(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）クロロゲン酸、
（Ｂ）ジグリセリド
を含有する血中インスリン値上昇抑制剤。
【請求項２】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）クロロゲン酸、
（Ｂ）ジグリセリド
を含有するインスリン抵抗性改善剤。
【請求項３】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）クロロゲン酸、
（Ｂ）ジグリセリド
を含有する血中レプチン値上昇抑制剤。
【請求項４】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）クロロゲン酸、
（Ｂ）ジグリセリド
を含有するレプチン抵抗性改善剤。
【請求項５】
前記成分（Ａ）と（Ｂ）との含有重量比が（Ａ）／（Ｂ）＝０．００５〜１．０である請求項１記載の血中インスリン値上昇抑制剤、請求項２記載のインスリン抵抗性改善剤、請求項３記載の血中レプチン値上昇抑制剤、又は請求項４記載のレプチン抵抗性改善剤。
【請求項６】
請求項１記載の血中インスリン値上昇抑制剤、請求項２記載のインスリン抵抗性改善剤、請求項３記載の血中レプチン値上昇抑制剤、および請求項４記載のレプチン抵抗性改善剤のいずれかを含有し、前記成分（Ａ）と（Ｂ）との含有重量比が（Ａ）／（Ｂ）＝０．００５〜１．０である容器詰飲料。
【請求項７】
成分（Ａ）として、コーヒー豆抽出物を用いる請求項６記載の容器詰飲料。
【請求項８】
モノグリセリドをさらに含有する請求項６記載の容器詰飲料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高血糖、肥満、高脂血症等の生活習慣病の予防・改善剤に関し、特に、容器詰め飲料に適するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、食生活の欧米化に伴い肥満（過体重）のヒトの割合が増加している。肥満は糖尿病や動脈硬化等の原因ともなることから、その予防・改善のための薬剤、方法の開発は医学的にも社会学的にも大きな課題となっている。肥満や糖尿病、動脈硬化等は遺伝的素因の他に、食生活のような生活習慣、環境因子によりその発症が大きく影響されることから、最近では生活習慣病とも呼ばれている。
肥満は過剰摂取した食物由来のエネルギーが、脂肪細胞に中性脂肪（トリアシルグリセロール）として多量に蓄積された結果である。最近では痩身を目的としたダイエット用食品としてＬ−カルニチン、カプサイシン、共役リノール酸、ヒドロキシクエン酸、ギムネマ、ガルシニア等様々な化合物を配合したものが開発されている。これらの作用機構は十分明らかになっているとは言えないが、脂質代謝の活性化、糖吸収の抑制、脂肪合成の抑制等が考えられている。また、ショ糖ポリ脂肪酸エステルのような非吸収性の脂質や、アスパルテームのような低カロリー食品素材も開発されている。
【０００３】
また、近年糖尿病、糖代謝異常、肥満、脂質代謝異常、高血圧等多くの病態においてインスリン抵抗性が認められることが明らかとなり、その重要性が広く認識されるようになってきた。
日本人の糖尿病患者は近年増加の一途をたどっており、大きな社会問題となってきている。糖尿病の９０％以上を占める２型糖尿病は、膵β細胞からのインスリンの分泌低下とインスリン標的臓器である骨格筋、肝臓、脂肪組織でのインスリン感受性の低下（インスリン抵抗性）が様々な程度合わさってインスリン作用の低下が起こり、高血糖をきたした状態といえる。従って、インスリン抵抗性を改善する薬剤は糖尿病の治療薬として極めて有用であると考えられる（生化学：７１巻１１号，pp1281-1298, 1999、化学と生物：３７巻２号，pp120-125、臨床検査：４２巻４号，pp395-403, 1998、Mebio別冊：Multiple risk factor syndrome 2, 1999）。
上記のような状況に鑑み、抗糖尿病、抗インスリン抵抗性薬剤の探索が進められ、これまでにトログリタゾンやピオグリタゾン等のいわゆるチアゾリジン系薬剤が開発され、その有効性が確認されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながらその一方で、死亡例を伴う重篤な肝障害も報告されている等の副作用の問題も無視できない。また他方、痩身を目的としたダイエット用食品についてはその有効性の面で必ずしも満足できるものではなく、効果の発現を示す具体的データに乏しいものも多く存在しているのが現状である。
【０００５】
従って、本発明の目的は、安全性に優れ、日常的な摂取にも負担にならず、且つより高い肥満予防・改善作用を示すと共に、糖尿病の予防・改善をする血糖値上昇抑制作用並びに高脂血症予防作用等の生活習慣に起因する病態に対して有効な医薬品、医薬部外品及び飲料を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、長年にわたって日常的に食品として摂取され、安全性の高い副作用の心配の少ない食用原料の中で、クロロゲン酸とジグリセリドの混合組成物が肥満等のいわゆる生活習慣病の予防・改善に有効であることを見出した。
【０００７】
本発明は、クロロゲン酸及びジグリセリドを含有する生活習慣病予防・改善剤を提供するものである。
また、本発明は、クロロゲン酸及びジグリセリドを含有し、その含有重量比が０．００５〜１．０である容器詰飲料を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明において生活習慣病とは、「食習慣、運動習慣、休養、喫煙、飲酒等の生活習慣が、その発症、進行に関与する疾患群」であって、成人型糖尿病、肥満、高脂血症等をいう。
【０００９】
本発明の有効成分の１つである成分（Ａ）のクロロゲン酸は、モノあるいはジ−カフェオイルキナ酸又はその混合物であって、詳細には３−、４−又は５−カフェオイルキナ酸又はその混合物である。これらの酸はそのカルボキシル基が遊離のものの他に、ナトリウム塩、カリウム塩のような塩の状態の物及びその混合物でも良い。またクロロゲン酸を植物からの抽出物としてもよく、例えばコーヒー、ジャガイモ等の他、タバコ葉、サツマイモ、ナシ葉、茶葉、リンゴ果肉、又はこれ以外の双子葉植物の果実や種子等から得ることができる。
【００１０】
成分（Ａ）をコーヒー豆抽出物とする場合、豆としては生豆、焙煎豆いずれでもよいが、特に生豆が好ましい。これらコーヒー豆からの成分抽出法には、溶剤抽出法、超臨界抽出法が挙げられるが、コーヒー豆抽出物を成分調製の目的でイオン交換樹脂等を使用して成分調整を施しても良い。
溶剤抽出時の溶剤としては水、親水性有機溶剤が挙げられ、親水性有機溶剤としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン等が使用できる。
具体的には生コーヒー豆抽出物としては、フレーバーホルダーRC-30R（長谷川香料（株）製）が好適に使用できる。
【００１１】
本発明の有効成分の１つである成分（Ｂ）のジグリセリドとしては炭素数８〜２４、特に１２〜２２のアシル基、例えばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸由来のアシル基を有するものが好ましい。ジグリセリド中の不飽和アシル基の量は、全アシル基の量の５５重量％（以下、単に「％」と表示する）以上、特に７０％以上が好ましい。更に不飽和脂肪酸がオレイン酸１５〜８５％、リノール酸１５〜８５％で構成されることが最も好ましい。
【００１２】
ジグリセリドは、特開平４−３００８２５号公報等に記載の方法、例えば、菜種油、大豆油、米糠油、コーン油、パーム油、オリーブ油、シソ油、ゴマ油、エグマ油、亜麻仁油、魚油等のトリグリセリド油とグリセリンとのエステル交換反応、または油脂由来の脂肪酸とグリセリンとのエステル化反応等任意の方法により得ることができる。反応方法は、アルカリ触媒等を用いた化学反応法、リパーゼ等の油脂加水分解酵素を用いた生化学反応法等が挙げられるが、外観上の観点から、生化学反応法が好ましい。
【００１３】
本発明の血糖値上昇抑制剤、肥満予防・改善剤及び高脂血症予防・改善剤等の生活習慣病予防・改善剤は、経口、経腸、注射、経粘膜、経皮等にてヒトに投与又は摂取することができ、その量は、年齢、体重、性別、投与方法等によって異なる。経口投与の場合は、成分（Ａ）は成人１人当たり５０mg〜１．４ｇ／日、好ましくは９０mg〜１．２ｇ／日、より好ましくは１２０mg〜０．９ｇ／日、成分（Ｂ）は、０．９５〜２８ｇ／日、好ましくは、１．９〜２４ｇ／日、特に好ましくは２．３８〜１９ｇ／日、その合計量が１〜３０ｇ／日、好ましくは２〜２５ｇ／日、より好ましくは２．５〜２０ｇ／日を１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【００１４】
本発明の生活習慣病予防・改善剤は、賦形剤及びその他の添加剤とともに任意の形態に製剤化される。かかる賦形剤、添加剤の例として、固形状のものとしては乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられ、液状のものとしてはグリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
剤型としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、乳液、軟ゼラチンカプセル、ゲル、ペースト、注射剤、クリーム、ジェル、ローション、貼付剤等が挙げられる。
これらの製剤中に、成分（Ａ）及び（Ｂ）は、合計量で０．０１〜８０％含有するのが好ましい。また成分（Ａ）と成分（Ｂ）の含有比は、（Ａ）／（Ｂ）＝０．００５〜１．０でよく、好ましくは０．０１〜１．０、より好ましくは０．０１〜０．５がよい。
【００１５】
また、成分（Ａ）のクロロゲン酸及び成分（Ｂ）のジグリセリドを投与、摂取することによる、血糖値上昇抑制、肥満予防・改善、高脂血症予防・改善等の生活習慣病予防・改善効果は、飲料、スナック類、調味料、でんぷん加工製品、肉加工製品等の種々の飲食品中に含有させ、長期間連続して摂取することによっても得られ、健康飲食品とすることができ、特に容器詰飲料とすることが好ましい。
【００１６】
本発明の容器詰飲料は飲料中に成分（Ａ）のクロロゲン酸と成分（Ｂ）のジグリセリドの含有重量比が、（Ａ）／（Ｂ）＝０．００５〜１．０で含んでいるが、好ましくは０．０１〜１．０、より好ましくは０．０１〜０．５がよい。
【００１７】
また成分（Ｂ）は、飲料中に風味及び効果の点で好ましくは０．０５〜８％、より好ましくは０．１〜５％、更に好ましくは０．１〜２％であるのがよい。
【００１８】
本発明の容器詰飲料としては牛乳、ミルクコーヒー、ココア、ミルクセーキ、ミルクティー、スープ等脂肪が含有されるものや、エマルションを構成する全ての飲料が挙げられる。また有効成分であるジグリセリドの油脂感を感じさせないために、乳風味飲料にすることもできる。
ここでいう牛乳とは乳成分（牛乳、脱脂粉乳、全脂粉乳、濃縮乳、煉乳、カゼイン、乳清タンパク質、乳清ミネラル等）を主原料とし、これに油脂を添加し、更には、酸化防止剤、香料、各種エステル類、有機酸類、有機酸塩類、無機酸類、無機酸塩類、色素類、保存料、調味料、甘味料、酸味料、果汁エキス類、野菜エキス類、花蜜エキス類、ｐＨ調整剤、品質安定剤等の添加剤を単独、あるいは併用したものをいう。
【００１９】
容器詰飲料を製造する方法は、各種の安定化剤、例えば蔗糖脂肪酸エステル等を紅茶抽出液に添加したり、殺菌乳等に添加する方法が挙げられる。また乳化を行う媒体としては、水や炭酸水等が挙げられる。
また処方上添加しても良い成分として、乳成分、酸化防止剤、香料、各種エステル類、有機酸類、有機酸塩類、無機酸類、無機酸塩類、色素類、保存料、調味料、甘味料、酸味料、果汁エキス類、野菜エキス類、花蜜エキス類、ｐＨ調整剤、品質安定剤等の添加剤を単独、あるいは併用したものが挙げられる。
【００２０】
例えば乳成分としては全脂粉乳、脱脂粉乳、練乳、牛乳等が挙げられる。また、甘味料としては、砂糖、蔗糖、ぶどう糖、果糖、異性化液糖、グリチルリチン、ステビア、アスパルテーム、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、水飴、エリスリトール、スクラロース、マルチトース、ソルビトール、、サッカリンナトリウム等が挙げられる。またこれ以外のアセサルファムＫ等の人工甘味料も使用できる。飲料中に０．６％、更に０〜２％含有するのが好ましい。
【００２１】
酸味料としては、天然成分から抽出した果汁類のほか、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、リン酸、グルコン酸等が挙げられる。酸味料は飲料中に０〜１０％、更に０〜５％含有するのが好ましい。
無機酸類、無機酸塩類としてはリン酸、リン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等が、有機酸類、有機酸塩類としてはクエン酸、コハク酸、イタコン酸、リンゴ酸、クエン酸ナトリウム、グルコン酸等が挙げられる。飲料中に０〜１０％、更に０〜５％含有するのが好ましい。
また、これらの成分以外として、アスコルビン酸ナトリウムなどのビタミン、カラギーナン、デキストリン、シクロデキストリン等を添加してもよい。
【００２２】
本発明の容器詰飲料のｐＨは３〜８、好ましくは４〜７．５、より好ましくは５〜７であるのがよい。この範囲であれば、脂肪球の凝集がおこりにくく、クリーミングが生ぜず、またオイルオフ（油相の分離）も生じない。
【００２３】
容器詰飲料に使用される容器としては、一般の飲料と同様にポリエチレンテレフタレートを主成分とする成形容器（いわゆるＰＥＴボトル）、金属缶、金属箔やプラスチックフィルムと複合された紙容器、瓶、密封されたカップ等が挙げられる。ここでいう容器詰飲料とは希釈せずに飲用できるものをいう。
【００２４】
本発明の容器詰飲料は、例えば、金属缶のように容器に充填後、加熱殺菌できる場合にあっては食品衛生法に定められた殺菌条件で製造される。ＰＥＴボトル、紙容器、密封型プラスチックカップのようにレトルト殺菌できないものについては、あらかじめ上記と同等の殺菌条件、例えばプレート式熱交換器などで高温短時間殺菌後、一定の温度まで冷却して容器に充填する等の方法が採用される。また無菌下で、充填された容器に別の成分を配合して充填してもよい。
【００２５】
【実施例】
実施例１
次に示す組成からなる軟カプセル剤皮（オーバル型、重さ１５０ｍｇ）の中に、以下に示す充填組成物を５００ｍｇ充填し、生活習慣病予防・改善用軟カプセル剤を製造した。
＜軟カプセル剤皮組成＞
ゼラチン                      ７０．０％
グリセリン                    ２２．９
パラオキシ安息香酸メチル        ０．１５
パラオキシ安息香酸プロピル      ０．５１
水                              ６．４４
計                          １００．０
＜充填組成物＞
ジグリセリド                  ９８．３６％
クロロゲン酸                    １．６４
計                          １００．０
【００２６】
実施例２
実施例１と同じ組成の軟カプセル剤皮（オーバル型、重さ１５０ｍｇ）の中に、以下に示す充填組成物を５００ｍｇ充填し、生活習慣病予防・改善用軟カプセル剤を製造した。
＜充填組成物＞
ジグリセリド                  ３２．７８％
モノグリセリド                ３２．７８
トリグリセリド                ３２．７８
クロロゲン酸                    １．６６
計                          １００．０
【００２７】
実施例３
次の容器詰飲料を製造した。
＜容器詰飲料組成＞
油脂1)                           ０．８６％
クロロゲン酸                    ０．０１４
砂糖                            ２．０
スクラロース                    ０．００２
エリスリトール                  ２．４
アスコルビン酸Ｎａ              ０．０３
重炭酸ナトリウム                ０．０１２
蔗糖脂肪酸エステル              ０．０３
牛乳                            ６．０
香料                            ０．０８
紅茶抽出液                    バランス
計                          １００．０
1)油脂：菜種油由来の脂肪酸とグリセリンの酵素法エステル化物
モノグリセリド3.1％、ジグリセリド81.3％、トリグリセリド15.6％
【００２８】
紅茶抽出液を調製した。次いで、糖類、アスコルビン酸ナトリウムを添加し、重曹にてｐＨを６．７に調整した。これをホモミキサーで攪拌しながら残りを添加し、予備乳化を行った。更に、ホモゲナイザーにて乳化を行った後、充填を行った。缶充填品はレトルト殺菌で、またＰＥＴボトル充填品はＵＨＴ殺菌で殺菌処理を行った。
【００２９】
レトルト殺菌は、レトルト殺菌試験機（アルプ株式会社製、ＲＫ−３０３０）を用い、１２５℃で２５分間保持し、Ｆ値が４０となるような条件にて熱処理を行った。また、ＵＨＴ殺菌はテスト用滅菌機（日坂製作所、Ｂ２１３１）を用い、スチームインジェクション法により、１４０℃で１０秒乃至３０秒の滅菌処理を行った。これらの殺菌工程を経て、缶充填品及びＰＥＴボトル充填品を製造した。
【００３０】
実施例４
次の容器詰飲料を製造した。
＜容器詰飲料組成＞
油脂（実施例３と同一物）        ０．８６％
コーヒー豆抽出物2)               ０．０５
砂糖                            ２．０
スクラロース                    ０．００２
エリスリトール                  ２．４
アスコルビン酸Ｎａ              ０．０３
重炭酸ナトリウム                ０．０１２
蔗糖脂肪酸エステル              ０．０３
牛乳                            ６．０
香料                            ０．０８
紅茶抽出液                    バランス
計                          １００．０
2)長谷川香料フレーバーホールダーRC-30R；長谷川香料（株）製
紅茶抽出液の調製、配合、殺菌条件は実施例３と同様の工程を用い、容器詰飲料を製造した。
【００３１】
試験例１
＜試験材料及び方法＞
食餌誘導性肥満・II型糖尿病モデルであるＣ５７ＢＬ／６Ｊ系マウスを使用した肥満、血糖、血中インスリン、血中レプチンに対する効果試験。
７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ系雄性マウスを各群５匹ずつ４群に分け、表１記載の組成の各食餌で飼育した。
【００３２】
【表１】
0004205870.tif 000002
【００３３】
＜試験結果＞
５ヶ月後体重を測定するとともに、１２時間絶食後エーテル麻酔下で腹部大動脈より採血を行い空腹時血清グルコース、インスリン、レプチン値を測定する。結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】
0004205870.tif 000003
【００３５】
第２群は第１群に比較し、有意な体重の上昇が認められたのに対して、第３、４群においては第１群に対して体重の上昇は少なく、また第２群に対して体重は低値を示した。本発明の第３、４群の組成物は抗肥満効果を有することが確認された。
【００３６】
第２群は第１群に比較し、有意な血糖値（グルコース）の上昇が認められたのに対して、第３、４群においては第１群に対して血糖値の上昇は少なく、また第２群に対して血糖値は低値を示した。本発明の第３、４群の組成物は、血糖値上昇抑制に有効であり、糖尿病の予防・改善に有効であることが確認された。
【００３７】
第２群は第１群に比較し、有意なインスリン値の上昇が認められたのに対して、第３、４群においては第１群に対してインスリン値の上昇は少なく、また第２群に対してインスリン値は低値を示した。本発明の第３、４群の組成物は、血中インスリン値上昇抑制に有効であり、更にインスリン抵抗性に有効であることが確認された。
【００３８】
第２群は第１群に比較し、有意なレプチン値の上昇が認められたのに対して、第３、４群においては第１群に対してレプチン値の上昇は少なく、また第２群に対してレプチン値は低値を示した。本発明の第３、４群の組成物は、血中レプチン値上昇抑制に有効であり、更にレプチン抵抗性に有効であることが確認された。
【００３９】
試験例２
＜試験材料及び方法＞
Zucker Ratを用いた高脂血症に対する効果試験
７週齢の雄Zucker fatty ratを各群１０匹ずつ３群に分け、表３記載の組成の各食餌で飼育した。１０日後、エーテル麻酔下で腹部大動脈より採血を行い血清トリグリセリドを測定した。結果を表４に示す。
【００４０】
【表３】
0004205870.tif 000004
【００４１】
【表４】
0004205870.tif 000005
【００４２】
第２、３群は第１群に比較し、血清トリグリセリドは有意に低値を示した。本発明の第２、３群組成物は、高脂血症に対して有効であることが確認された。
【００４３】
【発明の効果】
本発明の生活習慣病予防・改善剤は、高い肥満予防・改善、血糖値上昇抑制、高脂血症予防・改善等の効果を有し、医薬品、医薬部外品、飲食品として有用である。