(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004322421.tif 000012
［式中、
Ｘは水素もしくはハロゲン原子またはメチル、メトキシもしくはフェニルメトキシ基を表し、
Ｙは水素原子、１もしくは２個のハロゲン原子またはヒドロキシル、メトキシ、ニトロもしくはメチル基を表し、
Ｒ1は水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、各々互いに独立して、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基またはフェニルメチル基を表し、
あるいはＲ2およびＲ3は、それらを保持している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、３−エトキシピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルまたは１，３−チアゾリジニル基を形成する］
に対応する化合物。
【請求項２】
Ｘが８位または９位に存在し、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｙが水素原子を表し、Ｒ1がメチルまたはエチル基を表し、Ｒ2が水素原子またはメチル基を表し、Ｒ3がメチル基を表すか、あるいはＲ2およびＲ3が、それらを保持している窒素原子とともに、アゼチジニルまたはピロリジニル環を形成することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
0004322421.tif 000002
【０００３】
［式中、
Ｘは水素もしくはハロゲン原子またはメチル、メトキシもしくはフェニルメトキシ基を表し、
Ｙは水素原子、１もしくは２個のハロゲン原子またはヒドロキシル、メトキシ、ニトロもしくはメチル基を表し、
Ｒ1は水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、各々互いに独立して、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基またはフェニルメチル基を表し、
あるいはＲ2およびＲ3は、それらを保持している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、３−エトキシピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルまたは１，３−チアゾリジニル基を形成する（それらのそれぞれの式は以下のとおりである：
【０００４】
【化３】
0004322421.tif 000003
【０００５】
）］
で表される化合物である。
【０００６】
好ましい化合物は、Ｘが８位または９位に存在し、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｙが水素原子を表し、Ｒ1がメチルまたはエチル基を表し、Ｒ2が水素原子またはメチル基を表し、Ｒ3がメチル基を表すか、あるいはＲ2およびＲ3が、それらを保持している窒素原子とともに、アゼチジニルまたはピロリジニル環を形成する、上記一般式で表される化合物である。
【０００７】
一般式（Ｉ）で表される化合物を、下記のスキームに示す方法によって製造することができる。
【０００８】
スキーム１によれば、一般式（ＩＩ）［式中、ＸおよびＲ1は上記で定義したとおりであり、Ｒ’は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す］で表される化合物を、塩化オキサリルと、非プロトン性溶媒（トルエンのような）中で、５０℃と還流温度との間で反応させ、次いで、反応中間体を室温で一般式Ｒ”ＯＨ［式中、Ｒ”は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す］で表されるアルコールで処理して、一般式（ＩＩＩ）で表されるジエステルを得るか、あるいは、一般式（ＩＩ）で表される化合物を、アルキルクロログリオキシレートと、極性非プロトン性溶媒（ジクロロメタンのような）中で室温で、ルイス酸（例えば、四塩化チタン）の存在下で反応させて、一般式（ＩＩＩ）で表されるジエステルを得る。
次いで、後者を、酢酸中で、最初に室温で、次いで還流温度で、所望により上記で定義するようなＹ基で置換されたフェニルヒドラジンで処理して、一般式（ＩＶ）で表されるエステルを得る。Ｒ1がアルキル基を表す場合、このエステルを、一般式（Ｖ）で表される対応するアルコールに、還元剤（水素化ホウ素ナトリウムのような）による還元によって、溶媒（テトラヒドロフランのような）中で、アルコール（例えば、メタノール）の存在下で転換する。
次いで、このアルコール（Ｖ）を、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるハロゲン化化合物に、当業者に公知のいずれかの反応によって（例えば、四臭化炭素でのトリフェニルホスフィンの存在下でのジクロロメタンのような溶媒中での処理か、またはテトラヒドロフランおよびピリジンのような溶媒の混合物中でのメタンスルホニルクロリドのような塩素化剤の作用による）転換する。
【０００９】
【化４】
0004322421.tif 000004
【化５】
0004322421.tif 000005
【００１０】
次いで、シアニドイオンとの求核置換反応を、ジメチルホルムアミドおよび水のような極性溶媒の混合物中で２０〜８０℃の温度でか、または水およびジクロロメタンのような２相混合物中で室温と還流温度との間で、相間移動剤の存在下で実施して、一般式（ＩＸ）で表される化合物を得る。
次いで、酸加水分解を、例えば、酢酸および塩酸の混合物を還流温度で使用することによって実施するか、または、次いで、塩基加水分解反応を、例えば、水酸化カリウムを水および２−メトキシエタノールのような溶媒の混合物中で還流温度で使用することによって実施して、一般式（Ｘ）で表される化合物を得る。
次いで、この酸を、一般式（Ｉ）で表される第２級または第３級アミドに、一般式ＨＮＲ2Ｒ3［式中、Ｒ2およびＲ3は上記で定義したとおりである］で表されるアミンとの、例えば、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールとの反応によって得られるイミダゾリドを介する反応によって転換する。
【００１１】
一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1は水素を表す］で表される最終化合物が所望される場合、一般式（ＩＶ）［式中、Ｒ1は水素を表す］で表される化合物を、一般式（ＩＶ）［式中、Ｒ1は保護基（メトキシメチル基のような）を表す］で表される化合物に、例えば、当業者に公知のアルキル化反応によって転換することが可能である。スキーム１による転換は、一般式（ＩＸ）で表される化合物が得られ、次いで後者の酸加水分解（同時にメトキシメチル保護基を除去する）の結果一般式（Ｘ）［式中、Ｒ1は水素原子を表す］で表される化合物が生じるまで継続される。
【００１２】
スキーム２によれば、上記で定義するような一般式（ＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩ）で表される化合物に、当業者に公知のいずれかの方法によって、例えば、酸性媒質中での求電子反応によって転換する。次いで、後者を、酢酸中で、最初に室温で次いで還流温度で、所望により上記で定義したようなＹ基で置換されたフェニルヒドラジンで処理する。一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を得、これを一般式（ＶＩＩＩ）で表される対応するハロゲン化誘導体に、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用する、四塩化炭素のような溶媒中での、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）のような薬剤の存在下でのラジカル型反応によって転換する。次いで、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物をスキーム１に関して記載したように処理する。
【００１３】
【化６】
0004322421.tif 000006
【００１４】
所望であれば、一般式（Ｉ）［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］で表される化合物を、一般式（Ｉ）［式中、Ｘはメチル基を表す］で表される化合物に、当業者に公知のいずれかのカップリング反応によって（例えば、テトラメチルスズをパラジウム複合体の存在下で使用することによって）転換することが可能である。
【００１５】
同様に、一般式（Ｉ）［式中、Ｙはメトキシ基を表す］で表される化合物を、この式［式中、Ｙはヒドロキシル基を表す］で表される化合物に、いずれかの公知の方法によって（例えば、ジクロロメタンのような塩素化溶媒中で、三臭化ホウ素の作用によって）転換することができる。
【００１６】
所望であれば、一般式（Ｉ）［式中、Ｘは塩素原子を表す］で表される化合物を一般式（Ｉ）［式中、Ｒは水素を表す］で表される化合物に、例えば、パラジウム−炭の存在下での水素化によって転換することも可能である。
【００１７】
スキーム３によれば、一般式（Ｖ）［式中、Ｒ1はアルキル基を表し、Ｘは塩素原子を表す］で表される化合物を、一般式（ＸＩ）で表される化合物に、アルコール官能基の酸化によって（例えば、二酸化マンガンをジクロロメタンのような溶媒中で使用することによって）転換する。次いで、アルデヒド（ＸＩ）を、一般式（ＸＩＩ）で表されるニトリルに、（４−メチルベンゼンスルホニル）メチルイソシアニド（「ＴｏｓＭＩＣ」）との、１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中での、カリウム１，１−ジメチルエトキシドのような塩化水素の存在下での反応によって転換する。次いで、ニトリル（ＸＩＩ）を一般式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｒ”は低級アルキル基を表す］で表されるエステルに、塩化水素のような酸の作用によって、一般式Ｒ”ＯＨで表されるアルコール性溶媒中で転換する。
最後に、このエステル（ＸＩＩＩ）を一般式（Ｉ）で表される第２級または第３級アミドに、一般式ＨＮＲ2Ｒ3［式中、Ｒ2およびＲ3は上記で定義したとおりである］で表されるアミンとの、例えば、トリアルキルアルミニウム誘導体の存在下での、トルエンのような溶媒中での反応によって転換する。
【００１８】
主にＲ1が水素を表す場合の、一般式（ＩＩ）で表される出発化合物を本明細書中に記載している。所望であれば、Ｒ1が水素を表す式で表される化合物をアルキル化反応に供して、Ｒ1がアルキル基を表す式で表される化合物を得ることができる。
【００１９】
【化７】
0004322421.tif 000007
【００２０】
下記の実施例は、本発明による化合物のいくつかの製造を示す。元素微量分析ならびにＩ．Ｒ．およびＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトルによって、得られた化合物の構造を確認する。
実施例の表題中の括弧内に示す数字は、下記の表１の第１列における数字に対応する。
化合物の名称において、ダッシュ「−」は単語の一部を形成し、ダッシュ「＿」は行末の中断のためのみに使用する；中断が存在しない場合はこれを省略するべきであり、ハイフンまたはスペースのいずれかで置き換えてはならない。
【００２１】
実施例１（化合物番号９）
５−エチル−８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド
１．１．  エチル１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
１００ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．８ｇ（９５ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（石油エーテルで事前に洗浄した）および１５ｇ（７２．４ｍｍｏｌ）のエチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの懸濁物を２時間室温で撹拌する。次いで、７．５ｍｌ（９３．７ｍｍｏｌ）のヨードエタン（２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の溶液）を添加する。１０時間室温で撹拌した後、反応混合物を氷冷水に注ぐ。これをジエチルエーテルで抽出する。有機相を数回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。１７ｇ（７２ｍｍｏｌ）の黄色油を得、この油をそのまま以下の工程において使用する。
【００２２】
１．２．メチル２−（エトキシカルボニル）−１−エチル−５−フルオロ−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセテート
５００ｍｌのトルエン中の１７ｇ（７２ｍｍｏｌ）のエチル１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび７．４ｍｌ（８４．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルの溶液を６時間加熱して還流する。さらに５ｍｌ（５７ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを添加し、１時間加熱して還流し、混合物を室温に戻す。２００ｍｌのメタノールを添加し、混合物を１０分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた油をジクロロメタン中に取り出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。プロパン−２−オールから再結晶させた後、１４ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）の化合物を白色固体の形態で得る。
【００２３】
１．３．メチル５−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキシレート
１５０ｍｌの酢酸中の１４ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）のメチル２−（エトキシカルボニル）−１−エチル−５−フルオロ−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセテートの溶液に、１８．４ｍｌ（１８７．２ｍｍｏｌ）のフェニルヒドラジンを室温で添加し、反応混合物を室温で３０分間、次いで還流温度で２時間撹拌する。混合物を冷却し、１００ｍｌの水を添加し、不溶性物質を濾過によって分離し、不溶性物質を焼結ガラス上で水およびアセトンの７０／３０混合物で洗浄する。このようにして、１０．５ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）の白色固体を単離し、この固体をそのまま以下の工程において使用する。
【００２４】
１．４．  ５−エチル−８−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
２００ｍｌのテトラヒドロフランおよび５．８ｍｌのメタノール中の１０ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）のメチル５−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキシレートの溶液に、５．１ｇ（１３５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、いくつかに分けて室温で添加し、混合物を４時間還流温度で撹拌する。混合物を氷冷０．１Ｎ塩酸溶液に注ぎ、不溶性物質を濾過によって分離し、不溶性物質を焼結ガラス上で水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いでこれを乾燥させる。７．２ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の化合物を白色固体の形態で単離し、これをそのまま以下の工程において使用する。
【００２５】
１．５．  １−（ブロモメチル）−５−エチル−８−フルオロ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
５００ｍｌのジクロロメタン中の７．２ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の５−エチル−８−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オンおよび１５．３ｇ（４６．１３ｍｍｏｌ）の四臭化炭素の溶液に、１１．５ｇ（４３．８４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをいくつかに分けて添加し、溶液を１２時間室温で撹拌する。
混合物を減圧下で１／３に濃縮し、沈殿を濾過によって採集し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の固体を得る。３００ｍｌのジクロロメタン、８ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）の四臭化炭素および５ｇ（１９．０６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを母液に添加し、溶液を１２時間室温で撹拌し、次いで１／３に濃縮する。沈殿を濾過によって採集し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。３．２ｇ（８ｍｍｏｌ）のさらなる固体を得る。
【００２６】
１．６．  ５−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリル
３００ｍｌのジクロロメタンおよび１５０ｍｌの水中の７．２ｇ（１８ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−５−エチル−８−フルオロ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン、３．５３ｇ（７２ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムおよび０．５８ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミドの２相混合物を１２時間激しく撹拌する。有機相を分離し、水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。５．８ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の化合物を単離し、この化合物をそのまま以下の工程において使用する。
【００２７】
１．７．  ５−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸
濃塩酸および氷酢酸の１／１混合物２００ｍｌ中の５．８ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の５−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリルの溶液を２時間加熱して還流する。
溶液を冷却し、１００ｍｌの水を添加し、不溶性物質を濾過によって採集し、焼結ガラス上で十分に水およびエーテルで洗浄する。
オーブン中で乾燥させた後、５．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の白色固体を得、この固体をそのまま以下の工程において使用する。
【００２８】
１．８．  ５−エチル−８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド
２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の１ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）の５−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸および０．７ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールの懸濁物を３時間５０℃で撹拌する。
反応混合物を２５℃に冷却し、過剰の液化ジメチルアミンを添加し、反応混合物を１２時間室温で撹拌する。これを減圧下で濃縮し、１００ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水を添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた油をエーテルから結晶させる。濾過および酢酸エチルからの再結晶の後、０．７５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の白色結晶を単離する。
融点：１８３〜１８４℃。
【００２９】
実施例２（化合物番号２５）
１−［２−（８−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−イル）−１−オキソエチル］ピロリジン
２．１．  メチル５−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセテート
６０℃に加熱した１００ｍｌのトルエン中の３１．５ｇ（１３３ｍｍｏｌ）のエチル５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの溶液に１５ｍｌ（１７０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを添加し、混合物を１時間加熱して還流する。
溶液を冷却し、５０ｍｌのメタノールを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１００ｍｌのジクロロメタンおよび５０ｍｌの水中に取り出し、炭酸水素ナトリウムを添加し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル中で粉砕し、沈殿を濾過によって採集し、減圧下で乾燥させる。１９ｇ（５９ｍｍｏｌ）の固体を得る。
融点：１１９〜１２０℃。
【００３０】
２．２．  メチル８−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキシレート
２５０ｍｌの酢酸中の１９ｇ（５９ｍｍｏｌ）のメチル５−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセテートおよび２６ｇ（２４０ｍｍｏｌ）のフェニルヒドラジンの溶液を２時間加熱して還流する。混合物を冷却し、水およびアセトンの１／１混合物２５０ｍｌを添加し、混合物を４℃で１５時間放置する。
沈殿を濾過によって採集し、水およびアセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
１７．４ｇ（４７ｍｍｏｌ）の固体を得る。
融点：２６５〜２６６℃。
【００３１】
２．３．  ８−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
３００ｍｌのテトラヒドロフラン中の１７．２ｇ（４７ｍｍｏｌ）のメチル８−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキシレート、８．７ｇ（２３０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムおよび９．４ｍｌ（２３０ｍｌ）のメタノールの溶液を４時間加熱して還流する。混合物を冷却し、撹拌した１００ｍｌの２Ｎ塩酸および１００ｍｌのジクロロメタンの溶液に注ぐ。沈殿を濾過によって採集し、水およびジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させる。１５ｇ（４４ｍｍｏｌ）の固体を得る。
融点：２７８〜２８０℃。
【００３２】
２．４．  １−（ブロモメチル）−８−クロロ−５−メチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
１５ｇ（４４ｍｍｏｌ）の８−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オンから、実施例１．５のように製造する。いくつかの処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、１５ｇ（３７ｍｍｏｌ）の固体を単離する。
融点：２５３〜２５４℃。
【００３３】
２．５．  ８−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリル
クロロホルムおよび水の混合物中の１２．５ｇ（３ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−８−クロロ−５−メチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オンから、実施例１．６のように製造する。シリカゲルカラムでの精製後、１０ｇ（２８ｍｍｏｌ）の固体を得る。融点：２３０℃。
【００３４】
２．６．  ８−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸
２００ｍｌの濃塩酸および２００ｍｌの酢酸の混合物中の１０ｇ（２８ｍｍｏｌ）の８−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリルの溶液を１００℃で４時間加熱する。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を２５０ｍｌの水中に取り出し、沈殿を濾過によって採集する。これを水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。１０．２ｇ（２７ｍｍｏｌ）の固体を得る。
融点：２０６〜２０８℃。
【００３５】
２．７．  １−［２−（８−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−イル）−１−オキソエチル］ピロリジン
テトラヒドロフラン中の１．５ｇ（４ｍｍｏｌ）の８−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸および１．２ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールの溶液を１時間５０℃で撹拌する。
混合物を冷却し、過剰のピロリジンを添加する。１５時間撹拌した後、沈殿を濾過によって採集し、水およびエーテルで洗浄し、プロパン−２−オールから再結晶させる。０．６５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の固体を得る。
融点：２６１〜２６２℃。
【００３６】
実施例３（化合物番号２７）
Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド
３．１．  ５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸
５００ｍｌのエタノール中の３．３ｇ（９ｍｍｏｌ）の８−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸、２．８ｇ（４４ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび１．８ｇの１０％パラジウム−炭の溶液を５時間加熱して還流する。
反応混合物を冷却し、ジクロロメタンを添加し、触媒を珪藻土を通した濾過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させる。３ｇ（９ｍｍｏｌ）の化合物を得、この化合物を以下の工程において使用する。
【００３７】
３．２．  Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド
２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の１ｇ（３ｍｍｏｌ）の５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸および０．７ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールを２時間６０℃で撹拌する。反応混合物を２５℃で冷却し、テトラヒドロフラン中溶液の過剰の液化ジメチルアミンを添加し、反応混合物を７２時間室温で撹拌する。
これを減圧下で濃縮し、３００ｍｌの水を添加し、沈殿を濾過によって採集し、水およびエーテルで洗浄し、プロパン−２−オールから再結晶させる。０．７５ｇ（２ｍｍｏｌ）の固体を単離する。
融点：２１４〜２１５℃。
【００３８】
実施例４（化合物番号２６）
１−［２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−イル）−１−オキソエチル］ピロリジン
１ｇ（３ｍｍｏｌ）の５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸および過剰のピロリジンから、実施例３．２のように製造する。生成物をプロパン−２−オールから再結晶させる。０．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の固体を得る。
融点：２１４〜２１５℃。
【００３９】
実施例５（化合物番号３１）
１−［２−（９−ブロモ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］−１−イル）−１−オキソエチル］ピロリジン
５．１．  メチル２−アジド−３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−エノエート
１６０ｍｌのメタノール中の７５ｍｌ（６２４ｍｍｏｌ）の２−ブロモベンズアルデヒドおよび２５２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のメチルアジドアセテートの溶液を、３時間にわたって、−１０〜−８℃の温度で、窒素下で、機械的に撹拌しながら、９５０ｍｌのメタノール中の４７６ｍｌのナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中３０％）に滴下する。撹拌を２時間５℃より下の温度で維持する。混合物を１．５ｋｇの氷に注ぐ。沈殿を濾過によって採集し、水で洗浄し、減圧下で遮光して乾燥させる。１１６ｇ（０．４１ｍｏｌ）の固体を得、この固体を迅速に以下の工程において使用する。
【００４０】
５．２．  メチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
１．５ｌのトルエン中の１１６ｇ（０．４１ｍｏｌ）のメチル２−アジド−３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−エノエートの溶液を、４時間にわたって、機械的に撹拌しながら、加熱して還流したトルエン２ｌの溶液に滴下し、還流をさらに１時間維持する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２ｌのシクロヘキサン中に取り出す。沈殿を濾過によって採集し、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥させる。３７．８５ｇ（１４９ｍｍｏｌ）の生成物を単離する。母液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。
１２．２ｇ（４８ｍｍｏｌ）のさらなる生成物を単離する。
【００４１】
５．３．  メチル４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
２０ｇ（７９ｍｍｏｌ）のメチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート、３．８ｇの６０％水素化ナトリウムおよび６ｍｌのヨードメタンから、実施例１．１のように製造する。反応後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水中に取り出す。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物を減圧下で乾燥させる。２０．６ｇ（７７ｍｍｏｌ）の固体を得る。
融点：８５〜８６℃。
【００４２】
５．４．  メチル３−アセチル−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
３３ｍｌのトリフルオロ酢酸無水物を、１３．２ｍｌの酢酸、１．６ｍｌのリン酸および１７０ｍｌのアセトニトリルの溶液に添加し、１０分間室温で撹拌し、１２０ｍｌのアセトニトリル中の２０．６ｇ（７７ｍｍｏｌ）のメチル４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの溶液を添加する。混合物を４時間室温で撹拌し、水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物中に取り出す。沈殿を濾過によって採集し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。１８．８ｇ（６１ｍｍｏｌ）の生成物を得る。
母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。３．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のさらなる生成物を単離する。
融点：１２８℃。
【００４３】
５．５．  ９−ブロモ−１，５−ジメチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
２２ｇ（７１ｍｍｏｌ）のメチル３−アセチル−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを加熱しながら３５０ｍｌの酢酸中に溶解する。３０ｍｌ（３００ｍｍｏｌ）のフェニルヒドラジンを添加し、１時間室温で撹拌し、反応混合物を還流温度で５時間、室温で１５時間、次いで再度還流温度で７時間加熱する。２８ｍｌのフェニルヒドラジンを添加し、プロセスを繰り返す。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中に取り出し、沈殿を濾過によって採集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。これをシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。１１．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）の生成物を単離する。
融点：１８９〜１９０℃。
【００４４】
５．６．  ９−ブロモ−１−（ブロモメチル）−５−メチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
１０．１ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）の９−ブロモ−１，５−ジメチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン、６ｇ（３４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０．４６ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）の溶液を５時間加熱して還流する。３ｇ（１７ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０．２３ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を再度添加する。混合物を２時間加熱して還流し、室温で１５時間放置し、再度５時間加熱して還流する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中に取り出し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。５．９ｇ（１３ｍｍｏｌ）の生成物を単離する。
【００４５】
５．７．  ９−ブロモ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリル
１７０ｍｌのジクロロメタンと８５ｍｌの水との混合物中の６．４ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の９−ブロモ−１−（ブロモメチル）−５−メチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン、３．６ｇ（７３ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムおよび０．５７ｇ（１ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミドの溶液を３時間機械的に撹拌しながら加熱して還流する。沈降によって分離し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。５．６ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）の生成物を得、この生成物をそのまま以下の工程において使用する。
【００４６】
５．８．  ９−ブロモ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸
１９０ｍｌの酢酸と５０ｍｌの濃塩酸との混合物中の４．８ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の９−ブロモ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリルの溶液を６時間加熱して還流する。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水との混合物中に取り出す。３０％水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、沈降によって分離し、ジクロロメタンで抽出する。氷浴で冷却しながら、水相を濃塩酸を用いて酸性にする。沈殿を濾過によって採集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。３．１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の固体を得る。
【００４７】
５．９．  １−［２−（９−ブロモ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−イル）−１−オキソエチル］ピロリジン
３．１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の９−ブロモ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸、１．４ｇの１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールおよび０．７ｍｌのピロリジンから、実施例３．２のように製造する。反応後、水を添加し、沈殿を濾過によって採集し、減圧下で乾燥させる。これをプロパン−２−オールから再結晶させ、エーテルおよびペンタンで洗浄する。これを減圧下で乾燥させる。２．３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のの固体を得る。
融点：２０９〜２１０℃。
【００４８】
実施例６（化合物番号１１）
９−ブロモ−５−メチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド
０．７８ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の９−ブロモ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸から、実施例３．２のように製造する。生成物をプロパン−２−オールから再結晶させる。
０．５７ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の固体を得る。
融点：２６７〜２６８℃。
【００４９】
実施例７（化合物番号３８）
１−［２−（５，９−ジメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドールー１−イル）−１−オキソエチル］ピロリジン
１５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の１−［２−（９−ブロモ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−イル）−１−オキソエチル］ピロリジン、０．２２ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、０．４１ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび１．５ｍｌ（１０．３ｍｍｏｌ）のテトラメチルスズの溶液を１２０℃で１８時間密封チューブ中で加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム溶液中に取り出す。有機相を１０％フッ化カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。生成物をプロパン−２−オールから再結晶させ、エーテルおよびペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させる。０．８２ｇ（２ｍｍｏｌ）の固体を得る。
融点：２１４〜２１５℃。
【００５０】
実施例８（化合物番号２３）
１−［２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−８−（フェニルメトキシ）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−イル）−１−オキソエチル］ピロリジン
８．１．  ５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−８−（フェニルメトキシ）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸
１０ｍｌの水と２０ｍｌの２−メトキシエタノールとの混合物中の１．１５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−８−（フェニルメトキシ）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリルおよび１．５４ｇ（３９ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムの溶液を加熱して還流する。混合物をジクロロメタンで抽出し、水相を酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。０．３８ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の固体を単離し、この固体をそのまま以下の工程において使用する。
【００５１】
８．２．  １−［２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−８−（フェニルメトキシ）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−イル）−１−オキソエチル］ピロリジン
０．３８ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−８−（フェニルメトキシ）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸から、実施例３．２のように製造する。０．３５ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の固体を得る。
融点：２０３〜２０４℃。
【００５２】
実施例９（化合物番号１７）
Ｎ，Ｎ，５，８−テトラメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド
９．１．  １−（クロロメチル）−５，８−ジメチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
５０ｍｌのピリジンを、６０℃に加熱した６００ｍｌのテトラヒドロフラン中の９．５ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）の１−（ヒドロメチル）−５，８−ジメチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オンの懸濁物に添加する。４．５ｍｌ（５９．４ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを添加し、混合物を１５時間室温で放置する。５００ｍｌのジクロロメタンを添加し、沈殿を濾過によって除去し、沈降によって分離し、有機相を水で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。５ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の生成物を得、この生成物をそのまま以下の工程において使用する。
【００５３】
９．２．  ５，８−ジメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリル
５０ｍｌのジメチルホルムアミドと３０ｍｌの水との混合物中の５ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の１−（クロロメチル）−５，８−ジメチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］−インドール−４−オン、２．７ｇ（５５ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムおよび０．５ｇ（３ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムの溶液を２時間５０℃で撹拌する。混合物を室温で放置し、沈殿を濾過によって採集する。これを水およびペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
３ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の生成物を得、この生成物をそのまま以下の工程において使用する。
【００５４】
９．３．  ５，８−ジメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸
３．４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の５，８−ジメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリルから、実施例１．７のように製造する。２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の生成物を得、この生成物をそのまま以下の工程において使用する。
【００５５】
９．４．  Ｎ，Ｎ，５，８−テトラメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド
１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の５，８−ジメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸から、実施例３．２のように製造する。生成物をプロパン−２−オールから再結晶させる。０．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の固体を得る。
融点：２０９〜２１０℃。
【００５６】
実施例１０（化合物番号４３）
８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド
１０．１．  エチル２−（エトキシカルボニル）−５−フルオロ−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセテート
１ｌのジクロロメタン中の４０ｍｌ（３１３ｍｍｏｌ）のエチルクロログリオキシレートおよび３６ｍｌ（３１３ｍｍｏｌ）の四塩化チタンの溶液を１５分間室温で撹拌する。ジクロロメタン中の５０ｇ（２４１ｍｍｏｌ）のエチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの溶液を添加し、混合物を２時間室温で撹拌する。混合物を水中に注ぎ、有機相を沈降によって分離し、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。３１．５ｇ（１０２ｍｍｏｌ）の生成物を得、この生成物をそのまま以下の工程において使用する。
【００５７】
１０．２．  エチル８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキシレート
１５０ｍｌの酢酸中の５ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）のエチル２−（エトキシカルボニル）−５−フルオロ−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセテートおよび９．５ｍｌのフェニルヒドラジンから、実施例１．３のように製造する。３．９ｇ（１１ｍｍｏｌ）の固体を単離し、この固体をそのまま以下の工程において使用する。
【００５８】
１０．３．  エチル８−フルオロ−５−（メトキシメチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキシレート
２００ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．９ｇ（１１ｍｍｏｌ）のエチル８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキシレートの懸濁物を、１００ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．６６ｇ（１６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁物に添加する。混合物を１．５時間室温で撹拌し、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．１５ｍｌ（１４．３ｍｍｏｌ）のクロロメトキシメタンの溶液を添加する。混合物を２時間撹拌し、希塩酸溶液を添加し、沈殿を濾過によって採集し、減圧下で乾燥させる。４．１ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の固体を単離し、この固体をそのまま以下の工程において使用する。
【００５９】
１０．４．  ８−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−（メトキシメチル）−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
４．１ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のエチル８−フルオロ−５−（メトキシメチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキシレートから、実施例１．４のように製造する。３．２ｇ（９ｍｍｏｌ）の固体を単離し、この固体をそのまま以下の工程において使用する。
【００６０】
１０．５．  １−（ブロモメチル）−８−フルオロ−５−（メトキシメチル）−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
４．５ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、２００ｍｌのジクロロメタン中の３．２ｇ（９ｍｍｏｌ）の８−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−（メトキシメチル）−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オンおよび６．３ｇ（１９ｍｍｏｌ）のテトラブロモメタンの溶液に添加する。混合物を２時間撹拌し、５０ｍｌのシクロヘキサンを添加し、沈殿を濾過によって採集し、減圧下で乾燥させる。２．９ｇ（７ｍｍｏｌ）の固体を単離し、この固体をそのまま以下の工程において使用する。
【００６１】
１０．６．  ８−フルオロ−５−（メトキシメチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリル
１００ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水中の２．８ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−８−フルオロ−５−（メトキシメチル）−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン、１．３ｇ（２６ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムおよび０．２３ｇ（０．７ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミドの２相混合物を１２時間激しく撹拌する。有機相を分離し、水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過によって採集し、減圧下で乾燥させる。２．１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の固体を単離し、この固体をそのまま以下の工程において使用する。
【００６２】
１０．７．  ８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸
１．２ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の８−フルオロ−５−（メトキシメチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリルから、実施例１．７のように製造する。濾過および乾燥後、１．１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の固体を単離し、この固体をそのまま以下の工程において使用する。
【００６３】
１０．８．  ８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド
３００ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．７ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールおよび３ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸の懸濁物を４０℃で３時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの液化ジメチルアミンを添加し、混合物を２時間撹拌する。一晩放置した後、３００ｍｌの水を添加し、沈殿を濾過によって採集し、ジメチルホルムアミドから再結晶させる。０．８ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の固体を得る。
融点：２８９〜２９０℃。
【００６４】
実施例１１（化合物番号５２）
７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド１１．１．  エチル６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
８．０ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）のエチル６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート、１．８ｇの６０％水素化ナトリウムおよび２．８ｍｌのヨードメタンから、実施例１．１のように製造する。
反応後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水中に取り出す。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。
８．５ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）の白色結晶化合物を単離する。
融点：７５．５〜７６．５℃。
【００６５】
１１．２．  エチル６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセテート
４ｍｌ（３６．４ｍｍｏｌ）の塩化チタン（ＩＶ）を１００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の４ｍｌ（３６ｍｍｏｌ）のエチルクロロオキソアセテートの溶液に添加する。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで７．８ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）のエチル６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを添加し、反応混合物を４時間室温で撹拌する。
混合物を冷却し、２００ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水を添加する。有機相を沈降によって分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。
９．４ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）の生成物を単離する。
融点：９４〜９５℃。
【００６６】
１１．３．  エチル７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ-ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキシレート
４ｍｌ（４０．６ｍｍｏｌ）のフェニルヒドラジンを、室温で、１２０ｍｌの酢酸中の４．６ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のエチル６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセテートの溶液に添加する。反応混合物を３０分間室温で、次いで４時間還流温度で撹拌する。
混合物を冷却し、３５０ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水を添加する。有機相を沈降によって分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。
４．１ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の生成物を単離する。
融点：２１６〜２１８．５℃。
【００６７】
１１．４．  ７−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
２．５ｇ（６６．１ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．０４ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）のエチル７―クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］−インドール−１−カルボキシレートの溶液に添加する。２．２５ｍｌのメタノールを徐々に撹拌しながら添加し、次いで混合物を５時間加熱して還流する。混合物を氷冷１Ｎ塩酸溶液に注ぎ、不溶性生成物を焼結ガラスでの濾過によって分離し、この生成物を水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。
３．３ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の化合物を白色固体の形態で単離し、これをそのまま以下の工程において使用する。
融点：２１９〜２２０．５℃。
【００６８】
１１．５．  ７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキシアルデヒド
５．７ｇ（６５．６ｍｍｏｌ）の二酸化マンガンを、３００ｍｌのジクロロメタン中の３．３ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の７−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オンの溶液に添加し、反応混合物を２４時間還流温度で撹拌する。
混合物を冷却し、Ｔｅｆｌｏｎョ膜を通して濾過し、固体をジクロロメタンでリンスし、次いで濾液を減圧下で濃縮する。
２．８８ｇ（８．５３ｍｍｏｌ）の化合物を白色固体の形態で単離し、これをそのまま以下の工程において使用する。
融点：２３５〜２３６℃。
【００６９】
１１．６．  ７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリル
１．２７ｇ（１０．９６ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエトキシドカリウムを小分けにして５０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の２．１４ｇ（１０．９６ｍｍｏｌ）の（４−メチルベンゼンスルホニル）メチルイソシアニドの溶液に添加し、反応混合物を３０分間−６０℃で撹拌し、２．８８ｇ（８．５３ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキシアルデヒドを添加し、反応混合物を３時間３０分間−６０℃で撹拌する。９ｍｌのメタノールを添加し、反応混合物をさらに３０分間室温で、そして１時間還流温度で撹拌する。
混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、水、５ｍｌの酢酸および２００ｍｌのジクロロメタンを残渣に添加し、有機相を沈降によって分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。
１．８７ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）の化合物を白色固体の形態で単離し、これをそのまま以下の工程において使用する。
融点：３０５〜３１５℃。
【００７０】
１１．７．  メチル７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセテート
塩化水素を２５０ｍｌのメタノール中の１．８３ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリルの溶液に、溶液が飽和するまで添加し、反応混合物を４時間還流温度で撹拌する。混合物を冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し、２５ｍｌの水および２５ｍｌのメタノールを残渣に添加する。撹拌後、不溶性生成物を濾過によって採集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。
１．００ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）の化合物を白色固体の形態で単離する。
融点：１８８．５〜１９０℃。
【００７１】
１１．８．  ７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド
０．４１ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のジエチルアミンを０℃アルゴン下で、３０ｍｌのトルエン中の２ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）の溶液に添加し、反応混合物を２０分間室温で撹拌し、０．０９５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のメチル７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］−インドール−１−アセテートを添加し、反応混合物を４時間還流温度で撹拌する。
混合物を４℃に冷却し、３ｍｌの水およびジクロロメタンを添加し、溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。水、１Ｍ塩酸および１５０ｍｌのジクロロメタンを残渣に添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する。ジエチルエーテルから再結晶させた後、０．１０ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の化合物を綿毛状外観の白色固体の形態で単離する。
融点：１６７〜１６８℃。
【００７２】
本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理特性を以下の表に示す。
表
【００７３】
【化８】
0004322421.tif 000008
【表１】
0004322421.tif 000009
【表２】
0004322421.tif 000010
【表３】
0004322421.tif 000011
【００７４】
略語
「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」および「Ｐｈ」はそれぞれメチル、エチル、プロピルおよびフェニル基を示す。
「ａｚｅｔｉｄ」、「ｐｙｒｒｏｌｉｄ」、「ｐｉｐｅｒｉｄ」、「ｍｏｒｐｈ」、「ｐｉｐｅｒａｚ」および「ｔｈｉａｚｏｌｉｄ」はそれぞれアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよび１，３−チアゾリジニル基を示す。
【００７５】
本発明の化合物を、治療活性を有する物質としての利点を実証する薬理学的試験に供した。
【００７６】
小脳のω1受容体（１型ベンゾジアゼピン）および脊髄のω2受容体（２型ベンゾジアゼピン）に関しての膜結合の研究
小脳のω1受容体および脊髄のω2受容体に対する化合物の親和性を、Ｓ．Ｚ．  ＬａｎｇｅｒおよびＳ．  Ａｒｂｉｌｌａ（Ｆｕｎｄ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２，  １５９−１７０（１９８８））によって記載される方法の変形に従って、放射リガンドとして［3Ｈ］ジアゼパムの代わりに［3Ｈ］フルマゼニルを使用して測定した。
小脳または脊髄組織を６０秒間それぞれ１２０または３０容量の氷冷緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．４）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ）中でホモジナイズし、次いで、１／３に希釈した後、懸濁物を１ｎＭの濃度の［3Ｈ］フルマゼニル（比活性７８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）および異なる濃度の本発明の化合物とともに、５２５μｌの最終容量でインキュベートする。３０分間０℃でインキュベートした後、試料を減圧下でＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂョフィルターで濾過し、直ちに氷冷緩衝液で洗浄する。［3Ｈ］フルマゼニルの特異的結合を、１μＭの非標識ジアゼパムの存在下で測定する。データを標準法に従って解析し、ＩＣ50濃度（［3Ｈ］フルマゼニルの結合を５０％阻害する濃度）を算出する。
本発明の最も密接に関連する化合物のＩＣ50値は、小脳のω1受容体については５〜１０００ｎＭに、脊髄のω2受容体については２０〜１０００ｎＭにある。
【００７７】
抗不安活性の研究
飲料摂取葛藤試験
抗不安活性を、ラットにおいて、Ｊ．Ｒ．  Ｖｏｇｅｌ，  Ｂ．  ＢｅｅｒおよびＤ．Ｅ．  Ｃｌｏｄｙ（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ（Ｂｅｒｌ．），  ２１，  １−７（１９７１））によって記載される方法に従う飲料摂取葛藤試験で評価する。４８時間水を絶った後、２０回なめる毎に穏やかな電気ショックを与える、不安計（anxiometre）に接続した水ピペットを備えた防音チャンバーにラットを入れる。受けたショックの数が３分間にわたって自動的に計数され、これによって試験した化合物の抗不安活性を評価することが可能になる。結果を、コントロール動物において観察された回数に対して、最小有効用量（ＭＥＤ）（受けたショックの回数の有意な増加を生じる用量）によって表す。
最も活性な化合物のＭＥＤ値は、この試験において、腹腔内経路または経口経路を介して０．１〜１０ｍｇ／ｋｇにある。
【００７８】
高度化十字形迷路における試験
この試験のプロトコルは、Ｓ．  ＰｅｌｌｏｗおよびＳ．  Ｆｉｌｅ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．  （１９８６），  ２４，  ５２５−５２９）によって記載されるプロトコルの改変である。
約２４時間実験室に慣らした後、ラットを別々に中央プラットホームに置き、鼻を閉鎖腕の１つに向け、４分間ビデオカメラを使用して観察する。解放腕において動物が過ごした時間、閉鎖腕および解放腕への侵入の回数、解放腕への侵入の試みの回数、続く回避反応、および解放腕における縁の探索を記録する。結果を各々の動物について：１）装置の４つの腕への侵入の総数に比較しての解放腕への通過の割合、２）試験の総期間（４分間）に比較しての解放腕において過ごした時間の割合、３）動物によってなされた不成功の試みの総数、４）探索の総数として表す。
研究中の生成物を腹腔内または経口で漸増量で投与する。結果を、コントロール動物において観察された行動に比較しての有意な増加（解放腕における活動）または有意な減少（試み）のいずれか生じる最小有効用量（ＭＥＤ）によって表す。
最も活性な化合物のＭＥＤ値は、この試験において、腹腔内経路または経口経路を介して０．１〜２０ｍｇ／ｋｇにある。
【００７９】
催眠活性の研究
化合物の鎮静活性または催眠活性を、ラットの皮質脳波に対する作用を観察することによって、Ｈ．  Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，  Ｒｅｖ．  Ｅ．Ｅ．Ｇ．  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，  １０，  ３，  ２０７−２１４  （１９８０）ならびにＨ．  ＤｅｐｏｏｒｔｅｒｅおよびＭ．  Ｄｅｃｏｂｅｒｔ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  （Ｐａｒｉｓ），  １４，  ２，  １９５〜２６５  （１９８３）によって記載される方法に従って測定した。
研究中の生成物を腹腔内で漸増用量で投与した。最も活性な化合物は、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で睡眠パターンを誘発する。
【００８０】
鎮痙活性の研究
ペンテトラゾールの注射によってラットにおいて誘導される間代性痙攣に関する活性
この試験のプロトコルは、Ｅ．Ａ．  ＳｗｉｎｙａｒｄおよびＪ．Ｈ．  Ｗｏｏｄｈｅａｄ（Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １１１−１２６  （１９８２））によって記載されたプロトコルの改変である。
試験生成物を動物に腹腔内で、２０ｍｇ／ｋｇのペンテトラゾールの静脈注射の３０分前に投与する。注射の直後に、間代性痙攣を示す動物の数を５分間にわたって記録する。
結果を、８〜１０匹のラットの群に各々投与した３または４用量に基づいて、Ｊ．Ｔ．  ＬｉｃｈｔｆｉｅｌｄおよびＦ．  Ｗｉｌｃｏｘｏｎ（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  （１９４９），  ９６，  ９９−１１３）の方法に従って算出したＡＤ50（５０％の動物を保護する用量）として表す。
最も活性な化合物のＡＤ50値は、腹腔内経路または経口経路を介して０．１〜１０ｍｇ／ｋｇにある。
【００８１】
鎮痙活性の研究
マウスにおけるイソニアジド誘導性痙攣に関する活性
化合物の固有の活性を、Ｇ．  Ｐｅｒｒａｕｔ，  Ｅ．  Ｍｏｒｅｌ，  Ｄ．  ＳａｎｇｅｒおよびＢ．  Ｚｉｖｋｏｖｉｃ（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １５６，  １８９−１９６  （１９８８））によって記載されるプロトコルに従って、腹腔注射した試験化合物と同時のイソニアジド（８００ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与によって誘導した痙攣の発症の潜伏時間によって測定する。結果を、８〜１０匹のマウスの群に各々投与した３または４用量に基づいて決定した、コントロール動物に比較してのＡＤ50（最大効果の５０％を生じる用量）として表す。最も活性な化合物のＡＤ50値は、この試験において、腹腔経路を介して１〜２０ｍｇ／ｋｇにあり、化合物に依存して、最大効果は４００％ほど高くあり得る。
【００８２】
本発明の化合物に対して実施した試験の結果は、インビトロにおいて、これらが［3Ｈ］フルマゼニルを、小脳におけるω1特異的結合部位および脊髄におけるω2特異的結合部位から置換し；ＧＡＢＡA−ω部位−塩素チャンネル高分子複合体に位置するω1およびω2部位に対する親和性を示すことを示す。
インビボにおいて、本発明の化合物は、これらの受容体サブタイプに関しての完全なまたは部分的なアゴニストとして挙動する。
本発明の化合物は、抗不安、催眠および鎮痙特性を有する。
その結果、本発明の化合物を、ＧＡＢＡ作動性伝達の障害に関連した病気（不安、睡眠障害、てんかん、痙性、筋拘縮、認識障害、アルコール中毒、タバコまたは薬物に関連した禁断症状などのような）の処置に使用することができる。
本発明の化合物を、パーキンソン病および全ての型の錐体外路性症候群の処置に使用することもできる。
最後に、本発明の化合物を、前投薬において、ならびに麻酔の誘発および／もしくは維持のための一般麻酔薬として、または局所麻酔薬として、所望により他の麻酔薬および／または筋弛緩薬および／または鎮痛薬と組合せて使用することができる。
【００８３】
本発明の化合物を、錠剤、糖衣錠、カプセル（硬ゼラチンカプセルを包含する）、飲用または注射用懸濁液または溶液（シロップまたはアンプルのような）、経皮パッチなどのような、経腸、非経口または経皮投与に適切ないずれかの組成物形態で、適切な賦形剤と組み合わせて、有効成分１〜１０００ｍｇの１日の投与を可能にする用量を含有させて提供することができる。