胞の増殖に対する効果
各分子の増殖活性を培地中でのＭＣＦ−７ヒト乳房細胞に対するエストラジオールの増殖活性と比較して研究する。
エストラジオール及び（又は）被検分子の作働剤効果を明らかにするために、細胞維持培地（増殖因子及びステロイドに富む）を、中でもステロイドを含まない弱体化した培地（ステロイドを除いた血清を５％補給し、そしてフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ）で置き換える。細胞は、試験の開始の２日前にこの剥奪を受ける。
被検化合物の存在下に７日間培養した後に、細胞増殖をＤＮＡの決定により評価する。それぞれの試験では、１０-10Ｍでのエストラジオールの効果（溶媒の存在下での細胞増殖よりも少ないエストラジオールの存在下での細胞増殖）によって１００％の作働剤活性が定まる。分子の活性をこの内部標準と比較して評価する。溶媒のみによって観察される細胞増殖と同等の細胞増殖を与える分子は“不活性”として格付けし、溶媒によって観察される細胞増殖よりも低い細胞増殖を示すものは“阻害剤’’として格付けする。
【００２３】
【表１】
0004263264.tif 000005
【００２４】
生後３か月で卵巣摘出術を受けた雌ラットのモデルにおける化合物の骨の衝撃の研究
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを、生後３か月の卵巣摘出術を受けたラットのモデルにおける骨質量及び形成−吸収の活性に対する効果を決定するために試験した。動物は予防的な処理を受ける。
【００２５】
動物：
種                  ラット
株                  スプラーグ・ダウレイ
性別                雌
体重                ２５０ｇ〜２８０ｇ
１グループ当たりの動物数  ８
【００２６】
被検物質
１．被検化合物：化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ
＊ビヒクル：コーンオイル、０．５％メチルセルロース
＊投与量：被検化合物当たり１回の投与（０．３ｍｇ／ｋｇ／日）
＊投与回数：１回／日、５日／週として４週間
＊投与経路：経口
＊容量：５ｍｌ／ｋｇ（ｏ．ｐ．）
＊最後の投与と犠牲にするときとの期間：２４時間
＊投与回数：２０
２．参照物質：１７β−エストラジオール
１７β−エストラジオールを、コーンオイル−ベンジルアルコール混合物（９９：１、ｖ／ｖ）の溶液として０．２ｍｌ／ｋｇの容量で０．１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で皮下経路で投与する。
【００２７】
実験プロトコル
動物
研究は生後３か月で卵巣摘出術を受けた雌のラットについて行う。動物を空調した部屋（温度２０℃±２℃）に保持し、箱に４頭づつグループ分けする。動物は、脱塩水及び圧縮飼料（ペレット：ＡＯ４ＣＲ−１０ＵＡＲ）を任意に受け取る。
外科術
体重がほぼ２５０ｇの生後３か月の雌ラットを、腹腔内経路（ｉ．ｐ．）により１００ｍｇ／ｋｇの薬量及び１ｍｌ／ｋｇの容量でのイマルゲン１０００による麻酔の下で卵巣摘出術に付す。また、動物はネンブタールも受ける（０．３ｍｌ／ｋｇの容量で３ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．）。
側方切開の後、皮膚及び筋肉の面を切開する。卵管を結紮した後にそれぞれの卵巣を切除する。
“ＳＨＡＭ”対照例ラットを同じ条件下で麻酔させる。皮膚及び筋肉の面を切除した後、それぞれの卵巣をさらし、次いで元の箇所に戻す。
【００２８】
処理
化合物の効果を予防的な処理において決定する。卵巣摘出術の後、化合物を直ちに投与する。動物を８頭のグループに分配する。
グループ１：ビヒクルを受ける“ＳＨＡＭ”対照例ラット
グループ２：ビヒクルを受ける“ＯＶＸ”対照例ラット
グループＸ：それぞれ定められた薬量の被検化合物を受ける“ＯＶＸ”ラット
【００２９】
血液試料
４週間（試験期間）の終了後、動物をギロチンにより断頭する。遠心分離後に集めた血清を−２０℃で保存する。
５００μｌ量の血清についての総コレステロール、トリグリセリド及び燐脂質の血清定量から脂質バランスが定まる。血清コレステロールの低下は、溶媒のみを受ける卵巣摘出術を受けた動物により示されるレベルと比較して％で表わされる。
【００３０】
器官試料
動物を犠牲にした後に、下記の器官を採り出す。
・生殖器
子宮を切除する。これを秤量する。重量増加を溶媒のみを受ける卵巣摘出術を受けた動物の重量の％として表わす。
・骨のレベル
骨の質量（ＢＭＤ、即ち骨無機質密度）を双光子ジュアルエネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）により測定する。測定は、全ての軟質組織を刷り取りきれいにした骨について行う。ＢＭＤ（骨無機質密度）を全ての骨並びに左脛骨について近位の端部のレベルでの変質部分について測定する。この帯域は、小柱骨に最も富んだ領域であると定められており、従って、骨の容積及び骨鉱物質密度の変化に最も敏感である。
結果は、次式に従う％で表わされる。
【数１】
0004263264.tif 000006
【００３１】
得られた結果を下記の表２に示す。
【表２】
0004263264.tif 000007
【００３２】
結論
本発明に従う化合物は、有効な骨保護率（＞６０％）を与えると共に、エストラジオールに起因する活性と比較して最低の子宮親和活性を示す。さらに、総コレステロールレベルの有意の低下が観察される。