(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする前立腺癌、乳癌、子宮内膜症及び子宮筋腫から選択される性ホルモン依存性疾患治療用医薬組成物。
【化１】
0004211394.tif 000065
(R1、R2、R3及びR4:同一又は異なって、H、NO2、CN、Halo、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいアシル−Ｏ−、置換されていてもよいアシル、置換基−Ｓ（Ｏ）ｎ101−、Ｈ−Ｓ（Ｏ）ｎ101−、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル、又は置換されていてもよいアミノ、
またR1、R2、R3及びR4の群から選ばれた隣り合う2個の基は一体となってアリール又はシクロアルケニルを形成することができる。
R5及びR6:同一又は異なって、H、Halo、置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよいアミノ、
X1及びX2:同一又は異なって、N、S、又はO原子、
A及びB:同一又は異なって、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環、
Z1、Z2、Z3及びZ4:C又はN、
ｎ101：０乃至２の整数、
ここにおいて、
置換されていてもよい炭化水素基における置換基としては下記ａ群の置換基であり、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいアシル−Ｏ−、置換されていてもよいアシル、置換基−Ｓ（Ｏ）ｎ101−、置換されていてもよいカルバモイル及び置換されていてもよいスルファモイルにおける置換基としては下記ｂ群の置換基であり、置換されていてもよいアミノにおける置換基としては下記ｃ群の置換基であり、又A環並びにB環における置換されていてもよいアリール若しくはヘテロ環基における置換基としては下記d群の置換基である。
a群：OH、NO2、COOH、Halo、C6-14アリール、ヘテロ環基、R1013SiO-及び/又はR101-T101-、
b群:(1)H、(2)C3-8シクロアルキル、(3)C1-10アルキル-O-で置換されていてもよいC6-14アリール、(4)ヘテロ環基、及び/又は(5)(OH、NO2、Halo、ヘテロ環基、R101R103N、C1-10アルキル-O-、アシル又は(R106)n102-C6-14アリール)で置換されていてもよいC1-10アルキル、
c群:(1)C1-10アルキル、HaloC1-10アルキル又はC6-14アリール-C1-10アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、(2)シクロアルキル又はR101R103Nで置換されていてもよいC6-14アリール、(3)R107で置換されていてもよいC1-10アルキル、(4)Halo、オキシド、C1-10アルキル、C1-10アルキル-O-又はC1-10アルキル-O-CO-NR101-で置換されていてもよいヘテロ環基-C1-10アルキリデン、(5)R113で置換されていてもよいアシル、(6)R101R103NCO、(7)R114-S(O)n101-及び/又は(8)R115-T103-、
d群:(1)CN、(2)NO2、(3)Halo、(4)OH、(5)COOH、(6)(OH、Halo、ヘテロ環基、Haloで置換されていてもよいC6-14アリール、R101R103N、R101-CO-、R101-T101-CO-又はR101-T101-)で置換されていてもよいC1-10アルキル-T104-、(7)R113で置換されてもよいアシル、(8)R113で置換されてもよいアシル-O-、(9)R116R117N、及び/又は(10)R116R117NCOであり、
また、
R101:(1)H、(2)C3-8シクロアルキル、(3)ヘテロ環基、(4)[OH、NO2、COOH、Halo、ヘテロ環基、C1-10アルキル-CO-、C1-10アルキル-O-、C1-10アルキル-O-CO-及び/又は(R102)n102C6-14アリール]で置換されていてもよいC1-10アルキル、又は(5)OH、CN、NO2、Halo及び/又はC1-10アルキル-CONR103-で置換されていてもよいC6-14アリール、
R102:H、Halo、NO2、OH、COOH、C1-10アルキル-O-又はC1-10アルキル-O-CO-、
n102:1乃至5の整数、
R103:同一又は異なって(a)H、(b)C3-8シクロアルキル、(c)ヘテロ環基、(d)COOH、C1-10アルキル−O-CO-、(R104)n102-C6-14アリール又は(R104)n102-ヘテロ環基で置換されていてもよいC1-10アルキル、又は(e)OH、CN、NO2、Halo又はC1-10アルキル-CONR105-で置換されていてもよいC6-14アリール、
R104:H、OH、Halo若しくはC1-10アルキル-O-、
R105:(a)H、(b)C3-8シクロアルキル、(c)ヘテロ環基、(d)COOH、C1-10アルキル-O-CO-、C6-14アリール又はヘテロ環基で置換されていてもよいC1-10アルキル、又は(e)OH、CN、NO2、又はHaloで置換されていてもよいC6-14アリール、
T101:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR103-CO-又は-NR103-、
R106:H、COOH、NO2、R101R103N、アシル-NR101-若しくはC1-10アルキル-O-CO-、
R107:(a)C3-8シクロアルキル、(b)C3-8シクロアルケニル、(c)R108-O-、(d)NO2で置換されていてもよいアシル、(e)(R109)n102-C6-14アリール、(f)(R112)n102-ヘテロ環基、又は(g)C1-10アルキル-O-CO-、
R108:(i)C6-14アリール、ヘテロ環基若しくはR101R103Nで置換されていてもよいC1-10アルキル、又は(ii)C6-14アリール若しくはR101R103Nで置換されていてもよいアリール、
R109:(i)H、(ii)OH、(iii)CN、(iv)NO2、(v)COOH、(vi)Halo、(vii)オキソ(=O)、(viii)R101R103N、(ix)R110で置換されていてもよいC1-10アルキル、(x)アシル-O-、(xi)Haloで置換されていてもよいC6-14アリール、(xii)Halo、C1-10アルキル若しくはHaloC1-10アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、及び/又は(xiii)R111-T102-、
R110:H、OH、COOH、Halo、C6-14アリール、(C1-10アルキル、オキソ若しくはチオキソ(=S))で置換されていてもよいヘテロ環イリデン、C1-10アルキル-O-、C1-10アルキル-O-CO-又はアシル-O-、
R111:(i)H、(ii)C3-8シクロアルキル、(iii)R101R103N、(iv)Halo、C1-10アルキル、HaloC1-10アルキル又はC6-14アリールで置換されていてもよいC6-14アリール、又は(v)Halo、COOH、C1-10アルキル-O-、R101R103N、C6-14アリール、ヘテロ環基、ヘテロ環イリデン、C1-10アルキル-O-CO-又はアシル-O-で置換されていてもよいC1-10アルキル、
T102:-O-、-CO-、-NR101-、-O-CO-、-CONR101-、-NR101NR101CO-、-O-CONR101-、-S(O)n101-又は-S(O)n101NR101-及び/又はR111bNC(NR111b)NR101-、
R111b:H、又はC1-10アルキル-O-CO-、
R112:オキソ、オキシド又はR109と同一の基、
R113:OH、COOH、CN、NO2、Halo、C6-14アリール、ヘテロ環基、R101R103N、C1-10アルキル、HaloC1-10アルキル、C1-10アルキル-O-、C1-10アルキル-O-CO-、C1-10アルキル-O-C6-14アリール、アシル、C1-10アルキル-O-CO-、C1-10アルキル-C6-14アリール、アシル-NR101-、アシル-NR101-C6-14アリール又はC1-10アルキル-C6-14アリール-SO2-NR101-、
R114:(a)H、(b)OH、NO2、Halo、R101R103N、C1-10アルキル-O-、アシル-NR101-若しくはC6-14アリールで置換されていてもよいC1-10アルキル、(c)OH、NO2、Halo、R101R103N、C1-10アルキル、HaloC1-10アルキル、C1-10アルキル-O-、アシル-NR101-、又はC6-14アリールで置換されていてもよいC6-14アリール、(d)OH、NO2、Halo、R101R103N、C1-10アルキル、HaloC1-10アルキル、C1-10アルキル-O-、アシル-NR101-、又はC6-14アリールで置換されていてもよいヘテロ環基、又は(e)R101R103N、
R115:(a)ヘテロ環基で置換されていてもよいC1-10アルキル、(b)ヘテロ環基若しくはR101R103Nで置換されていてもよいC6-14アリール又は(c)ヘテロ環基、
T103:-CO-NR101-、-NR101-CO-、-NR101-CS-、-O-CO-CO-、-O-CO-又は-CO-CO-、
T104:結合、-O-、-CO-O-、-O-CO-、
R116、R117:同一又は異なってH又はc群の置換基である。
但し、1)X1及びX2がS又はOの場合、対応するR5及びR6の一方又は双方は存在せず、2)Z1、Z2、Z3及び／又はZ4の1乃至4個がNの場合、対応するR1、R2、R3、及び/又はR4は存在しない。)
【請求項２】
性ホルモン依存性疾患が前立腺癌である請求項１項記載の医薬組成物。
【請求項３】
性ホルモン依存性疾患が乳癌である請求項１項記載の医薬組成物。
【請求項４】
性ホルモン依存性疾患が子宮内膜症である請求項１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
性ホルモン依存性疾患が子宮筋腫である請求項１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
X1及びX2の少なくとも何れか一方がNである請求項１乃至５項何れかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
一般式(I)で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【化２】
0004211394.tif 000066
(R1、R2、R3及びR4:同一又は異なって、H、NO2、CN、Halo、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいアシル−Ｏ−、置換されていてもよいアシル、置換基−Ｓ（Ｏ）ｎ101−、Ｈ−Ｓ（Ｏ）ｎ101−、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル、又は置換されていてもよいアミノ、
またR1、R2、R3及びR4の群から選ばれた隣り合う2個の基は一体となってアリール又はシクロアルケニルを形成することができる。
R5及びR6:同一又は異なって、H、Halo、置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよいアミノ、
X1及びX2:同一又は異なって、N、S、又はO原子、
A及びB:同一又は異なって、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環、
Z1、Z2、Z3及びZ4:C又はN、
ｎ101：０乃至２の整数、
ここにおいて、
置換されていてもよい炭化水素基における置換基としては下記ａ群の置換基であり、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいアシル−Ｏ−、置換されていてもよいアシル、置換基−Ｓ（Ｏ）ｎ101−、置換されていてもよいカルバモイル及び置換されていてもよいスルファモイルにおける置換基としては下記ｂ群の置換基であり、置換されていてもよいアミノにおける置換基としては下記ｃ群の置換基であり、又A環並びにB環における置換されていてもよいアリール若しくはヘテロ環基における置換基としては下記d群の置換基である。
a群：OH、NO2、COOH、Halo、C6-14アリール、ヘテロ環基、R1013SiO-及び/又はR101-T101-、
b群:(1)H、(2)C3-8シクロアルキル、(3)C1-10アルキル-O-で置換されていてもよいC6-14アリール、(4)ヘテロ環基、及び/又は(5)(OH、NO2、Halo、ヘテロ環基、R101R103N、C1-10アルキル-O-、アシル又は(R106)n102-C6-14アリール)で置換されていてもよいC1-10アルキル、
c群:(1)C1-10アルキル、HaloC1-10アルキル又はC6-14アリール-C1-10アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、(2)シクロアルキル又はR101R103Nで置換されていてもよいC6-14アリール、(3)R107で置換されていてもよいC1-10アルキル、(4)Halo、オキシド、C1-10アルキル、C1-10アルキル-O-又はC1-10アルキル-O-CO-NR101-で置換されていてもよいヘテロ環基-C1-10アルキリデン、(5)R113で置換されていてもよいアシル、(6)R101R103NCO、(7)R114-S(O)n101-及び/又は(8)R115-T103-、
d群:(1)CN、(2)NO2、(3)Halo、(4)OH、(5)COOH、(6)(OH、Halo、ヘテロ環基、Haloで置換されていてもよいC6-14アリール、R101R103N、R101-CO-、R101-T101-CO-又はR101-T101-)で置換されていてもよいC1-10アルキル-T104-、(7)R113で置換されてもよいアシル、(8)R113で置換されてもよいアシル-O-、(9)R116R117N、及び/又は(10)R116R117NCOであり、
また、
R101:(1)H、(2)C3-8シクロアルキル、(3)ヘテロ環基、(4)[OH、NO2、COOH、Halo、ヘテロ環基、C1-10アルキル-CO-、C1-10アルキル-O-、C1-10アルキル-O-CO-及び/又は(R102)n102C6-14アリール]で置換されていてもよいC1-10アルキル、又は(5)OH、CN、NO2、Halo及び/又はC1-10アルキル-CONR103-で置換されていてもよいC6-14アリール、
R102:H、Halo、NO2、OH、COOH、C1-10アルキル-O-又はC1-10アルキル-O-CO-、
n102:1乃至5の整数、
R103:同一又は異なって(a)H、(b)C3-8シクロアルキル、(c)ヘテロ環基、(d)COOH、C1-10アルキル−O-CO-、(R104)n102-C6-14アリール又は(R104)n102-ヘテロ環基で置換されていてもよいC1-10アルキル、又は(e)OH、CN、NO2、Halo又はC1-10アルキル-CONR105-で置換されていてもよいC6-14アリール、
R104:H、OH、Halo若しくはC1-10アルキル-O-、
R105:(a)H、(b)C3-8シクロアルキル、(c)ヘテロ環基、(d)COOH、C1-10アルキル-O-CO-、C6-14アリール又はヘテロ環基で置換されていてもよいC1-10アルキル、又は(e)OH、CN、NO2、又はHaloで置換されていてもよいC6-14アリール、
T101:-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR103-CO-又は-NR103-、
R106:H、COOH、NO2、R101R103N、アシル-NR101-若しくはC1-10アルキル-O-CO-、
R107:(a)C3-8シクロアルキル、(b)C3-8シクロアルケニル、(c)R108-O-、(d)NO2で置換されていてもよいアシル、(e)(R109)n102-C6-14アリール、(f)(R112)n102-ヘテロ環基、又は(g)C1-10アルキル-O-CO-、
R108:(i)C6-14アリール、ヘテロ環基若しくはR101R103Nで置換されていてもよいC1-10アルキル、又は(ii)C6-14アリール若しくはR101R103Nで置換されていてもよいアリール、
R109:(i)H、(ii)OH、(iii)CN、(iv)NO2、(v)COOH、(vi)Halo、(vii)オキソ(=O)、(viii)R101R103N、(ix)R110で置換されていてもよいC1-10アルキル、(x)アシル-O-、(xi)Haloで置換されていてもよいC6-14アリール、(xii)Halo、C1-10アルキル若しくはHaloC1-10アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、及び/又は(xiii)R111-T102-、
R110:H、OH、COOH、Halo、C6-14アリール、(C1-10アルキル、オキソ若しくはチオキソ(=S))で置換されていてもよいヘテロ環イリデン、C1-10アルキル-O-、C1-10アルキル-O-CO-又はアシル-O-、
R111:(i)H、(ii)C3-8シクロアルキル、(iii)R101R103N、(iv)Halo、C1-10アルキル、HaloC1-10アルキル又はC6-14アリールで置換されていてもよいC6-14アリール、又は(v)Halo、COOH、C1-10アルキル-O-、R101R103N、C6-14アリール、ヘテロ環基、ヘテロ環イリデン、C1-10アルキル-O-CO-又はアシル-O-で置換されていてもよいC1-10アルキル、
T102:-O-、-CO-、-NR101-、-O-CO-、-CONR101-、-NR101NR101CO-、-O-CONR101-、-S(O)n101-又は-S(O)n101NR101-及び/又はR111bNC(NR111b)NR101-、
R111b:H、又はC1-10アルキル-O-CO-、
R112:オキソ、オキシド又はR109と同一の基、
R113:OH、COOH、CN、NO2、Halo、C6-14アリール、ヘテロ環基、R101R103N、C1-10アルキル、HaloC1-10アルキル、C1-10アルキル-O-、C1-10アルキル-O-CO-、C1-10アルキル-O-C6-14アリール、アシル、C1-10アルキル-O-CO-、C1-10アルキル-C6-14アリール、アシル-NR101-、アシル-NR101-C6-14アリール又はC1-10アルキル-C6-14アリール-SO2-NR101-、
R114:(a)H、(b)OH、NO2、Halo、R101R103N、C1-10アルキル-O-、アシル-NR101-若しくはC6-14アリールで置換されていてもよいC1-10アルキル、(c)OH、NO2、Halo、R101R103N、C1-10アルキル、HaloC1-10アルキル、C1-10アルキル-O-、アシル-NR101-、又はC6-14アリールで置換されていてもよいC6-14アリール、(d)OH、NO2、Halo、R101R103N、C1-10アルキル、HaloC1-10アルキル、C1-10アルキル-O-、アシル-NR101-、又はC6-14アリールで置換されていてもよいヘテロ環基、又は(e)R101R103N、
R115:(a)ヘテロ環基で置換されていてもよいC1-10アルキル、(b)ヘテロ環基若しくはR101R103Nで置換されていてもよいC6-14アリール又は(c)ヘテロ環基、
T103:-CO-NR101-、-NR101-CO-、-NR101-CS-、-O-CO-CO-、-O-CO-又は-CO-CO-、
T104:結合、-O-、-CO-O-、-O-CO-、
R116、R117:同一又は異なってH又はc群の置換基である。
但し、1)X1及びX2がS又はOの場合、対応するR5及びR6の一方又は双方は存在せず、2)Z1、Z2、Z3及び／又はZ4の1乃至4個がNの場合、対応するR1、R2、R3、及び/又はR4は存在せず、3)下表化合物１乃至３９及び2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-1-(4-ニトロフェニル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオンを除く。表中の記号Phはフェニル,Meはメチル,Etはエチル,又はtBuはtert-ブチルを示す。)
【表１】
0004211394.tif 000067
【請求項８】
X1及びX2が少なくとも何れか一方がNである請求項７項に記載のプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
X1及びX2が同時にNである請求項８項に記載のプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項７乃至９項の何れかに記載のプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
性ホルモン依存性疾患治療薬である請求項１０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は，プロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物及び新規プロパン−１，３−ジオン誘導体に関する。
背景技術
末梢ホルモンの分泌制御機構に視床下部ホルモン又は下垂体ホルモンが関与していることが知られている。一般に下垂体前葉ホルモンの分泌は，その上位中枢である視床下部から分泌される分泌促進ホルモンあるいは分泌抑制ホルモン又は各々のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモンにより調節されている。
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ以下，ＧｎＲＨと略記する。また，ＧｎＲＨは黄体形成ホルモン放出ホルモンＬｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；ＬＨＲＨとも呼ばれる。）は性ホルモンの分泌を最も上位で制御しているホルモンとして知られており，下垂体前葉に存在すると考えられている受容体（以下，ＧｎＲＨ受容体と略記する。）を介して，下垂体前葉ホルモンである黄体形成ホルモン（以下，ＬＨと略記する。），卵胞刺激ホルモン（以下，ＦＳＨと略記する。）並びに性腺における性ホルモン類の分泌を制御している（ホルモンと臨床，４６，４６−５７（１９９８））。このＧｎＲＨ受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬は，ＧｎＲＨの作用を調節し，下位ＬＨ，ＦＳＨ並びに性ホルモンの分泌を制御するため性ホルモン依存性疾患の予防・治療薬として期待される（ホルモンと臨床（１９９８），上記）。
ＧｎＲＨ受容体拮抗作用を有する化合物としては，ＧｎＲＨの誘導体である直鎖状ペプチド，環状ヘキサペプチド誘導体や２環性ペプチド誘導体などのペプチド性化合物が知られている。また当該作用を有する非ペプチド性の化合物としては，下記アミノベンゾイミダゾール誘導体（特開２０００−９５７６７）又はチエノピリミジン誘導体（ＷＯ９５／２８４０５）等が報告されている。
0004211394.tif 000002
（式中の記号は上記公報参照のこと。）
一方，公知ベンゾイミダゾール，ベンゾチアゾール又はベンゾオキサゾール骨格を有する後記表１記載のプロパン−１，３−ジオン誘導体は，感光剤に利用される試薬等として報告されているが（欧州公開特許１３５３４８，同６３１１７７，同３６８３２７，同３３２０４４，国際公開パンフレットＷＯ９４／０１４１５，米国特許４０６２６８６，同４１１９４６６，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，（１９７１），３６（１），１５０−６３，Ｚｈ．Ｎａｕｃｈ．Ｐｒｉｋｌ．Ｆｏｔｏｇｒ．Ｋｉｎｅｍａｔｏｇｒ．（１９７１），１６（４），２８２−８，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９７８），４３（３），７３９−４５，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９７９），４４（５），１５４０−５１，及びＣｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９７３），３８（１２），３６１６−２２），医薬，特にＧｎＲＨ受容体拮抗作用については開示されていない。
発明の開示
本発明者等は，優れたＧｎＲＨ受容体拮抗作用を有する非ペプチド性化合物につき鋭意検討した結果，２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオン誘導体が有用であることを見出した。更に本発明者等は当該知見に基づき種々の化合物を創製し、下記一般式（Ｉ）で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体が優れたＧｎＲＨ受容体拮抗作用を有することを見出し，本発明を完成した。本発明化合物の中には現在上市されているペプチド性アンタゴニスト  セトロレリックスと同等のＧｎＲＨ受容体結合阻害活性を有する化合物が確認されており、本発明は非ペプチド性化合物として極めて有用な化合物である。
即ち本発明は，以下の通りである。
一般式（Ｉ）
0004211394.tif 000003
（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４：同一又は異なって，Ｈ，ＮＯ２，ＣＮ，Ｈａｌｏ，置換されていてもよい炭化水素基，置換されていてもよいヘテロ環，置換されていてもよいヒドロキシ，置換されていてもよいカルボキシ，置換されていてもよいアシル−Ｏ−，置換されていてもよいアシル，置換基−Ｓ（Ｏ）ｎ１０１−，（ｎ１０１：０乃至２の整数，以下同様），Ｈ−Ｓ（Ｏ）ｎ１０１−，置換されていてもよいカルバモイル，置換されていてもよいスルファモイル，又は置換されていてもよいアミノ，またＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の群から選ばれた隣り合う２個の基は一体となってアリール又はシクロアルケニルを形成することができる。
Ｒ５及びＲ６：同一又は異なって，Ｈ，Ｈａｌｏ，置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよいアミノ，
Ｘ１及びＸ２：同一又は異なって，Ｎ，Ｓ，又はＯ原子，
Ａ及びＢ：同一又は異なって，置換されていてもよいアリール，又は置換されていてもよいヘテロ環，
Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３及びＺ４：Ｃ又はＮ，
但し，１）Ｘ１及びＸ２がＳ又はＯの場合，対応するＲ５及びＲ６の一方又は双方は存在せず，２）Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３及び／又はＺ４の１乃至４個がＮの場合，対応するＲ１，Ｒ２，Ｒ３及び／又はＲ４は存在しない。）で示されるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物，好ましくは性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗剤である当該医薬組成物であり，更に好ましくは一般式（Ｉ）中Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方がＮであるプロパン−１，３−ジオン誘導体又は一般式（Ｉ）中Ｘ１及びＸ２が同時にＮであるプロパン−１，３−ジオン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物である。
また，別の態様として本発明は一般式（Ｉ）中のプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。但し，下表１化合物１乃至３９を除く。表中の記号Ｐｈはフェニル，Ｍｅはメチル，Ｅｔはエチル，又はｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す。
0004211394.tif 000004
好ましくは一般式（Ｉ）中Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方がＮであるプロパン−１，３−ジオン誘導体又は一般式（Ｉ）中Ｘ１及びＸ２が同時にＮ原子であるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はそれらの製薬学的に許容される塩である。更に別の態様としてＲ１，Ｒ２，Ｒ３又はＲ４がＨ，置換されていてもよいアミノ又は置換されていてもよいヒドロキシであるプロパン−１，３−ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
発明を実施するための最良の形態
更に本発明を詳述する。
「Ｈａｌｏ」とはフッ素，塩素，臭素又はヨウ素原子等が挙げられる。
「炭化水素基」とはＣ１−１５の炭素及び水素からなる基であり，直鎖若しくは分岐状，単環式若しくは又は縮合多環式，及び／又は飽和若しくは不飽和の何れの形態でもよく好ましくはアルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，シクロアルケニル，アリール又はアリール−アルキルを意味する。
「アルキル」とは直鎖又は分岐状飽和炭化水素基を意味し，好ましくはＣ１−１０アルキルであり，更に好ましくはＣ１−５アルキルである。具体的にはメチル，エチル，イソプロピル，ヘキシル，又はデシル等である。「アルケニル」とは直鎖又は分岐状で且つ少なくとも１以上の二重結合を有する炭化水素基を意味し，好ましくはＣ２−１０アルケニルであり，具体的にはビニル，プロペニル，アリル，イソプロペニル，又はヘキセニル等である。「アルキニル」とは直鎖又は分岐状で且つ少なくとも１以上の三重結合を有する炭化水素基を意味し，好ましくはＣ２−１０アルキニルであり，具体的にはエチニル，プロピニル，ブチニル等である。「シクロアルキル」とは，単環式飽和炭化水素環を意味し，好ましくは「Ｃ３−６シクロアルキル」であり，具体的にはシクロプロピル，シクロペンチル又はシクロヘキシル等である。「シクロアルケニル」とは，単環式不飽和炭化水素環を意味し，好ましくは「Ｃ３−８シクロアルケニル」であり，具体的にはシクロペンテニル又はシクロヘキセニル等である。「アリール」とは芳香性の炭化水素環を意味し，好ましくはＣ６−１４アリールであり，具体的には，フェニル，ナフチル，５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル，インデニル，アントリル又はフルオレニル等である。
「ヘテロ環基」とはＮ，Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環式若しくは２環式の飽和若しくは不飽和環である。不飽和環には芳香性の環（ヘテロアリール）や非芳香性の環を含む。ここに，単環式としては，ピロリジニル，ピラゾリジニル，ジオキサニル，ピペラジニル，ピペリジニル，モルホリノ，トリチアニル，ジオキソラニル，フリル，チエニル，ピロリル，イミダゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリジル，ピラジニル，ピリミジル，トリアゾリル，チアジアゾリル，ピリダジニル，トリアジニル，又はオキサジアゾリルが，二環式としては，インドリニル，３，４−メチレンジオキシフェニル，３，４−エチレンジオキシフェニル，ベンゾフラニル，ベンゾチエニル，ベンゾチアジアゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾイミダゾリル，インドリル，キノリル，イソキノリル又はキノキサリニル等である。好ましくは，５乃至６員単環式ヘテロアリールであり，更に好ましくは，フリル，チエニル，イミダゾリル，チアゾリル，又はピリジルである。
「アシル」とはＨＣＯ−，Ｃ１−１５炭化水素基−ＣＯ−，ヘテロ環基−ＣＯ−，ヘテロ環基−アルキル−ＣＯ−，ヘテロ環基−アルケニル−ＣＯ−，ヘテロ環基−アルキニル−ＣＯ−，Ｃ１−１５炭化水素基−ＣＳ−，ヘテロ環基−ＣＳ−，ヘテロ環基−アルキル−ＣＳ−，ヘテロ環基−アルケニル−ＣＳ−，又はヘテロ環基−アルキニル−ＣＳ−が挙げられる。好ましくはＣ１−１５炭化水素基−ＣＯ−，及びヘテロ環基−ＣＯ−であり，具体的にはＨＣＯ−，アセチル，プロピオニル，２−メチルブタ−２−エン−２−オイル，ベンゾイル，ニコチノイル，テノイル，ピロリジニルカルボニル又はピペリジニルカルボニル等である。
「Ｈａｌｏ炭化水素基」とは，例えばＨａｌｏＣ１−１０アルキルやＨａｌｏＣ６−１４アリールであり，具体的にはクロロメチル，トリフルオロメチル，フルオロフェニル，ジフルオロフェニル，又はトリフルオロフェニル等が挙げられる。
「ヘテロ環イリデン」とは，ヘテロ環内の同一炭素原子から結合手が２本存在する基であり例えば３−メチル−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン等が挙げられる。
「ヘテロ環基−Ｃ１−１０アルキリデン」とはピリジルメチリデン等が挙げられる。
置換されていてもよい炭化水素基における置換基としては，具体的には下記ａ群の置換基が挙げられる。
置換されていてもよいヘテロ環基，置換されていてもよいヒドロキシ，置換されていてもよいカルボキシ，置換されていてもよいアシル−Ｏ−，置換されていてもよいアシル，置換基−Ｓ（Ｏ）ｎ１０１−，置換されていてもよいカルバモイル及び置換されていてもよいスルファモイルにおける置換基としては，具体的には下記ｂ群の置換基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノにおける置換基としては，具体的には下記ｃ群の置換基が挙げられる。
又Ａ環並びにＢ環における置換されていてもよいアリール若しくはヘテロ環基における置換基としては下記ｄ群の置換基が挙げられる。
ａ群：ＯＨ，ＮＯ２，ＣＯＯＨ，Ｈａｌｏ，Ｃ６−１４アリール，ヘテロ環基，Ｒ１０１３ＳｉＯ−及び／又はＲ１０１−Ｔ１０１−
Ｒ１０１：（１）Ｈ，（２）Ｃ３−８シクロアルキル，（３）ヘテロ環基，
（４）［ＯＨ，ＮＯ２，ＣＯＯＨ，Ｈａｌｏ，ヘテロ環基，Ｃ１−１０アルキル−ＣＯ−，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−及び／又は（Ｒ１０２）ｎ１０２Ｃ６−１４アリール］で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル，
Ｒ１０２：Ｈ，Ｈａｌｏ，ＮＯ２，ＯＨ，ＣＯＯＨ，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−又はＣ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−
ｎ１０２：１乃至５の整数，
（５）ＯＨ，ＣＮ，ＮＯ２，Ｈａｌｏ及び／又はＣ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ１０３−で置換されていてもよいＣ６−１４アリール，
Ｒ１０３：Ｒ１０１と同一又は異なって
（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル，（ｃ）ヘテロ環基，（ｄ）ＣＯＯＨ，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−，（Ｒ１０４）ｎ１０２−Ｃ６−１４アリール又は（Ｒ１０４）ｎ１０２−ヘテロ環基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル
Ｒ１０４：Ｈ，ＯＨ，Ｈａｌｏ若しくはＣ１−１０アルキル−Ｏ−，又は
（ｅ）ＯＨ，ＣＮ，ＮＯ２，Ｈａｌｏ又はＣ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ１０５−で置換されていてもよいＣ６−１４アリール，
Ｒ１０５：（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル，（ｃ）ヘテロ環基，（ｄ）ＣＯＯＨ，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−，Ｃ６−１４アリール又はヘテロ環基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル，又は
（ｅ）ＯＨ，ＣＮ，ＮＯ２，又はＨａｌｏで置換されていてもよいＣ６−１４アリール，
Ｔ１０１：−Ｏ−，−ＣＯ−，−ＣＯ−Ｏ−，−Ｏ−ＣＯ−，−ＮＲ１０３−ＣＯ−又は−ＮＲ１０３−，以下同様
ｂ群：（１）Ｈ，（２）Ｃ３−８シクロアルキル，（３）Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいＣ６−１４アリール，（４）ヘテロ環基，（５）（ＯＨ，ＮＯ２，Ｈａｌｏ，ヘテロ環基，Ｒ１０１Ｒ１０３Ｎ，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−，アシル又は（Ｒ１０６）ｎ１０２−Ｃ６−１４アリール）で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル，
Ｒ１０６：Ｈ，ＣＯＯＨ，ＮＯ２，Ｒ１０１Ｒ１０３Ｎ，アシル−ＮＲ１０１−若しくはＣ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−，以下同様
ｃ群：（１）Ｃ１−１０アルキル，ＨａｌｏＣ１−１０アルキル又はＣ６−１４アリール−Ｃ１−１０アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基，（２）シクロアルキル又はＲ１０１Ｒ１０３Ｎで置換されていてもよいＣ６−１４アリール，（３）Ｒ１０７で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル，
Ｒ１０７：（ａ）Ｃ３−８シクロアルキル，（ｂ）Ｃ３−８シクロアルケニル，（ｃ）Ｒ１０８−Ｏ−
Ｒ１０８：（ｉ）Ｃ６−１４アリール，ヘテロ環基若しくはＲ１０１Ｒ１０３Ｎで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル，又は（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール若しくはＲ１０１Ｒ１０３Ｎで置換されていてもよいアリール，
（ｄ）ＮＯ２で置換されていてもよいアシル，（ｅ）（Ｒ１０９）ｎ１０２−Ｃ６−１４アリール
Ｒ１０９：（ｉ）Ｈ，（ｉｉ）ＯＨ，（ｉｉｉ）ＣＮ，（ｉｖ）ＮＯ２，（ｖ）ＣＯＯＨ，（ｖｉ）Ｈａｌｏ，（ｖｉｉ）オキソ（＝Ｏ），（ｖｉｉｉ）Ｒ１０１Ｒ１０３Ｎ，（ｉｘ）Ｒ１１０で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル，
Ｒ１１０：Ｈ，ＯＨ，ＣＯＯＨ，Ｈａｌｏ，Ｃ６−１４アリール，（Ｃ１−１０アルキル，オキソ若しくはチオキソ（＝Ｓ））で置換されていてもよいヘテロ環イリデン，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−又はアシル−Ｏ−，（ｘ）アシル−Ｏ−，（ｘｉ）Ｈａｌｏで置換されていてもよいＣ６−１４アリール，（ｘｉｉ）Ｈａｌｏ，Ｃ１−１０アルキル若しくはＨａｌｏＣ１−１０アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基，及び／又は（ｘｉｉｉ）Ｒ１１１−Ｔ１０２−
Ｒ１１１：（ｉ）Ｈ，（ｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル，（ｉｉｉ）Ｒ１０１Ｒ１０３Ｎ，（ｉｖ）Ｈａｌｏ，Ｃ１−１０アルキル，ＨａｌｏＣ１−１０アルキル又はＣ６−１４アリールで置換されていてもよいＣ６−１４アリール，又は（ｖ）Ｈａｌｏ，ＣＯＯＨ，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−，Ｒ１０１Ｒ１０３Ｎ，Ｃ６−１４アリール，ヘテロ環基，ヘテロ環イリデン，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−又はアシル−Ｏ−で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル
Ｔ１０２：−Ｏ−，−ＣＯ−，−ＮＲ１０１−，−Ｏ−ＣＯ−，−ＣＯＮＲ１０１−，−ＮＲ１０１ＮＲ１０１ＣＯ−，−Ｏ−ＣＯＮＲ１０１−，−Ｓ（Ｏ）ｎ１０１−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ１０１ＮＲ１０１−及び／又はＲ１１１ｂＮＣ（ＮＲ１１１ｂ）ＮＲ１０１−，Ｒ１１１ｂ：Ｈ，又はＣ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−
（ｆ）（Ｒ１１２）ｎ１０２−ヘテロ環基，
Ｒ１１２：オキソ，オキシド又はＲ１０９と同一の基
（ｇ）Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−
（４）Ｈａｌｏ，オキシド，Ｃ１−１０アルキル，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−又はＣ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１０１−で置換されていてもよいヘテロ環基−Ｃ１−１０アルキリデン，
（５）Ｒ１１３で置換されていてもよいアシル
Ｒ１１３：ＯＨ，ＣＯＯＨ，ＣＮ，ＮＯ２，Ｈａｌｏ，Ｃ６−１４アリール，ヘテロ環基，Ｒ１０１Ｒ１０３Ｎ，Ｃ１−１０アルキル，ＨａｌｏＣ１−１０アルキル，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ６−１４アリール，アシル，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−，Ｃ１−１０アルキル−Ｃ６−１４アリール，アシル−ＮＲ１０１−，アシル−ＮＲ１０１−Ｃ６−１４アリール又はＣ１−１０アルキル−Ｃ６−１４アリール−ＳＯ２−ＮＲ１０１−，
（６）Ｒ１０１Ｒ１０３ＮＣＯ
（７）Ｒ１１４−Ｓ（Ｏ）ｎ１０１−
Ｒ１１４：（ａ）Ｈ，（ｂ）ＯＨ，ＮＯ２，Ｈａｌｏ，Ｒ１０１Ｒ１０３Ｎ，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−，アシル−ＮＲ１０１−若しくはＣ６−１４アリールで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル，（ｃ）ＯＨ，ＮＯ２，Ｈａｌｏ，Ｒ１０１Ｒ１０３Ｎ，Ｃ１−１０アルキル，ＨａｌｏＣ１−１０アルキル，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−，アシル−ＮＲ１０１−，又はＣ６−１４アリールで置換されていてもよいＣ６−１４アリール，（ｄ）ＯＨ，ＮＯ２，Ｈａｌｏ，Ｒ１０１Ｒ１０３Ｎ，Ｃ１−１０アルキル，ＨａｌｏＣ１−１０アルキル，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−，アシル−ＮＲ１０１−，又はＣ６−１４アリールで置換されていてもよいヘテロ環基，又は（ｅ）Ｒ１０１Ｒ１０３Ｎ，及び／又は
（８）Ｒ１１５−Ｔ１０３−
Ｒ１１５：（ａ）ヘテロ環基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル，（ｂ）ヘテロ環基若しくはＲ１０１Ｒ１０３Ｎで置換されていてもよいＣ６−１４アリール又は（ｃ）ヘテロ環基，
Ｔ１０３：−ＣＯ−ＮＲ１０１−，−ＮＲ１０１−ＣＯ−，−ＮＲ１０１−ＣＳ−，−Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−，−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＣＯ−，以下同様。
ｄ群：（１）ＣＮ，（２）ＮＯ２，（３）Ｈａｌｏ，（４）ＯＨ，（５）ＣＯＯＨ，（６）（ＯＨ，Ｈａｌｏ，ヘテロ環基，Ｈａｌｏで置換されていてもよいＣ６−１４アリール，Ｒ１０１Ｒ１０３Ｎ，Ｒ１０１−ＣＯ−，Ｒ１０１−Ｔ１０１−ＣＯ−又はＲ１０１−Ｔ１０１−）で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル−Ｔ１０４−，
Ｔ１０４：結合，−Ｏ−，−ＣＯ−Ｏ−，−Ｏ−ＣＯ−，
（７）Ｒ１１３で置換されてもよいアシル，（８）Ｒ１１３で置換されてもよいアシル−Ｏ−，（９）Ｒ１１６Ｒ１１７Ｎ
Ｒ１１６，Ｒ１１７：同一又は異なってＨ又はｃ群の置換基，及び／又は（１０）Ｒ１１６Ｒ１１７ＮＣＯ。以下同様。）
本発明有効成分又は本発明化合物には，幾何異性体や互変異性体が存在する。例えば後述の通りである。
0004211394.tif 000005
本発明にはこれらの異性体の分離したもの，あるいは混合物をも包含される。また，置換基の種類によっては本発明化合物は不斉原子又は軸不斉を有する場合があり，不斉炭素原子等に基づく異性体が存在しうる。本発明にはこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また，本発明には，本発明化合物を放射性同位元素でラベル化した化合物も包含する。
また本発明化合物の中には，以下の如くプロパン２位の二重結合に関する幾何異性が上記の如く互変異性を介することにより相互に変換しうる化合物が存在する。
0004211394.tif 000006
更に，本発明有効成分又は本発明化合物は，酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり，かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には，塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，アスパラギン酸，又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩，ナトウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウム等の無機塩基，メチルアミン，エチルアミン，エタノールアミン，リシン，オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。本発明は本発明有効成分，本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物をも包含する。更に当該結晶多形を有する物質も包含する。
また，本発明有効成分又は本発明化合物には，生体内で代謝され変換される化合物，いわゆるプロドラッグも全て包含される。本発明のプロドラッグを形成する基としては，Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，５，２１５７−２１６１（１９８５）や「医薬品の開発」第７巻（廣川書店，１９９０年）分子設計１６３−１９８頁に記載の基等が挙げられる。
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は，その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し，種々の公知の合成法を適用して製造することができる。
その際，官能基の種類によっては，当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基，水酸基，カルボキシ基等であり，それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）」に記載の保護基等を挙げることができ，これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では，当該保護基を導入して反応を行った後，必要に応じて保護基を除去することにより，所望の化合物を得ることができる。
また，本発明有効成分が公知化合物である場合は上記文献（Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９７１），３６（１），１５０−１６３等）に基づき容易に入手可能である。
以下，本発明化合物又はその中間体の代表的な製造法を説明する。
以下の文章中の記号は，次の通りである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｔｏｌ：トルエン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；Ｄｉｇｌｙｍｅ：ジエチレングリコールジメチルエーテル
第１製法（アシル化反応）
本製法は，常法のアシル化反応であり，具体的にはアルキル化合物とその反応対応量のアシル化合物とを反応に不活性な溶媒中室温乃至加温下で反応させることにより行われる。
反応に不活性な溶媒としては，ベンゼン，又はＴｏｌ等の芳香族炭化水素系溶媒，Ｄｉｇｌｙｍｅ，ＴＨＦ，１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒，ジクロロメタン，クロロホルム又はＤＣＥ等のＨａｌｏ炭化水素系溶媒，ＴＥＡ，ピリジン，コリジン，モルホリン，２，６−ルチジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で，又は２種以上混合して用いられる。所望により，水素化ナトリウム等の無機塩基を添加してもよい。
代表的な例として，本発明化合物はメチルイミダゾール化合物（ＩＩ）とアシル化合物（ＩＩＩ）とを反応に不活性な溶媒中室温乃至加温下で反応させ（工程ｉ），中間体（ＩＶ）等を得，当該化合物（ＩＶ）と反応対応量のカルボン酸（Ｖ）を添加し，加熱する（工程ｉｉ）ことにより製造される。
本製法では中間体（ＩＶ）等は単離せずに，第一工程後化合物（ＩＩ）の反応対応量のカルボン酸（Ｖ）若しくは反応対応量の水を添加し上記の如く加熱することによっても行うことができる。また，アシル化合物（ＩＩＩ）の代わりにその酸無水物を用いてもよい。
0004211394.tif 000007
（式中の記号Ｌ１は脱離基を示す。
0004211394.tif 000008
脱離基Ｌ１としては，Ｈａｌｏ又はメタンスルホニルオキシ，若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホン酸残基等が挙げられる。
第２製法
本製法は，エステル化合物（ＶＩＩ）とアシル化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させ，ジケトン化合物（ＩＸ）を得，当該化合物（ＩＸ）と二硫化炭素とを反応させアルキルハライドを添加することによりジチオアセタール化合物（Ｘ）を得，更に当該化合物（Ｘ）とアミン化合物（ＸＩ）とを反応させることにより行われる。
本発明化合物（ＸＩＩ）は，エステル化合物（ＶＩＩ）と反応対応量のアシル化合物（ＶＩＩＩ）とを水素化ナトリウム等の塩基存在下ＴＨＦ等の反応に不活性な溶媒中室温乃至加温下で反応させ（工程ｉ），得られた化合物（ＩＸ）と二硫化炭素とをＫＦ／Ａｌ２Ｏ３若しくは炭酸カリウム等の無機塩基，あるいはＴＥＡ等の有機塩基存在下冷却乃至室温，好ましくは０℃乃至室温下にて反応させ，ついでヨウ化メチル又は１，３−ジブロモプロパン等のアルキル化剤を添加することによりアルキル化反応に供し（工程ｉｉ），得られたジチオアセタール化合物（Ｘ）とその反応対応量のアミン化合物（ＸＩ）とをエタノール，又はＤＭＳＯ等の反応に不活性な溶媒中室温乃至加熱還流下反応させる（工程ｉｉｉ）ことにより行われる。
0004211394.tif 000009
（式中，Ｒ７はＣ１−６アルキル，Ｘ１はＮＨ，Ｏ又はＳを示す。点線はアルキル２個が結合して環を形成できることを示す。）
第３製法
本製法は，２−メチルイミダゾール化合物（ＩＩ）とアシル化合物（ＩＩＩ）とを反応させ（工程ｉ），モルホリル等の有機塩基存在下，反応に不活性な溶媒中室温乃至加温下でイミダゾール化合物（ＸＩＶ）を得（工程ｉｉ），当該化合物（ＸＩＶ）とアシル化合物（ＸＶ）とでアシル化反応させる（工程ｉｉｉ）ことにより行われる。工程ｉ及び工程ｉｉｉは前記第１製法のアシル化反応に準ずる。経由する中間体（ＸＩＩＩ）等は単離してもしなくても良い。
0004211394.tif 000010
第４製法（還元反応）
本還元反応は，周知の方法で行われる（ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ８  ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）（１９９１））。より好ましくは（１）水素雰囲気下或いはギ酸アンモニウム等の水素供与剤存在下，パラジウム（Ｐｄ），白金（Ｐｔ）又はニッケル（Ｎｉ）等を用いてメタノール，エタノール，クロロホルム，ＥｔＯＡｃ又は酢酸等の溶媒中室温乃至加温下接触還元させるか，（２）酢酸或いは塩酸等の酸存在下Ｆｅ又はＳｎＣｌ２等の金属を用いるか，或いは水とＭｅＯＨ又はＴＨＦ等の混合溶媒中室温乃至加温下でハイドロサルファイナトリウム等の還元剤を用いて行われるか，また，（３）エタノール等の反応に不活性な溶媒中水素化ホウ素ナトリウム，水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤を加え氷冷乃至加温下で行われる。
代表的な例として，ニトロ化合物（ＸＶＩＩ）からアミン化合物（ＸＶＩＩＩ）への反応又はケトン化合物（ＸＩＸ）からアルコール化合物（ＸＸ）への反応が挙げられる。
0004211394.tif 000011
又は
0004211394.tif 000012
（式中の記号Ｒ８は置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよいヘテロ環基であり，ｍ１又はｍ２は同一又は異なって０乃至５，ｍ３は０乃至４の整数を示し，ｍ１＋ｍ２＋ｍ３≧１である。以下同様。）
第５製法
本反応はアミン化合物とその反応対応量のアルデヒド化合物とを，ｐ−トルエンスルホン酸等の酸存在下若しくは非存在下エタノール，ベンゼン，ＴＨＦ又はＴｏｌ等の反応に不活性な溶媒中室温乃至加温下攪拌することでイミン化合物を得，次に上記第４製法，好ましくは反応（１）又は（３）に準じた還元反応に付すことで行われる。
あるいは，本反応はアミン化合物とその反応対応量のアルデヒド化合物とを混合し第４製法に準じて還元剤を添加することにより行われる。還元剤の添加時期に関してはアミン化合物とアルデヒド化合物の混合直後に入れても，時間をおいて入れても良い。また，アルデヒド化合物の代わりにケトン又は１−ヒドロキシメチルベンゾトリアゾールを用いてもよい。代表的な例として，アミン化合物（ＸＶＩＩＩ）とアルデヒド化合物（ＸＸＩ）からアルキルアミノ化合物（ＸＸＩＩ）への反応やアミン化合物（ＸＶＩＩＩ）からイミン化合物（ＸＸＩＩＩ）を経由してアルキルアミノ化合物（ＸＸＩＩ）への反応が挙げられる。
0004211394.tif 000013
（式中Ｒ９は以下の意味を示す。
0004211394.tif 000014
点線：ＲｅとＲｆが結合して前記ヘテロ環を形成することができる（以下同様）。）；又はＣ１−１０アルキル−ＣＯＮＨ−，Ｃ１−１０アルキル，Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−，及び上記ｂ群の置換基で置換されていてもよいカルボキシの群から選ばれた１乃至５個の官能基を有していてもよいＣ１−１５炭化水素基，Ｔ１：Ｃ１−１０アルキル，Ｃ２−１０アルケニル，Ｃ２−１０アルキニル又は単結合。以下同様。）
第６製法（アミド化反応又はスルホンアミド化反応）
本反応は，常法により行われる。例えば通常使用される縮合試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド，１，１’−カルボニルジイミダゾール等）を用いる方法や，クロロギ酸エチルあるいはクロロギ酸イソブチル等を用いる混合酸無水物法により行われる。
また，カルボン酸又はスルホン酸を塩化チオニル，オキサリルクロリドや，オキシ塩化リン等のハロゲン化試剤により酸ハロゲン化物の如く反応性誘導体とした後，アミン化合物と反応させることも可能である。反応は，通常ＴＨＦ，ＤＭＦ，ジクロロメタン，クロロホルム，アセトニトリル又はＥｔＯＡｃ等の反応に不活性な溶媒中，必要によりＴＥＡ等の有機塩基，若しくは炭酸カリウム等の無機塩基存在下，冷却下（好ましくは−１５〜０℃）乃至室温下又は加温下に行うことが適当である。
代表的な例として，アミン化合物（ＸＶＩＩＩ）とカルボン酸（ＸＸＩＶ）又はその反応性誘導体等から，若しくはスルホン酸（ＸＸＶＩ）又はその反応性誘導体等からアミド化合物（ＸＸＶ）若しくはスルホンアミド化合物（ＸＸＶＩＩ）への反応が挙げられる。
0004211394.tif 000015
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１１ＣＯ：Ｒ１１３で置換されていてもよいアシル。以下同様。）
第７製法
本製法は脱離基を有する化合物とその反応対応量のアミン化合物，ヒドロキシ（ＯＨ）基を有する化合物又はスルホンアミド化合物とをＴＨＦ，アセトン，ＤＭＦ，アセトニトリル，ジクロロメタン，メタノール又はＤＭＳＯ等反応に不活性な溶媒中冷却下，室温乃至加温下又は還流下にて反応させることにより行われる。所望により炭酸カリウム等の無機塩基又はＴＥＡ等の有機塩基を添加してもよい。
代表的な例として，脱離基Ｌ２を有するアルキル化合物（ＸＸＶＩＩＩ）とアミン化合物（ＸＸＩＸ）から本発明化合物（ＸＸＸ）へのアミノ化反応又は脱離基Ｌ２を有するアルキル化合物（ＸＸＸＩＶ）とヒドロキシ化合物（ＸＸＸＩＩＩ）から本発明化合物（ＸＸＸＶ）へのＯ−アルキル化反応が挙げられる。
0004211394.tif 000016
（式中の記号は以下の通りである。Ｌ２：前記Ｌ１又はジアゾ基（Ｎ＝Ｎ−），Ｌ３：塩素（Ｃｌ）又は臭素（Ｂｒ），ｎ１，ｎ３：同一又は異なって０乃至１の整数，
ｎ２：０乃至４の整数，
但しｍ１＋ｍ２＋ｎ１＋ｎ２＋ｎ３≧１（以下同様）），又は，
0004211394.tif 000017
（式中の記号Ｒ１２はｂ群の置換基である。以下同様。）
第８製法
本加水分解反応は，炭酸カリウム等の無機塩基，より好ましくはモルホリン等の有機塩基存在下メタノール等の反応に不活性な溶媒中，室温乃至加熱還流下で行われる。
代表的な例として，化合物（ＸＸＸＩ）から化合物（ＸＸＸＩＩ）への加水分解反応が挙げられる。
0004211394.tif 000018
第９製法
本製法は，アミン化合物とその反応対応量のイソシアナート化合物又はイソチオシアナート化合物とをＴｏｌ，アセトニトリル，クロロホルム又はＤＭＦ等の反応に不活性な溶媒中，０℃乃至還流下反応させることで行われる。
イソシアナート化合物は，その原料であるカルボン酸又はその反応性誘導体（酸クロライド等）より周知の転位反応（Ｊ．Ｍａｒｃｈ著，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ｊｏｈｎ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ（１９９２））に供することにより得られる。イソチオシアナート化合物はその原料であるアミン化合物，アルキルハライド，ジアゾニウム塩又はイソシアニド等を周知の反応（Ｊ．Ｍａｒｃｈ著，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ｊｏｈｎ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ（１９９２））に供することにより得られる。
上記反応よりイソシアナート化合物又はイソチオシアナート化合物を得，ｉｎ  ｓｉｔｕでウレア化反応又はチオウレア化反応に供してもよいし，イソシアナート化合物又はイソチオシアナート化合物を一旦単離した後にウレア化反応又はチオウレア化反応に供してもよい。また，アミン化合物と，イソシアナート化合物又はイソチオシアナート化合物の代わりにその反応対応量のカルボジイミド化合物とをジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒中０℃乃至加温下で反応させ、脱保護反応に付すことにより行われる。カルボジイミド化合物は周知の反応（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｖｏｌ．８（Ｗｉｌｅｙ）ｐ．９６）により合成される。カルボジイミド化合物は適当な保護基により保護されていてもよい。保護基及び脱保護反応は前記「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）」に準ずる。
代表的な例として，アミン化合物（ＸＸＸＶＩ）とイソシアナート化合物又はイソチオシアナート化合物からウレア化合物（ＸＸＸＶＩＩ）又はチオウレア化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）への反応やアミン化合物（ＸＸＸＶＩ）とカルボジイミド化合物（ＸＸＸＩＸ）からグアニジン化合物（ＸＸＸＸＩ）への反応が挙げられる。
0004211394.tif 000019
第１０製法
本酸化反応は，周知の方法で行われる（Ｊ．Ｍａｒｃｈ著，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ｊｏｈｎ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ（１９９２））。好ましくはジクロロメタン又はクロロホルム等の反応に不活性な溶媒中メタクロロ過安息香酸（ｍｃｐｂａ），過酸化水素又はテトラプロピルアンモニウムパールテナート（ＴＰＡＰ）等の酸化剤存在下に行われる。
代表的な例として，スルフィド化合物（ＸＸＸＸＩＩ）と酸化剤からスルホニル化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）への反応，アルコール化合物からアルデヒド化合物への反応やピリジルメチルアミノ化合物からＮ−オキシドピリジルメチリデンアミノ化合物への反応が挙げられる。
0004211394.tif 000020
なお，上記製造法に記載された反応式は，代表的な化合物の反応を示したものである。従って，本発明化合物中に同様な置換基が当該反応式中以外の位置に存在していれば前記反応式を用いた置換基修飾反応により，容易に本発明の範囲内に包含される化合物が製造される。
また原料化合物が新規である場合は，以下の製法により得られる。
製法１
本製法はアルデヒド化合物あるいはケトン化合物とその反応対応量の活性メチレン化合物とを塩基存在下あるいは酸触媒存在下室温乃至加温下縮合させることにより行われる。
溶媒としては酢酸が，塩基としては好ましくはピペリジン等の２級アミンが，酸触媒としては塩化アンモニウム又は沸化カリウム等の塩やＴｉＣｌ４等のルイス酸が用いられる。
0004211394.tif 000021
テロ環である。）
製法２
本製法は，脱離基Ｌ１を有するニトロベンゼン化合物とその反応対応量のアンモニアとをメタノール等の反応に不活性な溶媒中，室温乃至加温下封管して反応させることにより行われる。
0004211394.tif 000022
製法３
本製法はアルデヒド化合物あるいはケトン化合物とその反応対応量のリンイリドとをＤＭＦ等の反応に不活性な溶媒中０℃乃至加温下反応させることにより行われる。当該リンイリドは対応するホスホニウム塩と水素化ナトリウム等の塩基より周知の方法で調製される（Ｊ．Ｍａｒｃｈ著，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ｊｏｈｎ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ（１９９２））。
0004211394.tif 000023
（式中，Ｒ１３は置換されていてもよい炭化水素基又はヘテロアリールである。）
製法４
本製法は１，２−フェニレンジアミン化合物とオルト酢酸トリアルキル化合物とをエタノール等の反応に不活性な溶媒中室温乃至還流下で反応させることにより行われる。必要により塩酸等の酸触媒を添加してもよく，モレキュラーシーブ等の添加あるいはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ環流管を使用し反応系中から脱水してもよい。
0004211394.tif 000024
或いは本製法はｏ−ニトロアセトアニリド化合物を第４製法に準じた還元反応を行い得られるｏ−アミノアセトアニリド化合物を酢酸又は塩酸等の酸触媒存在下あるいは非存在下環化縮合させることにより行われる。その際得られる当該ｏ−アミノアセトアニリド化合物は単離しても，若しくは単離しなくてもよい。
製法５
本製法はハロベンゼン化合物とフェニルホウ酸化合物とをトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等のパラジウム触媒，及びトリスｔ−ブチルホスフィン等の配位子及び炭酸セシウム等の塩基存在下ジオキサン等の反応に不活性な溶媒中室温乃至加温下で反応させることにより行われる（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７，３３８８（１９９８））。反応は窒素ガス又はアルゴン等の反応に不活性なガス雰囲気下行われることが好ましい。
0004211394.tif 000025
製法６
本製法はアミン化合物，アミド化合物あるいはイミド化合物と、その反応対応量の臭素化合物とをテトラクロロメタン又はＤＣＥ等のＨａｌｏ炭化水素系溶媒若しくはベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒中０℃乃至還流下で反応させることにより行われる。臭素化合物としてはＮ−ブロモスクシンイミド，臭素，ｔＢｕＯＢｒ，ＡｃＯＢｒ等が挙げられる。所望によりアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）等のラジカル開始剤を添加してもよい。
0004211394.tif 000026
本発明化合物は，遊離化合物，その製薬学的に許容される塩，水和物，溶媒和物，あるいは結晶多形の物質として単離され，精製される。本発明化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は，常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離，精製は，抽出，分別結晶化，各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は，適当な原料化合物を選択することにより，あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば，光学異性体は適当な原料を選択することにより，あるいはラセミ化合物の光学分割法（例えば，一般的な光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導き，光学分割する方法等）により，立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
以上，本製造法と同様にして後述の実施例化合物の他に下表の化合物が得られる。また当該下表中一部の化合物を得た。
なお、明細書中の略号は，以下の通りである。
Ｒｅｘ：参考例；Ｅｘ：実施例；Ｓｔｒ：構造式；Ｄａｔ：物理化学的性状；ＦＡ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ：質量分析値ＦＮ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−；ＥＩ：ＥＩ−ＭＳ；Ｎ１：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ内部標準）の特徴的ピークδ  ｐｐｍ；Ｎ２：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）の特徴的ピークδ  ｐｐｍ；Ｐｈ：フェニル；Ｍｅ：メチル；ｄｉＭｅ：ジメチル；Ｅｔ：エチル；Ｐｒ：プロピル；ｉＰｒ：イソプロピル；ｉＢｕ：イソブチル；Ｐｅｎ：ペンチル；ｃＰｒ：シクロプロピル；Ａｃ：アセチル；Ｃｌ：クロロ；ｄｉＣｌ：ジクロロ；ＣＮ：シアノ；Ｆ：フルオロ；ｄｉＦ：ジフルオロ；ｔｒｉＦ：トリフルオロ；ＮＯ２：ニトロ；ＭｅＯ：メトキシ；ｄｉＭｅＯ：ジメトキシ；Ｂｒ：ブロモ；ｄｉＢｒ：ジブロモ；ＣＦ３：トリフルオロメチル；ＡｃＯ：アセトキシ；ＭｅＯＣＯ：メトキシカルボニル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＮＨ２：アミノ；ＰｈＣＯＮＨ：ベンゾイルアミノ；ＥｔＣＯＮＨ：エチルカルボニルアミノ；Ｅｔ２Ｎ：ジエチルアミノ；ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ｂｉＰｈ：ビフェニル；Ｎａｐｈ：ナフタレン；Ｔｈｉｏｐ：チオフェン；Ｆｕ：フラン；Ｐｙ：ピリジン；ＩＭ：イミダゾール；Ｐｙｒａｚｉ：ピラジン；Ｐｉｐｅ：ピペリジン；Ｐｙｒａｚｏ：ピラゾール；Ｐｙｒｉｍ：ピリミジン；Ｐｙｒｒ：ピロール；Ｐｙｒｒｏｌｉ：ピロリジン；Ｍｏ：モルホリン；Ｉｓｏｑｕｉｎ：イソキノリン；Ｉｓｏｉｎｄ：イソインドリン；Ｔｈｉａｚ：チアゾール；Ｔｒ：トリフェニルメチル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリン  オキシド；ＴＰＡＰ：テトラプロピルアンモニウムパールテナート；Ｓａ：付加塩；ＨＣｌ：塩酸塩；Ｏｘａｌ：シュウ酸塩；ＭＳ４Ａ；モレキュラーシーブ４Ａ
0004211394.tif 000027
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本発明有効成分並びに本発明化合物又はその製薬学的に許容され得る塩は単独でも医薬として供しうるが通常１種又は２種以上の有効成分を，当分野において通常用いられている薬剤用担体，賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，又は，関節内，静脈内，筋肉内等の注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，経皮用液剤，軟膏剤，経皮用貼付剤，経粘膜液剤，経粘膜貼付剤，吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，１種又は２種以上の有効成分を，少なくとも１種の不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラクトースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤又はエリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤，湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶液剤又は懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤又は懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，又はポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は，さらに等張化剤，防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），又は溶解補助剤（例えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また，これらは無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤は固体，液体又は半固体状のものが用いられ，従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知のｐＨ調整剤，防腐剤，増粘剤や賦形剤が適宜添加され，固体，液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具，点鼻容器，チューブ，又は鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
通常経口投与の場合，１日の投与量は，体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ，更に好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり，これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は，１日の投与量は，体重当たり約０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で，１日１回乃至複数回に分けて投与する。また，経粘膜剤としては，体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状，年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
（実施例）
以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。
参考例１
水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）（３６０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）の沸騰懸濁液に，攪拌下アセトフェノン（７２０ｍｇ）および２−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（１．２０ｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し，１０分間加熱還流した。反応液を冷却後，酢酸（１ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の混合液を加え，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ））で精製して，黄色結晶の１−（２−メチルチアゾール−４−イル）−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン（１．３ｇ，８８％）を得た。以下，同様にして参考例２〜１０の化合物を得た。
参考例１１
参考例１で得られた化合物（６７４ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１．１４ｇ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応液に二硫化炭素（２８３ｍｇ）を加え，室温で２時間攪拌した後，さらにヨウ化メチル（０．３６９ｍｌ）を加え，室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出夜（ｖ／ｖ）；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して，黄色油状物の２−（ビスメチルスルファニルメチレン）−１−（２−メチルチアゾール−４−イル）−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン（５５５ｍｇ，６４％）を得た。以下，同様にして参考例１２〜２３の化合物を得た。
参考例２４
テレフタルジカルボキシアルデヒド１．３４ｇおよび３−メチルロダニン１．５３ｇを含む酢酸溶液１００ｍｌ中に触媒量の塩化アンモニウムを添加し，１１０℃にて約１２時間加熱した。
放冷後，生じた黄色結晶を濾取し，適量のエタノール−水（１０：１）にて洗浄および乾燥させることにより，４−（３−メチル−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）ベンズアルデヒド１．９１ｇを得た。
参考例２５
飽和アンモニア−メタノール溶液６０ｍｌ中に４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド２．７７ｇを添加し，封管中１００℃下で約２日間加温させた。反応後，溶媒を減圧留去して得られる残渣を適量の精製水にて洗浄し，生じた黄色結晶を濾取・乾燥することにより，４−アミノ−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド２．５１ｇを得た。以下，同様にして参考例２６の化合物を得た。
参考例２７
参考例２５で得られた化合物２．４９ｇを含む酢酸エチル−エタノール（１：１）溶液２００ｍｌ中に触媒量のラネーニッケルを添加後，水素ガス存在下，常温常圧にて反応させた。反応後，触媒濾去により得られる濾液を減圧留去することにより，３，４−ジアミノ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド２．２２ｇを得た。
参考例２８
４−アミノ−３−ニトロフェノール４．７２ｇを含むＤＭＦ溶液１５０ｍｌ中に炭酸カリウム１２．８ｇ，テトラブチルアンモニウム  ヨージド０．５６ｇおよび３−クロロメチルピリジン塩酸塩５．４２ｇを順次添加した後，６０℃にて約１．５時間加温した。反応溶液を減圧下濃縮し，氷水２５０ｍｌおよび１Ｍ塩酸水溶液３０ｍｌを注ぎ，生じた結晶を濾取・乾燥することにより，２−ニトロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）アニリン７．３９ｇを得た。以下，同様にして，参考例３５及び６０の化合物を得た。
参考例２９
参考例２８で得られた化合物３．６８ｇを含む酢酸エチル−メタノール（１：１）溶液３００ｍｌ中に１０％パラジウム炭素０．３１ｇを添加後，水素ガス存在下，常温常圧にて反応させた。反応後，触媒濾去により得られる濾液を減圧留去することにより，４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン３．２３ｇを得た。以下，同様にして参考例３０の化合物を得た。
参考例３１
トリフェニルピリジン−３−イルメチルホスホニウム  クロリド１．９５ｇを水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）０．２６ｇを含む氷冷したＤＭＦ懸濁液４０ｍｌ中に添加後，３０分間室温攪拌させた。反応溶液を０℃まで冷却して４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド１．０４ｇを徐々に添加後，２時間室温攪拌させた。反応溶液を減圧留去して生じた残渣に適量の精製水を注ぎ酢酸エチルで抽出後，有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒留去により得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（２：１（ｖ／ｖ））容出部より３−［２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ビニル］ピリジン０．８６ｇを得た。
参考例３２
（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール（８１１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９０４ｍｇ）およびイミダゾール（６８０ｍｇ）を加え，室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し，水を加え，クロロホルムで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製することにより，５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た（１３０５ｍｇ，９４％）。
参考例３３
参考例２７で得られた化合物２．２ｇを含むエタノール溶液１００ｍｌ中にオルト酢酸トリエチル３．２１ｇを添加し，約１２時間加熱還流した。濃塩酸１ｍｌを滴下してさらに２時間加熱還流した後，反応溶液を減圧留去し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを含む冷却水１００ｍｌにて残渣を洗浄および濾取・乾燥することにより，２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸（ピリゾン−３−イルメチル）アミド１．９４ｇを得た。以下，同様にして参考例３４及び参考例３６の化合物を得た。
参考例３７
（１）ベンゾイルクロリド（３２．５ｍｌ）を室温下Ｄｉｇｌｙｍｅ（６３ｍｌ）中２−メチル−５−ニトロベンゾイミダゾール（１２．５ｇ）およびＴＥＡ（３８．８ｍｌ）の混合物へ滴下した。反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した反応混合物に水を加え，４５分間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し，有機層を水洗，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，藩媒を減圧下留去した。得られた粗結晶をクロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶し，安息香酸  ２−（１−ベンゾイル−１Ｈ−５−ニトロベンゾイミダゾール−２−イル）−１−フェニルビニルエステル（２９．７ｇ，８６％）を得た。
（２）（１）で得られた化合物（２９．７ｇ）とモルホリン（１５．８ｇ）をメタノール（９０ｍｌ）に溶解し，３０分間加熱還流し，反応混合物を室温まで冷却後，水を加え２時間攪拌した。生じた析出物を濾取し，冷水で洗浄した後乾燥することで淡黄色粉末晶  ２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−５−ニトロベンゾイミダゾール−２−イリデン）−１−フェニルエタン−１−オン（１６．７ｇ，８４％）を得た。以下，同様にして参考例３８〜５４及び参考例６１〜６４の化合物を得た。
参考例５５
２−アミノ−４−クロロチアゾール−５−カルボアルデヒド  １０．８３ｇを含む１，４−ジオキサン溶液２５０ｍｌ中に４−（ジメチルアミノ）ピリジン１ｇを添加し，６０℃で加温下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート２９ｇを含む１，４−ジオキサン溶液１００ｍｌを徐々に滴下後，約３０分間加熱し続けた。反応溶液を放冷後，溶媒を減圧留去して得られる残渣に適量の５％硫酸水素カリウム水溶液を注ぎ，酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗および無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，溶媒留去により生じた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−トルエン（２：３（ｖ／ｖ））溶出部より淡褐色結晶の（４−クロロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０．７３ｇを得た。
参考例５６
アルゴン気流下，ｐ−メトキシフェニルホウ酸４．３６４ｇ，トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４５２ｍｇ，炭酸セシウム１０．５６１ｇ，５−クロロ−２−ニトロアニリン４５０５ｍｇ，ジオキサン５０ｍｌの混合物に，トリスｔ−ブチルホスフィン２４０ｍｇのジオキサン溶液１０ｍｌを加え，２時間１０分８５℃で加熱した。室温まで放冷した後，ジエチルエーテル５００ｍｌ，クロロホルム５００ｍｌを加え，不溶物を濾去後，濾液を濃縮して，目的化合物５−（４’−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリン６．５ｇを得た。
参考例５７
５−（４’−メトキシフェニル）−２−ニトロアニリン２．０２ｇの無水酢酸５５ｍｌ縣濁液に触媒量の濃硫酸を滴下した後，４０℃で３時間２０分攪拌した。室温まで冷却した後ジエチルエーテル２００ｍｌを加え，析出した粉末を濾取しＮ−（４’−メトキシ−４−ニトロビフェニル−３−イル）アセトアミド５９６ｍｇを得た。
参考例５８
Ｎ−（４’−メトキシ−４−ニトロビフェニル−３−イル）アセトアミド５００ｍｇ，酢酸６ｍｌおよび鉄粉３０８ｍｇの混合物を１００℃で５０分間攪拌した後，室温まで冷却し，不溶物をセライトを用いて濾去した。濾液に飽和炭酸ナトリウム溶液を加え液性をｐＨ７程度にした後，クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮し，５−（４’−メトキシフェニル）−２−メチルベンゾイミダゾール３２０ｍｇを得た。
参考例５９
２−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１．００ｇ，ジメチルホルムアミド２０ｍｌの溶液に室温下，ヒドロキシベンゾトリアゾール８４４ｍｇ，１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．２１ｇ，４−メトキシフェニルメチルアミン１．３３ｇを加え，反応液を室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し，得られた残渣をクロロホルム２０ｍｌで希釈した。有機層を飽和重曹水，水，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム−メタノール（３０：１（ｖ／ｖ））で溶出し，２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニルメチル）アミド１．２７ｇ（９９％）を得た。
実施例１
５−クロロ−２−メチルベンゾイミダゾール（８３３ｍｇ）をＤｉｇｌｙｍｅ（４ｍｌ）に溶解しＴＥＡ（２．４３ｍｌ）を加えた。更にベンゾイルクロリド（２．０ｍｌ）を滴下した後，約１００℃で１５分間加熱攪拌した。反応液に水（０．１ｍｌ）を滴下し，約１７５℃で１０分間加熱攪拌した。反応液を空冷後，水（１５ｍｌ）を加え攪拌し，上清をデカントした。残留物にメタノール（５ｍｌ）を加え析出した結晶を濾取し，冷メタノールで洗浄し乾燥すると淡黄色粉末結晶の２−（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオン（７０６ｍｇ，３８％）を得た。以下，同様にして実施例２〜２５，１１９及び１２６の化合物を得た。
実施例２６
参考例３７と同様にして工程（１）で安息香酸２−（１−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−フェニルビニルエステル（２６．８ｇ，８６％）を，工程（２）で２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−１−フェニルエタン−１−オン（１１．９ｇ，８４％）を得た。
（３）３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．６７ｇ）とピリジン（８．５ｍｌ）の混合物へ，上記（２）で得られた化合物（１．０１ｇ）を少量ずつ加え，３時間室温にて攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムにて抽出した。得られた有機層を水，飽和塩化アンモニウム水溶液，飽和食塩水にて水洗，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム−ｎ−ヘキサン溶出部より，黄白色粉末晶の３，５−ジフルオロ安息香酸２−［１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−フェニルビニル  エステル（１．４５ｇ，６５％）を得た。
（４）（３）で得られた化合物（９３１ｍｇ）と３，５−ジフルオロ安息香酸（５７０ｍｇ）をＤｉｇｌｙｍｅ（２．５ｍｌ）に溶解し，１７５℃で２０分間攪拌した。室温まで冷却した反応混合物に水を加え，クロロホルムで抽出し，有機層を水洗，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム−ｎ−ヘキサン溶出部より，黄色粉末晶を得た。これをメタノールから再結晶することで１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン（６０３ｍｇ，８９％）を得た。以下，同様に行い実施例２７〜３９，１１７，１１８，１２０〜１２５，１２７〜１６６，４２５，４３１及び４４６の化合物を得た。
実施例４０
実施例３５で得られた化合物（３１７ｍｇ），酸化白金（ＩＶ）（３０ｍｇ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下，室温で２３時間攪拌した。黒色粉末を濾別した後，濾液を濃縮して得られた残渣を４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液で処理し，緑色粉末の１−（３−アミノフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）プロパン−１，３−ジオン塩酸塩（２４５ｍｇ，７６％）を得た。以下，同様に行い実施例４１〜４３，１６７〜２０３，４１１，４１２及び４３２の化合物を得た。
実施例４４
実施例４３で得られた化合物（２００ｍｇ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し，氷冷下プロピオニルクロリド（５８ｍｇ）を滴下した。反応温度を室温まで上げ，１時間攪拌した。反応混合物に水を加え，クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム−メタノール溶出部より黄色泡状粉末（２０４ｍｇ，８８％）の３’−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソ−３−フェニルプロパノイル］プロパンアニリドを得た。以下，同様に行い実施例４５〜７８，２０４〜２３７，４１６〜４２０，４３０，４３３，４４０〜４４２及び４４９の化合物を得た。
実施例７９
実施例３９で得られた化合物（１６２ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し，４−（２−アミノエチル）ピリジン（３４８ｍｇ），炭酸カリウム（５９１ｍｇ）及びヨウ化カリウム（４７３ｍｇ）を加え，室温にて７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え，有機層を分離した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム溶出部を酢酸エチルに溶解し，エタノール性塩酸を加えた。生成した結晶を濾過することにより淡桃色粉末の２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−１−フェニル−３−（３−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）プロパン−１，３−ジオン塩酸塩（４１７ｍｇ，５１％）を得た。以下，同様に行い実施例８０，８１及び４５０の化合物を得た。
実施例８２
実施例３０で得られた化合物（３４３ｍｇ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解し，モルホリン（０．４ｍｌ）を加え，２時間加熱還流した。反応溶液を冷却した後減圧下留去した。得られた残渣にクロロホルム及び水を加え，有機層を分離した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム溶出部より黄色粉末の２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン（１２５ｍｇ，４１％）を得た。
実施例８３
実施例４０で得られた化合物（４５０ｍｇ）をベンゼン（３０ｍｌ）に溶解し，４−ホルミルイミダゾール（１２１ｍｇ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え，室温で３時間，５０℃で２．５時間，加熱還流下３．５時間攪拌した。溶媒を留去した残渣をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し，氷冷下水素化ホウ素ナトリウム４４ｍｇを加え１時間４０分攪拌した。反応液に水，クロロホルム，イソプロパノールを加え有機層を分離した。得られた有機層を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム−メタノール溶出部より１−（３，５−フルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝プロパン−１，３−ジオンを得た。これを４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし，淡青色粉末の１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝プロパン−１，３−ジオン・塩酸塩（１５９ｍｇ，２７％）を得た。以下，同様に行い実施例３９５〜３９６の化合物を得た。
実施例８４
実施例４３で得られた化合物（１８０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）に，ピリジン−３−アルデヒド（６０ｍｇ）および酢酸（１５３ｍｇ）を加え，更に氷冷下水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１５ｍｇ）を加えた後，室温にて１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，塩化メチレンで抽出し，水及び飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝３０：１（ｖ／ｖ））で精製した。これをクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し，４Ｍ−ＨＣｌ−酢酸エチル溶液で造塩することにより  ２−（１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−イリデン）−１−フェニル−３−｛３−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル｝プロパン−１，３−ジオン・塩酸塩（１８６ｍｇ，７６％）を得た。以下，同様に行い実施例８５〜１００，２３８〜３９３，４１０，４１３〜４１５，４２１〜４２４，４２６，４２８，４２９，４３５〜４３７，４３９，及び４４３〜４４５の化合物を得た。
実施例１０１
参考例１１で得られた化合物（５１２ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解し，１，２−フェニレンジアミン（２３７ｍｇ）を加え，１３時間加熱還流した。反応溶液を冷却し，生成する結晶を濾取し，メタノールで洗浄することにより黄色粉末の２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−１−（２−メチルチアゾール−４−イル）−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン（１７１ｍｇ，３２％）を得た。以下，同様に行い実施例１０２〜１１１，実施例３９７及び３９８の化合物を得た。
実施例１１２
（１）参考例１９で得られた化合物を用い，実施例１０１と同様にして１−（５−ベンジルオキシピリジン−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）プロパン−１，３−ジオンを得た。
（２）（１）で得られた化合物（１２１ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解し，１０％パラジウム炭素（１６０ｍｇ）を加え，水素雰囲気下，２１時間激しく攪拌した。触媒を濾去し，濾液を減圧下濃縮して，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製した。溶出物をクロロホルム−メタノール−ヘキサンより再結晶して，黄色結晶の１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオン（６１ｍｇ，６２％）を得た。
実施例１１３
実施例２０で得られた化合物（１５０ｍｇ）をアルゴン雰囲気下，ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し，氷冷下１．０Ｍトリ臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（１．２５ｍｌ）を滴下した。０℃にて１時間攪拌後，反応温度を室温まで上げ，更に４時間攪拌した。反応混合物に氷冷下メタノール（０．５ｍｌ）を加え４０分間攪拌した後クロロホルム，水を加え有機層を分離した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム溶出部より橙色粉末の２−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−１，３−ビス（３−メチルフェニル）プロパン−１，３−ジオン（３９ｍｇ，２７％）を得た。
実施例１１４
ベンゾイルクロリド（１．６８ｇ）を室温下Ｄｉｇｌｙｍｅ（５ｍｌ）中１，２−ジメチルベンゾイミダゾール（０．５ｇ）及びＴＥＡ（１．２１ｇ）の混合物へ加えた。反応混合物を１２０℃で１時間，引き続き１５０℃で６時間攪拌した。反応混合物に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム溶出部より粗結晶を得た。このものを酢酸エチルより再結晶し，２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオン（０．８１ｇ）を得た。以下，同様に行い実施例１１５の化合物を得た。
実施例１１６
（１）実施例３で得られた化合物（１．０１ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（６０９ｍｇ）をテトラクロロメタン（１４ｍｌ）に溶解し，アゾビスイソブチロニトリル（４７ｍｇ）を加えて，１時間加熱還流した。反応液を冷却後，析出した結晶を濾取し，乾燥することで，２−（１−ブロモ−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオンのクリーム色粉末晶（１．２２ｇ，９９％）を得た。
（２）（１）で得られた化合物（４００ｍｇ）と炭酸カリウム（１５３ｍｇ）とジエチルアミン（０．１１５ｍｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し，室温で４．５時間攪拌した。反応混合物を水にあけクロロホルムで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム溶出部より黄色油状物を得た。これをクロロホルム（１ｍｌ）に溶解した溶液に，氷冷下４Ｍ−塩化水素−酢酸エチル溶液を滴下し室温で３０分間攪拌した。析出した結晶を濾取しクロロホルムで洗浄，乾燥することで淡黄色粉末の２−（１−ジエチルアミノ−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオン塩酸塩（２０３ｍｇ，４８％）を得た。
実施例３９４
酢酸  ３−｛２−［５−（４−アセチルアミノベンジルアミノ）−１，３ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロピオニル｝フェニルエステル（１２３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、２４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（抽出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））で精製し、Ｎ−［４−（｛２−［１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ｝メチル）フェニル］アセトアミド（９８ｍｇ，８６％）を得た。以下，同様にして実施例４３８の化合物を得た。
実施例３９９
実施例１２７で得られた化合物０．２３ｇを含むエタノール溶液１０ｍｌを−１５℃まで冷却し，９０％水素化ホウ素ナトリウム３０ｍｇを添加後，同温度にて１時間攪拌した。反応液に適量の精製水および飽和食塩水を注ぎ酢酸エチルで抽出し，有機層を乾燥・濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，クロロホルム−メタノール（５０：１（ｖ／ｖ））溶出部より，１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン９０ｍｇを得た。以下，同様に行い実施例４００の化合物を得た。
実施例４０１
実施例１３２で得られた化合物０．７７ｇを含む酢酸溶液４０ｍｌ中に１０％パラジウム炭素８０ｍｇを添加し，水素雰囲気下で常温常圧にて攪拌した。触媒濾去後，溶媒を減圧留去し酢酸エチルで抽出した後，適量の炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ，溶媒を減圧留去することにより，１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン０．５８ｇを得た。
実施例４０２
実施例４０１で得られた化合物１００ｍｇおよび（３−クロロメチル）ピリジン塩酸塩５０ｍｇを含むアセトニトリル溶液４ｍｌ中に，炭酸カリウム８３ｍｇおよび触媒量のヨウ化ナトリウムを順次添加し，８０℃にて３．５時間加熱した。溶媒留去後，適量の精製水を注ぎ酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，クロロホルム−メタノール（２００：１（ｖ／ｖ））溶出部より黄色発泡体４３ｍｇを得た。これをアセトン２ｍｌ中に溶解させシュウ酸１６ｍｇを添加して攪拌後，生じた結晶を濾取することにより１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン・シュウ酸塩３５ｍｇを得た。
実施例４０３
実施例１３６で得られた化合物０．１３ｇを含むジクロロメタン溶液５ｍｌ中に８０％  ｍｃｐｂａ  ０．１４ｇを添加後，２時間室温攪拌した。反応液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し，有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥および溶媒を減圧留去した後，生じた残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１（ｖ／ｖ））混合液にて再結晶化することにより，１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニル−２−（５−フェニルメタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）プロパン−１，３−ジオン９４ｍｇを得た。
実施例４０４
実施例２３９で得られた化合物１４５ｍｇを含むクロロホルム溶液３ｍｌを氷冷し，８０％  ｍｃｐｂａ  ８０ｍｇを添加後，１時間室温攪拌した。反応液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥および溶媒を減圧留去した後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，クロロホルム−メタノール（１００：１（ｖ／ｖ））溶出部より１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニル−２−｛５−［（１−オキシドピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン｝プロパン−１，３−ジオン９２ｍｇを得た。
実施例４０５
実施例１３１で得られた化合物（６２ｍｇ）のＴＨＦ／水＝１／１溶液（４ｍｌ）に酢酸（２ｍｌ）を加え，室温で４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））で精製することにより，１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン（４３ｍｇ，８９％）を得た。
実施例４０６
実施例３９３で得られた化合物０．３０ｇを含むエタノール溶液６ｍｌ中に酸化白金０．０３ｇを添加後，水素雰囲気下８．５時間室温にて攪拌した。反応液中の固形物を濾去し，濾液を減圧留去した後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：３（ｖ／ｖ））で精製することにより，２−｛５−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）アミノ］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン（２４ｍｇ  １２％）を得た。
実施例４０７
実施例１９６で得られた化合物１６０ｍｇを含むアセトニトリル溶液５ｍｌ中にイソチオシアン酸フェニル６０ｍｇを滴下後，５時間室温攪拌した。生じた結晶を濾取して少量のジエチルエーテルにて洗浄および乾燥させることにより，１−｛２−［１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−オキソ−２−フェニルエチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３−フェニルチオウレア０．１９ｇを得た。
実施例４０８
ニコチン酸クロリド塩酸塩（３５６ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）にナトリウムアジド（３２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．８３６ｍｌ）を加え，氷冷下１．５時間攪拌した。水を加え，ジエチルエーテルで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し，得られた残渣にトルエン（１０ｍｌ）を加え，１時間加熱還流した。室温まで冷却し，実施例１９６で得られた化合物（２５５ｍｇ）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）を加え，室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（抽出液；クロロホルム：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製し，再結晶（クロロホルム：メタノール：ヘキサン）することにより，１−｛２−［１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−オキソ−２−フェニルエチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３−ピリジン−３−イルウレア（１０８ｍｇ，４２％）を得た。
実施例４０９
実施例４０５で得られた化合物（１７４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）にＮＭＯ（１００ｍｇ）およびＭＳ４Ａを加え，室温で１０分攪拌した。さらにＴＰＡＰ（８ｍｇ）を加え，室温で３０分攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（抽出液；クロロホルム：メタノール＝４０：１（ｖ／ｖ））で精製することにより，２−［１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−オキソ−２−フェニルエチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒド（７６ｍｇ，４４％）を得た。
実施例４２７
Ｎ−｛２−［１−ベンゾイル−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−４−メチルベンゾスルホンアミド３７６ｍｇ，ジクロロメタン４０ｍｌ，メタノール１０ｍｌの溶液に室温下２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液１．０ｍｌを加え，反応液を室温にて１５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルムで溶出し，Ｎ−｛２−［１−ベンゾイル−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンゾスルホンアミドを３１０ｍｇ得た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し，１８１ｍｇ（４７％）の結晶を得た。
実施例４３４
２−（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン４００ｍｇ，エタノール１０ｍｌの溶液に室温下ヒドロキシメチルベンゾトリアゾール１６８ｍｇを加え，反応液を室温にて２０時間攪拌した。反応液を濾過し，得られた固形物をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し，室温下，水素化ホウ素ナトリウム７８ｍｇを加え，反応液を室温にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１０ｍｌで希釈し，有機層を飽和重曹水，水，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し，溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム−メタノール（１００：１（ｖ／ｖ））で溶出し，１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［５−メチルアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン１６３ｍｇ（４８％）を得た。
実施例４４７
２−［５−（４−アミノベンジルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（３−メチルフェニル）プロパン−１，３−ジオン０．２８ｇおよびヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム０．１７ｇを含むジクロロメタン溶液中にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２３ｍｌおよびＮ，Ｎ’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア０．１８ｇを順次添加後，約２日間室温攪拌させた。反応液を適量の精製水にて洗浄後，有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒留去により得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸エチル−ヘキサン（１：２（ｖ／ｖ））溶出部よりＮ，Ｎ’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−［４−（｛２−［１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−オキソ−２−（３−メチルフェニル）エト−（Ｚ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ｝メチル）フェニル］グアニジン０．３１ｇを得た。
実施例４４８
実施例４４７で得られた化合物０．３ｇを含む酢酸エチル溶液３ｍｌ中に４Ｍ塩酸含有酢酸エチル溶液３ｍｌを滴下し約２．５時間室温攪拌した後，生じた白色結晶を濾取することによりＮ−［４−（｛２−［１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−オキソ−２−（３−メチルフェニル）エト−（Ｚ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ｝メチル）フェニル］グアニジン塩酸塩０．２１ｇを得た。
以下，上記参考例及び実施例で得られた化合物及びその物理化学的性状を表に示す。
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産業上の利用可能性
本発明化合物はＧｎＲＨ受容体拮抗作用に基づく性ホルモン低下作用を有しているため，性ホルモン依存性疾患，例えば，前立腺癌，乳癌，子宮内膜症や子宮筋腫などの治療に有用である（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，７１００−７１０４（１９９０））。
以下，本発明医薬並びに化合物のＧｎＲＨ受容体拮抗作用を１２５Ｉ−Ｄ−Ｔｒｐ６−ＬＨＲＨのヒトＧｎＲＨ受容体への結合阻害率を測定することによって評価した。
１．ＧｎＲＨ受容体拮抗作用試験
（１）ヒトＧｎＲＨ受容体発現ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞の調製
ヒトＧｎＲＨ受容体発現は，通常の蛋白発現法（Ｃｈａｐｔｅｒ  ９  Ｉｎ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：ｅｄ．ｂｙ  Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ．ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，９．０．１−９．９．６（１９８７），Ｓ．Ｓ．Ｋａｋｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８９，２８９−２９５（１９９２），Ｒ．Ｇｒｏｓｓｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１，１３０５−１３１８（１９９７））と同様にして行われた。まず，ＣＨＯ細胞を培養（培地：αＭＥＭ，１０％ＦＣＳ，抗生物質−抗真菌剤含有）し，ヒトＧｎＲＨ受容体遺伝子（配列番号：１）を導入した発現ベクターおよびトランスフェクション用試薬ＦｕＧＥＮＥ６（ベーリンガーマンハイム社製）を添加して２４時間反応させてトランスフェクトすることにより，ヒトＧｎＲＨ受容体（配列番号：２，Ｓ．Ｓ．Ｋａｋｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８９，２８９−２９５（１９９２））を安定発現するＣＨＯ細胞を得た。目的の受容体が発現していることはＰＣＲ法により確認した。
（２）ヒトＧｎＲＨ受容体を含有するＣＨＯ細胞膜画分の調製
上記（１）で調製したヒトＧｎＲＨ受容体発現ＣＨＯ細胞（３ｘ１０８個）にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を添加して回収し，１００ｘＧで３分間遠心した。細胞のペレットにホモジネートバッファー（１０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，５ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸），ｐＨ７．５）を１００ｍｌ添加し，ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。４００ｘＧで１５分間遠心し，その上清を超遠心管にとり１００，０００ｘＧで１時間遠心し，膜画分の沈殿物を得た．この沈殿物を保存用バッファー（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０μｇ／ｍｌプロテアーゼ阻害剤（Ｐｅｆａｂｌｏｃ  ＳＣ（Ｍｅｒｃｋ社製）），１μｇ／ｍｌペプスタチンＡ，２０μｇ／ｍｌロイペプチン，０．０３％アジ化ナトリウム，ｐＨ７．５）６０ｍｌに懸濁し，分注して−８０℃で保存し，使用の都度解凍して使用した。
（３）１２５Ｉ−Ｄ−Ｔｒｐ６−ＬＨＲＨ結合阻害率の測定
上記（２）で調製したヒトＧｎＲＨ受容体を含有するＣＨＯ細胞膜画分をアッセイバッファー（ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩溶液），２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，０．１％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン），１００μｇ／ｍｌバシトラシン，ｐＨ７．４）で希釈して２０μｇ／ｍｌとし，チューブに１４８μｌずつ分注した。さらにＤＭＳＯに溶解した様々な濃度の被験化合物２μｌと０．１ｎＭの１２５Ｉ−Ｄ−Ｔｒｐ６−ＬＨＲＨ（５０μｌ）（配列番号：３）を添加することによって反応を開始した。さらに，最大結合量を測定するために被験化合物の代わりにＤＭＳＯ（２μｌ）を添加した反応液を，非特異的結合量を測定するために被験化合物の代わりに１００μＭ  ＬＨＲＨ（２μｌ）（配列番号：４）を添加した反応液を用意した。これらの反応液を４℃で３時間インキュベートした。インキュベーション後，０．５％ポリエチレンイミンにて処理したワットマングラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）を用いて反応液を吸引濾過することによって反応を停止した。濾紙上に残った放射活性は，γ−カウンターを用いて測定した。次いで，式：ＰＭＢ＝（ＳＢ−ＮＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）ｘ１００（式中，ＴＢ：最大結合放射活性，ＳＢ：被験化合物を加えたときの放射活性，ＮＳＢ：非特異的結合放射活性を示す。）により，様々な濃度における被験化合物の結合阻害率（％）（ＰＭＢ）を算出した。各濃度における被験化合物のＰＭＢをプロットし，ＰＭＢ＝５０％を与える被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求めた。試験の結果、表６の化合物Ｎｏ１７８ａ，実施例４０，４３，７９，８３，８７，１３２，１４６，１４７，１６９，２０９，２２４，２３９，２４１，２４５，２５１，２５６，２５８，２９０，２９３，４００，４０２，４２１，４２２又は４２３の化合物が，１０−１０Ｍ乃至１０−９Ｍの結合阻害活性を有することが確認された。特にジヒドロベンゾイミダゾール−２−イリデン置換プロパン−１，３−ジオン骨格を有する本発明化合物が、現在上市されているペプチド性アンタゴニスト  セトロレリックスと同等のＧｎＲＨ受容体結合阻害活性を有することが確認された。
２．ＧｎＲＨ誘発血中テストステロン上昇反応に対する拮抗作用試験
化合物のｉｎ  ｖｉｖｏにおける性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗作用を，ラットにＧｎＲＨを投与して誘発される血中テストステロンの上昇反応に対する阻害作用によって評価した。
実験には９週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本エスエルシー）を使用した。ＧｎＲＨ（ペプチド研，ＬＨ−ＲＨ（ｈｕｍａｎ））（配列番号：４）はラットの臀部の筋肉内に投与した（３０ｎｇ／ラット）。被験化合物は６．７％ＤＭＳＯ，６．７％ＰＥＧ４００，６．７％  Ｔｗｅｅｎ８０水溶液に溶解または懸濁し，ＧｎＲＨ投与の３時間前に３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。ＧｎＲＨ投与１時間後に採血し，血清中のテストステロン濃度を特異的なラジオイムノアッセイ法（ヤトロン社ＲＩＡキット）により測定した。
ＧｎＲＨを投与しないラットの血清中テストステロン濃度をＴｎ，被験化合物のかわりに溶媒を投与したラットの血清中テストステロン濃度をＴｃ，被験化合物を投与したラットの血清中テストステロン濃度をＴｓとし，式：ＩＡ＝（Ｔｃ−Ｔｓ）／（Ｔｃ−Ｔｎ）ｘ１００により被験化合物の阻害活性（％）（ＩＡ）を算出した（Ｔｎまで低下させた場合にＩＡ＝１００％となる）。試験の結果，表５の化合物Ｎｏ６３ａ，表６の化合物Ｎｏ１６７ａ，１６９ａ，１７３ａ実施例４０，２１２，２４１，２４４，２４５，２５１，２５６，２６０，２７４，２７５，２８８，２８９，２９０，２９１，２９３，２９６，２９７，２９８，３０１，３０２，３０３，３１１又は４２１の化合物は５０％より大きい阻害活性を示した。
以上試験１及び２より本発明化合物は強力なＧｎＲＨ受容体拮抗作用に基づくホルモン低下作用を有するため，性ホルモン依存性疾患，例えば，前立腺癌，乳癌，子宮内膜症や子宮筋腫などの治療に有用であることが証明された（Ｃ．Ｈｕｇｇｉｎｓ  ＆  Ｃ．Ｖ．Ｈｏｄｇｅｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１，２９３−２９７（１９４１），Ｌ．Ｂｏｋｓｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７，７１００−７１０４（１９９０））。
【配列表】
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0004211394.tif 000062
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