(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
L-フェニレフリンヒドロクロリド３の調製方法であって、遊離体としてプロキラルなN-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノンヒドロクロリド１から、
第1工程において、
a. 非対称水素化が、触媒システムとして[Rh(COD)Cl]2及びキラルホスフィン二座配位子を用いて行われ、続いて形成されたN-ベンジル-L-フェニレフリン２を遊離塩基に変換し、沈殿によりそれを単離し、
及び第2工程において、
b. 還元性脱ベンジル化がパラジウム及び水素を用いて行われることを特徴とする該方法。
【請求項２】
配位子が(2R, 4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニル-ピロリジンである請求項１記載の方法。
【請求項３】
配位子がポリマー結合した(2R,4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニル-ピロリジンである請求項１記載の方法。
【請求項４】
非対称水素化が40℃から100℃の温度範囲で行われる請求項１から３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
非対称水素化が40℃から60℃の温度範囲で行われる請求項４記載の方法。
【請求項６】
非対称水素化が50℃から55℃の温度範囲で行われる請求項５記載の方法。
【請求項７】
非対称水素化が1 barよりも大きく100 barまでの圧力で行われる請求項１から６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
非対称水素化が10 barから50 barの範囲の圧力で行われる請求項７記載の方法。
【請求項９】
非対称水素化が20 barの圧力で行われる請求項８記載の方法。
【請求項１０】
非対称水素化がプロトン性溶媒で行われる請求項９記載の方法。
【請求項１１】
非対称水素化が溶媒として分岐又は非分岐C1-C8-アルカノールで行われる請求項１から１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
非対称水素化が溶媒としてメタノール、エタノール、n-プロパノール及び／又はイソプロパノールで行われる請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
非対称水素化のための溶媒が水を含有する請求項１０から１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
非対称水素化におけるN-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノンヒドロクロリド１とロジウム触媒とのモル比が5,000:1から100,000:1の範囲である請求項１から１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
非対称水素化におけるN-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノンヒドロクロリド１とロジウム触媒とのモル比が5,000:1から20,000:1の範囲である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
非対称水素化におけるN-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノンヒドロクロリド１とロジウム触媒とのモル比が10,000:1である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
非対称水素化のためのロジウム触媒が予め調製された溶液として使用される請求項１から１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
非対称水素化のためのロジウム触媒がin situで生成される請求項１から１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
非対称水素化のための反応時間が2から8時間の範囲である請求項１から１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
非対称水素化のための反応時間が4から6時間の範囲である請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
非対称水素化のための反応時間が4時間である請求項２０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、工業スケールでのロジウム触媒非対称水素化によるL-フェニレフリン（L-phenylephrine）ヒドロクロリドの改良された調製方法に関する。
発明の技術背景
L-フェニレフリンは医薬目的でしばしば使用されるアドレナリン類縁体の1つであり、商業的に非常に興味あるものである。L-フェニレフリンはL-フェニレフリンヒドロクロリドの形態で医薬的に使用され、低血圧の治療において交感神経模倣薬として、及び眼科及び鼻科において血管狭窄として作用する。キラルα-アミノアルコールL-フェニレフリンの化学構造を下記式Iに示す。
式I：
【０００２】
【化１】
0004263367.tif 000002
【０００３】
従来技術
従来技術から知られているL-フェニレフリンヒドロクロリドの調製方法としては、Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370又はChem. Pharm. Bull. 43(5)(1995) 738-747のプロキラルなN-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ベンジルオキシアセトフェノンヒドロクロリド（式II）の非対称水素化が挙げられる。
式II：
【０００４】
【化２】
0004263367.tif 000003
【０００５】
Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370でAchiwaらは、触媒として[Rh(COD)Cl]2 /(2R, 4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノピロリジンの存在下で水素を有する基質として3-ベンジルオキシ-2-(N-ベンジル-N-メチル)-アミノアセトフェノンヒドロクロリドの非対称水素化を記載する。ろ過及び反応混合物の濃縮の後すぐに、ベンジルの窒素保護基を切断して、生成物としてフェニレフリンを得る。L-鏡像異性体に加えて、D-鏡像異性体が不純物として少なくとも7.5％の比率で得られる（85％ ee）。反応のために、触媒は、基質を基準に1:2000のモル比で使用されなければならない。該方法の主な欠点は、得られたL-フェニレフリンが、医薬組成物として使用される場合に必須である少なくとも98％ eeの純度で経済的に精製できないことである。
Chem. Pharm. Bull. 43(5)(1995) 738-747において、約1,000:1の基質と触媒とのモル比が、非対称［欠語］について好ましい比として示されている。
しかし、従来技術に記載されている方法は、多くの欠点のために工業スケールでのL-フェニレフリンの製造について適していない。非対称反応工程における大量の触媒の使用にもかかわらず、生成物は、高価な精製手順なしに医薬目的のために充分な純度を有するL-鏡像異性体として提供されないが、相対的に大量のD-鏡像異性体を含む混合物としてのみ得られる。
さらに、約20時間の非対称水素化の工程の相対的に長い反応時間は、決して無視できない安全性リスクを有し、工業スケールでのL-フェニレフリンの製造のために正確な固有の装置及び高価な反応工程を構成する。
【０００６】
発明の詳細
本発明は、従来技術から知られている又は上述の困難及び欠点を克服する非対称水素化によるL-フェニレフリンヒドロクロリドの新しい製造方法に関する。
本発明の必須の目的の1つは、L-フェニレフリンヒドロクロリドが光学的及び化学的に高い純度で調製されることによる方法を開発することである。同時に、活性物質としてL-フェニレフリンヒドロクロリドを含む製剤の好ましくないD-鏡像異性体の混入のリスクを最小にすべきである。
本発明の他の目的は、鏡像異性的に充分に純粋なL-フェニレフリンが容易に調製されることによる方法を開発することである。
本発明の更に別の目的は、キラル中間体化合物又はキラル最終生成物L-フェニレフリンがラセミ体として対応する鏡像異性体とほぼ等量で得られる反応工程を避けるための立体選択性の方法によりL-フェニレフリンを調製することである。
さらに、本発明の方法はL-フェニレフリンヒドロクロリドの調製のために必要な水素化時間を明らかに短くし、特にコスト及び高圧下での水素の使用を含む危険を減少させる。
本発明の他の目的は、当業者に大量に必要とされるこの活性物質が容易に入手できる遊離体から開始して安価に得られるL-フェニレフリンを調製するための方法を提供することである。
【０００７】
驚いたことに、L-フェニレフリンヒドロクロリドがN-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノンヒドロクロリド１から触媒システムとして[Rh(COD)Cl]2 /(2R, 4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニルピロリジンを用いた非対称水素化及び特定の手順の工程によって例外的に高い光学純度で得られることがわかった。本明細書の全体にわたって使用される略語CODはシクロオクタジエンを表す。
約1:1000の触媒と基質のモル比で、ベンジルアドリアノン（benzyladrianone、N-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシ-アセトフェノン-ヒドロクロリド）１から開始して、ベンジルアドリアノール（benzyladrianol）ヒドロクロリド２は本発明の方法によって、92％ ee（反応図１）の光学純度で得られる。ベンジルアドリアノールヒドロクロリド２をフリーベースに変換し、次いでそれをアンモニア／メタノール／水混合物から沈殿させることにより、光学純度を＞99％ eeにまで、容易に、また著しく向上させることができる。次いで、医薬目的のために充分に純粋であるこの中間対化合物を、続く反応工程でL-フェニレフリンヒドロクロリド３に変換する。
ロジウム触媒非対称水素化の詳細なメカニズムは、今のところわかっていない。これは、特に触媒システムとして[Rh(COD)Cl]2 及び(2R, 4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニルピロリジンによって触媒されるN-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノンヒドロクロリド１と水素との反応にも当てはまる。
【０００８】
反応図１：
【化３】
0004263367.tif 000004
【０００９】
また、一般的な意見に反して、従来技術で示されているように、約1:1000の触媒と基質のモル比は、よい収率又は高い光学純度を達成するために非対称水素化工程で必要ではないことがわかった。本発明の方法において、この比は10分の1から100分の1に劇的に減少できる。触媒の量のこの明らかな減少にもかかわらず、非対称水素化から得られる中間体生成物２（それ故、最終的にL-フェニレフリン）は、従来技術から知られている方法よりもなお明らかに高い光学的収率で得られる。このように、例えば、L-フェニレフリンは、1:10,000のみの触媒濃度でもなお88％ eeの光学的収率で得られる。触媒の量を減少させることは、生成物の精製をかなり容易にする。
触媒の量を減少させ、遊離体として商業的に有利なN-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノン１を使用することにより、L-フェニレフリンを調製するコストは新しい方法によって実質的に減少させられる。
【００１０】
さらに、新しい方法は、従来技術と比較して最大75％、非対称水素化のための反応時間を減少する。それは、コスト及び安全性の観点からまさに工業スケールにおけるL-フェニレフリンの生成物のために特に適している。
結局、本発明の方法で、2-アミノケトン１のフェノールのヒドロキシ基の保護を省略し、さらに本発明の触媒システムの1つで非対称水素化によりキラル2-アミノアルコール２を形成するために１をうまく反応させることが可能である。
さらに、ベンジルアドリアノール段階２での精製により、本発明の方法は、高い光学純度でL-フェニレフリンを得ることを可能にする。
反応プラン１に従って、商業的に有利なN-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノン１を、10から100 barの範囲、好ましくは10から50 barの範囲、最も好ましくは20 barの圧力下で、キラルロジウム触媒の存在下で最初の反応工程において水素と反応させ、N-ベンジル-L-フェニレフリンヒドロクロリド２を得る。
【００１１】
本発明に従って、[Rh(COD)Cl]2 及びキラルなホスフィン二座配位子が触媒として使用される。好ましくは、(2R, 4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニルピロリジン（RR-MCCPM）が触媒として使用される。この触媒の調製は、従来技術から知られている［EP-A-0 251 164、EP-A-0 336 123］。また、触媒はポリマー結合されていてもよく、例えばキラル配位子(2R, 4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニルピロリジンは、例えばフェニル基によってポリマーと結合される。そのようなポリマー結合配位子の使用は、非ポリマー結合配位子の同時使用を絶対的に排除しない。この種のポリマー結合触媒は、生成物の簡単な精製のために特に適している。
【００１２】
触媒は、予め調製される[Rh(COD)Cl]2 及び配位子の酸素を含まない溶液として入れられ、又は酸素のないN-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノンヒドロクロリド１の存在下で、保護ガス環境又は水素環境下で、 [Rh(COD)Cl]2 及び配位子からin situで調製される。
N-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノンヒドロクロリド１及び触媒のモル比は、本発明の方法において、5,000:1から100,000:1の範囲、好ましくは5,000:1から20,000:1の範囲、最も好ましくは約10,000:1である。
水素化は、約40から100℃の反応温度で行われる。好ましい温度範囲は40から60℃の範囲であり、50から55℃の範囲の温度が最も好ましい。
【００１３】
使用される反応媒質はプロトン性溶媒（例えばアルコール及び／又は水）又は非プロトン性溶媒（例えばエーテル及び／又はアミド又はラクタム及び／又はそれらの混合物）のいずれであってもよい。必要な場合には、水をすべての溶媒に加えてもよい。好ましくは、分岐又は非分岐C1-C8アルカノールがプロトン性溶媒として使用される。最も好ましくは、低級アルコール（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール及びイソプロパノール又はそれらの混合物）が使用される。メタノールは反応媒質として特に好ましく、メタノール、又はその他のアルコール又は溶媒は必要により水を含んでもよい。好適な非プロトン性溶媒は極性エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジメトキシエチルエーテル）又はアミン（例えばジメチルホルムアミド）又はラクタム（例えばN-メチルピロリドン）である。好ましくは、低引火性の溶媒が使用される。
【００１４】
遊離体１はヒドロクロリドとして生じるため、溶解性を上げるために、初めにin situで塩基の添加によりフリーベースへ変換される。使用される塩基は有機塩基又は無機塩基であってもよく、固体として及び溶液の形態（例えば水溶液）の両方であってもよい。好適な無機塩基は、基本的にアルカリ金属塩及びアルカリ金属水酸化物と反応する。好ましくは、炭酸水素アルカリ金属塩又は炭酸アルカリ金属塩がアルカリ金属水酸化物に加えて使用される。Na2CO3、K2CO3、LiOH、NaOH、KOH又はNaHCO3を使用することが特に好ましい。また、本発明は、基本的な方法において反応し又はヒドロクロリド１をフリーベースに変換することができ、従来技術から知られているその他の材料の使用を含む。
好適な有機塩基は、特にtert.アルキルアミン又はtert.アルキルアリールアミンである。好ましくは、分岐又は非分岐C1-C5アルキル基を有するトリアルキルアミンが使用される。例えば、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンは、特に適していることがわかった。また、所望する場合には、反応を、例えばtert.アミノ官能基を有する塩基性ポリマーの存在下で行ってもよい。
【００１５】
非対称水素化は1 barよりも大きく、100 barまでの範囲、好ましくは10から50 barの範囲、最も好ましくは約20 barの圧力で行われる。
反応は、酸素を排除して、好適には不活性ガス下で、好ましくは水素環境で行われる。しかし、水素化のための水素は反応混合物による大気ガスから得られるべきであることは、反応のために必須ではない。また、水素は、好適な水素源から溶液中でin situで生成してもよい。例えば、そのような水素源としては、ギ酸アンモニウム、ギ酸及びその他のフォーメート、金属イオン（例えばFe2+/Fe3+）の存在下のヒドラジン及び従来技術から知られているその他の水素源が挙げられる。
非対称水素化のための反応時間は、完了まで2から8時間の範囲、好ましくは4から6時間の範囲、最も好ましくは4時間である。
【００１６】
N-ベンジル-L-フェニレフリン２は反応して、パラジウム触媒水素化脱ベンジル化によりフェニレフリンヒドロクロリド３を生成する。非対称水素化のための反応混合物は、さらにいかなる工程もなしに、パラジウム触媒で結合させてもよい（方法Ａ）。
この方法において、非対称水素化のための反応溶液は、反応後すぐに活性炭及び塩化パラジウム溶液で結合され、1から5 bar、好ましくは2から3 barの圧力下で水素化される。さらに、処理は文献から知られる方法を用いて行われる。
しかし、好ましくは、N-ベンジル-L-フェニレフリン２は、初めに簡単な工程及び粗生成物として結晶化により非対称水素化の反応溶液から単離され、次いで圧力下で水素と溶液中でパラジウム触媒脱ベンジル化される（方法Ｂ、実施例を参照されたい）。驚いたことに、実際に、非対称水素化の後、要求される鏡像異性体の分離が、L-フェニレフリン又はヒドロクロリド段階３でよりもN-ベンジル-L-フェニレフリン段階２で、より容易に、うまく行われることが明らかとなった。
ここで、本発明の方法を以下の実施例により説明する。当業者は実施例が具体的な例示としてのみ提供され、限定するものとみなすべきでないことを知っている。
【００１７】
実施例
触媒溶液の調製
4.3グラムのジクロロ-ビス-[(シクロオクタ-1,5-ジエン)ロジウム(I)]及び9.4グラムのRR-MCCPM(2R, 4R)-4-(ジシクロヘキシル-ホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニルピロリジンを2リットルの脱気したメタノールに、保護ガス下で加え、30分間周囲温度で撹拌した。
N-ベンジル-L-フェニレフリン２を生成するためのN-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノンヒドロクロリド１の非対称水素化
80 kgのN-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノンヒドロクロリド１、0.58 kgのトリエチルアミン及び240リットルのメタノールを500リットルのオートクレーブに配置し、脱気させ及び上述の触媒溶液で結合させた。次いで、混合物を50から55℃に加熱し、水素を用いて20 barの圧力を発生させた。約4時間後、全水素化を生じた。
【００１８】
さらに、L-フェニレフリンヒドロクロリド３を生成するためのN-ベンジル-L-フェニレフリン２の反応
方法Ａ
上述の水素化溶液を、第2の500リットルの撹拌容器中で、0.8 kgの活性炭及び塩化パラジウム溶液の形態で約69グラムのパラジウムで結合し、2 barのH2圧力で水素化した。反応の後、混合溶媒を減圧下で蒸留し、約80リットルの水を加えた。次いで、50％の炭酸カリウム溶液を用いて、約65℃で、約9.5のpHを達成し、溶液を10から15℃に冷却した。結晶沈殿物を分離し、約100リットルのH2Oで洗浄した。粗塩基を約120リットルの水に加え、濃塩酸（約18リットル）で約6.5のpHに調整し、50から60℃に加熱した。溶液を活性炭（2.4 kg）と混合し、ろ過した。次いで、pHを2.5から3.0に調整し、ほとんどの水を減圧で蒸留した。残留物を約154リットルのイソプロパノールに溶解した。次いで、これを約100リットルに蒸発させ、10から15℃に冷却した。結晶化したL-フェニレフリンヒドロクロリド３を分離し、遠心分離及び乾燥によりイソプロパノールを除去した。L-フェニレフリンヒドロクロリド３を約40 kgの収量（N-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノンヒドロクロリド１を基準として約71％）、＞99％の化学的純度及び96％ eeの光学純度で得た。
【００１９】
方法Ｂ
上述の水素化溶液を減圧蒸留し、118リットルの水と混合して、50から60℃に加熱し、活性炭と混合した。活性炭を除去した後、約80リットルの水及び235リットルのメタノールを加え、35から45℃に加熱した。次いで、溶液を約57リットルの濃アンモニア溶液と結合させて、約15から25℃に冷却した。生成した結晶沈殿物を分離し、約100リットルの水で洗浄して、乾燥した。約57 kgのN-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノンを遊離塩基として得た。これを約114リットルの水、18リットルの濃塩酸（pH約5.5から6.5）及びパラジウム-炭の形態で約57グラムのパラジウムと混合し、55から65℃で、2 barのH2圧力で水素化した。反応が終了した後（1から2時間）、生成したトルエンを水と共沸蒸留した。活性炭を溶液に加え、次いでそれをろ過し、約110リットルの水を蒸留する前に3.4から3.6のpHに調整した。残留物を約150リットルのイソプロパノールに溶解し、15から20℃に冷却した。結晶化した生成物を分離し、乾燥した。乾燥後、約38 kgのL-フェニレフリンヒドロクロリド３を得た。母液を減圧蒸留して、約20リットルの水に溶解した残留物を放置し、6.2から6.5のpHに濃塩酸で調整し、活性炭と結合させ、ろ過し、最終的に3.4から3.6のpHに調整した。次いで、溶媒を蒸留により除去し、残留物を約15リットルのイソプロパノールに溶解し、再び結晶化した。分離及び乾燥の後、約4.5 kgのL-フェニレフリンヒドロクロリド３を得た。３の合計収量は約42.5 kgであった（N-ベンジル-N-メチル-2-アミノ-m-ヒドロキシアセトフェノンヒドロクロリド１を基準として76％）。化学的純度は＞99％であり、光学純度は＞99％ eeであった。