(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−[４−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル]−２−メチルプロパン酸、又はその薬理学的に許容される酸若しくは塩基の塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、心臓毒性のないＨ1 −抗ヒスタミン活性新規ベンズイミダゾール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明化合物にもっとも近いものとしては、スペイン特許第９２０１５１２号があり、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有する、下記一般式で表される多くのピペリジンベンズイミダゾール誘導体が記載されている。
【０００３】
【化２】
0004218991.tif 000002
【０００４】
本発明化合物と上記スペイン特許化合物との構造的な主たる相違は、フェニル置換基中に酸化された官能基の存在である。さらに、重要な動態薬理学的特徴が基本的に作用の選択性にあり、既存の抗ヒスタミン剤とは異なった薬学的プロフィールをこれら酸化された官能基がもたらすことが見い出された。本発明化合物は、ほとんど例外なくＨ1 −抗ヒスタミンの薬理学的活性のみを開示しており、それゆえ、治療に用いられる量よりはるかに高薬量を投与したとしても、他の薬理学的受容体に対して何ら活性を示さない。作用におけるこの選択性から、これらの化合物は、アレルギー状態の治療に対して、特に他の薬物投与治療中の患者、心臓の循環器系統の病気の患者が投薬治療中の場合であっても、制限されることのない有益な手段となる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
ヒスタミンが、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性じんましん、アレルギー性喘息等のアレルギー性疾患において重要な役割を果たしていること、及び抗ヒスタミン化合物がヒスタミン−Ｈ1 レセプターレベルにおいて、このような疾患の治療に有用であることが知られてから長い年月がたつ。
【０００６】
第１世代のＨ1 −抗ヒスタミン薬は、中枢神経系及びコリン作用性のレセプターに作用する結果、鎮痛状態や口の渇きなどの多くの副作用を伴うものであった。
脳の血行障害（ｈａｅｍａｔｏｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ  ｂａｒｒｉｅｒ）とクロスしない分子を探索した結果、中枢神経系に作用する結果に伴う副作用のない、他の第２世代の抗ヒスタミン薬が創りだされ、これらは初期治療薬に置き換えられた。この新しい抗ヒスタミン薬の創製は、その中で世界中に使用が拡大され、注目に値するものとして、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）やアステミゾール（ａｓｔｅｒｍｉｚｏｌｅ）があるが、最近、ＱＴスペースや心室の不整脈を拡大させるという心臓血管へ危険な影響を与えるものであって、これらの薬は、心臓障害で苦しんでいる患者や代謝を妨害するおそれのある物質の投与を受けている患者に使用を避けられるべきであるというネガティブな側面を呈するようになってきた。
【０００７】
そして、近年、安全で十分な効果を有するＨ1 −抗ヒスタミン薬を得ようという多くの試みがなされた。このような探索の結果、不整脈を引きおこさない抗ヒスタミン薬を含有するアレルギー性疾患治療薬のための薬学的組成物をクレームしたいくつかの特許出願、例えば、アメリカ特許出願第９２４、１５６８３／０８／９２）号や国際特許出願第９５／００４８０（０５／０１／９５）号がある。
【０００８】
本発明は、選択的Ｈ1 −抗ヒスタミン活性を有し、中枢神経系に対する活性及び心臓血管系に対する活性がない、ベンズイミダゾール構造を有する一連の新規化合物に関する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的とする化合物は、以下に示す一般式〔Ｉ〕
【００１０】
【化３】
0004218991.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ1 は水素原子又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニル基等の低級炭化水素基を表し、Ｒ2 はＣＨ2 ＯＨ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ3 及び４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル基からなる群から選ばれる一種の基を表し、Ｒ3 は、前記Ｒ1 で定義した低級炭化水素基を表す。）で表される化合物、及びこれらの薬理学的に許容される酸又は塩基の塩である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明化合物のうち、Ｒ1 が低級アルキルの一種であり、Ｒ2 が４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル基である化合物Ｉは、２−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと式ＩＩＩで表されるアルキル化剤（ここで、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、Ｒ4 ＳＯ2 ，Ｒ2 ＳＯ3 等の求核置換反応における良好な脱離基を表す。）と、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基の存在下、有機溶媒中で、Ｎ−アルキル化したのち、式  ＸＣＨ2 ＣＨ2 ＯＲ1 （ここで、Ｘは前記と同じ意味を表し、Ｒ1 は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニル基等の低級アルキルを表す。）で表されるエーテルを、水素化物又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に、もう一方のＮ−アルキル化反応を行うことにより、容易に得ることができる。
【００１３】
【化４】
0004218991.tif 000004
【００１４】
Ｒ1 が低級アルキル基であり、Ｒ2 がルボキシル基である化合物Ｉは、ベンゾイミダゾールＩａを塩酸や硫酸等の鉱酸で加水分解するこにより、容易に得ることができる。
【００１５】
【化５】
0004218991.tif 000005
【００１６】
Ｒ1 が低級アルキル基あり、Ｒ2 がＣＯＯＲ3 基（ここで、Ｒ3 は低級アルキル基を表す。）である化合物Ｉは、ベンゾイミダゾールＩａをＲ3 ＯＨで表されるアルコール溶媒中で、トランスエステル化反応に適当な条件の下で、酸加水分解することにより、容易に得ることができる。
【００１７】
【化６】
0004218991.tif 000006
【００１８】
Ｒ1 が低級アルキル基であり、Ｒ2 がＣＨ2 ＯＨ基で表される化合物は、ベンズイミダゾールＩｂ又はＩｃを、例えば、リチウムアルミニウムハイドライド等の適当な還元剤で還元することにより得ることができる。
【００１９】
【化７】
0004218991.tif 000007
【００２０】
Ｒ1 が水素原子で、Ｒ2 が４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル基である化合物Ｉは、ベンズイミダゾールＩＶを、水素化物又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に、クロロ酢酸エチルを反応させてエステルＶを得たのち、このものをリチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤により還元することにより得ることができる。
【００２１】
【化８】
0004218991.tif 000008
【００２２】
Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 がＣＯＯＨ基である化合物Ｉは、化合物Ｉｅを塩酸又は硫酸等の鉱酸により加水分解することによって、容易に得ることができる。
【００２３】
【化９】
0004218991.tif 000009
【００２４】
得られた新規ベンズイミダゾールＩは、適当な酸あるいは塩基で処理することにより、薬理学的に許容される塩に変換することができる。
式Ｉで表される化合物は有用な薬理学的特徴を有する。特に、これらは強力なＨ1 −抗ヒスタミン剤である。この活性は、単離したモルモットの回腸のヒスタミンにより誘起される収縮をブロックすることにより、ｉｎ  ｖｉｖｏで明確に証明されている（Ｍａｇｎｕｓ，Ｐｆｕｇｅｒｓ，Ａｒｃｈ．Ｇｅｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１０２，１２３（１９０４），Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ，Ｏ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｄ，Ｈ，Ｏ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８（１９５９））。また、この活性は、ラットの皮膚のヒスタミンにより誘起される毛細血管の浸透性の増加を阻害する能力があることにより、ｉｎ  ｖｉｖｏで明確に証明されている（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｐ．，Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．，Ｌｅｃｏｎｔｅ  ａｎｄ  Ｃａｕｗｅｎｂｅｒｇｅ，Ｖ．Ｈ．，Ｃ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｂｉｏｌ，１５６，１８３−１８６（１９６２）、Ｕｄａｋａ，Ｋ．，Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｙ．ａｎｄ  Ｍｏｒａｔ，Ｈ．Ｚ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．，Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１３３，１３８４−１３８７８１９７０）。
【００２５】
例えば、化合物Ｉｂ（Ｒ1 ＝エチル）は、強力なモルモットの回腸のＨ1 −レセプターヒスタミン混合アンタゴニストであることが、ｐＡ2 ＝７．９８−８．１０、及びｐＤ2 ’＝６．５０と算出されることにより証明された。この化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、ラットの皮膚のヒスタミンにより誘起される毛細血管の浸透性の増加を阻害した（ＤＥ50値＝約２ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ）。また、５ｍｇ／ｋｇｐ．ｏの投与量で、少なくとも６時間以上、ラットの皮膚のヒスタミンにより誘起される毛細血管の浸透性の増加を５０％以上阻害した。
【００２６】
これらの化合物は、薬理学的作用において高い選択性を有し、また、顕著な抗コリン作用性活性や中枢神経系と心臓血管系に対する活性は見られない。すなわち、化合物Ｉｂ（Ｒ1 ＝エチル）は、０．１Ｍの濃度で、単離したモルモットの回腸におけるアセチルコリンによって誘起される筋収縮と有意な拮抗作用を示さず、１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏで、自発的なラットの運動活性を変化させない。さらに、この化合物は、２０ｍｇ／ｋｇの静脈投与で、形態学ＥＣＧ異常を引き起こすこともないし、ラットのＱＴ間隔を増加させることもない。
【００２７】
有用な薬理学的抗ヒスタミン剤及び抗アレルギー剤を考慮して、本発明に記載された化合物は、内服、局部、注射、直腸に後投与できるように、種々の薬学的形態に製剤化することができる。内服薬は、先ず、本発明化合物の中の一つの抗ヒスタミン剤として有効量と、錠剤又はカプセル用としてラクトース、セルロース、タルク等、又はシロップ、液剤及び懸濁剤用として水、グリコール、アルコール、オイル等の賦形剤とを混合する。
【００２８】
局部投与剤は、キャリアーとしてバセリン、ポリエチレングリコール等の物質を用いて、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤、経皮軟膏剤等の形で製造することができる。注射薬の製造においては、賦形剤は、少なくとも大部分は滅菌水である。もちろん、他の賦形剤は  食塩水、グルコース溶液等又はこれらの混合物であり、これらは、溶解性を高めるために加えられる。
【００２９】
【実施例】
本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
（実施例１）
１−（２−エトキシエチル）−２−[ １−（２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ2 −オキサゾリン−２−イル）−１−（メチルエチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル] −１Ｈ−ベンズイミダゾル（Ｉａ，Ｒ1 ＝エチル）の製造
２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ2 −オキサゾリン−２−イル）−１−メチルエチル）フェニル）エチルのｐ−トルエンスルホン酸塩  １４ｇと２−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ６．７８ｇのＤＭＦ６０ｍｌの懸濁液中に、炭酸ナトリウム３．５７ｇを加え、８０℃で１４時間加熱還流した。反応混合物からＤＭＦを留去したのち、全容を氷水中にあけ、析出した結晶をろ取した。水洗後、５０℃で乾燥して、２−[ １−（２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ2 −オキサゾリン−２−イル）−１−（メチルエチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル] −１Ｈ−ベンズイミダゾール  １０ｇを得た。
【００３０】
得られ固形物をＤＭＦ２５ｍｌに溶解し、そこへ６０％油性懸濁水素化ナトリウム  １．２ｇを加えた。この懸濁液を室温で２時間攪拌したのち、２−クロロエチルエーテル  ２．４４ｇを加え、８０℃で１６時間加熱還流した。反応混合物を氷水中にあけ、エーテル抽出した。エーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、１−（２−エトキシエチル）−２−[ １−（２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ2 −オキサゾリン−２−イル）−１−（メチルエチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル] −１Ｈ−ベンズイミダゾル（Ｉａ，Ｒ1 ＝エチル）  １１．２ｇを得た。
【００３１】
ＭＰ．９８−１００℃（エタノール）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．１（ｔ，３Ｈ），１．３（ｓ，６Ｈ），１．５（ｓ，６Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，４Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｄ，２Ｈ），３．４（ｃ，２Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，７Ｈ），７．７−７．８（ｍ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１４．９６，２７．３８，２８．１５，３１．０６，３３．１０，３４．５３，４０．１８，４３．６０，５３．７１，６０．４６，６６．７４，６６．８３，６８．５９，７９．１４，１０９．０９，１１９．４１，１２１．７１，１２１．８８，１２５．３０，１２８．７３，１３４．７８，１３８．７２，１４２．７２，１４３．０４，１５８．４１，１７７．７０
（実施例２）
２−[４−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル] −２−メチルプロパン酸（Ｉｂ，Ｒ1＝エチル）の製造
１−（エトキシエチル）−２−[１−（２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ2−オキサゾリン−２−イル）−１−メチルエチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉａ） ６．７２ｇを３規定塩酸１７０ｍｌ中に溶解し、１時間加熱還流した。放冷後、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整した。反応液をｎ−ブタノールで抽出し、水洗したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にメタノール（３０ｍｌ）と、５０％水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流した。メタノールを留去し、反応混合物が完全に溶解するまで水を加えた。このものをエーテルで洗浄し、水層を２０％塩酸でｐＨ＝７とし、飽和食塩水を加えた。析出した沈殿物をろ取し、繰り返し水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、２−[４−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル]−２−メチルプロパン酸 ３．５ｇを得た。
ＭＰ．１９９−２０１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ；１．０（ｔ，３Ｈ），１．４（ｓ，６Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），３．３（ｃ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），７．０−７．３（ｍ，６Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ；１４．９０，２６．５９，３０．９７，３２．２２，３３．３９，４３．０４，４５．５０，５３．０８，６０．０５，６５．７０，６８．４３，１１０．１８，１１８．４０，１２１．１６，１２１．３５，１２５．４７，１２８．４２，１３４．７２，１３８．３３，１４２．２９，１４３．０３，１５８．６０，１７７．８７
（実施例３）
エチル−２−[４−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル]−２−メチルプロパノアート（Ｉｃ，Ｒ1＝エチル、Ｒ3＝エチル）の製造１−（２−エトキシエチル）−２−[１−（２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ2−オキサゾリン−２−イル）−１−メチルエチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール １０ｇのエタノール２５０ｍｌ溶液中に、濃硫酸（２０ｍｌ）を加えて、１６時間加熱還流した。放冷後、反応混合物にエーテル１リットルを加え、有機層を分取した。有機層を水、次いで１０％炭酸水素ナトリウム水、さらに水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、７ｇの油状物を得た。このものを、クロロホルム／エタノール＝９５／５の混合液を溶出液に用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、エチル−２−[４−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル]−２−メチルプロパノアートを油状物として、５ｇ得た。
【００３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．１（ｔ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ），１．５（ｓ，６Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｃ，２Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），４．１（ｃ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，７Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１３．８６，１４．８０，２６．３５，３０．６２，３２．７３，３３．８７，４３．４８，４５．９１，５３．２６，６０．１１，６０．４９，６６．６１，６８．４０，１０９．０２，１１９．１６，１２１．５５，１２１．７５，１２５．４０，１２８．５０，１３４．５６，１３８．４０，１４２．２９，１４２．５１，１５８．１３，１７６．５３
（実施例４）
１−（２−エトキシエチル）−２−[１−（２−（４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉｄ，Ｒ1＝エチル）の製造
リチウム アルミニウムハイドライド １ｇを、ＴＨＦ３０ｍｌ中に溶解し、そこへ、エチル ２−[４−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル]−２−メチルプロパノアート ３ｇを小量ずつ加えた。全容を室温で４時間攪拌したのち、数ｍｌの水を反応液に加えて、過剰のハイドライドをつぶした。この溶液をろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をクロロホルムに再度溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／エーテル／イソプロピルアミン＝２／７．５／０．５）の混合液を溶出液とするフラッシュ−クロマトグラフィーで精製して、１−（２−エトキシエチル）−２−[１−（２−（４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール １．５ｇを得た。
ＭＰ．１１２−１１４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．０（ｔ，３Ｈ），１．４（ｓ，６Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，４Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．２（ｄ，２Ｈ），３．４（ｃ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，７Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１５．０１，２５．３４，３１．０７，３３．０７，３４．５３，３９．７８，４３．６４，５３．７２，６０．５２，６６．８８，６８．６２，７３．０７，１０９．１３，１１９．４４，１２１．７７，１２１．９４，１２６．２２，１２８．８０，１３４．７８，１３８．３９，１４２．７１，１４３．９０，１５８．４５
（実施例５）
１−（２−ヒドロキシエチル）−２−[１−（２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ2−オキサゾリン−２−イル）−１−メチルエチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉｅ）の製造
２−[１−（２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ2−オキサゾリン−２−イル）−１−メチルエチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール ５ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、そこへ、油性懸濁水素化ナトリウム０．５４ｇを加えた。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌したのち、クロロ酢酸エチル１．１９ｍｌを滴下した。反応混合物を１６時間７０℃で攪拌したのち、放冷後、３００ｍｌの水にあけ、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。次いで、このろ液に、リチウムアルミニウムハイドライド ０．８ｇのエーテル３０ｍｌ溶液を滴下し、室温で４時間攪拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを反応液に加え、飽和食塩水とエーテルを加えて、分液した。エーテル層を分取し、水層を再度エーテルで抽出した。エーテル層を合わせて、水、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−[１−（２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ2−オキサゾリン−２−イル）−１−メチルエチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２．６ｇを油状物として得た。
【００３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．３（ｓ，６Ｈ），１．６（ｓ，６Ｈ），１．８−２．２（ｍ，６Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．０−３．１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，７Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１５．０１，２５．３４，３１．０７，３３．０７，３４．５３，３９．７８，４３．６４，５３．７２，６０．５２，６６．８８，６８．６２，７３．０７，１０９．１３，１１９．４４，１２１．７７，１２１．９４，１２６．２２，１２８．８０，１３４．７８，１３８．３９，１４２．７１，１４３．９０，１５８．４５
（実施例６）
２−[ ４−（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル] −２−メチルプロパン酸（Ｉｆ）の製造
１−（２−ヒドロキシエチル）−２−[ １−（２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ2 −オキサゾリン−２−イル）−１−メチルエチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル] −１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉｅ）  ５ｇを３規定塩酸４５ｍｌ中に溶解し、１時間加熱還流した。このものを、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを塩基性としたのち、エチレングリコール２０ｍｌを加えた。得られた混合物を、共沸物を留去しながら１９０℃で３時間攪拌したのち、減圧濃縮した。残渣に水を加え、エーテル抽出した。水層を希塩酸でｐＨを７として、飽和食塩水を加えて、ｎ−ブタノールで抽出し、エーテル抽出物を乾燥、濃縮した。得られた残渣をアセトン／メタノールで再結晶を行い、２−[ ４−（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル] −２−メチルプロパン酸  ２．７ｇを得た。
ＭＰ．２１８℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１．４（ｓ，６Ｈ），２．０−２．１（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，４Ｈ），２．９−３．１（ｔ，２Ｈ），３．２−３．５（ｍ，３Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），６．９−７．１（ｍ，２Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）