(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システインまたはその製薬上許容できる塩。
【請求項２】
化合物が製薬上許容できる塩の形をしている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
少なくとも１個のアニオン性対イオンを有する、請求項２記載の製薬上許容できる塩。
【請求項４】
アニオン性対イオンがハライド、カルボキシレート、スルホネート、サルフェート、ホスフェート、ホスホネート、樹脂結合アニオン、オキサイドおよびニトレートより成る群から選ばれる、請求項３記載の製薬上許容できる塩。
【請求項５】
アニオン性対イオンがハライドである、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項６】
ハライドがクロリドである、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項７】
アニオン性対イオンがカルボキシレートである、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項８】
カルボキシレートがホルメート、アセテート、プロピオネート、トリフルオロアセテート、スクシネート、サリシレート、ＤＬ−アスパルテート、Ｄ−アスパルテート、Ｌ−アスパルテート、ＤＬ−グルタメート、Ｄ−グルタメート、Ｌ−グルタメート、グリセレート、スクシネート・立体、ＤＬ−タータレート、Ｄ−タータレート、Ｌ−タータレート、（±）−マンデレート、（Ｒ）−（−）−マンデレート、（Ｓ）−（＋）−マンデレート、シトレート、ムケート、マレエート、マロネート、ベンゾエート、ＤＬ−マレート、Ｄ−マレート、Ｌ−マレート、ヘミマレート、１−アダマンタンアセテート、１−アダマンタンカルボキシレート、フラビアナート、スルホノアセテート、（±）−ラクテート、Ｌ−（＋）−ラクテート、Ｄ−（−）−ラクテート、パモエート、Ｄ−アルファ−ガラクツロネート、グリセレート、ＤＬ−システート、Ｄ−システート、Ｌ−システート、ＤＬ−ホモシステート、Ｄ−ホモシステート、Ｌ−ホモシステート、ＤＬ−システエート、Ｄ−システエート、Ｌ−システエート、（４Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シクロプロパン−１，１−ジカルボキシレート、２，２−ジメチルマロネート、スクアラート、チロシンアニオン、プロリンアニオン、フマレート、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート、ホスホノアセテート、カーボネート、ビカーボネート、３−ホスホノプロピオネート、ＤＬ−ピログルタメート、Ｄ−ピログルタメートおよびＬ−ピログルタメートより成る群から選ばれる、請求項７記載の製薬上許容できる塩。
【請求項９】
アニオン性対イオンがスルホネートである、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項１０】
スルホネートがメタンスルホネート、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート、エタンスルホネート、（±）−樟脳スルホネート、ナフタレンスルホネート、１Ｒ−（−）−樟脳スルホネート、１Ｓ−（＋）−樟脳スルホネート、２−メシチレンスルホネート、１，５−ナフタレンジスルホネート、１，２−エタンジスルホネート、１，３−プロパンジスルホネート、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホネート、ビフェニルスルホネート、イセチオネートおよび１−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホネートより成る群から選ばれる、請求項９記載の製薬上許容できる塩。
【請求項１１】
アニオン性対イオンがサルフェートである、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項１２】
サルフェートがサルフェート、一カリウムサルフェート、一ナトリウムサルフェートおよび水素サルフェートより成る群から選ばれる、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項１３】
アニオン性対イオンがホスフェートである、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項１４】
ホスフェートがホスフェート、二水素ホスフェート、カリウム水素ホスフェート、二カリウムホスフェート、カリウムホスフェート、ナトリウム水素ホスフェート、二ナトリウムホスフェート、ナトリウムホスフェート、カルシウム二水素ホスフェート、カルシウムホスフェート、カルシウム水素ホスフェート、三塩基性カルシウムホスフェートおよびヘキサフルオロホスフェートより成る群から選ばれる、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項１５】
アニオン性対イオンがホスホネートである、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項１６】
ホスホネートがビニルホスホネート、２−カルボキシエチルホスホネートおよびフェニルホスホネートより成る群から選ばれる、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項１７】
アニオン性対イオンが樹脂結合アニオンである、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項１８】
樹脂結合アニオンがポリアクリレート樹脂およびスルホン化ポリ（スチレンジビニルベンゼン）樹脂より成る群から選ばれる、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項１９】
樹脂結合アニオンがポリアクリレートから成る樹脂である、請求項１８記載の製薬上許容できる塩。
【請求項２０】
樹脂結合アニオンがジビニルベンゼンで架橋されたポリアクリレートから成る樹脂である、請求項１９記載の製薬上許容できる塩。
【請求項２１】
樹脂結合アニオンがスルホン化ポリ（スチレンジビニルベンゼン）から成る樹脂である、請求項１８記載の製薬上許容できる塩。
【請求項２２】
樹脂結合アニオンがジビニルベンゼンで架橋されたスルホン化ポリ（スチレンジビニルベンゼン）から成る樹脂である、請求項２１記載の製薬上許容できる塩。
【請求項２３】
アニオン性対イオンがニトレートである、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項２４】
少なくとも１個のカチオン性対イオンを有する、請求項４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項２５】
カチオン性対イオンがアンモニウムカチオン、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、遷移金属カチオンおよび樹脂結合カチオンより成る群から選ばれる、請求項２４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項２６】
カチオン性対イオンがアンモニウムカチオンである、請求項２５記載の製薬上許容できる塩。
【請求項２７】
アンモニウムカチオンがアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、エタノールアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、グアニジニウムおよびエチレンジアンモニウムの各カチオンより成る群から選ばれる、請求項２６記載の製薬上許容できる塩。
【請求項２８】
カチオン性対イオンがアルカリ金属カチオンである、請求項２５記載の製薬上許容できる塩。
【請求項２９】
アルカリ金属カチオンがリチウムカチオン、ナトリウムカチオン、カリウムカチオンおよびセシウムカチオンより成る群から選ばれる、請求項２８記載の製薬上許容できる塩。
【請求項３０】
カチオン性対イオンがアルカリ土類金属カチオンである、請求項２５記載の製薬上許容できる塩。
【請求項３１】
アルカリ土類金属カチオンがベリリウムカチオン、マグネシウムカチオンおよびカルシウムカチオンより成る群から選ばれる、請求項３０記載の製薬上許容できる塩。
【請求項３２】
カチオン性対イオンが遷移金属カチオンである、請求項２５記載の製薬上許容できる塩。
【請求項３３】
遷移金属カチオンが亜鉛カチオンである、請求項３２記載の製薬上許容できる塩。
【請求項３４】
カチオン性対イオンが樹脂結合カチオンである、請求項２５記載の製薬上許容できる塩。
【請求項３５】
樹脂結合カチオンがカチオン官能化ポリ（スチレンジビニルベンゼン）樹脂である、請求項３４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項３６】
樹脂結合カチオンがアミン化ポリ（スチレンジビニルベンゼン）樹脂である、請求項３４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項３７】
樹脂結合カチオンがカチオン官能化ポリアクリル系樹脂である、請求項３４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項３８】
樹脂結合カチオンがアミン化ポリアクリル系樹脂である、請求項３４記載の製薬上許容できる塩。
【請求項３９】
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この出願は、ここで参照することにより本明細書に含められる、２０００年３月２４日に出願された米国仮特許出願第６０／１９１，９２３号の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の背景）
発明の分野
本発明は、酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なアミジノ（ａｍｉｄｉｎｏ）化合物に関する。
【０００３】
関連技術
アセチルコリンにより引き起こされる血管弛緩が血管内皮に依存性であることは１９８０年代の初期以来知られている。今では酸化窒素（ＮＯ）であることが知られている内皮誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）は、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によって血管内皮の中に生成せしめられる。ＮＯの血管拡張剤としての活性は１００年を優に超える年数の間知られている。加えて、ＮＯはアミルニトライト、グリセリルトリニトレートおよび他のニトロ血管拡張剤に由来する活性種である。ＥＤＲＦのＮＯとしての同定は生化学的経路の発見と一致し、その経路によってＮＯが酵素ＮＯシンターゼでアミノ酸Ｌ−アルギニンから合成される。
【０００４】
酸化窒素は可溶性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激物質である。内皮依存性弛緩に加えて、ＮＯは食細胞の細胞毒性および中枢神経系における細胞−対−細胞伝達を含めて多数の生物学的作用に関係する。
【０００５】
ＮＯシンターゼには、次のとおり、少なくとも３つのタイプのものがある：
【０００６】
（ｉ）ＮＯを受容体また物理的刺激に応答して放出する、内皮中に見いだされる構成Ｃａ++／カルモジュリン依存性酵素。
【０００７】
（ｉｉ）ＮＯを受容体また物理的刺激に応答して放出する、脳内に見いだされる構成Ｃａ++／カルモジュリン依存性酵素。
【０００８】
（ｉｉｉ）エンドトキシンおよびサイトカイン類によって、血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞および多数の他の細胞の活性化後に誘発されるＣａ++依存性酵素。一度発現したこの誘導性酸化窒素シンターゼ（以後、“ｉＮＯＳ”）は、ＮＯを長期間にわたって連続的に生成させる。
【０００９】
２種の上記構成酵素の各々によって放出されるＮＯは、幾つかの生理学的反応の基礎をなす形質導入機構として作用する。誘導性酵素によって生成せしめられるＮＯは、腫瘍細胞および浸入微生物の細胞毒性分子である。また、過剰のＮＯ生成の悪影響、特に異常な血管拡張および組織損傷は、主として、ｉＮＯＳによって合成されたＮＯの結果であろうことも明らかである。
【００１０】
ＮＯが関節炎のようなある種特定の状態の結果として起こる軟骨の変性に関係しているだろうという成長体の証拠が存在し、またＮＯ合成はリュウマチ性関節炎および変形性関節症において増すことも知られている。
【００１１】
治療用に提案されたＮＯシンターゼ阻害剤のあるものは非選択性である；それらは構成性および誘導性の両ＮＯシンターゼを阻害する。このような非選択性ＮＯシンターゼ阻害剤の使用は、高血圧症および起こり得る血栓症と組織損傷を含めて構成ＮＯシンターゼの過阻害という潜在的に重大な結果を回避するために、大きな注意を払うことを必要とする。特に、毒素ショック治療のための、Ｌ−ＮＭＭＡの治療使用の場合、患者は、その治療の間ずっと、連続血圧モニターに付されなければならないことが勧められてきた。かくして、非選択性ＮＯシンターゼ阻害剤には、適切な予防措置を講ずるという条件で、治療上の有用性があるが、ＮＯシンターゼ阻害剤が誘導性ＮＯシンターゼをＮＯシンターゼの構成同質異性体（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ｉｓｏｆｏｒｍ）よりもかなり大きい程度まで阻害するという意味で選択性であるそれらＮＯシンターゼ阻害剤は、治療上の利益がさらに大きく、かつより使用しやすいと思われる（Ｓ．ＭｏｎｃａｄａおよびＥ．ＨｉｇｇｓのＦＡＳＥＢ  Ｊ．、９、１３１９−１３３０、１９９５）。
【００１２】
次の個々の刊行物が、酸化窒素の合成を阻害し、そして酸化窒素シンターゼの誘導性同質異性体を優先的に阻害する化合物を開示している：
【００１３】
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９６／３５６７７号
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９６／３３１７５号
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９６／１５１２０号
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５／１１０１４号
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５／１１２３１号
【００１４】
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９９／４６２４０号
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５／２４３８２号
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９４／１２１６５号
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９４／１４７８０号
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９３／１３０５５号
【００１５】
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９９／６２８７５号
欧州特許第ＥＰ０４４６６９９Ａ１号
米国特許第５，１３２，４５３号
米国特許第５，６８４，００８号
米国特許第５，８３０，９１７号
【００１６】
米国特許第５，８５４，２５１号
米国特許第５，８６３，９３１号
米国特許第５，９１９，７８７号
米国特許第５，９４５，４０８号
米国特許第５，９８１，５１１号。
【００１７】
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５／２５７１７号明細書は、ある種特定のアミジノ誘導体を、誘導性酸化窒素シンターゼを阻害するに当たって有用であるとして開示している。
【００１８】
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９９／６２８７５号明細書は、さらなるアミジノ化合物を、誘導性酸化窒素シンターゼを阻害するに当たって有効であるとして開示している。
【００１９】
（発明の概要）
変形性関節症のモデルであるヒトの軟骨外植検定においてｉＮＯＳ阻害剤として非常に効きめがあるという利点を有する化合物が、今や見いだされた。同時に、本発明の化合物は、驚くべきことに、テスト系において、特にＷＯ９５／２５７１７号明細書の化合物に比較して、ある種特定の非標的器官に浸透できない。標的器官（軟骨）と他の器官との間に予想されるアクセスにおけるこの驚くべき弁別は、本発明の化合物の予想外の利点である。
【００２０】
本発明は、１つの広い面において、新規な化合物、製薬組成物、および酸化窒素合成の阻害または調整を必要とする被験者において、酸化窒素シンターゼの誘導性同質異性体を、酸化窒素シンターゼの構成同質異性体以上に優先的に阻害または調整する化合物を投与することによって、そのような酸化窒素合成を阻害または調整するために、上記の化合物および組成物を使用する方法に関する。また、酸化窒素レベルを下げることを必要とする被験者において、そのような酸化窒素レベルを低下させることが、本発明のもう１つの目的である。本発明の化合物は有効な酸化窒素シンターゼ阻害活性を有し、酸化窒素の合成または過合成が１つの寄与部分をなす疾病または状態の治療または予防において有効であると予想される。
【００２１】
本発明は、１つの態様において、式１：
0004205340.tif 000002
【００２２】
に相当する構造を有する化合物またはその塩を提供する：但し、上記の式において：
【００２３】
Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選ばれ；
【００２４】
Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルおよびＣ1−Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルより成る群から選ばれ；
【００２５】
Ｒ3およびＲ8に関し：
【００２６】
Ｒ8は−ＯＲ14および−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）より成る群から選ばれ；そしてＲ3は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ17、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ18および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ19より成る群から選ばれるか；または
【００２７】
Ｒ8は−Ｎ（Ｒ20）−であり、そしてＲ3は−Ｃ（Ｏ）−であり、この場合Ｒ8とＲ3とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成するか；または
【００２８】
Ｒ8は−Ｏ−であり、そしてＲ3は−Ｃ（Ｒ21）（Ｒ22）−であり、この場合Ｒ8とＲ3とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成し；
【００２９】
Ｒ3が−Ｃ（Ｒ21）（Ｒ22）−であるならば、Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ23であるか；さもなければＲ4は−Ｈであり；
【００３０】
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルより成る群から選ばれ；
【００３１】
Ｒ9およびＲ10は、独立に、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルより成る群から選ばれ；
【００３２】
Ｒ11およびＲ12に関し：
【００３３】
Ｒ11は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ24および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ25より成る群から選ばれ；そしてＲ12は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ26および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ27より成る群から選ばれるか；または
【００３４】
Ｒ11は−Ｏ−であり、そしてＲ12は−Ｃ（Ｏ）−であり、この場合Ｒ11とＲ12とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成するか；または
【００３５】
Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ12は−Ｏ−であり、この場合Ｒ11とＲ12とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成し；そして
【００３６】
Ｒ13はＣ1アルキルであり；
【００３７】
Ｒ14は−ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ；ここでＲ14がＣ1−Ｃ6アルキルであるとき、Ｒ14は、場合によって、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の部分によって置換されており；
【００３８】
Ｒ15およびＲ16に関し：
【００３９】
Ｒ15は−Ｈ、アルキルおよびアルコキシより成る群から選ばれ；そしてＲ16は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ27a、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ28および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ29より成る群から選ばれ；ここでＲ15およびＲ16が、独立に、アルキルまたはアルコキシであるとき、Ｒ15およびＲ16は、独立に、場合によって、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の部分によって置換されているか；または
【００４０】
Ｒ15は−Ｈであり；そしてＲ16はシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれ；
【００４１】
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ27a、Ｒ28およびＲ29は、独立に、−Ｈおよびアルキルより成る群から選ばれ、ここでアルキルは、場合によって、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の部分によって置換されており；そして
【００４２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ27a、Ｒ28およびＲ29がいずれも、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる部分であるとき、その部分は、場合によって、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基によって置換されている。
【００４３】
もう１つの態様は、炎症関連疾患の治療または予防を必要とする被験者を、炎症関連疾患治療量または同予防量の本発明の化合物で治療することを含む、炎症関連疾患の治療または予防方法を提供する。
【００４４】
さらにもう１つの態様において、本発明は、式１の化合物の製造方法であって、式２２：
0004205340.tif 000003
【００４５】
に相当する構造を有するジアミンまたはその塩を、式２３：
0004205340.tif 000004
【００４６】
（式中、Ｒ31はＣ1−Ｃ6アルキルである。）
【００４７】
に相当する構造を有するアルキルアセトイミデートにより処理することを含む上記の方法を提供する。上記処理は、所望によっては、酸または塩基の存在下で、好ましくは塩基の存在下で行うことができる。
【００４８】
本発明は、さらなる態様において、式２２：
0004205340.tif 000005
【００４９】
（式中、Ｒ30は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ17、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ18および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ19より成る群から選ばれ、そして他の置換基は前記で定義されたとおりである。）
【００５０】
に相当する構造を有するジアミン化合物またはその塩の製造方法であって、式２４：
0004205340.tif 000006
【００５１】
（式中、Ｒ33は−Ｈおよび保護されたアミノ基より成る群から選ばれ；またＲ32は保護されたアミノ基であり；そしてＲ14は−ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ；ここでＲ14がＣ1−Ｃ6アルキルであるとき、Ｒ14は、場合によって、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の部分によって置換されている。）
【００５２】
に相当する構造を有する保護されたジアミン化合物またはその塩を処理することを含み、ここでその処理は脱保護基剤を用いて行われ、それによって前記ジアミン化合物を生成させる上記の方法が提供される。
【００５３】
（発明の詳しい説明）
式１の化合物は、とりわけ、被験者の炎症の治療に、または他の酸化窒素シンターゼ媒介疾患の治療に、例えば痛みおよび頭痛の治療で鎮痛薬として、または発熱治療のための解熱薬として有効である。例えば、本発明の化合物は、限定されるものではないが、リュウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リュウマチ性関節炎、腸性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎および発熱性関節炎を含めて関節炎を治療するのに有効である。本発明の化合物がＬ−アルギニンからのＮＯ生成を阻害する際に利点を提供する状態に、関節炎状態がある。
【００５４】
本発明の化合物は、喘息、気管支炎、月経痙攣（例えば月経困難症）、早産、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、火傷、日焼け、皮膚炎のような皮膚関連の状態、膵臓炎、肝炎、並びに白内障手術および屈折矯正手術のような眼の手術からのものを含めて手術後炎症の治療においてさらに有効である。本発明の化合物は、また、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎のような胃腸の状態を治療するのにも有効であると思われる。本発明の化合物は、結腸直腸癌、乳房、肺、前立腺、膀胱、子宮頚および皮膚の癌のような癌の予防または治療に有効であるだろう。本発明の化合物は、血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、悪性リンパ腫、硬皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、リューマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含めて神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含めて白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、傷害後発生膨化、心筋虚血等のような疾患のおける炎症および組織損傷を治療する際に有効であろう。本発明の化合物は、また、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症のような眼の病気、並びに眼の組織に対する急性傷害に関連した炎症および痛みの治療においても有効であろう。本発明の化合物の用途の中でも、緑内障の治療が、特に緑内障の症状が、酸化窒素が媒介する神経の損傷におけるような酸化窒素の生成によって引き起こされる場合に、特に興味の引かれるものである。本発明の化合物は、また、ウイルス性感染症および嚢胞性線維症と関連があるもののような肺の炎症の治療でも有効であるだろう。本発明の化合物は、また、アルツハイマー病を含めて皮質痴呆のようなある種特定の中枢神経系の疾患、および卒中、虚血および外傷に由来する中枢神経系の損傷の治療にも有効だろう。本発明の化合物は、有害な副作用が有意に少ないという追加の利益を伴って、関節炎治療用のような抗炎症剤として有用である。これらの化合物は、また、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素ショック症候群およびアテローム硬化症の治療でも有効であろう。これらの化合物は、また、限定されるものではないが、術後痛、歯痛、筋肉痛および癌由来の痛みのような痛みの治療でも有効であろう。本発明の化合物は、アルツハイマー病のような痴呆の予防に有効であると思われる。
【００５５】
これらの化合物は、また、ヒトの治療に有効である外に、哺乳動物、齧歯動物等を含めてコンパニオンアニマル、外来動物および家畜の獣医学治療にも有効である。より好ましい動物に馬、犬および猫がある。
【００５６】
本発明の化合物は、また、共同療法において、一部または完全に、他の常用の抗炎症療法に代えて、ステロイド類、ＮＳＡＩＤ類、ＣＯＸ−２選択性阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ4拮抗薬およびＬＴＡ4ヒドロラーゼ阻害剤のようなものと共に使用してもよい。
【００５７】
本発明の化合物がＮＯ阻害を抑制する際に利点を与える他の状態を挙げると、心臓血管虚血、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、鬱血性心不全、心筋炎、アテローム性硬化症、偏頭痛、緑内障、大動脈瘤、逆流性食道炎、下痢、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、肺気腫、喘息、気管支拡張症、痛覚過敏症（異痛症）、脳虚血（局所虚血、血栓症発作および全体虚血（例えば、心停止に対して二次）の両者）、多発性硬化症、およびＮＯで媒介される他の中枢神経系疾患、例えばパーキンソン病がある。ＮＯ阻害が有効であるだろうさらなる神経変性疾患としては、低酸素症、低血糖症、てんかんのような疾患における、並びに（脊髄および頭部外傷のような）中枢神経系（ＣＮＳ）の外傷、高圧酸素発作および同毒性、痴呆、例えば初老期痴呆およびＡＩＤＳ関連痴呆、カヘキシー、シドナム舞踏病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、コルサコフ病、脳血管障害に関係する痴愚、睡眠障害、分裂病、鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）関連の鬱病または他の症状、不安および敗血症性ショックの場合における神経変性または神経壊死が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物は、また、体形成痛（侵害受容的か神経障害的かのいずれか）を含めて急性および慢性の両痛みの治療においても有効である。酸化窒素阻害剤は、一般的なＮＳＡＩＤまたはオピオイド鎮痛薬を投与するのが普通であろう神経障害的痛みを含めていかなる事態においても用いることができるだろう。
【００５９】
本発明の化合物で治療するのが有利であるさらに他の疾患または状態に、遅延オピエート鎮痛薬を必要とする患者におけるオピエート耐性、およびベンゾジアゼピン類を服用する患者におけるベンゾジアゼピン耐性、並びに他の中毒挙動、例えばニコチン中毒、アルコール中毒および摂食障害の治療または予防がある。本発明の化合物および方法は、また、休薬症状の治療または予防、例えばオピエート、アルコールまたは煙草中毒からの休薬症状の治療または予防においても有効である。本発明の化合物は、また、治療で抗菌剤または抗ウイルス剤と組み合わせるときに組織の損傷を防ぐのにも有効である可能性がある。
【００６０】
本発明の化合物は、また、広範囲の薬剤；ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２のようなサイトカイン類による治療；および移植治療における短期免疫抑制に対する補助薬によって誘発される敗血症性および／または中毒性の出血性ショックに関連する全身性低血圧症を含めて、Ｌ−アルギニンからのＮＯ生成を抑制する際にも有効である。
【００６１】
本発明は、さらに、新生物の治療および予防のための、本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物および方法によって治療可能または予防可能な新生物を挙げると、脳癌、骨癌、白血病、リンパ腫、基底細胞癌のような上皮細胞誘導新生物（上皮癌）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌のような胃腸癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、並びに扁平細胞癌および基底細胞癌のような皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、および体全体を通じて上皮細胞を作る他の既知の癌がある。新生物は、胃腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、並びに扁平細胞癌および基底細胞癌のような皮膚癌から選ばれるのが好ましい。本発明の化合物および方法は、また、放射線療法で生ずる線維症を治療するのにも使用できる。本発明の化合物および方法は、家族性腺腫性ポリポージス（ＦＡＰ）によるものを含めて腺腫様ポリープを有する被験者を治療するのに使用することができる。さらに、本発明の化合物および方法は、ＦＡＰの危険がある患者にポリープができないようにするために使用することができる。
【００６２】
本発明の化合物の他の抗腫瘍薬との連結治療は相乗効果を生むか、或いはまた治療効力に必要な副作用原因剤の治療用量を少なくすることによって、または副作用原因剤により引き起こされる有毒な副作用の症状を直接減ずることによって、化学療法関連の有毒な副作用を減らす。本発明の化合物は、さらに、放射線療法に対する、副作用減らすか、または効力を高めるための補助剤として有効である。本発明において、本発明の化合物と治療上組み合わせることができる他の薬剤としては、酵素のシクロオキシゲナーゼ−２（“ＣＯＸ−２”）を阻害することができる任意の治療剤が挙げられる。このようなＣＯＸ−２阻害剤は、酵素・シクロオキシゲナーゼ−１（“ＣＯＸ−１”）に比較してＣＯＸ−２を選択的に阻害するのが好ましい。このようなＣＯＸ−２阻害剤は“ＣＯＸ−２選択的阻害剤”として知られている。さらに好ましくは、本発明の化合物は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤と治療上組み合わせることができ、この場合試験管内テストで、ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ−１の阻害に比較して少なくとも１０：１、さらに好ましくは少なくとも３０：１、それよりもさらに好ましくは少なくとも５０：１の比率でＣＯＸ−２を選択的に阻害する。本発明の化合物と治療上での組み合わせに有効なＣＯＸ−２選択的阻害剤を挙げると、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、ＡＢＴ−９６３（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／２４７１９号に記載）、またはメロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）がある。本発明の化合物は、また、有利なことに、ＣＯＸ−２選択的阻害剤のプロドラッグ、例えばパレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）と治療上組み合わせて使用することができる。
【００６３】
本発明の化合物と組み合わせる際に有効な他の化学療法剤は、例えば次の非包括的かつ非限定的リストから選ぶことができる。
【００６４】
アルファ−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチフォル酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ナトリウムブレキナー（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸シタラビンステアレート、シタラビンコンジュゲート類、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザクアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｅｎｅ）、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン（ｎｏｒｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトトリキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシン蛋白質キナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴ、ウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド同族体、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベルトラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファン（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプタチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾーロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）、トリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ）、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａアニソマイシン類（ａｎｉｓｏｍｙｃｉｎｓ）、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、アジノマイシン−Ａ（ａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ａ）、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｘｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ブリオスタチン−１（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ−１）、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ−Ａ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏ���ｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシン−Ａ１（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ−Ａ１）、エスペラミシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン−Ａ（ｇｒｅｇａｔｉｎ−Ａ）、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ヘルビマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イルジン類（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン（ｋａｚｕｓａｍｙｃｉｎ）、ケサリルホジン類（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ−２３０３、メノモガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラウビシン（ｐｉｒａｕｂｉｃｉｎ）、ポロトラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダマイシンＡ（ｐｙｒｉｎｄａｍｙｃｉｎ）、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランジシン−Ａ（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ−Ａ）、スパルソマイシン（ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ）、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステッフィマイシンＢ（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、トラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリンＡ（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ  Ａ）、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４  ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アルファ−カロチン、アルファ−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アンフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アンジオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチ−ネオプラストン  Ａ１０（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ  Ａ１０）、アンチ−ネオプラストンＡ２、アンチ−ネオプラストンＡ３、アンチ−ネオプラストンＡ５、アンチ−ネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｉｎ  ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）、アスパラギナーゼ、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラサイリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＬＭ−２３０１５、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、Ｂｒｉｓｔｏ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、ベスターホウ素−１０（Ｖｅｓｔａｒ  ｂｏｒｏｎ−１０）、ブロモフォスファミド（ｂｒｏｍｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、塩酸カラメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌル（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１１、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ（ｃｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎ  Ｂ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、サイトサイチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン−Ｂ（ｄｉｄｅｍｎｉｎ−Ｂ）、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロールエンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エルゴタミン（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エトレチネート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリフォラン（ｇｒｉｆｏｌａｎ）ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、��ｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕｋａ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣｌ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｉｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｒｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトクイドン（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ）、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸類、Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム（ｎａｆａｚａｔｒｏｎ）、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣｌ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣｌ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣｌ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣｌ  ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オクイザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、エファモールポルフィリン（Ｅｆａｍｏｌ  ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プログルミド（ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）、インビトロン・プロテアーゼネキシンＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｎ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｎｅｘｉｎ  Ｉ）、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ−Ｐ）、レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ  ＆  Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール（ｔａｘｏｌ）、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール（ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ）、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィザノリド類（ｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅｓ）、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  ＹＭ−５３４、ウログアニリン（ｕｒｏｇｕａｎｙｌｉｎ）、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｕｔｉｎｅ）、シクロホスファミド、９−アミノ−２−（Ｓ）−カンプトテシン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ：Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、デカペプチル（ｄｅｃａｐｅｐｔｙｌ：トリプトレリン［ｔｒｙｐｔｏｒｅｌｉｎ］）、またはオメガ−３脂肪酸。
【００６５】
本発明の化合物との組み合わせ療法で使用することができる放射線防護剤の例を挙げると、ＡＤ−５、アドクノン（ａｄｃｈｎｏｎ）、アミフォスチン同族体（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、デトックス（ｄｅｔｏｘ）、ジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）、Ｉ−１０２、ＭＭ−１５９、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン類、ＴＧＡ−Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、チプロチモド（ｔｉｐｒｏｔｉｍｏｄ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ＷＲ−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、経皮性ケトフロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、スーパーオキシドジスムターゼ・チロン（Ｃｈｉｒｏｎ）、およびスーパーオキシドジスムターゼ・エンゾン（Ｅｎｚｏｎ）がある。
【００６６】
本発明の化合物は、また、血管形成関連疾患または状態、例えば腫瘍増殖、転移、黄斑変性およびアテローム性動脈硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）の治療または予防においても有効である。
【００６７】
さらなる態様において、本発明は、緑内障のような目の疾患または状態の治療または予防のための治療上の組み合わせを提供する。例えば、本発明の化合物は、緑内障に悩んでいる患者の眼圧を下げる薬物との治療上の組み合わせにおいて有利に使用される。このような眼圧低下薬物を限定することなく挙げると、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラボプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）またはウノプロストール（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）がある。本発明の化合物と、それにプラスされる眼圧低下薬物との治療上の組み合わせは、各々が異なる機構に影響を及ぼすことによってその効果を達成すると考えられるが故に有効である。
【００６８】
本発明のもう１つの組み合わせにおいては、本発明の化合物は、ベンゾチエピン（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎｅ）薬またはベンゾチアゼピン（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｅｐｉｎｅ）抗高脂肪血症薬のような抗高脂肪血症薬またはコレステロール低下薬との治療上の組み合わせにおいて使用することができる。本発明の治療上の組み合わせにおいて有効なベンゾチエピン抗高脂肪血症薬の例は、ここで参照することにより本明細書に含められる米国特許第５，９９４，３９１号明細書に見いだすことができる。ある種のベンゾチアゼピン抗高脂肪血症薬は、ＷＯ９３／１６０５５号明細書で記載されている。あるいはまた、本発明の化合物との組み合わせにおいて有効な抗高脂肪血症薬またはコレステロール低下薬は、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤であることができる。この治療上の組み合わせで有効なＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の例を個々に挙げると、ベンフルオレックス（ｂｅｎｆｌｕｏｒｅｘ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プロバスタチン（ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−９７２０（ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９７／０６８０２号明細書に記載）、ＺＤ−４５２２（カルシウム塩についてＣＡＳ  Ｎｏ．１４７０９８−２０−２；ナトリウム塩についてＣＡＳ  Ｎｏ．１４７０９８−１８−８；欧州特許第ＥＰ５２１４７１号に記載）、ＢＭＳ  １８０４３１（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２９８２９−０３−４）またはＮＫ−１０４（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４１７５０−６３−２）がある。本発明の化合物と、それに加えられる抗高脂肪血症薬またはコレステロール低下薬との治療上の組み合わせは、例えば血管中のアテローム硬化性病変が形成される危険を下げるときに有効である。例えば、アテローム硬化性病変は、血管中の炎症部位で始まることが多い。抗高脂肪血症薬またはコレステロール低下薬が、血液中の脂質レベルを低下させることによって、アテローム硬化性病変が形成される危険を下げることは立証されている。本発明を１つだけの作用機構に限定するものではないが、この組み合わせの化合物は、１つの機構として、例えば血中脂質レベルの低下と相俟って血管の炎症を低下させることによって、アテローム硬化性病変の改善された制御を提供するように協力して働くと考えられる。
【００６９】
本発明のもう１つの態様において、本発明の化合物は、偏頭痛のような中枢神経の状態または障害の他の治療用化合物または療法との組み合わせにおいて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、カフェイン、５−ＨＴ−１Ｂ／１Ｄ作動薬（例えば、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）、リザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）、アルモトリプタン（ａｌｍｏｔｒｉｐｔａｎ）またはフロバトリプタン（ｆｒｏｖａｔｒｉｐｔａｎ））、ドーパミンＤ４拮抗薬（例えば、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ））、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンナトリウム、イソメテプテン、ジクロラールフェナゾン、ブタルビタール、麦角アルカロイド（例えば、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、エルゴノビンまたはメチルエルゴノビン）、三環式抗うつ薬（例えば、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン）、セロトニン作動性拮抗薬（例えば、メチセルギドまたはシプロヘプタジン）、ベータ−アドレナリン作動性拮抗薬（例えば、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、チモロール、アテノロール、ナドロールまたはメトプロロール）、またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、フェネルジンまたはイソカルボキサジド）と治療上組み合わせて使用することができる。
【００７０】
さらなる態様は、本発明の化合物とオピオイド化合物との治療上の組み合わせを提供する。この組み合わせで有効なオピオイド化合物は、限定なしで挙げると、モルヒネ、メサドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロヒドロキシコデイノン、ペンタゾシン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、エトルフィン、レボルファノール、フェンタニール、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、ＤＡＭＧＯ、ブトルファノール、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＣＴＯＰ、ジプレノルフィン、ベータ−フナルトレキサミン（ｂｅｔａ−ｆｕｎａｌｔｒｅｘａｍｉｎｅ）、ナロキソナジン（ｎａｌｏｘｏｎａｚｉｎｅ）、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン（ｂｒｅｍａｚｏｃｉｎｅ）、エチルケトシクラゾシン、Ｕ５０，４８８、Ｕ６９，５９３、スピラドリン（ｓｐｉｒａｄｏｌｉｎｅ）、ノルビナルトルフィミン（ｎｏｒｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ）、ナルトリンドール（ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ）、ＤＰＤＰＥ、［Ｄ−ｌａ2，ｇｌｕ4］デルトルフィン（［Ｄ−ｌａ2，ｇｌｕ4］ｄｅｌｔｏｒｐｈｉｎ）、ＤＳＬＥＴ、メトエンケファリン、ロイエンカファリン（ｌｅｕ−ｅｎｋａｐｈａｌｉｎ）、ベータ−エンドルフィン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢおよびアルファ−ネオエンドルフィンがある。本発明とオピオイド化合物との組み合わせにとっての１つの長所は、本発明の化合物はオピオイド化合物の用量の減少を可能にし、それによってオピオイド中毒のようなオピオイドの副作用の危険やひどさが軽減されるということである。
【００７１】
用語「アルキル」は、単独または組み合わせで、線状または分枝鎖状の、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を含む、さらに好ましくは１〜約６個の炭素原子を含む非環式アルキル基を意味する。「アルキル」は、また、３〜約７個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子を含む環式アルキル基も包含する。これらアルキル基は、場合によって、以下において定義される基で置換されていることができる。このようなアルキル基の例に、メチル、エチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、アミノペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル等がある。
【００７２】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つという多さで二重結合を含んでいる線状または分枝鎖状の不飽和非環式炭化水素基を指す。このような基は２〜約６個の炭素原子、好ましくは２〜約４個の炭素原子、さらに好ましくは２〜約３個の炭素原子を含む。このアルケニル基は、場合によって、以下において定義される基で置換されていてもよい。適したアルケニル基の例に、プロペニル、２−クロロプロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イルおよびオクテン−１−イル等がある。
【００７３】
用語「アルキニル」は、１つまたは２つ以上という多さで三重結合を含んでいる線状または分枝鎖状の不飽和非環式炭化水素基を指し、このような基は２〜約６個の炭素原子、好ましくは２〜約４個の炭素原子、さらに好ましくは２〜約３個の炭素原子を含んでいる。このアルキニル基は、場合によって、以下において定義される基で置換されていてもよい。適したアルキニル基の例に、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基等がある。
【００７４】
用語「アルコキシ」は、メトキシ基のような、各々１〜約６個の炭素原子、好ましくは１〜約３個の炭素原子のアルキル部分を有する線状または分枝鎖状のオキシ含有基を包含する。用語「アルコキシアルキル」も、１つまたは２つ以上のアルコキシ基をアルキル基に結合して、即ちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するためにそのように結合して有するアルキル基を包含する。このような基の例に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシアルキル基がある。「アルコキシ」基は、これをフルオロ、クロロまたはブロモのような１個または２個以上のハロ原子でさらに置換して「ハロアルコキシ」基を与えることができる。このような基の例に、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよびフルオロプロポキシがある。
【００７５】
用語「アルキルチオ」は、炭素原子１〜約６個の線状または分枝鎖状のアルキル基を二価の硫黄原子に結合して含んでいる基を包含する。「低級アルキルチオ」の例はメチルチオ（ＣＨ3−Ｓ−）である。
【００７６】
用語「アルキルチオアルキル」は、アルキル基に結合されているアルキルチオ基を包含する。このような基の例にメチルチオメチルがある。
【００７７】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。
【００７８】
用語「ヘテロサイクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、１個または２個以上の炭素原子がＮ、Ｓ、ＰまたはＯで置換されている、飽和または不飽和の、単環または多環の炭素環を意味する。これは、例えば次の構造：
0004205340.tif 000007
【００７９】
（式中、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2またはＺ3はＣ、Ｓ、Ｐ、ＯまたはＮであり、但しＺ、Ｚ1、Ｚ2またはＺ3のうちの１つは炭素以外のものであるが、二重結合によって他のＺ原子に結合されているとき、または他のＯ若しくはＳ原子に結合されているときはＯまたはＳではない。）
【００８０】
を含む。さらに、随意の置換基はＺ、Ｚ1、Ｚ2またはＺ3に各々がＣであるときだけ結合されることが分かる。用語「ヘテロサイクリル」は、また、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾーリジニル、その他のような完全飽和環構造も包含する。用語「ヘテロサイクリル」は、また、ジヒドロフラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ピローリニル、クロマニル、ジヒドロチオフェニル、その他のような部分的に不飽和の環構造も包含する。
【００８１】
用語「ヘテロアリール」は、完全不飽和複素環を意味する。
【００８２】
「複素環」または「ヘテロアリール」のいずれかにおいて、関心のある分子に対する結合点は、ヘテロ原子の所であることもできるし、或いは環内の他の場所であることができる。
【００８３】
用語「シクロアルキル」は、各環が３〜約７個の炭素原子、好ましくは３〜約５個の炭素原子を含む単環または多環の炭素環を意味する。例を挙げると、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニルおよびシクロヘプチルのような基がある。用語「シクロアルキル」は、さらに、シクロアルキル環がベンゾチエピンの７員複素環式環と共通の炭素環原子を有するスピロ系を包含する。
【００８４】
用語「オキソ」は二重結合した酸素を意味する。
【００８５】
用語「アルコキシ」は、メトキシ基のような、酸素原子に結合されているアルキル基を含む基を意味する。より好ましいアルコキシ基は、１〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルコキシ基」である。なおもさらに好ましいアルコキシ基は、１〜約６個の炭素原子を有する。このような基の例に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシがある。
【００８６】
用語「アリール」は、限定されるものではないが、置換されているか、または置換されていないフェニル、ナフチルまたはアントラセニルを含めて完全不飽和の単環または多環の炭素環を意味する。
【００８７】
用語「組み合わせ療法」は、本発明の明細書に記載される治療上の状態または疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、痛み、炎症、偏頭痛、新生物、血管形成関連状態または疾患、その他を治療するための、２種または３種以上の治療剤の投与を意味する。このような投与は、一定比率の活性成分を有する単一のカプセル、または各活性成分のための、複数の個別のカプセルでのような、実質的に同時様式でのこれら治療剤の共投与を包含する。加えて、このような投与は、また、各タイプの治療剤の逐次様式での使用も包含する。いずれの場合も、この治療養生法は、本明細書に記載される状態または疾患の治療において、薬物の組み合わせの有益な効果を与える。
【００８８】
成句「治療上有効な」は、上記組み合わせ療法において活性成分の合計量を限定することを意図するものである。この合計量は、高脂血症状を軽減または解消するという目標を達成するものである。
【００８９】
本発明は、１つの態様において、式１に相当する構造を有する化合物またはその塩を提供する：
0004205340.tif 000008
【００９０】
式１の構造において、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選ばれる。Ｘは−Ｓ−であるのが好ましい。Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルおよびＣ1−Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルより成る群から選ばれ、この場合これら基は、各々、場合によって、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基により置換されている。Ｒ2は、場合によっては−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選ばれる置換基により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルであるのが好ましい。Ｒ3およびＲ8に関し、Ｒ8は−ＯＲ14および−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）より成る群から選ばれ、そしてＲ3は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ17、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ18および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ19より成る群から選ばれるか；またはＲ8は−Ｎ（Ｒ20）−であり、そしてＲ3は−Ｃ（Ｏ）−であり、この場合Ｒ8とＲ3とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ8は−Ｏ−であり、そしてＲ3は−Ｃ（Ｒ21）（Ｒ22）−であり、この場合Ｒ8とＲ3とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成する。Ｒ3が−Ｃ（Ｒ21）（Ｒ22）−である場合、Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ23であるか；さもなければＲ4は−Ｈである。Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルより成る群から選ばれる。Ｒ9およびＲ10は、独立に、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルより成る群から選ばれる。Ｒ11およびＲ12に関し、Ｒ11は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ24および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ25より成る群から選ばれ、そしてＲ12は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ26および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ27より成る群から選ばれるか；またはＲ11は−Ｏ−であり、そしてＲ12は−Ｃ（Ｏ）−であり、この場合Ｒ11とＲ12とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ11は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ12は−Ｏ−であり、この場合Ｒ11とＲ12とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成する。Ｒ13はＣ1アルキルである。Ｒ14は−ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ、ここでＲ14がＣ1−Ｃ6アルキルであるとき、Ｒ14は、場合によって、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の部分によって置換されている。Ｒ15およびＲ16に関し、Ｒ15は−Ｈ、アルキルおよびアルコキシより成る群から選ばれ、そしてＲ16は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ27a、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ28および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ29より成る群から選ばれ；ここでＲ15およびＲ16が、独立に、アルキルまたはアルコキシであるとき、Ｒ15およびＲ16は、独立に、場合によって、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の部分によって置換されているか；またはＲ15は−Ｈであり；そしてＲ16はシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる。Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、���21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ27a、Ｒ28およびＲ29は、独立に、−Ｈおよびアルキルより成る群から選ばれ、ここでアルキルは、場合によって、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の部分によって置換されている。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ27a、Ｒ28およびＲ29がいずれも、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる部分であるとき、その部分は、場合によって、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基によって置換されている。
【００９１】
１つの好ましい態様において、Ｒ8は−ＯＨである。Ｒ8が−ＯＨであるとき、ＸはＳであるのが好ましい。さらなる態様において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は、独立に、−ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれる。Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10は各々−Ｈであるのが好ましい。Ｒ13はいろいろな基、例えばフルオロメチルまたメチルであることができる。Ｒ1は、場合によって−ＯＨおよびハロゲンより成る群から選ばれる置換基により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルであることができる；Ｒ1は、場合によってハロゲンにより置換されているＣ1アルキルであるのが好ましい；Ｒ1はフルオロメチル、ヒドロキシメチルおよびメチルより成る群から選ばれるのがさらに好ましい。１つの重要な態様において、Ｒ1はメチルであることができる。或いはまた、Ｒ1はフルオロメチルであることができる。もう１つ別の態様では、Ｒ1はヒドロキシメチルであることができる。もう１つの態様において、Ｒ2は、場合によって−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンより成る群から選ばれる置換基により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルである。１つの好ましい態様において、Ｒ2は、場合によってハロゲンにより置換されているＣ1アルキルである。例えば、Ｒ2はメチルであることができる。或いはまた、Ｒ2はフルオロメチルであることができる。さらにもう１つの例では、Ｒ2はヒドロキシメチルであることができる。なおももう１つの態様では、Ｒ2はメトキシメチルであることができる。
【００９２】
本発明の化合物において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11およびＲ12は各々−Ｈであるのが好ましい。この態様では、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は、独立に、−ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれることがさらに好ましい。Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10は各々−Ｈであるのが好ましい。このさらなる態様においては、Ｒ13は、例えばフルオロメチルであることができるか、または、他の例ではＲ13はメチルであることができる。これら例の好ましい化合物において、Ｒ2は、場合によって−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンより成る群から選ばれる置換基により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルである。Ｒ2は、場合によってハロゲンにより置換されているＣ1アルキルであるのが好ましい。１つのこのような例において、Ｒ2はフルオロメチルである。もう１つの例では、Ｒ2はメチルである。或いはまた、Ｒ2はヒドロキシメチルであることができる。これに代わる他の態様では、Ｒ2はメトキシメチルであることができる。
【００９３】
Ｒ13がメチルであるとき、Ｒ1は、例えば−Ｈ、または、場合によって−ＯＨおよびハロゲンより成る群から選ばれる置換基により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルであることができる。ある好ましい態様では、Ｒ1は−Ｈである。或いはまた、Ｒ1は、場合によって−ＯＨおよびハロゲンより成る群から選ばれる置換基により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルであることができる。例えば、Ｒ1はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル異性体またはヘキシル異性体であることができる。例えば、Ｒ1はエチルであることができる。或いはまた、Ｒ1は、場合によって−ＯＨおよびハロゲンより成る群から選ばれる置換基により置換されているＣ1アルキルであることができる；例えば、Ｒ1はメチルであることができる。或いはまた、Ｒ1はフルオロメチルであることができる。これに代わる他の態様では、Ｒ1はヒドロキシメチルであることができる。
【００９４】
もう１つの態様において、Ｒ8は−ＯＲ14であることができる。Ｒ14は前記で定義したとおりであることができる。Ｒ14は、場合によってシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の部分によって置換されているＣ1−Ｃ6アルキルであるのが好ましく；Ｒ14はＣ1−Ｃ3アルキルであるのがさらに好ましく；そしてＲ14はメチルであるのがなおもさらに好ましい。化合物１のさらにもう１つの態様において、Ｒ8は−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）であることができ、ここでＲ15およびＲ16は前記で定義したとおりである。さらにもう１つの態様において、Ｒ8は−Ｎ（Ｒ20）−であることができ、そしてＲ3は−Ｃ（Ｏ）−であることができ、この場合Ｒ8とＲ3とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成している。なおももう１つの態様では、Ｒ8は−Ｏ−であることができ、そしてＲ3は−Ｃ（Ｒ21）（Ｒ22）−であることができ、この場合Ｒ8とＲ3とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成している。
【００９５】
式１の化合物において、Ｒ11は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ24および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ25より成る群から選ばれることができる。Ｒ11は−ＯＨであるのが好ましい。さらなる態様において、Ｒ11が−ＯＨであるとき、Ｒ12は−Ｈである。
【００９６】
しかし、本発明は、また、Ｒ11が−Ｏ−であり、そしてＲ12が−Ｃ（Ｏ）−であり、この場合Ｒ11とＲ12とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成している式１の有用な化合物も提供する。もう１つの有用な態様において、Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ12は−Ｏ−であり、この場合Ｒ11とＲ12とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成している。或いはまた、Ｒ12は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ26および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ27より成る群から選ばれることができる。この代替態様では、Ｒ11は−Ｈであるのが好ましい。
【００９７】
本発明は、また、式１の化合物の製薬上許容できる塩も提供する。例えば、このような製薬上許容できる塩は、本発明の化合物が少なくとも１個のアニオン性対イオンを有するカチオン形態をしているものであることができる。本発明の製薬上許容できる塩で有用なアニオン性対イオンの例には、ハライド、カルボキシレート、スルホネート、サルフェート、ホスフェート、ホスホネート、樹脂結合アニオン、オキサイドおよびニトレートがある。アニオン性対イオンがハライドであるとき、それは、例えばフルオリド、クロリド、ブロミドまたはヨージッドであることができる。ハライド対イオンはクロリドであるのが好ましい。アニオン性対イオンがカルボキシレート（即ち、カルボン酸官能基を含む化合物のアニオン形態）であるとき、そのカルボキシレート対イオンは広く様々なものであることができる。カルボキシレート対イオンは、例えばホルメート、アセテート、プロピオネート、トリフルオロアセテート、スクシネート、サリシレート（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ＤＬ−アスパルテート、Ｄ−アスパルテート、Ｌ−アスパルテート、ＤＬ−グルタメート、Ｄ−グルタメート、Ｌ−グルタメート、グリセレート、スクシネート・立体、ＤＬ−タータレート、Ｄ−タータレート、Ｌ−タータレート、（±）−マンデレート、（Ｒ）−（−）−マンデレート、（Ｓ）−（＋）−マンデレート、シトレート、ムケート、マレエート、マロネート、ベンゾエート、ＤＬ−マレート、Ｄ−マレート、Ｌ−マレート、ヘミマレート、１−アダマンタンアセテート、１−アダマンタンカルボキシレート、フラビアナート（ｆｌａｖｉａｎａｔｅ）、スルホノアセテート、（±）−ラクテート、Ｌ−（＋）−ラクテート、Ｄ−（−）−ラクテート、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、Ｄ−アルファ−ガラクツロネート（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、グリセレート、ＤＬ−アスコルベート、Ｄ−アスコルベート、Ｌ−アスコルベート、ＤＬ−システート（ｃｙｓｔａｔｅ）、Ｄ−システート、Ｌ−システート、ＤＬ−ホモシステート、Ｄ−ホモシステート、Ｌ−ホモシステート、ＤＬ−システエート、Ｄ−システエート、Ｌ−システエート、（４Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シクロプロパン−１，１−ジカルボキシレート、２，２−ジメチルマロネート、スクアラート（ｓｑｕａｒａｔｅ）、チロシンアニオン、プロリンアニオン、フマレート、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート、ホスホノアセテート、カーボネート、ビカーボネート、３−ホスホノプロピオネート、ＤＬ−ピログルタメート、Ｄ−ピログルタメートまたはＬ−ピログルタメートであることができる。或いはまた、アニオン性対イオンはスルホネートであることができる。例えば、スルホネート対イオンは、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート、エタンスルホネート、（±）−樟脳スルホネート、ナフタレンスルホネート、１Ｒ−（−）−樟脳スルホネート、１Ｓ−（＋）−樟脳スルホネート、２−メシチレンスルホネート、１，５−ナフタレンジスルホネート、１，２−エタンジスルホネート、１，３−プロパンジスルホネート、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホネート、ビフェニルスルホネート、イセチオネート（ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）または１−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホネートであることができる。もう１つの態様において、アニオン性対イオンはサルフェートであることができる。本発明で有用なサルフェートの例を限定なしで挙げると、サルフェート、モノカリウムスルホネート、モノナトリウムサルフェートおよび水素サルフェートがある。アニオン性対イオンはスルファメートであることができる。アニオン性対イオンがホスフェートであるとき、それは、例えばホスフェート、二水素ホスフェート、カリウム水素ホスフェート、二カリウムホスフェート、カリウムホスフェート、ナトリウム水素ホスフェート、二ナトリウムホスフェート、ナトリウムホスフェート、カルシウム二水素ホスフェート、カルシウムホスフェート、カルシウム水素ホスフェート、三塩基性カルシウムホスフェートまたはヘキサフルオロホスフェートであることができる。アニオン性対イオンはホスホネートであることができる。例えば、ホスホネート対イオンはビニルホスホネート、２−カルボキシエチルホスホネートおよびフェニルホスホネートであることができる。或いはまた、アニオン性対イオンはニトレートであることができる。この塩は、また、前記化合物の酸化亜鉛のような酸化物との付加反応に由来することもできる。
【００９８】
アニオン性対イオンは、所望とされるならば、高分子樹脂に結合させることができる。言い換えると、アニオン性対イオンは樹脂結合アニオンであることができる。例えば、樹脂結合アニオンは、樹脂がアニオン性カルボキシレート基を含むポリアクリレート樹脂であることができる。本発明の塩で有用なポリアクリレート樹脂の例は、Ｂｉｏ−Ｒｅｘ  ７０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社製）である。もう１つ別の例では、樹脂結合アニオンはスルホン化ポリ（スチレンジビニルベンゼン）共重合体樹脂であることができる。本発明でアニオン性対イオンとして有用なスルホン化ポリ（スチレンジビニルベンゼン）共重合体樹脂の非限定例に、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＰＲ−６９（Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ社）またはＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４−４００（Ｄｏｗ社）がある。ポリアクリレート樹脂またはスルホン化ポリ（スチレンジビニルベンゼン）樹脂は、所望とされるならば、ジビニルベンゼンのような架橋剤により架橋することができる。
【００９９】
もう１つの態様において、式１の化合物の製薬上許容できる塩は、本発明の化合物が少なくとも１個のカチオン性対イオンを有するアニオン性形態をしているものであることができる。カチオン性対イオンは、例えばアンモニウムカチオン、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、遷移金属カチオンまたは樹脂結合カチオンであることができる。カチオン性対イオンがアンモニウムカチオンであるとき、それは置換されていることもできるし、或いは非置換であることもできる。例えば、アンモニウムカチオンは、アルキルアンモニウムカチオンまたはジ−、トリ−若しくはテトラ−アルキルアンモニウムカチオンであることができる。或いはまた、アンモニウムカチオンは、アリールアンモニウムまたはジ−、トリ−若しくはテトラ−アリールアンモニウムカチオンであることができる。アンモニウムカチオンは、アルキルおよびアリールの両基を含んでいることができる。アンモニウムカチオンは、芳香族、例えばピリジニウムカチオンであることができる。アンモニウムカチオン中には、また、他の官能基もまた存在していることができる。アンモニウムカチオンは、例えばアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、エタノールアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、グアニジニウムまたはエチレンジアンモニウムの各カチオンであることができる。或いはまた、カチオン性対イオンは、リチウムカチオン、ナトリウムカチオン、カリウムカチオンまたはセシウムカチオンのようなアルカリ金属カチオンであることができる。上記に代わる他の態様において、カチオン性対イオンは、ベリリウムカチオン、マグネシウムカチオンまたはカルシウムカチオンのようなアルカリ土類金属カチオンであることができる。カチオンは、所望とされるならば、亜鉛カチオンのような遷移金属カチオンであることができる。
【０１００】
カチオン性対イオンは、所望とされるならば、高分子樹脂に結合されていることができる。言い換えると、アニオン性対イオンは樹脂結合カチオンであることができる。例えば、樹脂結合カチオンは、カチオン官能化されたポリ（スチレンジビニルベンゼン）樹脂であることができる。本発明で有用なカチオン官能化ポリ（スチレンジビニルベンゼン）樹脂の例は、アンモニウム官能化樹脂であるＢｉｏ−Ｒｅｘ−５（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社）である。これに代わる他の態様において、樹脂結合カチオンは、アミン化ポリアクリル系樹脂のようなカチオン官能化ポリアクリル系樹脂であることができる。本発明のカチオン性対イオンとして有用なアミン化ポリアクリル系樹脂の例は、ＡＧ−４−ＸＲ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社）である。
【０１０１】
本発明のさらにもう１つの態様において、式１の化合物は両性イオンの形で存在することができる。言い換えると、この化合物はその分子内にカチオン性とアニオン性の両部位を含んでいることができる。このような両性形態は、別個の対イオンなしで存在することもできるし、或いはカチオン性およびアニオン性の両対イオンと共に存在することもできる。
【０１０２】
もう１つの態様は、治療を必要とする被験者を炎症関連疾患治療量または同予防量の、本発明の化合物または塩で治療することを含む、炎症関連疾患の治療または予防方法を提供する。
【０１０３】
さらにもう１つの態様において、本発明は、式２１：
0004205340.tif 000009
【０１０４】
の化合物またはその塩の製造方法を提供する：但し上記の式において、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選ばれ；Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルおよびＣ1−Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルより成る群から選ばれ；Ｒ30は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ17、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ18および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ19より成る群から選ばれ；Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルより成る群から選ばれ；Ｒ9およびＲ10は、独立に、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルより成る群から選ばれ；
【０１０５】
Ｒ11およびＲ12に関し：
【０１０６】
Ｒ11は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ24および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ25より成る群から選ばれ；そしてＲ12は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ26および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ27より成る群から選ばれるか；またはＲ11は−Ｏ−であり、そしてＲ12は−Ｃ（Ｏ）−であり、この場合Ｒ11とＲ12とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成しているか；またはＲ11は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ12は−Ｏ−であり、この場合Ｒ11とＲ12とはそれらが結合される原子と一緒になって環を形成し；
【０１０７】
Ｒ13はＣ1アルキルであり；
【０１０８】
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27およびＲ27aは、独立に、−Ｈ、並びに、場合によって、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の部分によって置換されているアルキルより成る群から選ばれ；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27およびＲ27aがいずれも、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる部分であるとき、その部分は、場合によって、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基によって置換されている。化合物２１を製造する本発明の方法は、式２２：
0004205340.tif 000010
【０１０９】
に相当する構造を有するジアミン化合物（またはその塩）を、式２３：
0004205340.tif 000011
【０１１０】
（式中、Ｒ31はＣ1−Ｃ6アルキルである。）
【０１１１】
に相当する構造を有するアルキルアセトイミデート（またはその塩）により処理することを含む。Ｒ11は−Ｈおよび−ＯＨより成る群から選ばれるのが好ましい。Ｒ11は、例えば−Ｈであることができる。或いはまた、Ｒ11は−ＯＨであることができる。Ｒ11が−Ｈまたは−ＯＨであるとき、Ｒ13はメチルまたはハロメチルであるのが好ましい。Ｒ13はメチルであるのがさらに好ましい。また、Ｒ11が−Ｈまたは−ＯＨであるとき、Ｒ31はＣ1−Ｃ3アルキルであるのが好ましく、エチルであるのがさらに好ましい。好ましい態様において、ジアミン化合物のアルキルアセトイミデートによる処理は塩基の存在下で行われる。塩基は、例えばヒドラジン類、金属スルフィド、金属水酸化物、金属アルコキシド、アミン類、ヒドロキシルアミン類、金属水素化物、金属アミド錯体または塩基性樹脂であることができる。塩基が塩基性樹脂であるとき、それは、例えば重合体結合ジアザビシクロ［４．４．０］デセ−２−エン樹脂であることができる。例えば、塩基性樹脂は、ポリ（スチレンジビニルベンゼン）共重合体に結合されたジアザビシクロ［４．４．０］デセ−２−エンを有するその共重合体の骨格を有することができる。塩基がアミンであるとき、それは本質的に任意の置換または非置換アミンであることができる。例えば、アミンは、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エン；１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンであることができる。塩基がアルカリ金属水酸化物であるとき、それは例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであることができる。塩基が金属水素化物であるとき、それは例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウムであることができる。
【０１１２】
さらなる態様においては、本発明は、式２２に相当する構造を有するジアミン化合物（またはその塩）の製造方法であって、式２４：
0004205340.tif 000012
【０１１３】
（式中、Ｒ33は−ＮＨ2および保護されたアミノ基より成る群から選ばれ；またＲ32は保護されたアミノ基であり；そしてＲ14は−ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ；ここでＲ14がＣ1−Ｃ6アルキルであるとき、Ｒ14は、場合によって、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の部分によって置換されている。）
【０１１４】
に相当する構造を有する保護されたジアミン化合物（またはその塩）を処理することを含み、ここでその処理は脱保護基剤を用いて行われ、それによって上記ジアミン化合物を生成させる上記の方法を提供する。本発明で有用な保護されたアミノ基は性質が大幅に変わっていることができる。本発明でＲ32かＲ33のいずれかについて有用な数多くの保護アミノ基が、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって説明されている（有機合成における保護基［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ］、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、１９９９年、第４９４−６５３頁）。例えば、Ｒ32とＲ33のいずれかまたは両者は、４−クロロベンジルイミノ基であることができる。Ｒ33が４−クロロベンジルイミノ基であるとき、Ｒ32は−ＮＨ2であるのが好ましい。もう１つの態様では、Ｒ32とＲ33のいずれかまたは両者は、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基であることができる。Ｒ33がｔ−ブトキシカルボニルアミノ基であるとき、Ｒ32は−ＮＨ2であるのが好ましい。さらにもう１つの態様では、Ｒ32とＲ33のいずれかまたは両者は、Ｎ−フタルイミド基であることができる。Ｒ33がＮ−フタルイミド基であるとき、Ｒ32は−ＮＨ2であるのが好ましい。もう１つの態様では、Ｒ32とＲ33のいずれかまたは両者は、ベンジルオキシカルボニルアミノ基であることができる。本発明の１つの好ましい態様において、保護されたアミノ基は、アルデヒドとそれに対応するアミノ基とのシッフ塩基を形成する反応に由来する任意のそのような基である。化合物２４の化合物２２への転化を行うのに、非常に多様な脱保護基剤が本発明で有利に使用することができる。多くのこのような脱保護基剤が前記のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによって述べられている。例えば、保護されたアミノ基が４−クロロベンジルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基であるとき、脱保護基剤は酸であるのが好ましい。一部の有用な酸脱保護基剤を限定することなく挙げると、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、亜リン酸および酢酸がある。他の例では、Ｒ32またはＲ33がＮ−フタルイミド基であるとき、脱保護基剤は酸または塩基のいずれであってもよい。Ｎ−フタルイミド基用の脱保護基剤が塩基であるとき、塩基は、例えばヒドラジン類、金属スルフィド、金属水酸化物、金属アルコキシド、アミン類、ヒドロキシルアミン類および金属アミド錯体であることができる。Ｎ−フタルイミド基用の脱保護基剤が酸であるとき、酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、亜リン酸または酢酸であることができる。化合物２４の脱保護基剤による処理は水の存在下で行われるのが好ましい。
【０１１５】
この反応において、Ｒ14は−Ｈであるのが好ましい。Ｒ33は−ＮＨ2またはその塩であるのが好ましい。Ｒ2はメチルであるのが好ましい。もう１つの好ましい態様において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は各々−Ｈである。さらに好ましい態様は、Ｒ33がｔ−ブトキシカルボニルアミノ基である場合の態様である。特に好ましい態様では、化合物２４は式２５：
0004205340.tif 000013
【０１１６】
に相当する構造（またはその塩）を有し、この場合カッコで囲ったＲは、カルボン酸官能基に対してアルファ位の炭素がＲの絶対配置の中に存在していることを意味する。言い換えると、化合物２５はＲ−鏡像異性体またはその塩である。
【０１１７】
本発明は、また、保護されたジアミン化合物２４（またはその塩）の製造方法であって、式２６：
0004205340.tif 000014
【０１１８】
の構造を有するスルフヒドリル化合物を、式２７：
0004205340.tif 000015
【０１１９】
（式中、Ｒ34は求核性置換離脱基である。）
【０１２０】
の構造を有する保護されたアミノエチルアルキル化用化合物により処理することを含み、それによって上記保護ジアミン化合物を形成する上記の方法を提供する。この反応は塩基の存在下で行われるのが好ましい。塩基は、例えばヒドラジン類、金属スルフィド、金属水酸化物、金属アルコキシド、アミン類、ヒドロキシルアミン類および金属アミド錯体であることができる。塩基はアルカリ金属水酸化物であるのが好ましく、そして塩基は水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであるのがさらに好ましい。式２７の構造中のＲ34は広い範囲で変わることができ、そして製薬上許容できるアニオンか、または製薬上許容できるアニオンに交換できるアニオンのいずれかを生成させる本質的に任意の求核性離脱基であることができる。言い換えると、（Ｒ34）−は、製薬上許容できるアニオン、または製薬上許容できるアニオンに交換できるアニオンである。例えば、Ｒ34は、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホナト、トルエンスルホナト、ベンゼンスルホナトまたはトリフルオロメタンスルホナトであることができる。Ｒ34はクロロ、ブロモまたはヨードであるのが好ましく、そしてＲ34はブロモであるのがさらに好ましい。この反応において、Ｒ33は−ＮＨ2であるのが好ましい。この反応において、Ｒ2は、場合によって−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基によって置換されているＣ1−Ｃ6アルキルであることができる。Ｒ2は、場合によって−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基によって置換されているＣ1−Ｃ3アルキルであるのが好ましく、そしてＲ2はＣ1−Ｃ3アルキルであるのがさらに好ましい。例えば、Ｒ2は、有利なことに、メチルであることができる。さらなる態様において、Ｒ5およびＲ6は各々−Ｈであることができる。さらにもう１つの態様において、Ｒ1およびＲ7は、独立に、−Ｈ、および、場合によって、１つまたは２つ以上のハロゲンによって置換されているＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ぶことができる；好ましくは、Ｒ1およびＲ7は各々−Ｈである。この反応において、Ｒ32は、好ましいことに、４−クロロベンジルイミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基およびＮ−フタルイミド基より成る群から選ぶことができ、そしてＲ32はｔ−ブトキシカルボニルアミノ基であるのがより好ましい。
【０１２１】
本発明は、また、式２８：
0004205340.tif 000016
【０１２２】
（式中、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は前記で定義したとおりである。）
【０１２３】
の構造を有するスルフヒドリル化合物の製造方法であって、式２９：
0004205340.tif 000017
【０１２４】
（式中、Ｒ35は−ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれる部分である。）
【０１２５】
の構造を有するチアゾリジン化合物またはその塩を加水分解条件下で処理することを含み、それによって上記スルフヒドリル化合物を形成する上記の方法を提供する。加水分解条件は、好ましくは、チアゾリジン化合物を水の存在下で酸と接触させることを含む。酸は塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、亜リン酸および酢酸より成る群から選ばれるのが好ましい。この反応の１つの態様において、Ｒ5およびＲ6は各々−Ｈである。もう１つの態様において、化合物２９のＲ2は、場合によって、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基によって置換されているＣ1−Ｃ6アルキルである。Ｒ2は、場合によって、アルコキシおよびハロゲンより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基によって置換されているＣ1−Ｃ3アルキルであるのが好ましく、そしてＲ2はＣ1−Ｃ3アルキルであるのがより好ましい。例えば、Ｒ2はメチルであることができる。本発明のもう１つの態様において、化合物２９のＲ35はメチルである。
【０１２６】
本発明は、また、式３０：
0004205340.tif 000018
【０１２７】
（式中、Ｒ36はＣ1−Ｃ6アルキルである。）
【０１２８】
の構造を有するメチルチアゾリジン化合物（またはその製薬上許容できる塩）の製造方法であって、式３１：
0004205340.tif 000019
【０１２９】
の構造を有する脱プロトン化可能なチアゾリジン化合物をメチル化条件下で処理することを含み、それによって上記メチルチアゾリジン化合物を形成する上記の方法を提供する。メチル化条件は、脱プロトン化可能なチアゾリジン化合物を塩基およびメチル化剤により処理することを含むのが好ましい。塩基の性質は大幅に変わることができる。塩基は、例えば金属水酸化物、金属アルコキシド、金属水素化物および金属アミド錯体であることができる。塩基は金属アミド錯体であるのが好ましい。本発明で塩基として有用な一部の金属アミド錯体を限定することなく挙げると、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムジエチルアミド、リチウムジエチルアミド、カリウムジエチルアミド、メチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、メチルナトリウム、ｔ−ブチルナトリウム、ｓｅｃ−ブチルナトリウムおよびメチルマグネシウムブロミドがある。このメチル化反応において、Ｒ36はＣ1−Ｃ3アルキルであることができる；例えば、Ｒ36はメチルであることができる。
【０１３０】
本発明は、さらに、脱プロトン化可能なチアゾリジン化合物３１の製造方法であって、システインＣ1−Ｃ6アルキルエステルを縮合条件下でピバルアルデヒドと接触させることを含み、それによって上記脱プロトン化可能なチアゾリジン化合物を形成する上記の方法を提供する。好ましくは、縮合条件は接触を塩基の存在下で行うことを含む。塩基は大幅に変わることができる。例えば、塩基は、限定するものではないが、ヒドラジン類、金属スルフィド、金属水酸化物、金属アルキル塩基、金属アルコキシド、アミン類、ヒドロキシルアミン類および金属アミド錯体であることができる。塩基が金属アミド錯体であるとき、それは、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであることができる。この縮合反応において、Ｒ36はＣ1−Ｃ3アルキルであるのが好ましく、そしてＲ36はメチルであるのがより好ましい。
【０１３１】
もう１つの態様において、本発明は式３２：
0004205340.tif 000020
【０１３２】
（式中：Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルおよびＣ1−Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルより成る群から選ばれ；Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルより成る群から選ばれ；Ｒ9およびＲ10は、独立に、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルより成る群から選ばれ；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10がいずれも、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルより成る群から選ばれる部分であるとき、その部分は、場合によって−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンより成る群から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基によって置換されている。）
【０１３３】
の構造を有するアルファ−アミノ酸化合物（またはその塩、鏡像異性体若しくはラセミ化合物）の製造方法であって、式３３：
0004205340.tif 000021
【０１３４】
の構造を有するヒダントイン化合物（またはその塩、鏡像異性体若しくはラセミ化合物）を加水分解条件下で処理することを含み、それによって上記アルファ−アミノ酸化合物を形成する上記の方法を提供する。加水分解条件は、例えばヒダントイン化合物を酸と接触させて酸水解物を生成させることを含むことができる。この加水分解反応で有用な酸に、例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸またはリン酸がある。このアルファ−アミノ酸化合物３２の製造方法は、酸水解物をイオン交換樹脂で処理することをさらに含むことができる。別法として、加水分解条件は、ヒダントイン化合物を塩基と接触させて塩基水解物を生成させることを含むことができる。この塩基加水分解で有用な塩基は、限定することなく挙げると、ヒドラジン類、金属スルフィド、金属水酸化物または金属アルコキシドがある。加水分解が塩基媒介で行われようと、或いは酸媒介で行われようと、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々、化合物３３の構造中で−Ｈであることが好ましい。また、Ｒ9およびＲ10も各々−Ｈであることが好ましい。特に好ましい態様において、アルファ−アミノ酸化合物は式３４：
0004205340.tif 000022
【０１３５】
の構造（またはその塩、鏡像異性体若しくはラセミ化合物）を有する。
【０１３６】
本発明は、さらに、式３５：
0004205340.tif 000023
【０１３７】
（式中：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は、前記で定義されたとおりである。）
【０１３８】
の構造を有するヒダントイン化合物（またはその塩、鏡像異性体若しくはラセミ化合物）の製造方法であって、式３６：
0004205340.tif 000024
【０１３９】
の構造を有するアルファ−スルホケトン化合物を炭酸アンモニウム源および水の存在下でシアン化物源と接触させることを含み、それによって上記ヒダントイン化合物を生成させる上記の方法を提供する。シアン化物源は、例えばシアン化水素またシアン化金属塩であることができる。シアン化物源がシアン化金属塩であるとき、その塩はシアン化ナトリウム、シアン化カリウムまたはシアン化リチウムであるのが好ましい。シアン化金属塩はシアン化ナトリウムであるのがより好ましい。このヒダントイン形成反応における化合物３６について、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は各々−Ｈであるのが好ましい。Ｒ9およびＲ10が各々−Ｈであることがさらに好ましい。化合物３５を製造する方法はキラル分離工程をさらに含むことができる。化合物３５の製造方法がキラル分離工程をさらに含むときは、その生成物としてのヒダントイン化合物は、化合物３３（またはその塩若しくは鏡像異性体）の構造を有するのが好ましい。
【０１４０】
本発明によれば、また、アルファ−スルホケトン化合物３６の製造方法であって、式３７：
0004205340.tif 000025
【０１４１】
の構造を有するアミノチオール化合物を塩基の存在下でジ−ｔ−ブチルカーボネートと接触させて中間混合物を生成させ；そしてその中間混合物を式３８：
0004205340.tif 000026
【０１４２】
の構造を有するアルファ−クロロケトン化合物と接触させることを含み、それによって上記アルファ−スルホケトン化合物を生成させる上記方法も提供される。この反応において、塩基は大幅に変えることができる。例えば、塩基は、限定するものではないが、ヒドラジン類、金属スルフィド、金属水酸化物、金属アルコキシド、アミン類、ヒドロキシルアミン類および金属アミド錯体であることができる。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような金属水酸化物であるのが好ましい。この反応において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は各々−Ｈであることが好ましい。Ｒ9およびＲ10は各々−Ｈであることがさらに好ましい。
【０１４３】
用語「製薬上許容できる塩」は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられる塩を包含する。塩の特性は、それが製薬上許容できるという条件で特に重要なわけではない。製薬上許容できる塩は、対応する親化合物または中性化合物に比較してそれら塩の水性溶解性がより大きいので、本発明の方法の生成物として特に有用である。このような塩は製薬上許容できるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の適した製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から作ることができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸に、脂肪族系、脂環式、芳香族系、アリール脂肪族系、複素環式、カルボン酸系およびスルホン酸系の有機酸類があり、その例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ［パモ酸］）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸である。本発明の化合物の適した製薬上許容できる塩基付加塩に、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られる有機塩がある。可能なときであるが、本発明の化合物の適した製薬上許容できる酸付加塩として、塩酸、臭化水素酸、硼酸、フルオロ硼酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸（炭酸アニオンおよび重炭酸アニオンを含む）、スルホン酸および硫酸のような無機酸、並びに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、琥珀酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸から誘導されるものが挙げられる。適した製薬上許容できる塩基塩に、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、並びにマグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩がある。これらの塩は、全て、本発明の化合物の対応する共役塩基または共役酸から、適切な酸または塩基を上記化合物の共役塩基または共役酸とそれぞれ反応させることによる慣用の方法によって製造することができる。もう１つの製薬上許容できる塩は樹脂結合塩である。
【０１４４】
本発明の化合物は未加工の化学薬品として投与することが可能であるが、それらを製剤組成物として与えることが好ましい。さらなる面によれば、本発明は、本発明の化合物またはその製薬上許容できる塩若しくは溶媒和化合物を、１種または２種以上のそれらの製薬上許容できるキャリアー、および場合によって用いられる１種または２種以上の他の治療成分と共に含む製剤組成物を提供する。キャリアー（１種または２種以上）は、この製剤の他の成分と相溶性で、かつそのレシピエントに有害でないという意味で許容できるものでなければならない。
【０１４５】
この製剤には、経口投与、非経口投与（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内投与を含む）、直腸投与および局所投与（皮膚、頬側、舌下および眼内投与を含む）に適したものがあるが、但し最も適したルートは、例えばレシピエントの状態および疾患に依存するだろう。この製剤は、都合がよいことに、単位剤形として与えることができ、また調剤技術分野でよく知られている方法のいずれによっても製造することができる。全ての方法が、本発明の化合物またはその製薬上許容できる塩または溶媒和化合物を、１種または２種以上の補助成分を構成するキャリアーと合わせる工程を含む。これらの製剤は、一般に、活性成分を液体キャリアーまたは微細個体キャリアー或いはその両者と均一かつ緊密に合わせ、次いでその生成物を、必要ならば、所望とされる製剤に成形することによって製造される。
【０１４６】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々前もって決められた量の活性成分を含んでいるカプセル剤、カシュ剤または錠剤のような個別単位形として；粉剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；或いは水中油形液体エマルジョンまたは油中水形液体エマルジョンとして与えることができる。活性成分は、また、巨丸剤、舐剤またはペースト剤として与えることもできる。
【０１４７】
錠剤は、所望によっては１種または２種以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって作ることができる。圧縮錠剤は、場合によってバインダー、滑剤、不活性希釈剤、潤滑性の表面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒のような自由流動性形態をした活性成分を、適した機械で圧縮することによって作ることができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化された化合物の混合物を、適した機械で成形することによって作ることができる。これらの錠剤は、場合によっては被覆することもできるし、或いは刻み目を付けることもでき、また中の活性成分を徐放または制御放出できるように調合することができる。
【０１４８】
非経口投与用の製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を予定したレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでいることができる水性および非水性の無菌注射液；並びに懸濁剤および増粘剤を含んでいることができる水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。これらの製剤は単位服用量（ｕｎｉｔ−ｄｏｓｅ）または多重服用量（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）容器、例えばシールされたアンプルおよびバイアルの中に与えることができ、また使用直前に無菌液体キャリアー、例えば食塩水、注射用の水の添加を必要とするのみの凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（リオフィライズド：ｌｉｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）状態で貯蔵することができる。即時注射液および同懸濁液は、先に説明した種類の無菌の粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１４９】
直腸投与用製剤は、カカオ脂またはポリエチレングリコールのような通常のキャリアーを有する座剤として与えることができる。
【０１５０】
口の中に、例えば頬側または舌下投与で局所投与するための製剤に、活性成分をスクロースとアラビアゴムまたはトラガカントゴムのような香味付け基剤中に含むトローチ剤、および活性成分をゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムのような基剤中に含む香錠がある。
【０１５１】
好ましい単位剤形製剤は、活性成分を、以下に挙げる有効用量またはその適切な細分量で含んでいるものである。
【０１５２】
本発明の製剤は、上記で特に述べた成分に加えて、当該製剤のタイプに関心がある技術では普通である他の薬剤を含んでいることができることを理解すべきであり、例えば経口投与に適したものに芳香剤がある。
【０１５３】
本発明の化合物は、１日当たり０．００１〜２５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与または注射で投与することができる。成人のヒトについての用量範囲は、一般に、０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。個別単位の形で与えられる錠剤または他の投与形態は、都合がよいことに、本発明の化合物を、そのような投薬においてまたは複数の投薬として、例えば５〜５００ｍｇ、通常は約１０〜２００ｍｇを含んでいる単位形として有効な量で含んでいることができる。
【０１５４】
式１の化合物は、経口投与または注射（静脈または皮下注射）で投与するのが好ましい。患者に投与される化合物の正確な量は主治医の責任である。しかし、使用される用量は、患者の年齢と性別、治療される正確な疾患、およびそのひどさを含めて多数の因子に依存する。また、投与ルートは状態およびそのひどさに依存して変わるだろう。
【０１５５】
本発明の化合物は、互変異性形、幾何異性形または立体異性形で存在することができる。本発明は、シス−およびトランス−幾何異性体、Ｅ−およびＺ−幾何異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、ｄ−異性体、Ｉ−異性体、それらのラセミ混合物およびそれらの他の混合物を含めて全てのこのような化合物を、本発明の範囲に入ると考えるものである。このような互変異性形、幾何異性形または立体異性形の製薬上許容できる塩も、また、本発明内に包含される。
【０１５６】
用語「シス」および「トランス」は、二重結合で接続されている２個の炭素原子が、各々、２つの最高順位基をその二重結合の同じ側に有するか（「シス」）、または二重結合の反対側に有する（「トランス」）立体異性の形を示す。説明された化合物のあるものはアルケニル基を含み、これはシスおよびトランスまたは“Ｅ”および“Ｚ”の立体異性形の両者を包含することを意味する。
【０１５７】
説明した化合物のあるものは１つまたは２つ以上の立体中心を有し、これは存在する各立体中心についてＲ形、Ｓ形、およびＲ形とＳ形との混合物を包含することを意味する。
【０１５８】
次の一般的合成順序が本発明の化合物を製造する際に有用である。
【０１５９】
0004205340.tif 000027
【０１６０】
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＲＴ＝室温
Ｅｔ＝エチル
Ｍｅ＝メチル
塩基性樹脂＝重合体結合トリアザビシクロ［４．４．０］デセ−５−エン
0004205340.tif 000028
【０１６１】
0004205340.tif 000029
【０１６２】
Ｒ＝アルキルまたはアルコキシアルキル
（ｉ）  ディーン−スタークトラップによるペンタン；
（ｉｉ）  ＨＣＯ2Ｎａ，Ａｃ2Ｏ，ＨＣＯ2Ｈ；
（ｉｉｉ）  ＬｉＮ［（ＣＨ3）3Ｓｉ］2，ＤＭＰＵ，ＴＨＦ，−７８℃；
（ｉｖ）  ＲＩまたはＲ−ＳＯ3ＣＦ3；
（ｖ）  ６Ｎ  ＨＣＬ，還流２日間．
【０１６３】
0004205340.tif 000030
【０１６４】
Ｒ＝アルキルまたはアルコキシアルキル
（ｉ）  ＮａＨ，ＮＭＰ，Ｂｏｃ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ；
（ｉｉ）  １ＮＨＣｌ；
（ｉｉｉ）  エチルアセトイミデート，ＮａＯＨ；
（ｉｖ）  イオン交換
【０１６５】
0004205340.tif 000031
【０１６６】
0004205340.tif 000032
【０１６７】
Ｒ＝アルキル
（ｉ）  ベンジルクロロホルメート、ベンゼン；
（ｉｉ）  トルエンスルホニルクロリド，トリエチルアミン；
（ｉｉｉ）  ２−メチル−Ｌ−システイン−ＨＣｌ，ＮａＨ，ＮＭＰ；
（ｉｖ）  ６ＮＨＣｌ，還流；
（ｖ）  エチルアセトイミデート，ＮａＯＨ；
（ｖｉ）  イオン交換．
【０１６８】
0004205340.tif 000033
【０１６９】
Ｒ＝アルキル
（ｉ）  ＫＨＦ2，ｎＢｕ4ＮＨ2Ｆ3；
（ｉｉ）  トルエンスルホニルクロリド，トリエチルアミン；
（ｉｉｉ）  ２−メチル−Ｌ−システイン−ＨＣｌ，ＮａＨ，ＮＭＰ；
（ｉｖ）  ６ＮＨＣｌ，還流；
（ｖ）  エチルアセトイミデート，ＮａＯＨ；
（ｖｉ）  イオン交換．
【０１７０】
0004205340.tif 000034
【０１７１】
Ｒ＝アルキルまたはアルコキシアルキル
（ｉ）  ＣＨ3ＯＨ，ＨＣｌ；
（ｉｉ）  ４−クロロベンズアルデヒド，（ＣＨ3ＣＨ2）3Ｎ，ＣＨ3ＣＮ，ＭｇＳＯ4；
（ｉｉｉ）  ＮａＮ［（ＣＨ3）3Ｓｉ］2，−７８Ｃ；
（ｉｖ）  ＲＩ；
（ｖ）  ＨＣｌ；
（ｖｉ）  エチルアセトイミデート，塩基；
（ｖｉｉ）  イオン交換．
【０１７２】
0004205340.tif 000035
【０１７３】
（ｉ）  ＨＢｒ（合成１９７１，６４６−７，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，１９６１，３４４８−５２）；
（ｉｉ）  Ｋ2Ｃｒ2Ｏ7；
（ｉｉｉ）  Ｂｏｃ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＳＨ，ＮａＯＨ，トルエン；
（ｉｖ）  ＮａＣＮ，（ＮＨ4）2ＣＯ3，ＥｔＯＨ；
（ｖ）  キラル分離；
（ｖｉ）  ４８％  ＨＢｒ；
（ｖｉｉ）  エチルアセトイミデート，塩基；
（ｖｉｉｉ）  ＨＣｌ．
【０１７４】
0004205340.tif 000036
【０１７５】
0004205340.tif 000037
【０１７６】
ｉ）  ＮａＯＨ；
ｉｉ）  アセトニトリル，１晩還流；
ｉｉｉ）  ジエチルカーボネート，カリウムｔ−ブトキシド；
ｉｖ）  １，２−ジブロモエタン，ＤＭＦ；
ｖ）  ＮａＯＨ，α−メチルシステイン
【０１７７】
次の構造は本発明によって提供される多くの化合物の実例である。ここに与えられる例は限定することを意図するものではなく、この技術分野の当業者は、本発明の開示が与えられたとすれば、多数の代替構造が本発明によって包含されることを認識するだろう。
0004205340.tif 000038
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0004205340.tif 000040
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【０１７８】
次の化合物は、本発明によって包含されるか、または本発明の化合物の製造において有用な化合物のさらなる例である。
【０１７９】
（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボキシレート
【０１８０】
（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−カルボキシレート
【０１８１】
Ｓ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩
【０１８２】
（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノール
【０１８３】
（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノールトシレート
【０１８４】
Ｓ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩
【０１８５】
Ｓ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
【０１８６】
Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システイン，メチルエステル
【０１８７】
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−Ｌ−システイン，メチルエステル
【０１８８】
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン，メチルエステル
【０１８９】
次の実施例は本発明を例証するために与えられるもので、本発明の範囲を限定しようとするものではない。この技術分野の当業者であれば、次の製造手順の条件および方法の既知の変形が、これらの化合物を製造するのに使用できることは直ちに理解されるだろう。
【０１９０】
実施例１
0004205340.tif 000042
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］
−２−メチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０１９１】
実施例−１Ａ）  （２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボキシレート
ＪｅａｎｇｕｅｎａｔおよびＳｅｅｂａｃｈのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．、１、２２９１（１９９１）およびＰａｔｔｅｎｄｅｎ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９、２１３１（１９９３）を参照されたい：（Ｒ）システインメチルエステル塩酸塩（８．５９ｇ、５０ミリモル）、ピバルアルデヒド（８．６１ｇ、１００ミリモル）およびトリエチルアミン（５．５７ｇ、５５ミリモル）を、ペンタン（８００ｍＬ）中で、ディーン−スタークトラップを用いて水を連続除去しながら環流させた。この混合物を濾過し、そして蒸発させた。得られたチアゾリジン（９．１５ｇ、４５ミリモル）およびギ酸ナトリウム（３．３７ｇ、４９．５ミリモル）をギ酸（６８ｍＬ）中で攪拌し、そして無水酢酸（１３ｍＬ、１３８ミリモル）で０〜５℃で１時間にわたって滴下処理した。この溶液をＲＴまで加温し、そして一晩攪拌した。その溶媒を蒸発させ、そしてその残分を５％ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、そしてエーテル（３Ｘ）で抽出した。それらの有機相を合わせて乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させて表題化合物を与え、この化合物をヘキサン−エーテルから白色結晶（８．６５ｇ）として結晶化させた（総収率８０％、８：１配座異性体混合物）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ主要配座異性体：１．０４（ｓ，９Ｈ），３．２９（ｄ，１Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）２３２（Ｍ＋Ｈ）+（１００％），２０４（１０）１６４（２４）。
【０１９２】
実施例−１Ｂ）  （２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−４−カルボキシレート
実施例−１Ａの生成物・（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボキシレート（８．６５ｇ、３７．４ミリモル）のＮ2下、−７８℃にある無水テトラヒドフラン（１３０ｍＬ）中溶液にＤＭＰＵ（２５ｍＬ）を加え、その混合物を５分間攪拌した。テトラヒドフラン（３７．５ｍＬ）中１Ｍのリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドを加え、その混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（５．８４ｇ、４１．１ミリモル）を加えた後、その混合物を−７８℃で４時間保持し、次いで連続攪拌しながら室温まで加温した。その溶媒を真空中で蒸発させ、そしてブラインおよび酢酸エチルを加えた。その水相を３ＸのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせて１０％ＫＨＳＯ4、水およびブラインで洗浄した。次に、それらを乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして全溶媒を減圧下で駆出した。残留油のシリカ上における１〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるクロマトグラフィーは、表題化合物（５．７８ｇ、６３％、２．４：１配座異性体混合物）をもたらした。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ主要配座異性体：１．０８（ｓ，９Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）；副次的配座異性体：０．９７（ｓ，９Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）２４６（Ｍ＋Ｈ）+（１００％），１８８（５５）１６０（９５）。Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｉｅｓ・Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＡＳカラム上における保持時間１６．５分、１０−４０％ＩＰＡ／ヘキサン０−２５分、＞９５％ｅｅ。
【０１９３】
実施例−１Ｃ）  （２Ｒ）２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
実施例−１Ｂの生成物・（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−４−カルボキシレート（５．７ｇ、２３．２ミリモル）を、Ｎ2下で６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）と共に攪拌し、そして激しい環流下に２日間保持した。この溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして蒸発させて生成物の（２Ｒ）２−メチル−システイン塩酸塩（３．７９ｇ、９５％）を淡黄色の粉末としてもたらした。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．４８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，１Ｈ），２．９２（ｂｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）１３６［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１９４】
実施例−１Ｄ）  Ｓ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩
水素化ナトリウム（２．６ｇ、鉱油中６０％、６５ミリモル）を、酸素を含まない１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）が入っている、オーブン乾燥され、真空冷却されたＲＢフラスコに加えた。この混合物を−１０℃まで冷却し、そしてＮ2下で攪拌した。酸素を含まない１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍＬ）に溶解された実施例−１Ｃの生成物・２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩（３．６ｇ、２１．０ミリモル）を一部分ずつ加えた。Ｈ2の発生が全て止まった後、酸素を含まない１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）中の２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−アミノ］エチルブロミド（４．９４ｇ、２１ミリモル）を−１０℃で加えた。次に、この反応混合物を４時間攪拌し、室温まで加温した。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、そしてその１−メチル−２−ピロリジノンを真空蒸発で除去した。０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液中１〜２０％のアセトニトリルによる逆相クロマトグラフィーは表題化合物（５．９ｇ）をもたらし、それは適切な部分を凍結乾燥することによって回収された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／Ｄ2Ｏ）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ）。Ｃ11Ｈ22Ｎ2Ｏ4ＳのＨＲＭＳ・計算値：２７９．１３７５（Ｍ＋Ｈ+）、実測値２７９．１３７９。
【０１９５】
実施例−１Ｅ）  Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
実施例−１Ｄの生成物・Ｓ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩（５．５ｇ、１４．０ミリモル）を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、そして窒素下で室温において一晩攪拌した。この溶液を凍結乾燥によって除去して表題化合物・Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／Ｄ2Ｏ）δ１．４３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ）。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ+］１７９。
【０１９６】
実施例−１Ｅの生成物をＨ2Ｏに溶解し、そのｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで１０に調整し、そしてエチルアセトイミデート塩酸塩（１．７８ｇ、１４．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を１５〜３０分間攪拌し、そのｐＨを１０まで上げ、そしてこのプロセスを３回繰り返した。そのｐＨをＨＣｌで３に調整し、そしてその溶液を洗浄されたＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラムの上に装填した。このカラムをＨ2Ｏおよび０．２５Ｍ  ＮＨ4ＯＨで、続いて０．５Ｍ  ＮＨ4ＯＨで洗浄した。０．５Ｍ  ＮＨ4ＯＨ溶液からの部分を直ちに凍結し、合わせ、そして凍結乾燥して油を与え、これを１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、そして蒸発させて表題化合物を白色固体（２．７ｇ）として与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／Ｄ2Ｏ）δ１．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ）。Ｃ8Ｈ18Ｎ3Ｏ2ＳのＨＲＭＳ・計算値：２２０．１１２０［Ｍ＋Ｈ+］、実測値２２０．１１３３。
【０１９７】
実施例２
0004205340.tif 000043
２−［［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］チオ］
メチル］−Ｏ−メチル−Ｄ−セリン，二塩酸塩
【０１９８】
この実施例で用いられた手順と方法は、工程・実施例−１Ｂにおいてヨウ化メトキシメチルがヨウ化メチルの代わりに用いられたことを除けば、実施例１のものと同じであった。これらの手順は表題生成物を白色固体（２．７ｇ）としてもたらした。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ）。Ｃ9Ｈ20Ｎ3Ｏ3ＳのＨＲＭＳ・計算値：２５０．１２２５［Ｍ＋Ｈ+］、実測値２５０．１２２８。
【０１９９】
実施例３
0004205340.tif 000044
Ｓ−［（１Ｒ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−
メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０２００】
実施例−３Ａ）  （Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノール
（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（９．７６ｇ、１３０ミリモル）の０℃の無水ベンゼン（６０ｍＬ）中溶液に、無水ベンゼン（１２０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（１０．２３ｇ、６０ミリモル）を一部分ずつゆっくりと、窒素雰囲気下で激しく攪拌しながら、２０分の期間にわたって加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで加温し、そしてさらに２時間攪拌した。この混合物を水（２Ｘ）およびブライン（２Ｘ）で洗浄し、その後有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。全ての溶媒を蒸発させると、表題生成物が油として与えられた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２２（ｄ，３Ｈ），２．４０（ｂｓ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）２３２［Ｍ＋２３］+（１００％），１６６（９６）。
【０２０１】
実施例−３Ｂ）  （Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノールトシレート
実施例−３Ａ）の生成物・（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノール（９．７４ｇ、４６．７ミリモル）およびトリエチルアミン（７．２７ｇ、７２ミリモル）の０℃の塩化メチレン（６０ｍＬ）中溶液に、塩化メチレン（１８ｍＬ）中のトルエンスルホニルクロリド（９．１５ｇ、４８ミリモル）を一部分ずつゆっくりと、窒素下で激しく攪拌しながら、２０分の期間にわたって加えた。この混合物を室温まで加温し、そして窒素下でさらに３６時間攪拌した。その有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、５％ＮａＨＣＯ3溶液、水およびブラインで洗浄し、その後無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。全ての溶媒を蒸発させると白色固体が与えられ、それを、シリカプラグを、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いて通過させて過剰のトルエンスルホニルクロリドを除去し、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：３）と共に通過させて表題生成物を白色結晶として与えた。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して白色針状結晶（１０．８ｇ）を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２２（ｄ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ＡＢｑ，２Ｈ），７．３４（ｍ，７Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）３８６［Ｍ＋２３］+（１００％），３２０（６６）。この生成物を、Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．のＰｅｒｋｌｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  （Ｒ，Ｒ）β−ＧＥＭ１  ＨＰＬＣカラムで、イソプロパノール／ヘキサンの移動相および１０％のイソプロパノール勾配を５分、次いで１０〜４０％のイソプロパノールを２５分の期間用いて、そしてＵＶおよびレーザー旋光分析法の両検出器を用いて調べた。保持時間・主ピーク：２２．２分、＞９８％ｅｅ。
【０２０２】
実施例−３Ｃ）  Ｓ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩
実施例−１Ｃの生成物・２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩（１ｇ、６．５ミリモル）を、オーブン乾燥され、Ｎ2フラッシュされたＲＢフラスコに加え、酸素を含まない１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に溶解し、そしてその系を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（０．８６ｇ、鉱油中６０％、２０．１ミリモル）を加え、その混合物を０℃で１５分間攪拌した。酸素を含まない１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に溶解された実施例−３Ｂの生成物・（２Ｓ）−１−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノールトシレート（２．５ｇ、７ミリモル）の溶液を１０分間にわたって加えた。０℃で１５分後に、その反応混合物を室温で４．５時間攪拌した。この溶液を、次に、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、そして１−メチル−２−ピロリジノンを真空蒸発で除去した。０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液中２０〜４０％のアセトニトリルによる逆相クロマトグラフィーは、表題化合物を０．５７ｇでもたらし、これを凍結乾燥で回収した。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ2Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．０（ｄ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．６（ｓ，１Ｈ），５．０（ＡＢｑ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）：３２７［Ｍ＋Ｈ+］（１００％），２３８（２０），２２４（１０）および１００（２５）。
【０２０３】
実施例−３Ｄ）  Ｓ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
実施例−３Ｃ）の生成物・Ｓ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩（０．５ｇ、１．１４ミリモル）を６Ｎ  ＨＣｌに溶解し、そして１．５時間環流させた。この混合物を次に室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その水性相を真空中で濃縮して表題生成物・（２Ｒ，５Ｒ）−Ｓ−（１−アミノ−２−プロピル）−２−メチル−システイン塩酸塩（０．２９ｇ）を与えた。この生成物はさらに精製することなく用いられた。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ2Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．２（ｍ，３Ｈ），１．４（ｍ，３Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．８−３．２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ）。（回転異性形に因るピークの一部ダブリングがある）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）：１９３［Ｍ＋Ｈ+］（６１％），１７６（５３），１４２（３４），１３４（１００）および１０２（１０）。
【０２０４】
実施例−３Ｄの生成物・Ｓ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩（０．２ｇ、０．７６ミリモル）を２ｍＬのＨ2Ｏに溶解し、そのｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで１０．０に調整し、そしてエチルアセトイミデート塩酸塩（０．３８ｇ、３ミリモル）を４つの部分に分けて１０分間にわたって加え、そのｐＨを必要に応じて１Ｎ  ＮａＯＨで１０．０に調整した。１時間後に、そのｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで３に調整した。この溶液を水洗したＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラムの上に装填した。このカラムをＨ2Ｏおよび０．５Ｎ  ＮＨ4ＯＨで洗浄した。その塩基性部分をプールし、そして真空中で濃縮して乾燥状態にした。この残分を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして実施例３の表題化合物に濃縮した（４９ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ2Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．３−１．０（ｍ，３Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），２．１−１．８（ｍ，３Ｈ），３．４−２．６（ｍ，５Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ）（回転異性体が観察）。ＭＳ  ｍ／ｚ（エレクトロスプレイ）：２３４［Ｍ＋Ｈ+］（１００％），１７６（１０）および１３４（１０）。
【０２０５】
実施例４
0004205340.tif 000045
Ｓ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−
メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０２０６】
ここで用いられた手順と方法は、表題物質・Ｓ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩を与えるために、工程・実施例−３Ａにおいて（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールが（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールの代わりに用いられたことを除けば、実施例３のものと同じであった。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ2Ｏ，４００ＭＨｚ）δ３．６（ｍ，１Ｈ），３．４−２．６（ｍ，５Ｈ），２．１−１．８（ｍ，３Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ）および１．３−１．０（ｍ，３Ｈ）。Ｃ9Ｈ19Ｎ3Ｏ2ＳについてのＨＲＭＳ・計算値［Ｍ＋Ｈ+］：２３４．１２７６、実測値：２３４．１２８６。
【０２０７】
実施例５
0004205340.tif 000046
Ｓ−［（１Ｒ／Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−
エチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０２０８】
この合成で用いられる手順と方法は、工程・実施例−３Ａにおいて（Ｒ／Ｓ）−１−アミノ−２−ブタノールが（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールの代わりに用いられることを除けば、実施例３のものと同じである。
【０２０９】
実施例６
0004205340.tif 000047
Ｓ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−（フルオロ
メチル）エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０２１０】
２−［（２Ｒ）−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（Ｇ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、７、１６４１−８、１９９６）の試料を、２−［（２Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンを与えるために、触媒のｎＢｕ4ＮＨ2Ｆ3の存在下において二フッ化水素カリウムで処理する。この合成で用いられる手順と方法は、工程・実施例−３Ｂにおいて２−［（２Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンが、表題生成物を生成させるために、（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノールの代わりに用いられることを除けば、実施例３のものと同じである。
【０２１１】
実施例７
0004205340.tif 000048
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］
−２−エチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０２１２】
この合成で用いられた手順と方法は、エチルトリフラートが実施例−１Ｂでヨウ化メチルの代わりに用いられたことを除けば、実施例１で用いられたものと同じであった。水中１０〜４０％のアセトニトリル勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを使用して表題生成物を精製した（収率２０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ０．８３（ｔ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ）。Ｃ9Ｈ20Ｎ3Ｏ2ＳについてのＨＲＭＳ・計算値：２３４．１２７６［Ｍ＋Ｈ+］、実測値：２３４．１２８４。
【０２１３】
実施例８
0004205340.tif 000049
Ｓ−［（１Ｒ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−
メチルエチル］−２−エチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０２１４】
この合成で用いられる手順と方法は、エチルトリフラートが実施例−１Ｂでヨウ化メチルの代わりに用いられることを除けば、実施例１で用いられたものと同じである。このようにして製造された２−エチル−Ｌ−システイン塩酸塩は、表題化合物を与えるために、実施例３Ｃ〜３Ｅの手順と方法に記載されるとおり処理される。
【０２１５】
実施例９
0004205340.tif 000050
Ｓ−［（１Ｒ／Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−
エチルエチル］−２−エチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０２１６】
この合成で用いられる手順と方法は、表題化合物を与えるために２−エチル−Ｌ−システイン塩酸塩（実施例７で製造）が２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩の代わりに用いられることを除けば、実施例５で用いられたものと同じである。
【０２１７】
実施例１０
0004205340.tif 000051
Ｓ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−フルオロ
メチルエチル］−２−エチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０２１８】
この合成で用いられる手順と方法は、表題化合物を与えるために（２Ｒ）−２−エチルシステイン塩酸塩（実施例７で製造）が（２Ｒ）−２−メチルシステイン塩酸塩の代わりに用いられることを除けば、実施例６で用いられたものと同じである。
【０２１９】
実施例１１
0004205340.tif 000052
２−［［［［２−（１−イミノエチル）アミノ］エチル］
チオ］メチル］−Ｄ−バリン，二塩酸塩
【０２２０】
実施例−１１ａ）  イソプロピルトリフラート
ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中で窒素下において攪拌されている銀トリフラート（２５．２５ｇ、９８．３ミリモル）を、エーテル（２００ｍＬ）中のヨウ化イソプロピル（１６．５４ｇ、９８．５ミリモル）で１５分間にわたって処理した。この混合物を１０分間攪拌し、次いで濾過した。その濾液を減圧下で蒸留した。その留出物を大気圧で再蒸留してジエチルエーテルの大部分を除去すると、後に表題イソプロピルトリフラート−ジエチルエーテル（重量で８４：１６）（１５．６４ｇ、補正して７０％）の混合物が無色の液体として残された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１．５２（ｄ，６Ｈ），５．２１（７重項，１Ｈ）。
【０２２１】
ここで用いられた手順と方法は、イソプロピルトリフラートが実施例−１Ｂでヨウ化メチルの代わりに用いられたことを除けば、実施例１で用いられたものと同じであった。粗表題生成物は、水中１０〜４０％のアセトニトリル勾配の溶離を用いる逆相クロマトグラフィーで精製された。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ2Ｏ，４００ＭＨｚ）δ０．９４（ｄｄ，６Ｈ），２．０４（７重項，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．６５，２．８０（ｄｍ，２Ｈ），２．８５，３．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ）。Ｃ10Ｈ22Ｎ3Ｏ2ＳのＨＲＭＳ・計算値：２４８．１４３３［Ｍ＋Ｈ+］、実測値２４８．１４５０。
【０２２２】
実施例１２
0004205340.tif 000053
２−［［［（１Ｒ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−
メチルエチル］チオ］メチル］−Ｄ−バリン，二塩酸塩
【０２２３】
この合成で用いられる手順と方法は、表題化合物を与えるためにイソプロピルトリフラート（実施例−１１Ａで製造）がヨウ化メチルの代わりに用いられることを除けば、実施例３で用いられたものと同じである。
【０２２４】
実施例１３
0004205340.tif 000054
２−［［［（１Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチル）アミノ］−１−
エチルエチル］チオ］メチル］−Ｄ−バリン，二塩酸塩
【０２２５】
この合成で用いられる手順と方法は、表題化合物を与えるために（２Ｒ）−２−イソプロピルトリフラート（実施例−１１Ａで製造）がヨウ化メチルの代わりに用いられることを除けば、実施例５で用いられたものと同じである。
【０２２６】
実施例１４
0004205340.tif 000055
２−［［［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−フルオロ
メチルエチル］チオ］メチル］−Ｄ−バリン，二塩酸塩
【０２２７】
この合成で用いられる手順と方法は、表題化合物を与えるために（２Ｒ）−２−イソプロピルトリフラート（実施例−１１Ａで製造）がヨウ化メチルの代わりに用いられることを除けば、実施例６で用いられたものと同じである。
【０２２８】
実施例１５
0004205340.tif 000056
Ｓ−［（Ｒ／Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−（トリフル
オロメチル）エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０２２９】
（Ｒ／Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）］アミノ−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノールを与えるために、ｔ−ブチル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメートが１，１，１−トリフルオロエチルマグネシウムブロミドで処理される。この合成で用いられる手順と方法は、表題化合物を与えるために（Ｒ／Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノールが（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノールの代わりに用いられることを除けば、実施例３に記載されたものと同じである。
【０２３０】
実施例１６
0004205340.tif 000057
Ｓ−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−２−メチル−
（Ｄ／Ｌ）−システイン，ビストリフルオロ酢酸塩
【０２３１】
実施例−１６Ａ）  Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システイン，メチルエステル
Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインの１０ｇ（５０ミリモル）試料を４００ｍＬのメタノールに溶解した。冷却されたこの溶液中に無水ＨＣｌを３０分間泡立てた。室温で一晩攪拌した後、その溶液を濃縮して１２．７ｇの表題化合物を与えた。
【０２３２】
実施例−１６Ｂ）  Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−Ｌ−システイン，メチルエステル
実施例−１６Ａの生成物・Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインメチルエステルの１２．７ｇ（５０ミリモル）試料をアセトニトリルに溶解した。この溶液に１２．２ｇ（１００ミリモル）の無水ＭｇＳＯ4、１４ｇ（１００ミリモル）の４−クロロベンズアルデヒドおよび１００ミリモルのトリエチルアミンを加えた。この混合物を１２時間攪拌し、小さい容積になるまで濃縮し、そして５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この有機溶液を（０．１％）ＮａＨＣＯ3、（２Ｎ）ＮａＯＨおよびブライン溶液で連続的に洗浄した。その有機相を乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して７．５ｇの表題化合物を与えた。［Ｍ＋Ｈ+］＝１７９。
【０２３３】
実施例−１６Ｃ）  Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システインメチルエステル
実施例−１６Ｂの生成物・Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−Ｌ−システインメチルエステル（７．５ｇ、１７ミリモル）の無水ＴＨＦ中試料を、窒素下で−７８℃において１７ミリモルのナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドで、続いて２．４ｇ（１７ミリモル）のヨウ化メチルで処理した。この溶液を−７８℃で４時間保持し、次いで連続攪拌しながら室温まで加温した。その溶媒を真空で蒸発させ、そしてブラインおよび酢酸エチルを加えた。その水性相を３ｘのＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層を合わせて１０％ＫＨＳＯ4、水およびブラインで洗浄し、その後それを乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させて表題化合物を与えた。
【０２３４】
実施例−１６Ｄ）  Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン，塩酸塩
実施例−１６Ｃの生成物・Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システインメチルエステル（４．３７ｇ、１０ミリモル）の試料を攪拌し、そして２Ｎ  ＨＣｌと共に一晩加熱し（６０℃）、そしてその溶液を酢酸エチルで洗浄した（３Ｘ）。この水溶液を凍結乾燥して表題化合物を与えた。
【０２３５】
実施例−１６Ｄの生成物・Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン二塩酸塩の試料（２．５ｇ、１０ミリモル）をＨ2Ｏに溶解し、そしてそのｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで１０に調整した。次に、この反応混合物にエチルアセトイミデート塩酸塩（１．２４ｇ、１０．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を１５〜３０分間攪拌し、そのｐＨを１０まで上げ、そしてこのプロセスを３回繰り返した。そのｐＨをＨＣｌ溶液で４まで下げ、そしてこの溶液を蒸発させた。その残分を、逆相ＨＰＬＣで、その移動相として０．０５％トリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏを用いて精製して実施例１６の表題生成物を与えた。Ｍ＋Ｈ＝２２０。
【０２３６】
実施例１７
0004205340.tif 000058
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
フルオロメチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０２３７】
エピブロモヒドリンをＨＦ−ピリジンで処理してジハロゲン化アルコールを与え、これをＫ2Ｃｒ2Ｏ7で酸化して１−ブロモ−３−フルオロアセトンを与える。この生成物をＮａＯＨの存在下で（１，１−ジメチルエトキシ）−Ｎ−（２−スルファニルエチル）カルボキサミドで処理して、（１，１−ジメチルエトキシ）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−２−オキソプロピルチオ）エチル］カルボキサミドを与える。これを、環流しているエタノール中で、ＮａＣＮおよび（ＮＨ4）2ＣＯ3によりラセミヒダントインに環化し、そしてそれら鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーで分離する。そのＳ−鏡像異性体を熱４８％ＨＢｒ溶液で処理してＳ−（２−アミノエチル）−２−フルオロメチル−Ｌ−システイン二塩酸塩を与え、これを塩基の存在下でのエチルアセトイミデートによる処理で表題化合物に転化させる。
【０２３８】
実施例１８
0004205340.tif 000059
（２Ｒ）−２−アミノ−３［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］
エチル］スルフィニル］−２−メチルプロパン酸，二塩酸塩
【０２３９】
３ｍＬの水中におけるＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩（実施例１、０．２ｇ、０．７３ミリモル）の溶液を攪拌し、０℃まで冷却し、そして３％Ｈ2Ｏ2（０．８ｍＬ、０．７２ミリモル）のギ酸（０．４ｍＬ、０．７３ミリモル）中溶液を０．３ｍＬずつに分けて加えた。その冷浴を取り外し、そしてその反応混合物を室温で４８時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、再び濃縮して粗スルホンを与えた。この残分をクロマトグラフ（Ｃ−１８逆相、トリフルオロ酢酸を０．０５％含む移動相Ｈ2Ｏを使用）に掛けて純粋なスルホンを与えた。このスルホンを１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、そして真空中で濃縮して表題化合物の２鏡像異性体の混合物１４０ｍｇをＨＣｌ塩の無色の油として与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１．５（ｓ，２Ｈ），１．６（ｓ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ）。Ｃ8Ｈ18Ｎ3Ｏ3ＳのＨＲＭＳ・計算値：２３６．１０６９［Ｍ＋Ｈ+］，実測値：２３６．１０２４。
【０２４０】
実施例１９
0004205340.tif 000060
（２Ｒ）−２−アミノ−３［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］
エチル］スルホニル］−２−メチルプロパン酸二塩酸塩
【０２４１】
２ｍＬの水中における、実施例１の生成物・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン二塩酸塩（０．１５ｇ、０．５４ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、そして３％Ｈ2Ｏ2（１．６ｍＬ、１．４６ミリモル）のギ酸（０．８ｍＬ、１４．６ミリモル）中溶液を加えた。その冷浴を取り外し、そしてその反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、１０ｍＬの水で希釈し、再び濃縮して粗スルホキシドを与えた。この残分を４ｍＬの水で希釈し、そして２．５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整した。アセトン（５ｍＬ）を、続いてＢｏｃ2Ｏ（０．２ｇ）を加え、そしてその反応混合物を室温で４８時間攪拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６に調整し、そして真空中で濃縮した。この残分をクロマトグラフ（Ｃ−１８逆相；４０〜５０％ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ，０．０５％ＴＦＡ）に掛けて純粋なＢｏｃ保護物質を与えた。これらの部分を真空中で濃縮し、そしてその残分を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で１時間処理した。この溶液を濃縮して３０ｇの表題化合物を無色の油として与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ４．０（ｄ，１Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），３．５（ｔ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ）および１．５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ8Ｈ18Ｎ3Ｏ4ＳのＨＲＭＳ・計算値：２５２．１０１８［Ｍ＋Ｈ+］，実測値：２５２．０９９２。
【０２４２】
実施例２０
0004205340.tif 000061
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］
エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン
【０２４３】
ガラス製クロマトグラフィーカラム（３８Ｘ５６０ｍｍ）中のＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ  ４−２００（２５０ｇ）を、溶離剤がｐＨ６になるまで水で洗浄した。水に溶解させた実施例１の生成物・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン二塩酸塩（６ｇ）の溶液を上記カラムの上に入れ、それをｐＨが６に戻るまで水で洗浄した。このカラムを次に０．０７Ｍ  ＮＨ4ＯＨ（流量〜１５ｍＬ／分）で洗浄し、その塩基性部分を直ちに乾燥氷／アセトン浴に入れた。それら部分をプールし、そして凍結乾燥で乾燥状態になるまで濃縮して表題化合物を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．４（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．０（ｄ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．３（ｄ，１Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ）および１．１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４４】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋０．６Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ４１．７６，Ｈ７．９７，Ｎ１８．２６；実測値Ｃ４１．４３，Ｈ７．４７，Ｎ１７．９６，Ｃｌ痕跡量。
【０２４５】
実施例２１
0004205340.tif 000062
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］
−２−メチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０２４６】
実施例−２１Ａ）  （２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボキシレート
0004205340.tif 000063
【０２４７】
表題化合物を、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．、１９９１、ｐ２２９１およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９３、ｐ２１３１に従って製造した。即ち、環流凝縮器、ディーン−スタークトラップ、オーバーヘッド攪拌機および熱電対を備えた２ＬのＲＢフラスコに、７００ｍＬのトルエンに溶解したピバルアルデヒド（２３．７ｇ、０．２７５モル）を加えた。攪拌を開始し、そしてその攪拌されている溶液に塩酸Ｌ−システインメチルエステル（４５ｇ、０．２６２モル）を加えた。次いで、このバッチにトリエチルアミン（２９．２ｇ、０．２８８モル）を数分間にわたり連続して加えた。この反応混合物を加熱して環流させ、そして水を除去した。このバッチを合計３時間加熱し、冷却し、そして濾過した。その塩のケーキを２５０ｍＬの新しいトルエンで洗浄し、その洗液を合わせた。次いで、ギ酸（２４．１ｇ、０．５２４モル）および固体ギ酸ナトリウム（１９．６ｇ、０．２８８モル）を加え、その結果得られた懸濁液を−５℃まで冷却した。この混合物に、バッチ温度を５℃未満に保って、無水酢酸（５３．５ｇ、０．５２４モル）を注意深く加えた。この添加後に、その反応混合物を室温まで加温し、そして攪拌を１８時間続けた。この期間中に生成物が沈殿した。この粗生成物を濾過し、そして４００ｍＬのＥｔＯＡｃに再溶解し、そして濾過して不溶性のナトリウム塩を除去した。次に、その有機溶液を２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和すると、最終水性層はｐＨ７付近であった。その有機層を分離し、そしてその水性層を酢酸エチルで抽出した。それら有機層を合わせ、そして濃縮して粗生成物（６０．２ｇ）を、白色固体にゆっくり結晶化する粘稠な油として与えた。この固体を４％の２−プロパノールを含んでいるシクロヘキサンで洗浄して、４１．０１ｇの表題生成物を、ＧＣで測定して＞９９．５％の純度および６７．８％の収率で与えた。所望表題生成物であるシス異性体は９８％超で存在していた。
【０２４８】
実施例−２１Ｂ）  （２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−４−カルボキシレート
0004205340.tif 000064
【０２４９】
無水の塩化リチウム（４３．０ｇ、０．１０２モル）を、３００ｍＬのジメトキシエタンおよび５００ｍＬのＴＨＦと透明な溶液が得られるまで混合した。実施例−２１Ａの生成物（５０．０ｇ、０．２１６モル）のＴＨＦ溶液を加え、そして窒素雰囲気下で−６５℃まで冷却した。４５ｍＬのＴＨＦで希釈されたヨードメタン（４５．０ｇ、０．３１６モル）を、続いてリチウム  ビス−トリメチルシリルアミドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液２３０ｍＬを加えた。この反応混合物を−６５℃で１０時間攪拌した。このバッチを６００ｍＬの水中３０ｇの酢酸で急冷し（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、そして５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして濃縮して５１．２２ｇ（９６％）の表題生成物を淡褐色の固体として与えた。
【０２５０】
実施例−２１Ｃ）  （２Ｒ）２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
0004205340.tif 000065
【０２５１】
実施例−２１Ｂの生成物の試料（２０ｇ、８３ミリモル）を、オーバーヘッド攪拌機および環流凝縮器を備えた丸底フラスコに入れた。この固体に１００ｍＬの濃塩酸を加えた。この反応混合物を９５℃まで７日かけてゆっくり加熱した。この反応混合物を、次に、２５０ｍＬのトルエンで処理して非極性有機不純物を除去した。次に、その水溶液を濃縮した。粗表題生成物が重量１４ｇの有機樹脂として得られた。この樹脂をエチルエーテル／塩化メチレンの下で粉末化し、そして濾過して１３ｇの表題物質を淡褐色の吸湿性粉末として与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ４．７０（ｓ，ＨＤＯ交換），３．０８（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
実施例−２１Ｄ）  ２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］エチル］ブロミド
0004205340.tif 000066
【０２５３】
オーバーヘッド攪拌機、熱電対および窒素入口を備えた５ＬのＲＳフラスコに３リットルの酢酸エチルを装填し、そして攪拌を開始した。これにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５４５ｇ、２．５０モル）および２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（５５３．７ｇ、２．７０モル）を窒素ブランケット下で加えた。このバッチを氷浴中で５℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモルホリン（２７３ｇ、２．７０モル）を約０．５時間にわたって滴下した。添加が完了した後、このバッチを一晩攪拌し、そして周囲温度まで暖めた。１６時間後に、このバッチを１．５ＬのＤＩ水を加えることによって急冷した。その有機層を希ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄した。その乾燥された有機溶液は、溶媒が除去されて、凍ると淡黄色の固体になる油を与えた。合計４９６ｇ（収率８８％）の表題生成物が約９６％純度で得られた。
【０２５４】
実施例−２１Ｅ）  Ｓ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン酢酸塩
0004205340.tif 000067
【０２５５】
４３５ｇのメタノールが装填されている３Ｌのフラスコにオーバーヘッド攪拌機と熱電対を取り付け、そしてＮ2パージ下に保持した。この反応フラスコに１５０．０ｇ（０．８０４モル）の実施例−２１Ｃの生成物を攪拌しながら注意深く加えて溶解させた。この反応溶液に、温度を２０〜３０℃に保って、１５４．７ｇの固体ＫＯＨを８４０ｍＬの脱ガスしたメタノールに溶解することによって調製したＫＯＨ溶液を滴下した。実施例−２１Ｃの生成物（１８０．２ｇ、０．８０４モル）を３７５ｍＬのメタノールに溶解し、この溶液を上記の冷反応混合物に１０〜１２℃において１時間にわたり滴下した。反応が完了したとき、このバッチのｐＨをｐＨ５に調整した。次いで、この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、その濾液を濃縮して４５４ｇの黄褐色の固体生成物をもたらした。この表題生成物を、酢酸エチルでスラリー化して重量２９９ｇのオフホワイトの固体を与えた。この粗表題生成物の固体は、さらに精製することなく次の工程に運ばれた。酢酸塩としての1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ４．６８（ｓ，Ｄ2Ｏ交換），３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０２５６】
実施例−２１Ｆ）  Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システイン
0004205340.tif 000068
【０２５７】
オーバーヘッド攪拌機および窒素パージ手段を備えた丸底フラスコに１５０ｍＬの３７％塩酸を加えた。攪拌機を始動させ、そしてこの容器に１５０ｍＬの水を、続いて１７３ｇの実施例−２１Ｅの粗生成物を加えた。この反応混合物を２時間攪拌し、その透明な褐色溶液のバッチを濃縮して、表題生成物の粗二ＨＣｌ塩を褐色シロップ（約１５７ｇ）として与えた。これを２００ｍＬの水に再溶解し、そして木炭で脱色した。この溶液をＤｏｗｅｘ樹脂のカラムを通過させ、そして中性の表題生成物を水酸化アンモニウム水溶液で溶離して、約９４％純度を持つこの物質を６４％でもたらした。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）δ４．６８（ｓ，Ｄ2Ｏ交換），２．９（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２５８】
重合体結合トリアザビシクロ［４．４．０］デセ−５−エン樹脂（Ｆｌｕｋａ）３８ｇを、丸底フラスコ中で１６０ｍＬのエタノールの中に懸濁させた。この攪拌されている樹脂スラリーに４０ｍＬのエタノール中における実施例−２１Ｆのアミノ酸生成物（７．５ｇ）を加えた。この反応混合物にエチルアセトイミデート６．５ｇ（５３ミリモル）を一部ずつ加えた。この反応混合物を窒素下で１６時間攪拌した。その樹脂を濾過し、そしてそのフィルター上で１０ｍＬの濃ＨＣｌを含んでいる１００ｍＬのエタノールで洗浄した。その濾液を合わせて濃縮し、１２ｇの粗表題生成物を淡褐色の粘稠な半固体として与えた。収率は約６０〜７０％で、その表題生成物は９０％の純度を示した。この表題生成物を逆相クロマトグラフィーでさらに精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ４．７４（ｓ，Ｄ2Ｏ交換），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
実施例２２
0004205340.tif 000069
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］
−２−メチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０２６０】
実施例−２２Ａ）  Ｎ−Ｂｏｃ−システアミン
0004205340.tif 000070
【０２６１】
３Ｌの４つ口ＲＢフラスコを窒素で２０分間パージし、次いで２−アミノエタンチオール塩酸塩（１１３．６ｇ、１モル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２１８．３ｇ、１モル）および５００ｍＬのトルエンを逐次装填した。この混合物を氷水浴で冷却し、そして窒素で１０分間パージした。この攪拌されている混合物に水酸化ナトリウム（２．５Ｎ、８８０ｍＬ、２．２モル）を、０〜１１℃の間において、約１．５時間で加えた。水酸化ナトリウムの添加が完了した後、その冷却浴を外し、この結果得られた反応混合物を室温まで加温し、そして周囲温度で一晩攪拌した。これは表題生成物の溶液を与えた。
【０２６２】
実施例−２２Ｂ）
0004205340.tif 000071
【０２６３】
実施例−２２Ａの生成物溶液を氷水浴で冷却した。激しく攪拌されたこの反応混合物にクロロアセトン（１０１．８ｇ、１．１モル）の試料を８〜１１℃の間において約５０分間にわたって加えた。クロロアセトンの添加が完了した後、その冷却浴を外し、この結果得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。そのトルエン層を分離し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、そして回転蒸発器で、８５℃において、ハウス・バキューム（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）下で、続いて高真空下で濃縮して粗表題化合物（２２５．７ｇ、９６．７％）を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ４．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０２６４】
実施例−２２Ｃ）  ［２−［［（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）メチル］チオ］エチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
0004205340.tif 000072
【０２６５】
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、および空のフラスコと苛政アルカリトラップとに接続された凝縮器を備えた３Ｌの４つ口ＲＢフラスコに、実施例−２２Ｂの生成物（７０ｇ、０．３モル）、無水エタノール（８０ｍＬ）、シアン化ナトリウム（１９．１ｇ、０．３９モル）、炭酸アンモニウム（４３．３ｇ、０．４５モル）および水（７２０ｍＬ）をこの順序で加えた。第４の口を栓で閉じた。この結果得られた反応混合物を６７〜６８℃で６時間加熱した。続いて、そのほとんど透明な褐色の溶液を室温まで冷却した。冷却するとすぐに固体が形成し始め、その不均質混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、次に、１２％塩酸で、−２℃と２℃の間において約１時間でｐＨ２まで酸性化した。この冷反応混合物をｐＨ１２でさらに３０分間攪拌し、次いで濾過した。そのフラスコを蒸留水（２ｘ２５０ｍＬ）ですすぎ洗いし、その各々の洗い液を用いて上記固体ケーキを洗浄した。その固体を再び蒸留水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、次に４日間風乾した。この乾燥固体を２００ｍＬのトルエンを用いて０．５時間摩砕した。このスラリーを濾過した。その固体をトルエン（５０ｍＬ）および１：４比のトルエン／ヘキサン（１００ｍＬ）で逐次すすぎ洗いし、次いで室温で一晩風乾して、ｍ．ｐ．１３４−１３６℃の表題化合物を８３．１％の収率で与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，４００ＭＨｚ）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，０．９Ｈ），６．４８（ｂｓ，０．１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，４００ＭＨｚ）δ１７８．１，１５７．１，１５６．１，７８．４，６３．７，４０．７，３９．４，３３．２，２８．９，２３．８。Ｃ12Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓの分析・計算値：Ｃ，４７．５１；Ｈ，６．９８；Ｎ，１３．８５；Ｓ，１０．５７。実測値：Ｃ，４７．７６；Ｈ，６．８８；Ｎ，１３．７７；Ｓ，１０．７５。
【０２６６】
実施例−２２Ｄ）  ＲおよびＳ−［２−［［（４−メチル−２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）メチル］チオ］エチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
0004205340.tif 000073
【０２６７】
実施例−２２Ｃの反応生成物を、メタノールで溶離するＣｈｉｒｌｐａｋTM  ＡＤカラムでそのＲ鏡像異性体とＳ鏡像異性体とに分離した。Ｓ異性体が最初の溶離異性体で、その後にＲ鏡像異性体が続いた。両異性体が後続の転位反応で用いられた。
【０２６８】
Ｓ鏡像異性体：
ＭｅＯＨ中における２５℃での［α］＝＋４３．０（３６５ｎｍ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ，ｄ），３．２０（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ：λｃｍ-1＝１７７２，１７０９。
【０２６９】
Ｃ12Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓ（式量＝３０３．３８）の分析・計算値：Ｃ４７．５１；Ｈ６．９８；Ｎ１３．８５。実測値：Ｃ４７．３９；Ｈ６．６２；Ｎ１３．８３。Ｍ＋Ｈ＝３０４。
【０２７０】
Ｒ鏡像異性体：
ＭｅＯＨ中における２５℃での［α］＝−４６．３（３６５ｎｍ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ，ｄ），３．１８（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ：λｃｍ-1＝１７７０，１７１１。
【０２７１】
Ｃ12Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓ（式量＝３０３．３８）の分析・計算値：Ｃ４７．５１；Ｈ６．９８；Ｎ１３．８５。実測値：Ｃ４８．１５；Ｈ７．０４；Ｎ１４．３７。Ｍ＋Ｈ＝３０４。
【０２７２】
実施例−２２Ｅ）  Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システイン
0004205340.tif 000074
【０２７３】
酸加水分解法：
蒸留凝縮器を備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに実施例−２２ＤのＲ−異性体生成物（４５．８ｇ、１５０．９ミリモル）を装填し、そして室温で攪拌しながら４８％ＨＢｒ水溶液（１６０ｍＬ）により滴下式で処理した。ガスの発生が止まったら、その混合物を、加熱マントルで、ポット温度が１２６℃に達し、同時に揮発性ｔ−ブチルブロミド（ｂｐ７２〜７４℃）が、続いて少量のＨＢｒ水溶液（約１５ｍＬ）が留出するまで加熱した。上記蒸留凝縮器を環流凝縮器に取り替え、そしてその混合物を環流温度で３０時間加熱した。この溶液を濃縮し、その残分を水（２５０ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘTM  ５０ＷＸ４−２００イオン交換樹脂（８．５ｘ１１ｃｍ）の上に装填し、そして水（２Ｌ）で、続いて希薄水酸化アンモニウム水溶液（３０ｍＬの２８〜３０％水酸化アンモニウムを水３Ｌで１０００ｍＬまで希釈）で溶離した。所望生成物を含んでいる部分を合わせ、濃縮し、そして真空下で７５〜８０℃において２時間乾燥して２２．１ｇ（８２％）の表題生成物・Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システインを白色固体として与えた。プロトンおよびＣ−１３ＮＭＲスペクトルは表題生成物と一致する。Ｍｐ１５７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１．１９（３Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．５７−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ２４．７，３１．３，３８．９，４０．９，５９．６，１８０．７。
【０２７４】
Ｃ6Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓ＋０．１Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ，４０．０２；Ｈ，７．９５；Ｎ，１５．５６；Ｓ，１７．１８。実測値：Ｃ，３９．９３；Ｈ，７．９８；Ｎ，１５．３８；Ｓ，１７．７０。
【０２７５】
塩基加水分解法：
攪拌機を備えたステンレス鋼製オートクレーブに、実施例−２２ＤのＲ−異性体生成物２４．２ｇ（０．０８モル）を加えた。この装置を窒素でパージした後、１２８ｇ（０．３２モル）の１０％苛性ソーダを加えると、溶液が生成した。このオートクレーブを密封し、そして１２０℃まで昇温して３０時間加熱した。室温まで冷却した後、オートクレーブをガス抜きして、表題生成物のナトリウム塩の水溶液１４２ｍＬ（１５１ｇ）を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌで酸性化し、そしてＤ2Ｏで希釈した試料，４００ＭＨｚ）：δ１．４７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＨＣｌで酸性化し、そしてＤ2Ｏで希釈した試料，１００ＭＨｚ）：δ１７２．９，６０．８，３９．１、３９．０，３０．４，２２．２。ＭＳ（ＭＳ／ＣＩ−ＬＣ）Ｍ＋１  １７９。
【０２７６】
ＤＢＵ（２１８Ｌ、１．４６ミリモル）およびエチルアセトイミデート塩酸塩（１７１ｍｇ、１．３４ミリモル）を、２５ｍＬの１つ口丸底フラスコ中のエタノール（６ｍＬ）に室温（〜２０℃）で溶解した。この溶液に実施例−２２Ｅの表題生成物（２００ｍｇ、１．１２ミリモル）を一度に全部加えた。この混合物を実施例−２２Ｅの表題生成物が消費されるまで（１〜２時間）攪拌した。この混合物を氷浴で冷却し、次いで６Ｍ  ＨＣｌ（８３０Ｌ）で処理した。1Ｈ  ＮＭＲ分析は化学的収率が９５モル％以上であることを示した。その溶媒を蒸発させ、そして実施例−２２の表題生成物を逆相またはイオン交換クロマトグラフィーで精製した。
【０２７７】
塩基加水分解反応生成物の（実施例−２２Ｅの表題生成物〜２０ｇを含む）溶液２１０ｇｍを、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに入れた。この装置に機械的攪拌機、ディーン−スターク装置（２０ｍＬ、コックの栓を備える）、凝縮器および温度コントローラを装着した。上記混合物から水（１４０ｍＬ）を留出させ、そのポットに１−ブタノール（１５０ｍＬ）を加え、そして残っている水（３７ｍＬ）を共沸蒸留した。追加の１−ブタノール（１３ｍＬ）を蒸留で、ポット温度が１１７℃に達するまで除去した。そのブタノールスラリーを室温まで冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。その塩類を１−ブタノール（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。ＤＢＵ（２１．８Ｌ、１４６ミリモル）およびエチルアセトイミデート塩酸塩（１７．１ｍｇ、１３４ミリモル）を、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中の１−ブタノール（４０ｍＬ）に室温で溶解した。この装置に機械的攪拌機、滴下漏斗および温度プローブを装着した。その滴下漏斗に上記の実施例−２２Ｅの表題生成物／１−ブタノール溶液を入れ、そしてポット温度を２５℃未満に維持しながら上記エチルアセトイミデート／ＤＢＵ溶液に加えた。この混合物を出発物質が消費されるまで（２〜３時間）攪拌した。濃ＨＣｌ（９４ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の溶液を１Ｌの３つ口丸底フラスコに入れ、そして０℃まで冷却した。この装置に、機械的攪拌機、滴下漏斗および温度プローブを装着した。その滴下漏斗に上記反応混合物を入れた。この反応混合物を、温度を２５℃未満に維持しながら上記ＨＣｌ水溶液に加えた。この溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そしてその層を分離した。その水性層をもう一度酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。1Ｈ  ＮＭＲ分析は、化学的収率が９５モル％以上であることを示した。この実施例−２２の表題生成物を逆相またはイオン交換クロマトグラフィーで精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）１．４９（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄ），３．１７（１Ｈ，ｄ），３．３５（２Ｈ，ｔ）。
【０２７８】
実施例２３
0004205340.tif 000075
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインメチルエステル，二塩酸塩
【０２７９】
無水メタノール（４０ｍＬ）に溶解した実施例２２の生成物（１．０ｇ、３．４２ミリモル）を、磁気攪拌子および熱電対を備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに加えた。窒素下にあるこの反応混合物を０℃まで冷却した。この反応溶液中にＨＣｌガスを１分間泡立てた。この反応混合物を室温まで加温し、そして一晩攪拌し続けた。この反応混合物から試料を採取し、濃縮した。ＮＭＲおよび質量分析は出発物質と生成物であることを示した。その溶媒を駆出し、その油状残分を無水メタノール（４０ｍＬ）に再溶解し、０℃まで冷却し、そしてその溶液の中にＨＣｌガスを１分間泡立てた。この反応混合物を室温まで加温し、そして一晩攪拌した。この反応混合物から試料を採取し、濃縮した。ＮＭＲおよび質量分析は出発物質が微量で、大部分が生成物であることを示した。その溶媒を駆出し、その油状残分を無水メタノール（４０ｍＬ）に再溶解し、０℃まで冷却し、そしてその溶液の中に再びＨＣｌガスを１分間泡立てた。この反応混合物を室温まで加温し、そして一晩攪拌した。この反応混合物から試料を採取し、濃縮した。ＮＭＲおよび質量分析は所望とされる表題生成物であることを示すだけであった。この反応混合物を濃縮して１．０１ｇの淡黄色の油を与えた。収率９７％。この反応混合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で３時間攪拌して、表題生成物を白色の微粉末として回収した。４８４ｍｇ。質量分析：（ＺＭＤ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、エレクトロスプレイ）、２３４．２におけるＭ＋Ｈ。
【０２８０】
1Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１．５１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ：δ１８．５８，２１．６９，３０．７９，３７．７９，４１．５８，５４．２４，６０．７５，１６５．４１，１７１．３５。
【０２８１】
Ｃ9Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓ＋２ＨＣｌ＋０．３Ｈ2Ｏ（３１１．６６）の分析・計算値：Ｃ３４．６８，Ｈ６．９８，Ｎ１３．４８，Ｃｌ  ２２．７５，Ｓ１０．２９。実測値：Ｃ３４．５１，Ｈ６．９９，Ｎ１３．７５，Ｃｌ  ２２．７５，Ｓ１０．４３。
【０２８２】
実施例２４
0004205340.tif 000076
２−メチル−Ｓ−［２−（３−メチル−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）
エチル］−Ｌ−システイン，一トリフルオロ酢酸塩
【０２８３】
実施例−２４Ａ）  Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミド
0004205340.tif 000077
【０２８４】
３Ｌの丸底フラスコにエタノール（１．２Ｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１３８．９８ｇ、２．０モル）を加え、続いてナトリウムエトキシド（１３６．１ｇ、２．９モル）をゆっくり添加した。温度を２５〜３０℃の間に保った。次に、この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。沈殿したＮａＣｌを濾別し、そしてエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液中のヒドロキシルアミン遊離塩基を、アセトニトリル（１１２．７５ｇ、２．７５モル）入りの３Ｌのフラスコに加えた。次に、この混合物を一晩環流に付した。冷却後に、その溶媒をその原容積の５０％まで真空中で注意深く除去した。その反応混合物を次に氷浴中に１時間入れておき、そして結晶が形成されたらそれを濾別した。その濾液を再びその原容積の５０％まで注意深く濃縮した。その反応混合物を氷の中に入れ、その結果得られた結晶を濾過により再び単離して５２ｇ（３５％）の表題生成物を与えた。
【０２８５】
実施例−２４Ｂ）  カリウム  ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オネート
0004205340.tif 000078
【０２８６】
２５ｍＬの丸底フラスコに、実施例−２４Ａの生成物（１ｇ、０．０１３モル）、カリウム  ｔ−ブトキシド（１．５９ｇ、０．０１３モル）およびジエチルカーボネート（８．１８ｍＬ、０．０６７モル）を加えた。この反応混合物を次に５時間環流させた。その溶媒を除去し、その結果得られた固体を塩化メチレンおよびジエチルエーテルを用いて摩砕した。次に、その固体表題生成物を高真空下で乾燥して１．５７ｇ（８７％）を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ１．６９（ｂｓ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ、９９ＭＨｚ）δ１３．２６，１６６．５４，１７３．９９。
【０２８７】
実施例−２４Ｃ）  ３−メチル−１−（１−ブロモエチル）−２，４−オキサジアゾリン−５−オン
0004205340.tif 000079
【０２８８】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の実施例−２４Ｂの表題生成物・カリウム  ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オネート（１０．１３ｇ、０．０７３４モル）を加えた。このスラリーに１，２−ジブロモエタン（３１．５４ｍＬ、０．３６６モル）を加えた。この反応混合物を油浴中において１３０℃で２時間加熱した。その油浴を取り外し、そしてその反応混合物を冷却し、その後に水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。その有機化合物を集め、そして３Ｘの１００ｍＬのブラインで洗浄した。この有機化合物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで真空中で濃縮して９．１ｇ（６０％）の表題化合物を与えた。
【０２８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ）。
【０２９０】
１００ｍＬの丸底フラスコ中のメタノール７５ｍＬを、それを通して窒素を５分間泡立てることによって脱酸素した。このメタノール５０ｍＬにＮａＯＨ（１．６ｇ、０．０４０モル）を加えた。この懸濁液を油浴中で４５℃において３０分間攪拌すると、その後でそのＮａＯＨが溶解した。この結果得られた溶液を室温まで冷却し、そしてアルファ−メチルシステイン（１．７２ｇ、０．０１０モル）を１０ｍＬの脱酸素化メタノールの中に加えた。この反応混合物を室温で４５分間攪拌した。この反応混合物に、１０ｍＬの脱酸素化メタノール中にある実施例−２４Ｃの生成物（２．０７ｇ、０．０１０モル）を加えた。この反応は、その混合物を一晩攪拌した後に質量スペクトル分析によって示されるとおり、完了した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして逆相クロマトグラフィーを用いて精製すると、実施例２４の表題生成物がそのトリフルオロ酢酸塩として３．０ｇ（９３％）与えられた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ+（２６２．０），Ｍ＋Ｎａ+（２８２．０）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．３９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ）。
【０２９１】
実施例２５
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［２−［［［（４Ｒ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−４−イミダゾリ
ジニル］メチル］チオ］エチル］（１−Ｎ−イミノエチル）アミン
【０２９２】
実施例−２２Ｄの［２−［［［（４Ｒ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル］メチル］チオ］エチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル異性体生成物（２．０５ｇ、６．５ミリモル）を、ジオキサン中４．０ＮのＨＣｌ・２５ｍＬに溶解し、そして１０分間攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）の添加後、その反応混合物をさらに２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮して１．６８ｇの赤褐色のゴム状固体を与えた。この物質を２５ｍＬの脱イオン水中に吸収させ、そしてそのｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨで８．４に調整した。次に、ｐＨを８．４に保ちながらエチルアセトイミデート塩酸塩（２．３９ｇ、０．０１９モル）を加えた。この反応混合物を、次に、室温において、ｐＨ８．４で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物のｐＨを、適量の１Ｎ  ＨＣｌを加えることによって３．５に調整し、そしてさらに１６時間攪拌した。この反応混合物を、次に、回転蒸発器で濃縮して粗生成物を得、これをＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣで精製すると、所望とされる生成物が白色の吸湿性固体として収率７０％で与えられた。
【０２９３】
質量Ｍ+1＝２４５。Ｈ2Ｏ中における２５℃での［α］＝−３７．６（３６５ｎｍ）。
【０２９４】
Ｃ9Ｈ16Ｎ4Ｏ2Ｓ＋１．０ＨＣｌ＋１．３Ｈ2Ｏ（式量＝３０４．２０）の分析・計算値：Ｃ３５．５４，Ｈ６．４９，Ｎ１８．４２，Ｃｌ  １１．６５，Ｓ１０．５４。実測値：Ｃ３５．８３，Ｈ６．０８，Ｎ１８．５５，Ｃｌ  １１．１９，Ｓ１０．６３。
【０２９５】
実施例２６
0004205340.tif 000081
［２−［［［（４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジ
ニル］メチル］チオ］エチル］（１−Ｎ−イミノエチル）アミン塩酸塩
【０２９６】
実施例−２６Ａ）  （５Ｓ）−５−［［（２−アミノエチル）チオ］メチル］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン，一塩酸塩
0004205340.tif 000082
【０２９７】
実施例−２２Ｄの［２−［［［（４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル］メチル］チオ］エチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル異性体生成物を、トルエン中６６％の酢酸エチル、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５シリカゲルを用いるクロマトグラフィーで精製した。この物質の試料（５．９ｇ、１６．５ミリモル、ＭｅＯＨ中における２５℃での［α］＝＋４５．７、３６５ｎｍ）を、次に、１６５ｍＬのＴＨＦに溶解し、そしてジオキサン中４．０ＮのＨＣｌ・４．１２５ｍＬで処理した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、そしてＴＬＣでモニターした。次に、その遊離アミン生成物を逆相媒体（ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ）を用いるクロマトグラフィーで精製すると、４．８ｇの表題物質がもたらされた。
【０２９８】
実施例−２６Ａの生成物の試料３．５ｇ（１７．２ミリモル）を、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ９−１０になるまで処理した。この溶液に、１０％ＮａＯＨの溶液を加えることによってｐＨを９に調整しながら、４．２６ｇのエチルアセトイミデート塩酸塩を加えた。ｐＨ９で２時間攪拌した後、適量の０．１Ｎ  ＨＣｌを加えることによってそのｐＨを７．５に調整した。この溶液をさらに２時間攪拌し、その後０．１Ｎ  ＨＣｌを加えることによってそのｐＨを４．５にさらに調整した。この溶液を１０時間攪拌した後、その水を減圧下（１１ミリバール）および４７℃の水浴の下で除去した。その粗表題生成物を逆相媒体（ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ）を用いてクロマトグラフ精製すると、１５６ｍｇの表題物質が与えられた。Ｈ2Ｏ中における２５℃での［α］＝＋５４．８（３６５ｎｍ）。
【０２９９】
Ｃ9Ｈ16Ｎ4Ｏ2Ｓ＋１．０ＨＣｌ＋０．８５Ｈ2Ｏ（式量＝３９６．０９）の分析・計算値：Ｃ３６．５１，Ｈ６．３７，Ｎ１８．９２，Ｃｌ  １１．９７，Ｓ１０．８３。実測値：Ｃ３６．６９，Ｈ６．３２，Ｎ１８．８５，Ｃｌ  １１．４６，Ｓ１１．１２。
【０３００】
実施例２７
0004205340.tif 000083
Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）
アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン，一塩酸塩
【０３０１】
実施例１の生成物の試料（３．２２ｇ、０．０１モル）を５０ｍＬの脱イオン水に吸収させ、これにＫ2ＣＯ3（２．７６ｇ）を加え、続いてエチルクロロホルメート（１．０８ｇ、０．０１モル）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで回転蒸発器で濃縮して白色固体を与えた。この固体をＨＰＬＣで精製して所望とされる生成物を与えた。
【０３０２】
質量Ｍ+1＝２９２。
【０３０３】
実施例２８
0004205340.tif 000084
Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ−システイン二塩酸塩
【０３０４】
実施例−２２Ｄの［２−［［［（４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル］メチル］チオ］エチル］カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル生成物の試料（１．０２５ｇ、３．２５ミリモル）を３５ｍＬの濃ＨＣｌに溶解し、そして環流温度で４６時間攪拌した。この反応混合物を次に減圧下で濃縮して、９００ｍｇの赤褐色のゴム状固体を与えた。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して純粋なＳ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ−システイン二塩酸塩（８００ｍｇ、収率９８％）を与えた。質量Ｍ+1＝１７９。Ｈ2Ｏ中における２５℃での［α］＝−８５．６（３６５ｎｍ）。
【０３０５】
Ｃ6Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓ＋２ＨＣｌ＋１Ｈ2Ｏ＋１．６ＮＨ4Ｃｌ（式量＝３５６．３９；正確な質量１７８．０７）の分析・計算値：Ｃ２０．２２，Ｈ７．３５，Ｎ１４．１５，Ｃｌ  ３５．８１，Ｓ９．００。実測値：Ｃ２０．０９，Ｈ６．９５，Ｎ１４．５５，Ｃｌ  ３６．１５，Ｓ９．５６。
【０３０６】
実施例２９
0004205340.tif 000085
［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］
−２−メチル−Ｄ−システイン塩酸塩
【０３０７】
実施例２８の生成物の試料（１．２５ｇ、０．００５モル）を２０ｍＬの脱イオン水中に吸収させ、そしてそのｐＨを０．１Ｎ  ＮａＯＨで８．５〜９の間に調整した。この攪拌された反応混合物に、次に、ｐＨを８．５に保ちながら、エチルアセトイミデート塩酸塩（２．３９ｇ、０．０１９モル）を加えた。次に、この反応混合物を２５℃およびｐＨ８．５で２時間攪拌した。次いで、この反応混合物のｐＨを、適量の０．１Ｎ  ＨＣｌを加えることによって４．０に調整した。この反応混合物を次に回転蒸発器で濃縮し、その粗生成物の残分を、０．１％ＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを有するＹＭＣ  ＡＱカラムを使用しているＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ系で精製して所望とされる生成物を定量的収率で与えた。
【０３０８】
質量Ｍ+1＝２２０。Ｈ2Ｏ中における２５℃での［α］＝−１３４．５（３６５ｎｍ）。
【０３０９】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１．２ＨＣｌ＋２Ｈ2Ｏ（式量２９９．０９；正確な質量２１９．１０）の分析・計算値：Ｃ３２．１３，Ｈ７．４８，Ｎ１４．０５，Ｃｌ  １４．２２，Ｓ１０．７２。実測値：Ｃ３２．３９，Ｈ７．２６，Ｎ１４．０５，Ｃｌ  １４．３３，Ｓ１０．４２。
【０３１０】
実施例３０
0004205340.tif 000086
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］
−２−メチル−Ｌ−システイン，酢酸塩
【０３１１】
２００〜４００メッシュの、アセテート形のＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ  １ｘ８樹脂（３００ｇ、９６０ミリ当量）をＨＰＬＣ級の水中でスラリー化し、そして直径８ｃｍのカラムの上に装填した。その水をカラム頂部まで排水し、その後１０ｍＬの水に溶解した実施例１の生成物３７ｇ（１１６ミリモル）をそのカラムの上に装填した。この物質を次に１Ｌの水で溶離した。初めの２００ｍＬ部分は生成物を含まず、続く５００ｍＬが、減圧下での水の除去後に、所望とされる表題生成物３０ｇを白色ガラス状固体としてもたらした。
【０３１２】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋ＣＨ3ＣＯＯＨ＋１．３Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ３９．６７，Ｈ７．８６，Ｎ１３．８８。実測値：Ｃ３９．９６，Ｈ７．８７，Ｎ１３．６９。
【０３１３】
実施例３１
0004205340.tif 000087
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］
−２−メチル−Ｄ−システイン，酢酸塩
【０３１４】
実施例２９の生成物の、一塩酸塩としての試料（１０１ｍｇ、０．３３ミリモル）を、実施例３０の方法で表題一酢酸塩に転化した。
【０３１５】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ・ＣＨ3ＣＯＯＨ＋０．０５ＨＣｌ＋２．２Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ３７．４１，Ｈ８．０１，Ｎ１３．２，Ｃｌ  ０．５６。実測値：Ｃ３７．３０，Ｈ７．９２，Ｎ１３．１７，Ｃｌ  ０．４１。
【０３１６】
実施例３２
0004205340.tif 000088
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］
−２−メチル−Ｌ−システイン，一塩酸塩
【０３１７】
この物質は、実施例１の生成物を、実施例２８に記載した条件を用いて逆相カラムを通過させることによって製造された。
【０３１８】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１．０５ＨＣｌ＋０．８Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ３５．３５，Ｈ７．３６，Ｎ１５．４４，Ｃｌ  １３．６５。実測値：Ｃ３５．３３，Ｈ７．２８，Ｎ１５．４５，Ｃｌ  １３．６８。
【０３１９】
実施例３３
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインのＤ−ガラクツロン酸塩
実施例３０の酢酸塩生成物の攪拌された０．００１Ｍ溶液１０ｍＬに、Ｄ−ガラクツロン酸一水和物（０．２１ｇ、０．００１モル）を加えた。２時間攪拌した後、その溶液を真空下で濃縮した。表題ガラクツロン酸塩を１０ｍＬの水に溶解し、そして凍結乾燥した。
【０３２０】
実施例３４
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］
−２−メチル−Ｄ−システインの琥珀酸塩
表題物質は、琥珀酸と実施例３１の生成物から実施例３３の方法によって製造された。
【０３２１】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｃ4Ｈ6Ｏ4＋１．５Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ３９．５５，Ｈ７．１９，Ｎ１１．１５。実測値：Ｃ３９．２４，Ｈ６．０４，Ｎ１１．４１。
【０３２２】
実施例３５
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］
−２−メチル−Ｌ−システインの琥珀酸塩
表題物質は、琥珀酸と実施例３０の生成物から実施例３３の方法によって製造された。
【０３２３】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｃ4Ｈ6Ｏ4＋１．１Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ３９．９９，Ｈ７．４０，Ｎ１２．３３。実測値：Ｃ４０．３５，Ｈ７．１１，Ｎ１１．７６。
【０３２４】
実施例３６
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインのエタノールアミン塩
表題物質は、エタノールアミンと実施例３０の生成物から実施例３３の方法によって製造された。
【０３２５】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｃ2Ｈ7ＮＯ＋２ＨＣｌ＋１．３Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ３１．７３，Ｈ７．６７，Ｎ１４．８０，Ｃｌ  １８．７３。実測値：Ｃ３１．４１，Ｈ７．６０，Ｎ１５．００，Ｃｌ  １９．１２。
【０３２６】
実施例３７
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインのエチレンジアミン塩
表題物質は、エチレンジアミンと実施例３０の生成物から実施例３３の方法によって製造された。
【０３２７】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋２ＨＣｌ＋Ｃ2Ｈ8Ｎ2＋１．２Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ３２．１２，Ｈ７．９２，Ｎ１８．７３，Ｃｌ  １８．９６。実測値：Ｃ３１．９０，Ｈ９．１９，Ｎ１８．０８，Ｃｌ  １９．１１。
【０３２８】
実施例３８
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインのＤＬ−アスパラギン酸塩
表題物質は、ＤＬ−アスパラギン酸と実施例３０の生成物から実施例３３の方法によって製造された。
【０３２９】
Ｃ12Ｈ24Ｎ4Ｏ6Ｓ＋１．８Ｈ2Ｏ＋０．４ＨＯＡｃ（式量＝４０８．８６）の分析・計算値：Ｃ３７．６０，Ｈ７．２０，Ｎ１３．７０。実測値：Ｃ３７．５９，Ｈ７．６６，Ｎ１３．７３。
【０３３０】
実施例３９
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインのＤ−グルタミン酸塩
表題物質は、Ｄ−グルタミン酸と実施例３０の生成物から実施例３３の方法によって製造された。
【０３３１】
Ｃ13Ｈ26Ｎ4Ｏ6Ｓ＋１．８Ｈ2Ｏ＋０．３ＨＯＡｃ（式量＝４１６．８８）の分析・計算値：Ｃ３９．１８，Ｈ７．４５，Ｎ１３．４４。実測値：Ｃ３９．４７，Ｈ７．５２，Ｎ１３．２９。
【０３３２】
実施例４０
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］
−２−メチル−Ｌ−システインのクエン酸塩
表題物質は、クエン酸と実施例３０の生成物から実施例３３の方法によって製造された。
【０３３３】
Ｃ14Ｈ25Ｎ3Ｏ9Ｓ＋０．５Ｈ2Ｏ＋０．１ＨＯＡｃ＋０．１５ＥｔＯＨ（式量＝４３３．３６）の分析・計算値：Ｃ４０．１９，Ｈ６．３５，Ｎ９．７０。実測値：Ｃ４０．３２，Ｈ５．７４，Ｎ９．５８。
【０３３４】
実施例４１
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−
Ｌ−システインのＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−４００イオン交換樹脂塩
ＤＯＷＥＸTM  ５０ＷＸ４−４００（３ｇ、１．６ミリ当量／ｍＬ、４．８ミリ当量／ｇ）を、脱イオン水（この実験で使用した水は全て脱イオン化されたものである）で洗浄して洗液のｐＨを６にした。この樹脂を室温で１時間乾燥した。水３０ｍＬ中の実施例３０の生成物（０．６ｇ）をＤＯＷＥＸ樹脂（０．２ｇ）に加えた。この懸濁液を、ＯＲＢＩＴTM振とう器を用いて周囲温度で３時間振とうし、次いで乾燥状態になるまで駆出した。この手順を、反応混合物の各濃縮後に加えられる３０ｍＬの新鮮な水で３回繰り返した。新鮮な水の最後の部分と共に、そのスラリーを周囲温度で一晩振とうした。
【０３３５】
上記反応混合物を駆出して乾燥状態にした後、１５ｍＬの水を加えた。その樹脂を濾過し、そして追加の水１５ｍＬで３回洗浄した。その濾液を濃縮し（数滴の酢酸を添加）、そして真空下で乾燥して０．４ｇの出発ＳＣ−８４２５０を与えた。このことは1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）で確認された。この負荷された樹脂を作業台上で周囲温度において乾燥し、続いて真空下で１時間乾燥して０．３ｇの負荷樹脂を与えた。この樹脂の試料および未反応の洗浄されたＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−４００の試料を、窒素燃焼分析に出した：無処理樹脂の結果はＮの％が０％であり；負荷樹脂ではＮの％は９．７２％であった。
【０３３６】
実施例４２
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインの硫酸水素カリウム酸性塩
表題物質は、０．００１モルのＫＨＳＯ4と実施例３０の生成物から実施例３３の方法によって製造された。
【０３３７】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋ＫＨＳＯ4＋２Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ２４．７５，Ｈ５．６８，Ｎ１０．９０，Ｓ１６．００。実測値：Ｃ２４．５４，Ｈ５．６６，Ｎ１０．７３，Ｓ１６．３８。
【０３３８】
実施例４３
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインの硫酸水素カリウム酸性塩
表題物質は、０．００１モルのＫＨＳＯ4と実施例３０の生成物から実施例３３の方法によって製造された。
【０３３９】
実施例４４
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］
−２−メチル−Ｌ−システインの硫酸水素酸性塩
実施例３０の生成物の攪拌された１０ｍＬの溶液に、２ｍＬの０．５０５ＮＨ2ＳＯ4を加えた。２時間攪拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。この結果得られた塩を１０ｍＬの水に溶解し、そして凍結乾燥した。
【０３４０】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋０．５Ｈ2ＳＯ4＋１．５Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ３２．５８，Ｈ７．２３，Ｎ１４．７５，Ｓ１６．４２。実測値：Ｃ３２．５３，Ｈ７．１７，Ｎ１４．２３，Ｓ１６．２８。
【０３４１】
実施例４５
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインのグリセリン酸塩
Ｓ−グリセリン酸を、そのカルシウム塩から、酸性形のＤｏｗｅｘTM  ５０Ｗ樹脂と共に４時間攪拌することによって製造した。その樹脂を濾過し、そしてＨ2Ｏで洗浄した。この結果得られた濾液を濃縮し、そして真空下で乾燥した。
【０３４２】
Ｃ3Ｈ6Ｏ4の分析・計算値：Ｃ３１．３１，Ｈ６．１３。実測値：Ｃ３１．２９，Ｈ６．１９。
【０３４３】
実施例３０の生成物から、実施例３３に記載した方法を用い、０．００１モルのＳ−グリセリン酸で始めて上記Ｓ−グリセリン酸塩を製造した。
【０３４４】
Ｃ11Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓ＋１．５Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ３７．４７，Ｈ７．４４，Ｎ１１．９２，Ｓ９．１０。実測値：Ｃ３７．４９，Ｈ７．３１，Ｎ１１．７３，Ｓ９．２２。
【０３４５】
実施例４６
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−
２−メチル−Ｌ−システインのリンゴ酸塩
実施例３０の生成物から、実施例３３に記載した方法を用い、０．００１モルのリンゴ酸で始めて上記リンゴ酸塩を製造した。
【０３４６】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１．３３Ｈ2Ｏ＋Ｃ4Ｈ6Ｏ5の分析・計算値：Ｃ３８．２０，Ｈ６．８５，Ｎ１１．１５。実測値：Ｃ３８．３７，Ｈ６．５１，Ｎ１１．０９。
【０３４７】
実施例４７
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−
２−メチル−Ｌ−システインのヘミ−リンゴ酸塩
実施例３０の生成物から、実施例３３に記載した方法を用い、０．０００５モルのリンゴ酸で始めて上記リンゴ酸塩を製造した。
【０３４８】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋１．７５Ｈ2Ｏ＋０．５Ｃ4Ｈ6Ｏ5の分析・計算値：Ｃ３７．９２，Ｈ７．４８，Ｎ１３．２２。実測値：Ｃ３７．９２，Ｈ７．８８，Ｎ１３．０３。
【０３４９】
実施例４８
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインのリン酸二水素カリウム塩
実施例３０の生成物から、実施例３３に記載した方法を用いて表題の塩を製造した。
【０３５０】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋ＫＨ2ＰＯ4＋２．５Ｈ2Ｏ＋０．６６ＨＯＡｃの分析・計算値：Ｃ２５．４４，Ｈ６．１０，Ｎ９．５５。実測値：Ｃ２５．２７，Ｈ５．９５，Ｎ９．８０。
【０３５１】
実施例４９
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインのリン酸二水素ナトリウム塩
実施例３０の生成物から、実施例３３に記載した方法を用いて表題の塩を製造した。
【０３５２】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋ＮａＨ2ＰＯ4＋２Ｈ2Ｏ＋０．３ＨＯＡｃの分析・計算値：Ｃ２６．２６，Ｈ６．２０，Ｎ１０．６８。実測値：Ｃ２６．５７，Ｈ６．２５，Ｎ１０．７２。
【０３５３】
実施例５０
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインのリン酸二水素カルシウム塩
実施例３０の生成物から、実施例３３に記載した方法を用いて表題の塩を製造した。
【０３５４】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋２ＮａＨ2ＰＯ4＋２Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ１９．４０，Ｈ５．０９，Ｎ８．４８。実測値：Ｃ１９．３４，Ｈ５．１０，Ｎ８．５６。
【０３５５】
実施例５１
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインのリン酸カルシウム塩
実施例３０の生成物から、実施例３３に記載した方法を用いて表題の塩を製造した。
【０３５６】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｃａ（Ｈ2ＰＯ4）2＋０．２ＨＯＡｃの分析・計算値：Ｃ１９．９６，Ｈ４．３５，Ｎ８．３１。実測値：Ｃ２０．１４，Ｈ５．７３，Ｎ８．８０。
【０３５７】
実施例５２
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システインのリン酸水素カルシウム塩
実施例３０の生成物から、実施例３３に記載した方法を用いて表題の塩を製造した。
【０３５８】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋ＣａＨＰＯ4＋２．２ＨＣｌ＋Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ２１．１８，Ｈ４．９３，Ｎ９．２６。実測値：Ｃ２１．２０，Ｈ５．２８，Ｎ９．３７。
【０３５９】
実施例５３
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−
Ｌ−システインのリン酸カルシウム三塩基性塩（１．６２：１）
実施例３０の生成物から、実施例３３に記載した方法を用いて表題の塩を製造した。
【０３６０】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｃａ3（ＰＯ4）2＋ＨＯＡｃ＋３Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ１４．３７，Ｈ２．７７，Ｎ５．０３。実測値：Ｃ１４．１３，Ｈ３．０１，Ｎ４．７１。
【０３６１】
実施例５４
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル
−Ｌ−システインのリン酸カルシウム三塩基性塩（１：１）
実施例３０の生成物から、実施例３３に記載した方法を用いて表題の塩を製造した。
【０３６２】
Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ・Ｃａ3（ＰＯ4）2＋２．２ＨＣｌ＋２Ｈ2Ｏの分析・計算値：Ｃ１４．８８，Ｈ３．６２，Ｎ６．５１。実測値：Ｃ１５．０９，Ｈ３．８５，Ｎ６．２３。
【０３６３】
実施例５５
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２
−メチル−Ｌ−システインのＢｉｏ−ＲｅｘTM  ７０塩
実施例４１に記載した方法を用いて、実施例１の生成物の中性形のＢｉｏ−ＲｅｘTM  ７０塩を製造した。無処理樹脂の結果はＮの％が０％であり；負荷樹脂ではＮの％は７．９３％であった。
【０３６４】
実施例５６
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル
−Ｌ−システインのＩＰＲ（アンバーライト）−６９塩
実施例１の生成物の中性形のＩＰＲ−６９塩を、樹脂をＨ+形に転化するためにその樹脂を始めに１Ｎ  ＨＣｌで処理したことを除けば、実施例４１に記載したのと同じようにして製造した。この樹脂は、Ｄｏｗｅｘ−５０のように、ポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸樹脂である。しかし、それはＧＭＰ品質であって、より広いメッシュサイズをカバーしている。それは上記Ｄｏｗｅｘより色が薄い。この化合物の洗浄後で、それを負荷する前に、上記樹脂をＨ2Ｏ中でスラリー化し、そして一番上まで上昇した細かい粒子をデカントした。この反応混合物から４．９ｇの塩を回収した。Ｎ７．６９％（またはＳＣ−８４２５０・０．４０１ｇ／ｇ・樹脂）。
【０３６５】
実施例５７
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル
−Ｌ−システインのＩＰＲ（アンバーライト）−６９塩
実施例１の生成物の中性形のＩＰＲ−６９塩を、実施例４１に記載したのと同じようにして、実施例５６に記載した細かい粒子のデカントにより製造した。この樹脂は、それがＧＭＰ品質であることを除けばＢｉｏ−Ｒｅｘ  ７０と同じである。唯一の変化は一晩振とうした後であったことで、その樹脂は、さらに２回、その中間にストリッピング（ｓｔｒｉｐｓ）を行って振とうされた。この反応から４．３ｇが回収された。Ｎ６．２０％（化合物０．３４６ｇ／ｇ・樹脂）。
【０３６６】
実施例５８
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル
−Ｌ−システインの二塩酸塩からの一塩酸塩の製造
0004205340.tif 000089
【０３６７】
実施例１の生成物〜１２０ｍｇを３ｍＬのＤＭＦに溶解する。１ｍＬのプロピレンオキシドを加え、そして攪拌する。生成物は沈殿する。エーテルで洗浄する。生成物を水に溶解し、そして凍結乾燥する。表１は元素分析を示す。
【０３６８】
実施例５９
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル
−Ｌ−システイン塩のＡｇＣｌ沈殿法による一置換塩の製造
0004205340.tif 000090
【０３６９】
実施例５８の生成物を水に溶解する。化学量論量の銀塩を加える。固体を濾過する。残っている溶液を凍結乾燥する。表２は元素分析を示すもので、ｎは水のモル数を表す。
【０３７０】
実施例６０
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル
−Ｌ−システイン塩のＡｇＣｌ沈殿法によるリン酸塩の製造
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【０３７１】
実施例１の生成物を水に溶解する。実施例１の生成物１モルにつき２モルのＡｇ3ＰＯ4を加え、そして混合する。固体を濾別し、この結果得られた溶液を凍結乾燥する。この結果得られた物質を分析し、そしてリン酸塩含有量をＨ3ＰＯ4に直す。表３は元素分析を示すもので、ｘはリン酸のモル数を表す。
【０３７２】
実施例６１
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル
−Ｌ−システイン一塩酸塩からの混合塩の製造
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【０３７３】
実施例５８の生成物を水に溶解する。化学量論量の試薬（Ｒ）を加える。表４は元素分析を示すもので、ｘはＲのモル数を表す。
【０３７４】
実施例６２
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル
−Ｌ−システイン二塩酸塩からの混合塩の製造
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【０３７５】
実施例１の生成物を水に溶解する。塩基をｐＨが６になるまで加える。表５は元素分析を示す。
【０３７６】
実施例６３
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル
−Ｌ−システイン二塩酸塩からの亜鉛塩の製造
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【０３７７】
実施例１の生成物を水に溶解する。過剰の酸化亜鉛と混合する。この結果得られた溶液を濾過および凍結乾燥する。表６は元素分析を示す。
【０３７８】
実施例６４
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル
−Ｌ−システイン中性化合物からの混合塩の製造
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【０３７９】
実施例２０の生成物の中性形のものを水に溶解する。所望とされる試薬と混合し、そして凍結乾燥する。表７は元素分析を示すもので、ｘはＭＡ、金属カチオンおよび対アニオンのモル数を表す。
【０３８０】
実施例６５
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−
メチル−Ｌ−システイン中性化合物からの塩類の製造
次の表８は、実施例１の生成物から、この出願に記載された種々の方法の１つによって製造された塩類およびそれらの元素分析を記載するものである。表８はこれら塩類の元素分析を説明するもので、ＤはＣ8Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓの式を有するＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システインを表し、そしてＡは指定された酸源および／または対イオン源の実験式を表す。
【０３８１】
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【０３８２】
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【０３８３】
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【０３８４】
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【０３８５】
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【０３８６】
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【０３８７】
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【０３８８】
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【０３８９】
生物学的データ
次の検定法の一部または全部が、本発明の化合物の酸化窒素シンターゼ阻害活性を証明し、そしてまた有用な薬理学的性質を証明するために用いられる。
【０３９０】
酸化窒素シンターゼのシトルリン検定
酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）活性は、Ｌ−［２，３−3Ｈ］−アルギニンのＬ−［２，３−3Ｈ］−シトルリンへの転化をモニターすることによって測定することができる（ＢｒｅｄｔおよびＳｎｙｄｅｒのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８７、６８２−６８５、１９９０およびＭｏｏｒｅ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９、６６９−６７２、１９９６）。ヒト誘導性ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）、ヒト内皮構成ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）およびヒトニューロン構成ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）を、各々、人の組織から抽出したＲＮＡからクローン化する。ヒト誘導性ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）用のｃＤＮＡは、潰瘍性大腸炎を持つ患者からの結腸試料から抽出したＲＮＡから作られたλｃＤＮＡライブラリーから分離する。ヒト内皮構成ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）用のｃＤＮＡは、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）から抽出したＲＮＡから作られたλｃＤＮＡライブラリーから分離し、そしてヒトニューロン構成ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）用のｃＤＮＡは、死体から得られたヒトの小脳から抽出したＲＮＡから作られたλｃＤＮＡライブラリーから分離する。組み換え酵素を、バキュロウイルスベクターを用いてＳｆ９昆虫細胞中で発現させる（Ｒｏｄｉ等の酸化窒素の生物学（Ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ）、パート４：Ｍｏｎｃａｄａ，Ｓ．、Ｆｅｅｌｉｓｃｈ，Ｍ．、Ｂｕｓｓｅ，Ｒ．、Ｒ．Ｈｉｇｇｓ，Ｅ．編の酵素学、生化学および免疫学（Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）；Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．、ロンドン、１９９５年、第４４７〜４５０頁）。酵素活性は可溶性細胞抽出物から単離し、これをＤＥＡＥ−セファローズクロマトグラフィーで部分的に精製する。ＮＯＳ活性を測定するために、１０μＬの酵素をテスト化合物の存在下または非存在下で４０μＬの５０ｍＭトリス（ｐＨ７．６）に加え、そして、反応を、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．６）、２．０ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、２．０ｍＭのＤＴＴ、４．０ｍＭのＣａＣｌ2、２０μＭのＦＡＤ、１００μＭのテトラヒドロビオプテリン、０．４ｍＭのＮＡＤＰＨ、および０．９μＣｉのＬ−［２，３−3Ｈ］−アルギニンを含む６０μＭのＬ−アルギニンを含んでいる反応混合物５０μＬの添加により開始させる。この検定におけるＬ−アルギニンの最終濃度は３０μＭである。ｈｅｃＮＯＳまたはｈｎｃＮＯＳについては、カルモジュリンを４０〜１００ｎＭの最終濃度で含める。３７℃で１５分間のインキュベーションに続いて、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ５．５および１ｍＭのＬ−シトルリンを含むストップ緩衝液（ｓｔｏｐ  ｂｕｆｆｅｒ）中のＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ−８カチオン交換樹脂の懸濁液（樹脂１部、緩衝液３部）４００μＬの添加によって反応を終わらせる。混合した後、その樹脂を沈降させ、そしてＬ−［２，３−3Ｈ］−シトルリンの形成を、その上澄みの一定部分を液体シンチレーションカウンターで計測することによって確認する。結果は、表１に、ｈｉＮＯＳ  、ｈｅｃＮＯＳまたはｈｎｃＮＯＳについて化合物のＩＣ50値として報告される。
【０３９１】
インビボ検定
ラットは、酸化窒素シンターゼ阻害剤の経口投与を行いまたは行わずに、エンドトキシン（ＬＰＳ）１〜１２．５ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射により治療することができる。血漿の亜硝酸塩／硝酸塩レベルは、治療５時間後に測定することができる。これらの結果は、酸化窒素シンターゼ阻害剤の投与が、エンドトキシンによって誘発される酸化窒素生成の信頼できるインジケーターである血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルの上昇を減少させることを示すために使用することができる。
【０３９２】
生細胞（ｒａｗ  ｃｅｌｌ）の亜硝酸塩検定
ＲＡＷ  ２６４．７細胞は、ＮＯＳを誘導するために、ＬＰＳの存在下で一晩（１７時間）増殖せしめられる９６ウェル（ｗｅｌｌ）の組織培養皿上で集密状態になるまで培養することができる。ある１つの３〜６ウェルの列は無処理のままにしておき、非特異性バックグラウンドの引き算用対照として役立てることができる。その培地を各ウェルから取り除き、その細胞を、２ｍｇ／ｍＬのグルコースを含むクレブス−リンガー−ヘップス液（Ｋｒｅｂ−Ｒｉｎｇｅｒｓ−Ｈｅｐｅｓ）（２５ｍＭ、ｐＨ７．４）で２回洗浄することができる。その細胞を次に氷の上に置き、そしてＬ−アルギニン（３０μＭ）＋／−阻害剤を含む緩衝液５０μＬと共に１時間インキュベートする。この検定は、培養皿を水浴中で３７℃まで１時間加温することによって開始させることができる。細胞内ｉＮＯＳによる亜硝酸塩の生成は時間に比例する。この細胞検定を終わらせるために、細胞培養皿を氷上に置き、その亜硝酸塩含有緩衝液を取り出し、そして亜硝酸塩を従来から公にされている亜硝酸塩の蛍光定量法を用いて分析することができる。Ｔ．Ｐ．Ｍｉｓｋｏ等のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２１４、１１−１６（１９９３）。
【０３９３】
ヒト軟骨外植検定
骨片をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で２回、ダルベッコの改変イーグル培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で１回洗浄し、そしてフェノールレッドを含まない最少必須培地（ＭＥＭ）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を持つペトリ皿に入れる。軟骨を重さ約１５〜４５ｍｇの小さい外植片に切断し、そしてウェル１つ当たり１つまたは２つの外植片を、ウェル１つにつき２００〜５００μＬの培地を持つ９６ウェルか４８ウェルのいずれかの培養皿に入れる。この培地は、Ｌ−アルギニンなし、Ｌ−グルタミンなし、およびフェノールレッドなしで調製された、イーグルの塩（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）による最少必須培地の特注改変培地（ｃｕｓｔｏｍ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）であるか、またはＬ−アルギニンなし、インシュリンなし、アスコルビン酸なし、Ｌ−グルタミンなし、およびフェノールレッドなしで調製された無血清ニューマン（Ｎｅｕｍａｎ）およびタイテル（Ｔｙｔｅｌｌ）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）培地の特注改変培地であるかのいずれかであった。両培地に、酸化窒素シンターゼを誘導するために、使用前に、１００μＭのＬ−アルギニン（Ｓｉｇｍａ社）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１Ｘ  ＨＬ−１サプルメント（Ｂｉｏ  Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ社）、５０ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ社）および１５０ｐｇ／ｍＬのヒト組み換えＩＬ−１β（ＲＤ  Ｓｙｓｍｅｍｓ社）を補充する。次に、化合物を１０μＬアリコートで加え、そして上記外植片を５％のＣＯ2を用いて３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。次に、丸１日経った上澄み（ｔｈｅ  ｄａｙ  ｏｌｄ  ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ）を捨て、そして組み換えヒトＩＬ−１βおよび化合物を含む新鮮な培地で置き換え、そしてさらに２０〜２４時間インキュベートする。この上澄みを蛍光検定法（Ｍｉｓｋｏ等のＡｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２１４、１１−１６、１９９３）により亜硝酸塩について分析する。全ての試料について４回ずつ行う。無刺激対照を培地中で組み換えヒトＩＬ−１βの非存在下において培養する。ＩＣ50値（表１）は、亜硝酸塩生成のパーセント阻害率を６つの異なる阻害剤濃度においてプロットすることにより求められる。
【０３９４】
表９は、本発明の化合物の一部について生物活性の例を示す。
【０３９５】
0004205340.tif 000121
【０３９６】
以上の説明から、この技術分野の当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認でき、そして本発明の精神と範囲から逸脱することなく、本発明を色々な使用法および条件に適合させるべく本発明を様々に変更および修正することができる。