(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬投与単位体の０．００５〜１．０重量パーセントの量にて存在するデソゲストレルおよび１７α−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オンから選択された少なくとも１種のステロイド系プロゲストゲンを含む製薬投与単位体を製造する方法において、該プロゲストゲンおよび製薬上許容され得る賦形剤を水と混合しそして粒状化することを特徴とする上記方法。
【請求項２】
粒状物を圧縮してタブレットにする工程をさらに含む、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
粒状物を製薬上許容される助剤と混合する請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
プロゲストゲンが製薬投与単位体の０．０１〜０．５重量パーセントの量にて存在する、請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
粒状化の前にプロゲストゲンをエストロゲンと混合する工程をさらに含む、請求の範囲第１項から第４項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
プロゲストゲンがデソゲストレルである、請求の範囲第１項から第５項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
プロゲストゲンがデソゲストレルであり、エストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求の範囲第５項に記載の方法。
【請求項８】
請求の範囲第１項に記載の方法により得られる製薬投与単位体を含むタブレット。
【請求項９】
請求の範囲第７項に記載の方法によって得られる製薬投与単位体を含むタブレット。
【発明の詳細な説明】
本発明は、各製薬投与単位体の約０．００５〜１．０重量パーセントの量にて存在する少なくともデソゲストレルまたはＯｒｇ３０６５９（１７α−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン）を含む投与単位体を製造する方法に関する。
タブレットおよび他の固形または乾燥製薬製剤を製造する方法は周知である。例えば、標準的英語教本「ゲンナロ等，レミングトンズ・ファーマスーティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（第１８版，マック・パブリッシング・カンパニー，１９９０，特にパート８：“製薬製剤およびそれらの製造”参照）において、タブレット、カプセルおよび丸剤を製造する方法並びにそれらのそれぞれの成分が記載されている。
タブレットを製造する三つの方法は、湿式粒状化法、乾式粒状化法および直接圧縮法を含む。
湿式粒状化法は、成分（溶媒を含めて）を計り取り、これらの成分を混合し、それらを粒状化し、それらを湿った状態にて選別し、それらを乾燥し、生じた混合物を乾式選別、滑沢付与そして圧縮してタブレットにすることを含む。かかる処理操作は、少なくとも適切なタブレット均質性を有するタブレットをもたらす。湿式粒状化法は、環境および安全性の関心事の観点において所望され得ない或る溶媒が用いられるとき不利を有し得る。
或る非常に効力のある医薬化合物ついて用いられるとき、最適なタブレット均質性を与える際に追加的問題が生じる。例えば、或る極めて効力のあるステロイドのような化合物は、タブレット当たり非常に低い用量のみの該化合物（例えば、＜１．０ミリグラム（ｍｇ）／１００ｍｇタブレット）を要求し、そして必ずしもタブレット化用混合物の全体を通じて全く均一には分布せず、多分比較的多量のステロイドを有するいくつかのタブレット（即ち、“超効力のタブレット”）をもたらす一方、他のタブレットは非常に少量のステロイドを有しまたは多分全く有さない。
これらの問題の解決策は非常に少数しか与えられておらず、しかしてそれらの中には欧州特許出願５０３，５２１に開示されているような乾式混合処理操作がある。
本発明は、低投与量の超微粉砕されたまたは微細に粉砕された、ステロイド系プロゲストゲンであるデソゲストレルまたはＯｒｇ３０６５９を優秀な含分均質性でもって含むタブレットを湿式粒状化技法により得るための新規な解決策において、該プロゲストゲンおよび随意に製薬上許容され得る賦形剤を水と混合しそして粒状化する上記解決策を提供する。得られた粒状物は、随意に製薬上許容され得る助剤と混合されそしてタブレットに圧縮され得る。
本方法は、各製薬投与単位体の約０．００５〜１．０重量パーセント好ましくは約０．０１〜０．５重量パーセントの量にて存在する低投与量のステロイド系プロゲストゲンであるデソゲストレルまたはＯｒｇ３０５６９を含むタブレットのために非常に適する。デソゲストレルはその活性代謝産物３−ケト−デソゲストレルも含むと解するべきである。
該プロゲストゲン即ちデソゲストレルおよびＯｒｇ３０６５９は、エチニルエストラジオール（ＥＥ）、エストラジオールおよびメストラノールから選択されたエストロゲンと混合され得る。通常、プロゲストゲンおよびエストロゲンの混合物が用いられる。最も好ましいものは、デソゲストレルおよびエチニルエストラジオールを含むタブレットである。
デソゲストレルを含有するタブレット（およびまた、Ｏｒｇ３０６５９を含有するタブレット）は湿気に対して不安定であることが知られているので、それらの製造方法において水を排除するために多数の試みが、例えば乾式粒状化法によりまたは湿式粒状化法において水不含の有機溶媒を用いることによりなされている。例えば、市場製品（マルヴェロン（Ｍａｒｖｅｌｏｎ）（登録商標））は、タブレットと周囲の間の接触を防ぐために水不浸透性サッシェ中に包装されている。最も顕著には、水性媒質中での粒状化からなる本発明の方法は、以前に水不含で製造されたタブレットよりも湿気に対してはるかに安定であるタブレットが製造され得るところのデソゲストレルまたはＯｒｇ３０６５９およびエチニルエストラジオールの粒状物をもたらす、ということが今般見出された。
湿式粒状化は、凝塊または顆粒を生成させるために水または有機溶媒が適用される点で乾式粒状化から区別される。
製薬工業において最も広範に用いられている粒状化法は、流動床粒状化法および湿式塊化法（顆粒または凝塊物をもたらす任意のタイプのかきまぜ機を備えた容器中で液体が粉末または粒状物に添加される。）である。種々の操作が湿式（塊化）粒状化において認識され得、しかしてそれらは、薬および賦形剤の粉砕、粉砕された粉末の混合、結合剤溶液の調製、湿性塊を形成させるための該結合剤溶液と該粉末混合物との混合、湿性塊の粗選別、湿り顆粒の乾燥、乾燥顆粒の選別、選別された顆粒と滑沢剤および崩壊剤との混合および最後にこれらの粒状物のカプセルへの充填またはこれらの粒状物のタブレットへの圧縮を含む。選択される賦形剤およびバッチのサイズ並びに選択される装置に依り、該操作のいくつかは一緒にされ得または必要とされず、あるいは特別な操作が含められ得る、ということが明らかである。顆粒を製造する一般的方法は、例えば、「ファーマスーティカル・ドウシジ・フォームズ（Ｆｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）：タブレッツ（Ｔａｂｌｅｔｓ）（第Ｉ巻），編者エイチ・エイ・リーベルマン、エル・ラッチマン、ジェイ・ビー・シュワルツ（１９８９），マーセル・デッカー・インク，ニューヨークおよびバーゼル，ｐｐ．１３１〜１９０」に記載されている。
湿式粒状化の利点は、粉末の凝集性および圧縮性の向上、超微粉砕されたまたは微細に粉砕された低投与薬の良好な分布および均一な含量、多量の塵および空気媒介汚染の低減、成分の凝離の防止を含む。
小規模の製造は乳鉢またはステンレス鋼製ボウル中で素材を混合しそして湿らすことにより達成され得、一方比較的多量の場合はＶ形ブレンダー、ダブルコーンブレンダー、遊星形混合機、回転式造粒機、高剪断混合機および流動床造粒装置が適用され得る。一般的混合法は、「ファーマスーティカル・ドウシジ・フォームズ（Ｆｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）（第２巻），編者エイチ・エイ・リーベルマン、エル・ラッチマン、ジェイ・ビー・シュワルツ（１９９０），マーセル・デッカー・インク，ニューヨークおよびバーゼル，ｐｐ．１〜７１」に開示されている。乾燥賦形剤および超微粉砕されたまたは微細に粉砕された活性成分は、適当な混合機中で好ましくは混合および粒状化の両方共が遂行され得る混合機例えばグラル（Ｇｒａｌ）高剪断混合機中で混合され、その後水性結合剤溶液が添加される。別の好ましい方法は、活性成分を水性結合剤溶液中に懸濁することであり、しかしてこの懸濁液が賦形剤の乾燥混合物に添加されそして粒状化される。
湿式粒状化により製造された粒状物およびタブレットは、一般に慣用の固体状経口投与形態中に見られ得る数種の不活性物質から成る。それらの成分は、希釈剤、結合剤、滑走剤および滑沢剤のような、満足な加工および圧縮特性を処方物に付与するのを助勢する賦形剤において、並びに崩壊剤および着色剤のような、望ましい物理的特性を最終タブレットに与えるべき賦形剤において分類され得る。要求されるなら、タブレットは、例えば「ファーマスーティカル・ドウシジ・フォームズ（Ｆｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）（第３巻），編者エイチ・エイ・リーベルマン、エル・ラッチマン、ジェイ・ビー・シュワルツ（１９９０），マーセル・デッカー・インク，ニューヨークおよびバーゼル，ｐｐ．９３〜１２５」に開示されているように、皮膜状被膜が付与され得る。
希釈剤（充填剤）または増量剤は、通常、タブレットの大部分を構成する。最も普通に用いられる希釈剤のグループは、水不溶性のリン酸カルシウム（二塩基性および三塩基性）、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、デンプン、変性デンプンおよび微晶質セルロース並びに水溶性のラクトース、スクロース、デキストロース、マンニットおよびソルビットを含む。
粉末を一緒に結合しそして凝集性をタブレット処方物に与える物質は、結合剤または接着剤である。結合剤は、乾燥状態で添加されそして希釈剤および薬とブレンドされ得る。この場合、結合剤は、水または他の溶媒の添加により活性化される。他の製造処理操作において、接着剤が液体に溶解またはスラリー化されそしてこの形態にて混合粉末に添加される。慣用の結合剤は、ゼラチン、水溶性の変性デンプン、並びにスクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜およびラクトースのような糖を含む。用いられてきた天然および合成のガムは、トラガカント、珪酸アルミニウムマグネシウム、アラビアゴム、アルギン酸カルシウムアンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびビーガムのような粘土を含む。例えば種々の液体中の結合剤の溶解度に依り、結合剤は、水中、水−溶媒の混合物中および有機溶媒中の溶液として粉末混合物に添加され得る。
流動特性を改善するための物質は、滑走剤と称される。例として、粒子間摩擦を低減するためにおよびタブレット成形機において大きい開口から小さい開口への物質の流れと関連した問題を除去するために、二酸化珪素、マグネシウムラウリルサルフェート、珪酸アルミニウムマグネシウム、酸化マグネシウム、タルクまたは粘土が処方物中に混入され得る。
カプセルまたはサッシェに充填する前にまたはタブレットを圧縮する前に、滑沢剤が、加工中摩擦および摩損を防ぐためにたいてい添加される。滑沢剤のいくつかはまた、パンチおよびダイ壁の各面にタブレット粒状化物が粘着する場合に関連があり得る抗付着性を示す。滑沢剤のグループの例は、金属ステアレート（マグネシウムステアレート）、タルク、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、水素添加植物油、高溶融点ロウおよびコーンスターチである。
タブレットが崩壊しそして溶解して活性成分を放出するのを助勢するためにタブレット中に混入される成分は、崩壊剤である。崩壊剤の全量は、圧縮の直前に粒状化物に添加され得、湿式粒状化過程が行われる前に粉末物質の全量に添加され得、または湿式粒状化の前に添加される一部と粒状物へ乾燥状態で添加される一部に単に分けられ得る。適用され得る崩壊剤のグループの例は、デンプン（スターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００）、微晶質セルロース（アヴィセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０１およびアヴィセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０２）、精製木材セルロース、アルギン酸、ナトリウムデンプングリコレート、グアーガム、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｓ  ｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、架橋ポリビニルピロリドンおよびイオン交換樹脂である。
本発明の方法により得られるタブレットは、有機溶媒を含んでおらず、そして各製薬投与単位体の約０．００５〜１．０重量パーセントの量にて存在するデソゲストレルおよびＯｒｇ３０６５９から選択されたプロゲストゲン、２０重量％未満（例えば、０．５〜２０重量％）好ましくは１０重量％未満である少量の水、および随意にエストロゲンからなる。好ましくは、プロゲストゲンはデソゲストレルでありそしてエストロゲンはエチニルエストラジオールである。水の量は変動し得、そして適用される乾燥条件に左右される。しかしながら、該タブレットは、常に微量の水通常１０重量％未満好ましくは約０．５〜１０重量％を有する。
本発明は、次の例により更に例示される。
例Ｉ
活性成分を加工して、次のもの（タブレット当たり）：
デソゲストレル（超微粉砕された）    １５０μｇ
ＥＥ（超微粉砕された）              ３０μｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        １．９５ｍｇ
コーンスターチ                      ６．５０ｍｇ
コロイド状二酸化珪素                ０．９８ｍｇ
マグネシウムステアレート            ０．３３ｍｇ
ラクトース                          ６５ｍｇまで
からなる均質粒状化物にした。
１ｋｇのバッチのために、グラル（Ｇｒａｌ）１０高剪断混合機にラクトース２００Ｍおよびコーンスターチを充填した。１分間の混合後、この塊にヒドロキシプロピルセルロースの水性粒状化用溶液（１２５ｍｌ）中のデソゲストレルおよびＥＥ（エチニルエストラジオール）の分散体を定量的に添加した。次いで２５ｍｌの水を用いてビーカーをすすぎ、そして引き続いてこれを混合物に添加した。この混合物を、該グラル（Ｇｒａｌ）１０で２．５分間粒状化した。得られた湿っている塊を、マリウス（Ｍａｒｉｕｓ）真空キャビネット中で減圧下で４０℃にて４時間乾燥した。乾燥およびエルウェカ（Ｅｒｗｅｋａ）装置での７１０μｍ篩を通じての選別後、この粒状物をコロイド状二酸化珪素およびマグネシウムステアレートと混合した。この粒状物を圧縮してタブレットにした。
例ＩＩ
例Ｉにおける組成を有する粒状物を製造した。この粒状化は、結合剤溶液において水の代わりにエタノールを用いて遂行された。
例ＩＩＩ
例Ｉおよび例ＩＩからのタブレットを、それぞれ１０％および９５％の相対湿度（ＲＨ）にて２ヵ月間４０℃における貯蔵に付した。デソゲストレルの分解を算出した。
0004334616.tif 000002
水性結合剤溶液を用いないで製造されたタブレットは貯蔵に関して感湿性を示す（例ＩＩ）のに対して、水性結合剤溶液を用いて製造されたタブレットはより小さい感湿性および向上された安定性を示す（例Ｉ）。
例ＩＶ
活性成分を加工して、次のもの：
Ｏｒｇ３０６５９（微細に粉砕された）    ６０μｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １．９５ｍｇ
コーンスターチ                          ６．５０ｍｇ
マグネシウムステアレート                ０．３２５ｍｇ
ラクトース                              ５６．１６５ｍｇ
からなる均質粒状化物にした。
１ｋｇのバッチのために、グラル（Ｇｒａｌ）１０高剪断混合機にラクトース２００Ｍおよびコーンスターチを充填した。１分間の混合後、この塊にヒドロキシプロピルセルロースの水性粒状化用溶液（１２５ｍｌ）中のＯｒｇ３０６５９（１７α−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン）の分散体を定量的に添加した。次いで２５ｍｌの水を用いてビーカーをすすぎ、そして引き続いてこれを混合物に添加した。この混合物を、該グラル（Ｇｒａｌ）１０で２．５分間粒状化した。得られた湿っている塊を、マリウス（Ｍａｒｉｕｓ）真空キャビネット中で減圧下で４０℃にて４時間乾燥した。乾燥およびエルウェカ（Ｅｒｗｅｋａ）装置での７１０μｍ篩を通じての選別後、この粒状物をマグネシウムステアレートと混合した。この粒状物を圧縮してタブレットにした。
例Ｖ
例ＩＶにおける組成を有する粒状物を製造した。この粒状化は、結合剤溶液において水の代わりにエタノールを用いて遂行された。
例ＶＩ
例ＩＶおよび例Ｖからのタブレットを、開放ガラス容器中でそれぞれ１０％および９５％の相対湿度（ＲＨ）にて１ヵ月間３０℃における貯蔵に付した。Ｏｒｇ３０６５９の分解を算出した。
0004334616.tif 000003
水性結合剤溶液を用いないで製造されたタブレットは貯蔵に関して感湿性を示す（例Ｖ）のに対して、水性結合剤溶液を用いて製造されたタブレットはより小さい感湿性および向上された安定性を示す（例ＩＶ）。
例ＶＩＩ
活性成分を加工して、次のもの（タブレット当たり）：
デソゲストレル（超微粉砕された）    １５０μｇ
ＥＥ（超微粉砕された）              ３０μｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        １．９５ｍｇ
コーンスターチ                      ６．５０ｍｇ
コロイド状二酸化珪素                ０．９８ｍｇ
マグネシウムステアレート            ０．３３ｍｇ
ラクトース                          ６５ｍｇまで
からなる均質粒状化物にした。
１ｋｇのバッチのために、グラル（Ｇｒａｌ）１０高剪断混合機にラクトース２００Ｍ、コーンスターチ、デソゲストレルおよびＥＥ（エチニルエストラジオール）を充填した。１分間の混合後、この塊にヒドロキシプロピルセルロースの水性粒状化用溶液（１２５ｍｌ）を定量的に添加した。次いで２５ｍｌの水を用いてビーカーをすすぎ、そして引き続いてこれを混合物に添加した。この混合物を、該グラル（Ｇｒａｌ）１０で２．５分間粒状化した。得られた湿っている塊を、マリウス（Ｍａｒｉｕｓ）真空キャビネット中で減圧下で４０℃にて４時間乾燥した。乾燥およびエルウェカ（Ｅｒｗｅｋａ）装置での７１０μｍ篩を通じての選別後、この粒状物をコロイド二酸化珪素およびマグネシウムステアレートと混合した。この粒状物を圧縮してタブレットにした。
例ＶＩＩＩ
例ＩＶの方法に従って、活性成分を加工して次のもの：
Ｏｒｇ３０６５９（微細に粉砕された）    ６０μｇ
ポリビニルピロリドン                    １．９５ｍｇ
コーンスターチ                          ６．５０ｍｇ
マグネシウムステアレート                ０．３２５ｍｇ
ラクトース                              ６５ｍｇまで
からなる均質粒状化物にし、そして例ＩＶの方法により圧縮してタブレットにした。
例ＩＸ（比較例）
例ＶＩＩＩの組成を有する粒状物を、水の代わりにアセトンを用いて製造した。これから得られたタブレットを、開放ガラス容器中で７５％の相対湿度にて１２ヵ月間３０℃および４０℃にて貯蔵した。例ＶＩＩＩのタブレットを同じ条件下で貯蔵し、そしてゼロ時間における初期含量に対する百分率での含量を算出した。
0004334616.tif 000004
例ＸＩ
次のもの：
Ｏｒｇ３０５６９（超微粉砕された）    ７．５μｇ
エストラジオール                      ２ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          １．９５ｍｇ
コーンスターチ                        ３０％
コロイド状二酸化珪素                  ０．９８ｍｇ
マグネシウムステアレート              ０．３２５ｍｇ
ラクトース                            ６５ｍｇまで
からなるタブレットを製造した。
粒状化は２８０ｍｌの粒状化用液を用いて例ＩＶに従って遂行されて粒状物を得た。タブレットは、回転式プレスで圧縮された。