(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エナンチオマーまたはジアステレオアイソマーを含む異性体、またはこれらのさまざまな異性体の混合物（ラセミ混合物を含む）の形で存在する、一般式（Ｉ）：
0004225585.tif 000026
［式中、ｎは０または１に等しく、
Ｒ１は水素原子、またはエテニル、メチル、エチル、フェニル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチル基を表し、
Ｒ２がメチル、トリフルオロメチル、またはシアノ基で、Ｒ３が水素原子、ヒドロキシルまたはベンジルオキシ基であり、Ｒ４およびＲ５が水素原子であるか（ただし、Ｒ２がメチルであるときはＲ３は水素原子ではない）、あるいは、
Ｒ２およびＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）４−基を形成し、Ｒ３がヒドロキシル基で、Ｒ５が水素原子を表すか、あるいは、
Ｒ２およびＲ５が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）３−基を形成し、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表すか、あるいは、
Ｒ２およびＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）４−基を形成し、Ｒ３がヒドロキシル基で、Ｒ４が水素原子を表す］
で示される３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン誘導体。
【請求項２】
３−メトキシメチル−７−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン、または単一物または混合物の形のそのエナンチオマーまたはジアステレオアイソマー。
【請求項３】
３−メトキシメチル−７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン、または単一物または混合物の形のそのエナンチオマーまたはジアステレオアイソマー。
【請求項４】
７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン、または単一物または混合物の形のそのエナンチオマー。
【請求項５】
７−（３−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン、または単一物または混合物の形のそのエナンチオマーまたはジアステレオアイソマー。
【請求項６】
３−メトキシメチル−７−［（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン、または単一物または混合物の形のそのエナンチオマーまたはジアステレオアイソマー。
【請求項７】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の製造 方法であって、式（ＩＩ）：
0004225585.tif 000027
［式中、Ｒ１は水素原子、またはエテニル、フェニル、ヒドロキシメチル、またはメトキシメチル基を表す］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
0004225585.tif 000028
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１の定義と同意義であり、Ｘはハロゲン原子または不安定基 メシルオキシまたはトシルオキシ を表す］
で示される化合物で処理することによって、Ｒ１が上記定義と同意義である式（Ｉ）で示される化合物を得、所望により、得られたＲ１がエテニル基である式（Ｉ）で示される化合物を還元することによって、Ｒ１がエチル基である式（Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴とする該製造方法。
【請求項８】
該式（ＩＩ）で示される化合物の対応する異性体を出発物質として用いることを特徴とする、該一般式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーまたはジアステレオアイソマーを製造するための請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該式（Ｉ）で示される化合物の製造工程において、式（ＩＶ）：
0004225585.tif 000029
または式（Ｖ）：
0004225585.tif 000030
［式中、Ｒ１はエテニル、メチル、またはフェニル基を表す］
で示される化合物のエナンチオマーまたはジアステレオアイソマーから式（ＩＩ）で示される化合物のエナンチオマーまたはジアステレオアイソマーを得ることを特徴とし、エチル２−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを酵素的に加水分解し、エチル２−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートのＳ（−）エナンチオマーおよびエチル２−カルボキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートのＲ（＋）エナンチオマーを抽出によって分離し、エチル２−カルボキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートのＲ（＋）エナンチオマーを塩化チオニルおよびメタノールで処理することによって、対応する２−メトキシカルボニル誘導体とし、この２−メトキシカルボニル誘導体のＳ（−）およびＲ（＋）エナンチオマーをリチウムボロハイドライドと反応させて式（ＩＶ）で示される化合物のＳ（＋）およびＲ（−）エナンチオマーをそれぞれ得るか、あるいはジイソブチルアルミニウムハイドライドと反応させることによって対応する２−ホルミル誘導体のＳ（−）およびＲ（＋）エナンチオマーをそれぞれ得、式Ｒ１ＭｇＸ［式中、Ｒ１は既述の定義と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を表す］で示される有機マグネシウム化合物で処理した後、ナトリウムメトキシドで処理し、最終的にクロマトグラフィーで分離することによって式（Ｖ）で示される化合物のジアステレオアイソマーを得ることを特徴とする請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
該式（Ｉ）で示される化合物の製造工程において、ブタ肝臓エステラーゼ、またはウマ、ブタ、ウシ、ウサギ、またはヒツジの肝臓アセトン粉末などの酵素抽出物によって酵素的加水分解を行うことにより、エチル２−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートのエナンチオマーを得ることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン誘導体ならびにその製造法およびその医薬への応用に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
抗うつ薬として有用な３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン誘導体はヨーロッパ特許ＥＰ０，３２２，２６３号により知られている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【化６】
0004225585.tif 000002
［式中、ｎは０または１に等しく、
Ｒ１は水素原子、またはエテニル、メチル、エチル、フェニル、ヒドロキシメチル、またはメトキシメチル基を表し、
Ｒ２がメチル、トリフルオトメチル、またはシアノ基で、Ｒ３が水素原子、ヒドロキシルまたはベンジルオキシ基であり、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表すか、あるいは、
Ｒ２およびＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）４−基を形成し、Ｒ３がヒドロキシル基で、Ｒ５が水素原子を表すか、あるいは、
Ｒ２およびＲ５が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）３−基を形成し、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表すか、あるいは、
Ｒ２およびＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）４−基を形成し、Ｒ３がヒドロキシル基で、Ｒ４が水素原子を表す］
で示される。
【０００４】
本発明の化合物は、エナンチオマーおよびジエステレオアイソマーを含むさまざまな異性体の形で存在しうる。本発明には、これらの様々な異性体およびその混合物（ラセミ混合物を含む）が含まれる。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は工程１に示した工程で製造することができる。すなわち、式（ＩＩ）：
【化７】
0004225585.tif 000003
［式中、Ｒ１は水素原子、またはエテニル、メチル、フェニル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチル基を表す］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化８】
0004225585.tif 000004
［式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｘはハロゲン原子または不安定基（メシルオキシまたはトシルオキシなど）を表す］
で示される化合物で処理してＲ１が既述した定義と同意義である式（Ｉ）の化合物を得、次いでＲ１がエテニル基である式（Ｉ）の化合物を還元してＲ１がエチル基である式（Ｉ）の化合物を得る。
【０００６】
Ｒ1が水素原子、またはエテニル、メチル、またはフェニル基である式（ＩＩ）の化合物は、製造法がヨーロッパ特許ＥＰ０，３２２，２６３号に記載されている既知の化合物であるエチル２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートから製造することができる。
【０００７】
Ｒ1が水素原子である場合は、本方法には、エチル２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートをナトリウムボロハイドライドまたはカリウムボロハイドライドなどの還元剤で処理し、ナトリウムメトキシドなどの塩基との反応によって、得られた化合物を環状化し、最終的に式（ＩＶ）：
【化９】
0004225585.tif 000005
で示される７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを脱メチル化することが含まれる。
【０００８】
Ｒ1がエテニル、メチル、またはフェニル基を表す場合は、本方法にはエチル２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを式Ｒ1ＭｇＸ［式中、Ｒ1はエテニル、メチル、またはフェニル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す］で示される有機マグネシウム化合物で処理し、ナトリウムメトキシドなどの塩基との反応によって、得られた化合物を環状化し、最終的にＲ1が既述の定義と同意義である式（Ｖ）：
【化１０】
0004225585.tif 000006
で示される７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン誘導体を脱メチル化することが含まれる。
【０００９】
Ｒ1がヒドロキシメチルまたはメトキシメチル基である式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ1がエテニル基を表す式（ＩＩ）で示される化合物である３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンから製造することができる。すなわち、この化合物のヒドロキシル基を保護して式（ＶＩ）：
【化１１】
0004225585.tif 000007
［式中、Ｐｒはベンジルなどの保護基を表す］
で示される化合物を得、次にこれをオゾン、次いでナトリウムボロハイドライドの様な還元剤で処理して式（ＶＩＩ）：
【化１２】
0004225585.tif 000008
で示される化合物を得、この化合物を脱保護してＲ1がヒドロキシメチル基である式（ＩＩ）の化合物を得るか、ジメチル硫酸で処理して式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
0004225585.tif 000009
で示される化合物を得、次に、脱保護してＲ1がメトキシメチル基である式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００１０】
Ｒ１がエテニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはメトキシメチル基である式（Ｉ）の化合物は、シスおよびトランス異性体：
【化１４】
0004225585.tif 000010
の形で存在し、それらはそれぞれ対応する式（ＩＩ）で示される化合物のシスおよびトランス異性体から製造され、そしてそれらは、式（Ｖ）：
【化１５】
0004225585.tif 000011
で示される誘導体のシスおよびトランス異性体をクロマトグラフィーによって分離した後、既述の方法に従って得ることができる。
【００１１】
Ｒ１がエテニル基を表しＲ３がベンジルオキシ基を表すか、またはＲ１がヒドロキシメチル基またはメトキシメチル基を表しＲ３がヒドロキシルまたはベンジルオキシ基を表し、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｒ２およびｎは一般式（Ｉ）における定義と同意義である式（Ｉ）の化合物は、工程２に示す方法により製造する事ができる。すなわち、Ｒ１がエテニル基である式ＩＩの化合物である３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを式Ｒ２ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）ｎＸ［式中、Ｒ２およびｎは既述の定義と同意義であり、Ｘはハロゲン原子、またはトシルオキシまたはメシルオキシなどの不安定基を表す］で処理し、得られた式（ＩＸ）：
【化１６】
0004225585.tif 000012
で示される化合物をベンジルハライドで処理し、得られた式（Ｘ）：
【化１７】
0004225585.tif 000013
で示される化合物をオゾンと反応させた後に、ナトリウムボロハイドライドなどの還元剤と反応させることにより式（ＸＩ）：
【化１８】
0004225585.tif 000014
で示される誘導体を得、次いで脱保護によりＲ１がヒドロキシメチル基でありＲ３がヒドロキシル基である式（Ｉ）の対応する化合物を得るか、または、ジメチル硫酸で処理することによって式（ＸＩＩ）：
【化１９】
0004225585.tif 000015
で示される化合物を得、さらに、脱保護によってＲ１がメトキシメチル基でありＲ３がヒドロキシル基である対応する式（Ｉ）の化合物を得る。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーおよびジエステレオアイソマーは、式（ＩＩ）で示される化合物のエナンチオマーおよびジエステレオアイソマー、および／または式（ＩＩＩ）で示される化合物のエナンチオマーから製造される。  式（ＩＩ）で示される化合物のエナンチオマーおよびジエステレオアイソマーそれ自体は、式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物のエナンチオマーおよびジエステレオアイソマーから得られるが、これらは工程３に記載の方法に従ってエチル６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートのラセミ体から製造される。
【００１３】
本方法は、エチル６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートのエナンチオマーを酵素的加水分解によって分離することからなり、リン酸２水素カリウムとリン酸２ナトリウムの混合物などの緩衝溶液中の、またはトルエン／緩衝溶液などの２相性媒質中のラセミ化合物をブタ肝臓エステラーゼ、またはウマ、ブタ、ウシ、ウサギ、またはヒツジの肝臓アセトン粉末などの酵素抽出物、より詳細にはヒツジ肝臓アセトン粉末（Ｓｉｇｍａから市販）によって処理し、抽出によってエチルＲ−（＋）−２−カルボキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートからエチルＳ−（−）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを分離することが含まれる。
【００１４】
エチルＲ−（＋）−２−カルボキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートをトルエンなどの溶媒中の塩化チオニルで処理した後、メタノールで処理すると、エチルＲ−（＋）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートが得られる。
エチルＲ−（＋）−およびＳ−（−）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートをリチウムボロハイドライドで処理すると、それぞれ７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン（ＩＶ）のＲ−（−）およびＳ−（＋）エナンチオマーが得られる。
【００１５】
エチルＲ−（＋）−およびＳ−（−）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートをトルエンなどの溶媒中のジイソブチルアルミニウムハイドライドで処理すると、それぞれエチルＲ−（＋）−およびＳ−（−）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートが得られ、これをテトラヒドロフランなどの溶媒中、式Ｒ1ＭｇＸ［式中、Ｒ1はエテニル、メチル、またはフェニル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す］で示される化合物と反応させた後、トルエンの様な溶媒中、ナトリウムメトキシドと反応させ、次いでクロマトグラフィーを用いて分離することによって、一方では式（Ｖ）で示される化合物の立体配置が［３（Ｒ），３ａ（Ｒ）］および［３（Ｓ），３ａ（Ｒ）］の（−）ジアステレオアイソマーが得られ、他方では式（Ｖ）で示される化合物の立体配置が［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］および［３（Ｒ），３ａ（Ｓ）］の（＋）ジアステレオアイソマーが得られる。
【００１６】
出発物質として用いるエチル６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（ラセミ体）は、６−メトキシキノリンとジクロロメタンなどの溶媒中のカリウムシアニドまたはトリメチルシリルシアニドおよび塩化ベンゾイルとを反応させ、得られた１−ベンゾイル−２−シアノ−６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを酢酸中の臭化水素酸と反応させた後にアンモニア水溶液と反応させ、最終的に酢酸と反応させ、さらに得られた２−カルボキシ−６−メトキシキノリンをトルエンなどの溶媒中、塩化チオニルで処理し、次いでメタノールで処理することによって、６−メトキシ−２−メトキシカルボニルキノリンを得、これを酸化白金の存在下での水素およびメタノール中の塩化水素エタノールで還元して、６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得、次いで、これを炭酸カリウムの存在下、ジクロロメタンの様な溶媒中、クロロギ酸エチルで処理することにより製造することができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の実施例を例示する。
実施例１
［３α，３ａβ，７（Ｒ）］−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
【００１８】
１．１．  シス−およびトランス−（±）−３−エテニル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
−３０℃に冷却したテトラヒドロフラン８００ｍｌ中にエチル２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート１１６．３ｇ（０．４４２モル）を含む溶液に、１Ｍ臭化ビニルマグネシウム４８６ｍｌ（０．４８６モル）をアルゴン下で撹拌しながら３０分かけて加える。この反応媒質を２時間撹拌し続けた後、冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、この抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残った油状物をトルエン３４０ｍｌに再度溶解し、加熱還流することにより微量の水を除去する。次に、１０％ナトリウムメトキシド・メタノール溶液１ｍｌを９０℃で加え、この混合物を再度、生成したエタノールを留去しながら加熱還流する。この混合物を蒸発乾燥させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。ヘプタンおよび酢酸エチルの４／１混合物を用いて生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにかけることにより、トランス誘導体（融点：１００℃）３２．９ｇおよびシス誘導体（融点：１３４℃）１３．４ｇが得られる。
【００１９】
１．２．  トランス−（±）−３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
ジクロロメタン２８０ｍｌ中にトランス−（±）−３−エテニル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン２４．６ｇ（０．１モル）を含む溶液に、０℃で三臭化ホウ素１９ｍｌ（０．２０モル）を滴加し、さらに１時間後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を中和点まで加える。この混合物を濾過した後、濾液をメタノール１０％を含むジクロロメタンで抽出する。その有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去する。次に、その固形残留物をジクロロメタンとメタノールの１／１混合物中でトリチュレートする。それを濾過して乾燥させ、最終的に２１．４ｇの生成物が得られる。
融点：２１６℃。
【００２０】
シス−（±）−３−エテニル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを出発物質として、シス−（±）−３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを得る。
融点：２５０℃。
【００２１】
１．３．  ［３α，３ａβ，７（Ｒ）］−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
アセトニトリル１５０ｍｌ中にトランス−（±）−３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン２１．２ｇ（０．０９２モル）を含む溶液に、アルゴン下、室温にて、炭酸カリウム２５．４ｇ（０．１８３モル）を加えた後、１−ヨード−３（Ｒ）−キドロキシ−４，４，４−トリフルオロブタン３４．９ｇ（０．１３８モル）を加える。４時間後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去する。残った油状物を、０〜３％のメタノールを含むクロロホルムを用いて、シリカカラムクロマトグラフィーにかけて精製する。アセトン／ジイソプロピルエーテル混合物から結晶化させた後、３０ｇの生成物が得られる。
融点：１３５．８℃。
【００２２】
実施例２
［３α，３ａβ，７（Ｒ）］−３−ヒドロキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
【００２３】
２．１．［３α，３ａβ，７（Ｒ）］−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
トルエン３００ｍｌ中に［３α，３ａβ，７（Ｒ）］−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン３０．０ｇ（８４０ｍモル）を含む溶液に、水１３．４ｍｌ中に水酸化ナトリウム１３．４ｇを含む溶液と臭化テトラブチルアンモニウム２．７ｇ（８．４ｍモル）を加えた後、臭化ベンジル４３．１ｇ（０．２５２モル）を加える。この混合物を室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、水洗して硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去する。油状残留物を、ヘプタンとクロロホルムの１／１混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかけて精製する。油状の生成物３５ｇが得られる。
【００２４】
２．２．［３α，３ａβ，７（Ｒ）］−３−ヒドロキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
ジクロロメタン５１５ｍｌおよびメタノール７８０ｍｌ中に［３α，３ａβ，７（Ｒ）］−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン３１．５ｇ（７０．４ｍモル）を含む溶液中に、−３０℃で２時間オゾンを吹き込む。次に、オゾンを窒素流で押し流して除去し、温度を−３０℃に保ちながら、ナトリウムボロハイドライド２６．８ｇ（０．７０４モル）を加える。５分後、ジメチルスルフィド２１．８ｇ（０．３５２モル）を加え、混合物の温度を室温に戻す。次に、混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でこの溶液を濃縮する。得られた生成物を、メタノール０〜５％を含むジクロロメタンを用いるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製する。ジエチルエーテルから再結晶化し、２６．５ｇの生成物を得る。
融点：１１１．６℃。
【００２５】
実施例３
［３α，３ａβ，７（Ｒ）］−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
トルエン８５ｍｌ中に［３α，３ａβ，７（Ｒ）］−３−ヒドロキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン７．８ｇ（１７ｍモル）を含む溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム０．５４ｇ（１．７ｍモル）を加えた後に、ジメチル硫酸６．４ｇ（５１ｍモル）を加える。次に、２．７ｍｌの水中に水酸化ナトリウム２．７ｇ（６７ｍモル）を含む溶液を３０分にわたって滴加する。この反応媒質を３０分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、その有機相を抽出して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去する。ヘプタンと酢酸エチルの１／１混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより、油状の生成物６．２ｇが得られる。
【００２６】
実施例４
［３α，３ａβ，７（Ｒ）］−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３α，３ａβ，７（Ｒ）］−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン２．８ｇ（６ｍモル）を、微量の塩酸および水５０％を含む１０％パラジウム／炭素０．６ｇの存在下で、３０ｍｌのエタノール中にて１６時間水素添加する。この混合物をシリカで濾過し、減圧下で溶媒を留去する。得られた生成物を、ヘプタンと酢酸エチルの１／１混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジエチルエーテルから再結晶化し、１．４ｇの生成物を得る。
融点：９４．８℃。
【００２７】
実施例５
［３α，３ａβ，７（Ｓ）］−７−（３−ヒドロキシブトキシ−３−ヒドロキシメチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
【００２８】
５．１．  トランス−７−ベンジルオキシ−３−エテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
アセトニトリル２５０ｍｌおよびジメチルホルムアミド５０ｍｌ中のトランス−３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン（実施例１の工程２で得られる）１０ｇ（０．０４３モル）と炭酸カリウム１２ｇ（０．０８６モル）の混合物に、臭化ベンジル８．９ｇ（０．０５２モル）を加える。この混合物を８０℃で１時間撹拌した後、温かいうちに濾過し、アセトニトリルで洗浄し、この濾液を減圧下で蒸発乾固する。残留物を酢酸エチルにとり、水で数回洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、１２．８ｇの生成物を得る。
融点：９６℃。
【００２９】
５．２．  トランス−７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
ジクロロメタン４５０ｍｌおよびメタノール３５０ｍｌ中にトランス−７−ベンジルオキシ−３−エテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１２．５ｇ（０．０３９モル）を含む、−４０℃に冷却した溶液中に、３時間３０分オゾンを吹き込む。次に、過剰のオゾンを窒素流で押し流して除去し、ナトリウムボロハイドライド１４．８ｇ（０．３９モル）を少量ずつ加えた後、ジメチルスルフィド１２．６ｇ（０．１９５モル）を加え、混合物を室温に一夜放置する。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を水で洗浄した後に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を留去する。ジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０．９ｇの生成物を得る。融点：１４４℃。
【００３０】
５．３．  トランス−７−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
エタノール２０ｍｌおよびテトラヒドロフラン４０ｍｌ中に溶解させたトランス−７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン３．０ｇ（９．２ｍモル）を、水５０％を含む１０％パラジウム／炭素１ｇの存在下で、１時間水素添加する。次に、この混合物をシリカで濾過し、減圧下で溶媒を留去する。１．１ｇの生成物が得られる。
融点：２５０℃。
【００３１】
５．４．  ［３α，３ａβ，７（Ｓ）］−７−（３−ヒドロキシブトキシ）−３−ヒドロキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
アセトニトリル３ｍｌおよびジメチルホルムアミド２ｍｌ中にトランス−７−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン５００ｍｇ（２．１３ｍモル）を含む溶液に、炭酸カリウム５９０ｍｇ（４．２６ｍモル）を加えた後、アセトニトリル５ｍｌ中の３（Ｓ）−ヒドロキシブチルｐ−トルエンスルホネート６２３ｍｇ（２．５５ｍモル）の溶液を加える。この混合物を８０℃で２時間撹拌した後、水２０ｍｌを加え、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させる。得られた固形物を酢酸エチルとシクロヘキサンの１／１混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかけた後、ジイソプロピルエーテル中でトリチュレートする。４２０ｍｇの生成物が得られる。
融点：１０２℃。
【００３２】
実施例６
［３（Ｓ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
６．１．  １−ベンゾイル−２−シアノ−６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
ジクロロメタン８０ｍｌ中に６−メトキシキノリン１０ｇ（６３ｍモル）を含む溶液にカリウムシアニド１２．４ｇ（１８８ｍモル）溶液を混合した後、塩化ベンゾイル１４．５ｍｌ（１２５ｍモル）を徐々に加える。この混合物を１８時間撹拌した後、有機相を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を、５％塩酸水溶液で洗浄した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物を９５％エタノールから結晶化させる。１３．４ｇの生成物が得られる。
融点：１２４℃。
【００３３】
６．２．  ２−カルボキシ−６−メトキシキノリン
酢酸２７０ｍｌ中に１−ベンゾイル−２−シアノ−６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン２１７ｇ（０．７４７モル）を含む溶液に４８％臭化水素酸２７０ｍｌを加え、この混合物を３０分間加熱還流する。この混合物を濾過し、ジエチルエーテルですすいだ後、得られた固形物を２ｌの水に懸濁させ、９０℃に加熱する。次に、ｐＨ＝８−９となるまでアンモニア水溶液を加え、熱いうちに混合物を濾過する。５０℃でｐＨ＝４−５となるまで酢酸を加えて濾過物を酸性化した後、冷却する。結晶化させた生成物を濾過し、水ですすいだ後、酢酸２５０ｍｌから再結晶化させ、ジエチルエーテルですすぐ。生成物１２９ｇが得られる。
融点：１８７℃。
【００３４】
６．３．  ６−メトキシ−２−メトキシカルボニルキノリン
トルエン１２００ｍｌ中に２−カルボキシ−６−メトキシキノリン１２９ｇ（０．６３５モル）を含む懸濁液に塩化チオニル２３０ｍｌ（３．１７モル）を滴加し、この混合物を３時間３０分加熱する。減圧下で本溶液を濃縮後、得られた固形物を３００ｍｌのメタノールに溶解させる。この混合物を３０分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた生成物をジエチルエーテルに溶解させ、濾過により分離する。得られた固形物を酢酸エチルに溶解させ、アンモニア水溶液で希釈した後、有機相を分離し、アニマルブラックで処理して濾過し、減圧下で濃縮させる。このようにして、９０ｇの生成物が得られる。
融点：１２９℃。
【００３５】
６．４．  （±）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
メタノール１０００ｍｌ中に６−メトキシ−２−メトキシカルボニルキノリン５０ｇ（０．２３モル）を含む溶液に、ｐＨ＝１となるまで６Ｎ塩酸エタノール溶液を加えた後、２．６ｇの酸化白金水和物の存在下で１８時間水素添加する。次に、触媒を濾過して除去し、減圧下で溶媒を留去する。生成物をジイソプロピルエーテルと石油エーテルの混合物中でトリチュレートし、塩酸塩の形で５６ｇの生成物を得る。
融点：１２９℃。
希アンモニア水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した後、塩基を回収する。
融点：＜５０℃。
【００３６】
６．５．  エチル（±）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン１４００ｍｌ中に（±）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６９．３ｇ（０．３１３モル）とエチルクロロホルメート３９ｍｌ（０．４０７モル）を含む溶液に、炭酸カリウム８５ｇ（０．６３モル）を加え、この混合物を１８時間加熱還流する。本混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとシクロヘキサンの３／７混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかける。油状の生成物８０．４ｇが得られる。
【００３７】
６．６．  エチルＳ−（−）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートおよびエチルＲ−（＋）−２−カルボキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
３ｇ（１０．２ｍモル）のエチル（±）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを、ｐＨ＝７で、８０ｍｌの０．０１Ｍリン酸緩衝液（リン酸２水素カリウム＋リン酸２ナトリウム）に加える。次に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．３に調節し、ヒツジ肝臓アセトン粉末７．５ｇを加える。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを一定に保ちながら、本混合物を室温で１４時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、Ｃｅｌｉｔｅを約４００ｍｌのジエチルエーテルですすぐ。ジエチルエーテル４００ｍｌで３回水相を抽出した後、有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧下で溶媒を留去する。エチルＳ−（−）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートに相当する油状生成物１．５ｇが得られる。
ｅｅ：キラルＨＰＬＣで９９％。
［α］D20＝−５４°７（ｃ＝０．９；ジクロロメタン）
【００３８】
１０％塩酸を加えて水相をｐＨ４．５に酸性化した後、ジエチルエーテル１００ｍｌで３回抽出する。エーテル相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去する。１．０４ｇのエチルＲ−（＋）−２−カルボキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートが得られる。
ｅｅ：キラルＨＰＬＣで８８％。
［α］D20＝＋６６°５（ｃ＝０．９９；ジクロロメタン）
【００３９】
６．７．  エチルＳ−（−）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
トルエン７００ｍｌ中にエチルＳ−（−）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート３４．６ｇ（０．１１８モル）を含む溶液に、−７０℃で、１．５Ｍジイソブチルアルミニウムハイドライド・トルエン溶液２３５ｍｌ（０．２３４モル）を滴下して加える。混合物を−７０℃で１５分間撹拌した後、混合物を室温に戻しながら、メタノール１７ｍｌを撹拌しつつ徐々に加える。１．５ｌの１．５Ｍ塩酸溶液を加えた後、有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で数回洗浄した後、減圧下で溶媒を留去する。２３．８ｇの生成物が得られる。
［α］D20＝−４３．１°（ｃ＝１；ジクロロメタン）
【００４０】
６．８．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−および［３（Ｒ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−３−エテニル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
テトラヒドロフラン２６０ｍｌ中にエチルＳ−（−）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート２３．８ｇ（９０ｍモル）を含む溶液を−４０℃に冷却し、アルゴン下でマグネチックスターラーで撹拌しながら１時間３０分かけて１Ｍ臭化ビニルマグネシウム９９ｍｌ（９９ｍモル）を加える。次に、本混合物を１時間撹拌した後、冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をトルエン１７２ｍｌに再溶解させ、加熱還流して、微量の水を除去する。９０℃で、メタノール中に１０％のナトリウムメトキシドを含む溶液０．８ｍｌを加える。混合物を生じたエタノールを留去しながら再度加熱還流し、、室温に戻しながら、本溶液をシクロヘキサンと酢酸エチルの４／１混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかける。
融点：８０−８３℃；［α］D20＝＋５４．６°（ｃ＝１；ジクロロメタン）の［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］化合物５．３ｇと、
融点：１３７−１３８℃；［α］D20＝＋４１°８（ｃ＝１；ジクロロメタン）の［３（Ｒ），３ａ（Ｓ）］化合物３ｇが得られる。
【００４１】
６．９．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
ジクロロメタン１３ｍｌ中に［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−３−エテニル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン５．３ｇ（２２ｍモル）を含む溶液に、０℃で、１Ｍ三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液４３ｍｌ（４３ｍモル）を滴加する。本混合物を３０分間撹拌した後、希アンモニア水溶液を加えて中性とする。次に、メタノール５〜１０ｍｌを加え、減圧下で反応メディウムを半分に濃縮して濾過する。沈澱物を水ですすいだ後、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥させる。４．７ｇの生成物が得られる。
融点：２１５℃。
［α］D20＝＋６４．８°（ｃ＝１；ジメチルスルフォキシド）
【００４２】
６．１０．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
アセトニトリル５５ｍｌ中に［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン４．７ｇ（２０ｍモル）を含む溶液に、炭酸カリウム５．６ｇ（４１ｍモル）を加えた後、３（Ｒ）−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブチルｐ−トルエンスルフォネート９．１ｇ（３１ｍモル）を加える。本混合物を１６時間加熱還流した後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジイソプロピルエーテルから結晶化し、６．０ｇの生成物を得る。
融点：１４５−１４６℃。
［α］D20＝＋７８．４°（ｃ＝１；メタノール）
【００４３】
６．１１．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
トルエン６０ｍｌ中に［３（Ｓ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン６．０ｇ（１７ｍモル）を含む溶液に、水２．７ｍｌ中に水酸化ナトリウム２．７ｇ（６７ｍモル）を含む溶液および臭化テトラブチルアンモニウム０．５３ｇ（１．７ｍモル）を加えた後、臭化ベンジル６．０ｍｌ（５０ｍモル）を加える。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシクロヘキサンと酢酸エチルの８／２混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。徐々に結晶化する油状の生成物７．１ｇが得られる。
融点：８４℃。
［α］D20＝＋１１１°（ｃ＝１；ジクロロメタン）
【００４４】
６．１２．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−ヒドロキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
ジクロロメタン１７０ｍｌおよびメタノール２４０ｍｌ中に［３（Ｓ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン７．０ｇ（１６ｍモル）を含む溶液中に、−４０℃で２時間オゾンを吹き込む。次に、オゾンを窒素流によって除去した後、同じ温度でナトリウムボロハイドライド５．９ｇ（１６０ｍモル）を加える。５分後にジメチルスルフィド５．７ｍｌ（７８ｍモル）を加え、その混合物を室温に戻した後、水で洗浄し、さらに、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた生成物をシエチルエーテルを用いてトリチュレートした後、濾過する。４．７ｇの生成物が得られる。
融点：１１８℃。
［α］D20＝＋１１１．１°（ｃ＝１；ジクロロメタン）
【００４５】
６．１３．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン  トルエン６０ｍｌ中に［３（Ｓ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−ヒドロキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン４．６ｇ（１０ｍモル）を含む溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム０．３２ｇ（１ｍモル）を加えた後、硫酸ジメチル７．７ｇ（６１ｍモル）および水３．２ｍｌ中に水酸化ナトリウム３．２ｇ（８２ｍモル）を含む溶液を加える。この混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した後、有機相を抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去する。シクロヘキサンと酢酸エチルの７／３混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより、油状の生成物６．２ｇが得られる。
［α］D20＝＋１１５．４°（ｃ＝１；ジクロロメタン）
【００４６】
６．１４．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
エタノール８０ｍｌ中に［３（Ｓ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン４．１ｇ（８．８ｍモル）を含む溶液を、５０％の水と微量の塩酸エタノールを含む１０％パラジウム／炭素０．８ｇの存在下で、１時間水素添加する。次に、この混合物をシリカで濾過し、減圧下で溶媒を留去する。生成物をアセトンとジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化させた後、ジイソプロピルエーテルとイソプロパノールの９７／３混合物から結晶化させる。１．０ｇの生成物が得られる。
融点：１２０．７−１２０．９℃。
［α］D20＝＋１０５．４°（ｃ＝１；メタノール）
【００４７】
実施例７
［３（Ｒ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
７．１．  ［３（Ｒ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３（Ｒ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−３−エテニル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン（実施例６の工程８で得られる）２．０ｇ（８．０ｍモル）を、実施例６の工程９に記載の条件下で処理する。１．９ｇの生成物が得られる。
［α］D20＝＋４７．２°（ｃ＝１；ジメチルスルフォキシド）。
【００４８】
７．２．  ［３（Ｒ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
アセトニトリル２６ｍｌおよびジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に［３（Ｒ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１．９ｇ（８．０ｍモル）を含む溶液を、実施例６の工程１０に記載の条件下で処理する。２．６ｇの生成物が得られる。
融点：１４３−１４５℃。
［α］D20＝＋６０．２°（ｃ＝１；メタノール）
【００４９】
７．３．  ［３（Ｒ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３（Ｒ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン２．５ｇ（７．０ｍモル）を、実施例６の工程１１に記載の条件下で処理する。
３．０ｇの生成物が得られる。
融点：７３−７４℃。
［α］D20＝＋１０２．７°（ｃ＝１；ジクロロメタン）
【００５０】
７．４．  ［３（Ｒ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−ヒドロキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン  ［３（Ｒ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン３．０ｇ（６．７ｍモル）を、実施例６の工程１２に記載の条件下で処理する。
２．１ｇの生成物が得られる。
融点：１０７℃。
［α］D20＝＋６３．８°（ｃ＝１；ジクロロメタン）
【００５１】
７．５．  ［３（Ｒ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オントルエン３０ｍｌおよびジクロロメタン３ｍｌ中に［３（Ｒ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−ヒドロキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン２．１ｇ（４．７ｍモル）を含む溶液を、実施例６の工程１３に記載の条件下で処理する。
油状の生成物１．８ｇが得られる。
［α］D20＝＋６４．８°（ｃ＝１；ジクロロメタン）
【００５２】
７．６．  ［３（Ｒ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３（Ｒ），３ａ（Ｓ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１．８ｇ（３．９ｍモル）を、実施例６の工程１４に記載の条件下で処理する。０．９ｇの生成物が得られる。
融点：１６５．３−１６５．５℃。
［α］D20＝＋１６．７°（ｃ＝１；メタノール）
【００５３】
実施例８
［３（Ｒ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（−）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
【００５４】
８．１．  エチルＲ−（＋）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
塩化チオニル２１．８ｍｌ（３０２ｍモル）を、−４０℃で、１７０ｍｌのメタノール中に滴下して加える。１０分後にエチルＲ−（＋）−２−カルボキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート１６．９ｇ（６０．４ｍモル）（実施例６の工程６で得られる）を加え、温度を−４０℃から０℃に上げながら、混合物を３時間撹拌した後、氷と水の混合物中に注ぎ入れ、アンモニア水溶液を加えて中性とする。本混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する。油状の生成物１８ｇが得られる。
［α］D20＝＋５２°（ｃ＝１；ジクロロメタン）
【００５５】
８．２．  エチルＲ−（＋）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート
エチルＲ−（＋）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート１８ｇ（０．０６１モル）を、実施例６の工程７に記載の条件下で処理する。
１１．６ｇの生成物が得られる。
［α］D20＝＋６７．９°（ｃ＝１；ジクロロメタン）。
【００５６】
８．３．  ［３（Ｒ），３ａ（Ｒ）］−（−）−および［３（Ｓ），３ａ（Ｒ）］−（−）−３−エテニル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
エチルＲ−（＋）−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート１１．５ｇ（４３．６ｍモル）を、実施例６の工程８に記載の条件下で処理する。
融点：８０℃；［α］D20＝−４８．８°（ｃ＝１；ジクロロメタン）の［３（Ｒ），３ａ（Ｒ）］化合物４．０ｇと、
融点：１４０℃；［α］D20＝−３９°（ｃ＝１；ジクロロメタン）の［３（Ｓ），３ａ（Ｒ）］化合物２．２ｇが得られる。
【００５７】
８．４．  ［３（Ｒ），３ａ（Ｒ）］−（−）−３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３（Ｒ），３ａ（Ｒ）］−（−）−３−エテニル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン４．０ｇ（１６ｍモル）を、実施例６の工程９に記載の条件下で処理する。
２．５ｇの生成物が得られる。
［α］D20＝−４５．２°（ｃ＝１；ジメチルスルフォキシド）。
【００５８】
８．５．  ［３（Ｒ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（−）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
アセトニトリル２５ｍｌ中に［３（Ｒ），３ａ（Ｒ）］−（−）−３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン２．３５ｇ（１０ｍモル）を含む溶液を、実施例６の工程１０に記載の条件下で処理する。
２．５ｇの生成物が得られる。
融点：９２℃。
［α］D20＝−３１．４°（ｃ＝１；ジクロロメタン）。
【００５９】
８．６．  ［３（Ｒ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３（Ｒ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（−）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１．８２ｇ（５．０９ｍモル）を、実施例６の工程１１に記載の条件下で処理する。
油状の生成物２．１ｇが得られる。
［α］D20＝＋２８．９°（ｃ＝１；ジクロロメタン）。
【００６０】
８．７．  ［３（Ｒ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−ヒドロキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン  ［３（Ｒ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン２．１ｇ（４．７ｍモル）を、実施例６の工程１２に記載の条件下で処理する。
１．４ｇの生成物が得られる。
融点：１１０℃。
［α］D20＝＋１５．５°（ｃ＝１；ジクロロメタン）。
【００６１】
８．８．  ［３（Ｒ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン［３（Ｒ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−ヒドロキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１．４ｇ（３．１ｍモル）を、実施例６の工程１３に記載の条件下で処理する。
油状の生成物１．０ｇが得られる。
［α］D20＝＋１５．８°（ｃ＝１；ジクロロメタン）。
【００６２】
８．９．  ［３（Ｒ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（−）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３（Ｒ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１．０ｇ（２．２ｍモル）を、実施例６の工程１４に記載の条件下で処理する。減圧下で溶媒を留去し、シクロヘキサンと酢酸エチルの１／１混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかけた後に、生成物０．６５ｇが得られる。
融点：９０℃。
［α］D20＝−３５．６°（ｃ＝１；メタノール）。
【００６３】
実施例９
［３（Ｓ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
【００６４】
９．１．［３（Ｓ），３ａ（Ｒ）］−（−）−３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３（Ｓ），３ａ（Ｒ）］−（−）−３−エテニル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１．７ｇ（７．５ｍモル）を、実施例６の工程９に記載の条件下で処理する。
１．８ｇの生成物が得られる。
［α］D20＝−５０．９°（ｃ＝１；ジメチルスルフォキシド）。
【００６５】
９．２．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（−）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３（Ｓ），３ａ（Ｒ）］−（−）−３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン（実施例８の工程３で得られる）２．２ｇ（９．０ｍモル）を、実施例６の工程１０に記載の条件下で処理する。ジエチルエーテルから結晶化した後、１．８ｇの生成物が得られる。
融点：１４５℃。
［α］D20＝−１６．４°（ｃ＝１；メタノール）。
【００６６】
９．３．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３（Ｓ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（−）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１．７７ｇ（４．９５ｍモル）を、実施例６の工程１１に記載の条件下で処理する。シクロヘキサンとクロロホルムの１／９混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した後に、生成物２．０ｇが得られる。
［α］D20＝＋４２．７°（ｃ＝１；ジクロロメタン）。
【００６７】
９．４．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−ヒドロキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン  ［３（Ｓ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１．９ｇ（４．２ｍモル）を、実施例６の工程１２に記載の条件下で処理する。有機相を減圧下で濃縮した後、１．７ｇの生成物が得られる。
融点：９８℃。
［α］D20＝＋６９．５°（ｃ＝１；ジクロロメタン）。
【００６８】
９．５．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン［３（Ｓ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−ヒドロキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１．６８ｇ（３．７２ｍモル）を、実施例６の工程１３に記載の条件下で処理する。シクロヘキサンと酢酸エチルの６／４混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーによって、油状の生成物１．３５ｇが得られる。
［α］D20＝＋６１．６°（ｃ＝１；ジクロロメタン）。
【００６９】
９．６．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３（Ｓ），３ａ（Ｒ），７（Ｒ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ベンジルオキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１．２９ｇ（２．７７ｍモル）を、実施例６の工程１４に記載の条件下で処理する。０．３３ｇの化合物が得られる。
融点：１０３．６−１０３．８℃。
［α］D20＝＋４９．１°（ｃ＝１；メタノール）。
【００７０】
実施例１０
７（Ｒ）−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
【００７１】
１０．１．  ７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
０℃に冷却した、メタノール１００ｍｌ中にエチル−２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート１０．９ｇ（４１．４ｍモル）を含む溶液に、カリウムボロハイドライド２．２ｇ（４１．４ｍモル）を分割して加える。本混合物を１時間撹拌した後、加水分解し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。次に、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物を９０ｍｌのトルエンに再溶解させ、本溶液を加熱還流して微量の水を除去した後、９０℃で、メタノール中の１０％ナトリウムメトキシドの触媒量を加える。本混合物を再度加熱還流して生じたエタノールを除去し、さらに溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ヘプタンと酢酸エチルの４／１混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかけた後に、生成物５．０ｇが得られる。
融点：９９℃。
【００７２】
１０．２．  ７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
０℃で、ジクロロメタン５０ｍｌ中に７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン４．６ｇ（２１ｍモル）を含む溶液に、ボロントリブロミド４．０ｍｌ（４２ｍモル）を滴下して加える。１時間後に本メディウムをアンモニア水溶液を加えて中性にして加水分解する。次に、形成された沈澱物を濾過し、減圧下で乾燥させる。生成物３．１ｇが得られる。
融点：＞２６０℃。
【００７３】
１０．３．  ７（Ｒ）−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
アセトニトリル１０ｍｌおよびジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン２．０ｇ（９．７ｍモル）を含む溶液に、３（Ｒ）−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブチルトシレート４．３ｇ（１５ｍモル）および炭酸カリウム４．０ｇ（２９ｍモル）を加える。本混合物を９０℃で４時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去する。ヘプタンと酢酸エチルの４／１混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーによって、得られた油状物を精製した後に、生成物１．９ｇが得られる。
融点：１８８℃。
【００７４】
実施例１１
Ｓ−（＋）−７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
【００７５】
１１．１．  Ｓ−（＋）−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
ジグリム８０ｍｌ中にエチルＳ−（−）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（実施例６の工程６で得られる）８．０ｇ（２７ｍモル）を含む溶液に、リチウムボロハイドライド０．９０ｇ（４１ｍモル）を分割して加える。この混合物を５０℃で３時間撹拌した後、水に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を少量のイソプロピルアルコールを含む石油エーテル中でトリチュレートする。４．４ｇの生成物が得られる。
融点：１１２℃。
［α］D20＝＋６３．７°（ｃ＝１；ジクロロメタン）。
同じ方法に従って、エチルＲ−（＋）−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを用いて開始し、Ｒ−（−）−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
融点：１１０℃。
［α］D20＝−４０．１°（ｃ＝１；ジクロロメタン）。
【００７６】
１１．２．  Ｓ−（＋）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
０℃に冷却した、ジクロロメタン４０ｍｌ中にＳ−（＋）−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン４．３ｇ（２０ｍモル）を含む溶液に、０℃で、１Ｍボロントリブロミド・ジクロロメタン溶液３９ｍｌ（３９ｍモル）を滴下して加える。温度を室温まで上げながら、１時間混合物を撹拌した後、アンモニア水溶液を加えて中性とし、形成された沈澱物を濾過して乾燥させる。３．０ｇの生成物が得られる。
融点：＞２５０℃。
［α］D20＝＋５１．４°（ｃ＝１；ジメチルスルフォキシド）。
同じ方法に従って、Ｒ−（−）−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを用いて開始し、Ｒ−（−）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンが得られる。
融点：＞２５０℃。
［α］D20＝−４６°（ｃ＝１；ジメチルスルフォキシド）。
【００７７】
１１．３．  Ｓ−（＋）−７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン  ジメチルホルムアミド１０ｍｌとアセトニトリル４０ｍｌの混合物中にＳ−（＋）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１．９ｇ（９．３ｍモル）を含む溶液に、１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタン２．７ｇ（１３ｍモル）および炭酸カリウム２．６ｇ（１８ｍモル）を加える。本混合物を９０℃で３時間加熱した後、酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄する。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をメタノール０．５％を含むジクロロメタンを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかける。イソプロピルアルコールから再結晶化させた後、２．１ｇの生成物が得られる。
融点：１２１．３−１２１．４℃。
［α］D20＝＋３３．８°（ｃ＝１；ジクロロメタン）。
【００７８】
実施例１２
シス−（＋）−３−フェニル−７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
【００７９】
１２．１．  シス−およびトランス−（±）−７−メトキシ−３−フェニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
０℃に冷却したエチル２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート・メタノール溶液および臭化フェニルマグネシウムを用いて開始し、これらの反応物を実施例１の工程１と同じ条件下で処理し、
融点：９９℃のシス誘導体、および
融点：１２６℃のトランス誘導体が得られる。
【００８０】
１２．２．  シス−（±）−７−ヒドロキシ−３−フェニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
シス−（±）−７−メトキシ−３−フェニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを用いて開始し、該化合物を実施例１の工程２の条件下で処理することによりシス−（±）−７−ヒドロキシ−３−フェニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンが得られる。
融点：２４２℃。
トランス−（±）−７−メトキシ−３−フェニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを出発物質として、トランス−（±）−７−ヒドロキシ−３−フェニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを得る。
融点：２１６℃。
【００８１】
１２．３．  シス−（±）−３−フェニル−７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中にシス−（±）−７−ヒドロキシ−３−フェニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン０．６５ｇ（２．３ｍモル）を含む溶液に、１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタン０．６６ｇ（３．５ｍモル）および炭酸カリウム０．６４ｇ（４．６ｍモル）を加える。本混合物を９０℃で４時間加熱した後、酢酸エチルで希釈し、水洗する。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル２０％を含むシクロヘキサンを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかける。イソプロピルエーテル中でトリチュレートし、０．６０ｇの生成物を得る。
融点：１２９．５℃。
【００８２】
実施例１３
シス−（±）−３−メチル−７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
【００８３】
１３．１．  シス−（±）−７−メトシキ−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
０℃に冷却したエチル２−ホルミル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート・ジエチルエーテル溶液および臭化メチルマグネシウムを用いて開始し、これらの反応物を実施例１の工程１と同じ条件下で処理し、
融点：１３８−１３９℃のシス誘導体、および
融点：１２２−１２３℃のトランス誘導体を得る。
【００８４】
１３．２．  シス−（±）−７−ヒドロキシ−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
シス−（±）−７−メトキシ−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを出発物質として、実施例１の工程２の条件下で処理することにより、シス−（±）−７−ヒドロキシ−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを得る。
融点：２５８−２５９℃。
トランス−（±）−７−メトキシ−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを出発物質として、トランス−（±）−７−ヒドロキシ−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを得る。
融点：２４０−２４１℃。
【００８５】
１３．３．  シス−（±）−３−メチル−７−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中にシス−（±）−７−ヒドロキシ−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン０．７０ｇ（３．２ｍモル）を含む溶液に、１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタン０．９０ｇ（４．８ｍモル）および炭酸カリウム０．９０ｇ（６．４ｍモル）を加える。本混合物を９０℃で４時間加熱した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル２０％を含むシクロヘキサンを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかける。ジイソプロピルエーテル中でトリチュレートし、０．８０ｇの生成物を得る。
融点：７９．１−７９．２℃。
【００８６】
実施例１４
［３α，３ａβ，７（Ｒ）］−３−エチル−７−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３α，３ａβ，７（Ｒ）］−３−エテニル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン０．８６ｇ（２．４ｍモル）（実施例１で得られる）を、水５０％を含む５％パラジウム／炭素０．２ｇの存在下で、メタノール２０ｍｌ中にて３時間水素添加する。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾燥させる。ジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーによって、得られた油状物を精製し、ジイソプロピルエーテル中で結晶化し、０．４７ｇの生成物を得る。
融点：１２０−１３１℃。
【００８７】
実施例１５
［３（Ｓ），３ａ（Ｓ），７（Ｓ）］−３−メトキシメチル−７−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
【００８８】
１５．１．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−７−ベンジルオキシ−３−エテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−３−エテニル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン（実施例６の工程９で得られる）を出発物質として、実施例５の工程１に記載の条件下で処理することにより、［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−７−ベンジルオキシ−３−エテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを得る。
融点：８６−９０℃。
［α］D20＝＋７１．１°（ｃ＝１；ジクロロメタン）。
【００８９】
同じ方法に従って、下記の化合物を得る：
−  ［３（Ｓ），３ａ（Ｒ）］−（−）−７−ベンジルオキシ−３−エテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
融点：１０２℃。
［α］D20＝−４５．２°。
−  ［３（Ｒ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−７−ベンジルオキシ−３−エテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
融点：９８℃。
［α］D20＝＋４５．７°。
−  ［３（Ｒ），３ａ（Ｒ）］−（−）−７−ベンジルオキシ−３−エテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
融点：８４℃。
［α］D20＝−６２．１°
【００９０】
１５．２．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
上記の工程で得られた化合物を出発物質として、実施例５の工程２に記載の条件下で処理することにより、［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オンを得る。
融点：１２０−１４０℃。
［α］D20＝＋７３．８°（ｃ＝１；ジメチルスルフォキシド）。
【００９１】
同じ方法に従って、下記の化合物を得る：
−  ゴム状の［３（Ｓ），３ａ（Ｒ）］−（−）−７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［α］D20＝−４．２°。
−  ［３（Ｒ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
融点：１３８−１４０℃。
［α］D20＝＋４．８°。
−  ゴム状の［３（Ｒ），３ａ（Ｒ）］−（−）−７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［α］D20＝−５４．６°
【００９２】
１５．３．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−７−ベンジルオキシ−３−メトキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
トルエン１００ｍｌおよびジクロロメタン１００ｍｌ中に［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１．７ｇ（０．０５２モル）を含む溶液に、臭化テトラメチルアンモニウム０．１７ｇ（０．００５モル）を加えた後に、硫酸ジメチル３．０ｍｌを加え、さらに水１．７ｍｌ中に水酸化ナトリウム１．７ｇ（０．０４１モル）を含む溶液を加える。この混合物を１時間３０分撹拌した後、酢酸エチルで希釈する。次に、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去する。シクロヘキサンと酢酸エチルの３／２混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかけて、１．２ｇの生成物を得る。
融点：１１８−１２０℃。
［α］D20＝＋７６．７°（ｃ＝１；ジクロロメタン）。
【００９３】
同じ方法に従って、下記の化合物を得る：
−  ［３（Ｓ），３ａ（Ｒ）］−（−）−７−ベンジルオキシ−３−メトキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
融点：９９  ℃
［α］D20＝−２．２°。
−  ［３（Ｒ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−７−ベンジルオキシ−３−メトキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
融点：９６−９８℃。
［α］D20＝＋１．１°。
−  ［３（Ｒ），３ａ（Ｒ）］−（−）−７−ベンジルオキシ−３−メトキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
融点：１２２℃
［α］D20＝−７４°。
【００９４】
１５．４．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−７−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−７−ベンジルオキシ−３−メトキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン１．２ｇ（０．００３５モル）の溶液を、水５０％を含む１０％パラジウム／炭素０．２５ｇの存在下において、加圧下および周囲温度で、メタノール５０ｍｌおよびテトラヒドロフラン４０ｍｌ中にて５時間水素添加する。次に、この混合物をシリカで濾過し、減圧下で溶媒を留去する。０．９ｇの生成物が得られる。
融点：１７２−１７６℃
［α］D20＝＋９９°（ｃ＝１；ジメチルスルフォキシド）。
【００９５】
同じ方法に従って、下記の化合物を得る：
−  ［３（Ｓ），３ａ（Ｒ）］−（＋）−７−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
融点：１７０℃
［α］D20＝＋１１．１°。
−  ［３（Ｒ），３ａ（Ｓ）］−（−）−７−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
融点：１６６℃。
［α］D20＝−８．２°。
−  ［３（Ｒ），３ａ（Ｒ）］−（−）−７−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
融点：１８０℃
［α］D20＝−９３．３°。
【００９６】
１５．５．  ［３（Ｓ），３ａ（Ｓ），７（Ｓ）］−（＋）−３−メトキシメチル−７−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン
［３（Ｓ），３ａ（Ｓ）］−（＋）−７−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］キノリン−１−オン０．８６ｇ（３．４５ｍモル）および４，４，４−トリフルオロ−３（Ｓ）−ヒドロキシブチルｐ−トルエンスルフォネート１．５４ｇ（５．１８ｍモル）を出発物質として、これらの反応物を実施例５の工程４の条件下で処理することにより、油状の生成物０．３８ｇを得る。
［α］D20＝＋３３．２°（ｃ＝１；メタノール）。
【００９７】
本発明の化合物ならびにそれらの物理特性を以下の表にまとめて示す。
【表１】
0004225585.tif 000016
【００９８】
【表２】
0004225585.tif 000017
【００９９】
【表３】
0004225585.tif 000018
【０１００】
【表４】
0004225585.tif 000019
【０１０１】
【表５】
0004225585.tif 000020
【０１０２】
【表６】
0004225585.tif 000021
【０１０３】
【表７】
0004225585.tif 000022
【０１０４】
本発明の化合物を、モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）およびモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）に対する阻害力を検討するための薬理学的試験の被験物質として用いた。
インビトロにおけるＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの活性の測定を、ラット脳ホモゲネートを酵素源に用いて、Ｃ．ＦｏｗｌｅｒとＭ．Ｓｔｒｏｌｉｎ−Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉの、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，４０，１５３４−１５４１（１９８３）に記載の方法に従って行った。
【０１０５】
標準的なアッセイ法は、ラット脳を２０倍容の０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）中でホモゲナイズし、様々な濃度の試験阻害物の非存在下または存在下で、ホモゲネート１００μｌ（組織５ｍｇ）を３７℃で２０分間プレインキュベートする。［14Ｃ］セロトニン（［14Ｃ］５ＨＴ、最終濃度１２５μＭ）を加えて反応を開始しＭＡＯ−Ａ活性を測定するか、または［14Ｃ］フェニルエチルアミン（［14Ｃ］ＰＥＡ、最終濃度８μＭ）を加えて反応を開始し、ＭＡＯ−Ｂ活性を測定する（最終容量５００μｌ）。［14Ｃ］５ＨＴと５分間インキュベートし、［14Ｃ］ＰＥＡと１分間インキュベートした後、４Ｎ塩酸２００μｌを加えて反応を停止させる。次に、有機相中で抽出することにより、酸化的脱アミノ反応によって得られた放射活性を有する代謝物を未変換基質から分離し、放射活性をカウントすることにより定量する。
ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの阻害活性は、それぞれ阻害定数Ｋｉ（ＭＡＯ−Ａ）およびＫｉ（ＭＡＯ−Ｂ）で与えられる。
【０１０６】
本発明の化合物におけるＫｉ（ＭＡＯ−Ａ）は０．４から２８ｎＭの範囲であり、またＫｉ（ＭＡＯ−Ｂ）は０．７から１０００ｎＭの範囲であった。
本発明のある化合物は、ＭＡＯ−Ａの選択的阻害剤であり、Ｋｉ（ＭＡＯ−Ｂ）／Ｋｉ（ＭＡＯ−Ａ）比は１０〜１０００となり得る。
しかしながら、他の化合物はＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの混合型阻害剤であり、Ｋｉ（ＭＡＯ−Ｂ）／Ｋｉ（ＭＡＯ−Ａ）比は０．１〜１０となり得る。
ＭＡＯの阻害活性は、Ｍ．Ｊａｌｆｒｅらの、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．２５９，１９４−２２１（１９８２）に記載の方法に従ったラットにおけるＬ−５−ヒドロキシトリプトファン（Ｌ−５ＨＴＰ）の増強試験により、インビボにおいても証明されている。
【０１０７】
この試験は以下の条件下で実施される：ラット群（各用量につき１０匹）に種々の用量の試験生成物かまたはビークル（ｖｅｈｉｃｌｅ）を経口投与し、６０分後に用量１００ｍｇ／ｋｇのＬ−５ＨＴＰ［この用量それ自体では対照動物にセロトニン作動性症候群（全身性震せん）を誘発しない］を腹腔内に投与する。全身性震せんは、Ｌ−５ＨＴＰの投与後３０分間において有りまたは無し（オールオアナッシング）に分類される。試験生成物の各用量に対する結果は、全身性震せんを示した動物のパーセンテージで表している。次に、５０％の動物に震せんを誘発する用量（ＥＤ50）およびその９６％信頼範囲を、効果（各用量について得られたパーセンテージ）と用量の対数を関連づけた回帰直線から計算する。
【０１０８】
本発明の化合物に対するＥＤ50は、０．２〜１．１ｍｇ／ｋｇの範囲であり、したがって、インビトロにおいて認められたＭＡＯの阻害活性が確認された。
さらに、本発明の化合物の単回投与後のラットおよび非ヒト霊長類由来肝細胞に対するインビトロ毒性の評価から、試験した範囲の濃度内（１００μＭまで）において非常に良好な耐性（トレランス）が証明されている。
【０１０９】
得られた結果は、本発明の化合物をＭＡＯ−Ａの選択的阻害剤、またはＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの混合型阻害剤である薬剤を製造するために用いることができることを示しており、これらの薬剤が、特に欝状態、恐慌発作、恐怖症、不安、片頭痛、および年齢または痴呆に関連した認識欠損症の治療、ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性性疾患、および脳血管性の偶発症候の予防と治療に、治療的に使用可能であることがわかる。
【０１１０】
本発明の化合物は、賦形剤と組み合わせて、経口、非経口、または直腸投与を目的として製剤化した組成物、例えば錠剤、コートされた錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤、または坐剤の形で提供することができる。
経口投与される場合、活性成分の１日量は１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよく、１回またはそれ以上に分けて投与することができる。非経口および直腸投与では、用量は１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。
【０１１１】
【化２０】
0004225585.tif 000023
【０１１２】
【化２１】
0004225585.tif 000024
【０１１３】
【化２２】
0004225585.tif 000025