(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004328852.tif 000028
［式中、Ｒ１はメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または水酸基を示し、Ｒ３は３−メチル−ブテニル基を示し、ｎは２または３を示し、
【化２】
0004328852.tif 000029
は単結合または二重結合を示す（但し、
【化３】
0004328852.tif 000030
が二重結合である場合、Ｒ２は水素原子を示す）。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式
【化４】
0004328852.tif 000031
［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、ｎは２または３を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
式
【化５】
0004328852.tif 000032
［式中、Ｒ１はメチル基を示し、Ｒ３は３−メチル−ブテニル基を示し、ｎは２または３を示す。］で表される化合物またはその塩を還元反応に付した後、脱アセタール反応に付すことを特徴とする
式
【化６】
0004328852.tif 000033
［式中、Ｒ１はメチル基を示し、Ｒ３は３−メチル−ブテニル基を示し、ｎは２または３を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗ムスカリン作用による鎮痙作用、抗潰瘍作用等の生理活性を有するTAN-1251またはその誘導体またはそれらの塩の製造に有用な合成中間体などに関する。
【０００２】
【従来の技術】
TAN-1251A,B,CおよびD(以下これらの化合物の総称として「TAN-1251」を用いることもある。)はペニシリウム  トミイ（Penicillium thomii）RA-89によって生産され、抗ムスカリン作用を有するアロカロイドである。TAN-1251は公知であり、その構造式は下式で示される。TAN-1251、その誘導体およびそれらの塩の製造法、化学的および生物学的性状は国際公開公報WO91-13887号に記載されている。
【０００３】
【化７】
0004328852.tif 000002
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
発酵法によるTAN-1251またはその塩の生産は、低生産性で収量・収率が低くまた多成分が産生するために分離、精製の操作が繁雑となるなどの問題がある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる現状の諸問題を克服するために、TAN-1251またはその誘導体またはそれらの塩の化学的全合成について研究を続け、下記式（I）および（VII）で示される化合物（以下、それぞれを化合物（I）、および化合物（VII）と称するときがある）またはそれらの塩が、TAN-1251またはその誘導体またはそれらの塩の合成中間体となることを見出し、これらの知見に基づきさらに鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。すなわち本発明は、
（１）式
【化８】
0004328852.tif 000003
［式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または水酸基を示し、Ｒ3は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、ｎは２または３を示し、
【化９】
0004328852.tif 000004
は単結合または二重結合を示す（但し、
【化１０】
0004328852.tif 000005
が二重結合である場合、Ｒ2は水素原子を示す）。］で表される化合物またはその塩、
（２）Ｒ1が水素原子またはＣ1-6アルキル基である上記（１）記載の化合物、
（３）Ｒ3が水素原子またはＣ2-6アルケニル基である上記（１）記載の化合物、
（４）式
【化１１】
0004328852.tif 000006
［式中、Ｒ1およびｎは上記（１）と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩、
（５）Ｒ1が水素原子またはＣ1-6アルキル基である上記（４）の化合物、
（６）式
【化１２】
0004328852.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ3およびｎは上記（１）記載と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を還元反応に付した後、脱アセタール反応に付すことを特徴とする
式
【化１３】
0004328852.tif 000008
［式中、Ｒ1およびＲ3は上記（１）記載と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法などに関する。
【０００６】
上記式（I）において、Ｒ3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。
Ｒ3で表わされる「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、炭化水素化合物から水素原子を１個取り除いた基を示し、その例としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基などの鎖状または環状炭化水素基があげられる。
このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状（直鎖状あるいは分枝状）または環状炭化水素基などが好ましく、具体的には、
a）アルキル基［好ましくは、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、n−ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基など）］、
ｂ）アルケニル基［好ましくは、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのＣ2-6アルケニル基など）］、
c）アルキニル基［好ましくは、低級アルキニル基（例えば、プロパルギル、エチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニルなどのＣ2-6アルキニル基など）］、
【０００７】
d）シクロアルキル基［好ましくは、低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基）］、
e）アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリルまたは９−フェナントリルなどのＣ6-14アリール基など、好ましくはフェニル基）、
f）アラルキル基［好ましくは、アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル基、ジフェニルメチル、２,２-ジフェニルエチルなどのジフェニル-Ｃ1-4アルキル基、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどのナフチル−Ｃ1-6アルキル基などのＣ7-16アラルキル基など、さらに好ましくはベンジル基）］などがあげられる。
上記のＲ3で表わされる「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として好ましくは、低級アルキル基、低級アルケニル基および低級アルキニル基などがあげられる。なかでも低級アルケニル基（特に３−メチル−２−ブテニル基）などが汎用される。
【０００８】
Ｒ3で表わされる「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、（i）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、よう素など）、（ii）低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ1-3アルキレンジオキシ基など）、（iii）ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、n−ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基など）、（vi）低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルなどのＣ2-6アルケニル基など）、（vii）低級アルキニル基（例えば、プロパルギル、エチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニルなどのＣ2-6アルキニル基など）、（viii）低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-8シクロアルキル基など）、（ix）低級アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのＣ1-6アルコキシ基など)、（x）低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｎ−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオなどのＣ1-6アルキルチオ基など）、（xi）ヒドロキシ基、（xii）アミノ基、（xiii）モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、（xiv）ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどのジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、（xv）５ないし６員環状アミノ基（例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イルなど）、（xvi）低級アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルキル−カルボニル基など）、（xvii）カルボキシル基、（xviii）低級アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ1-6アルコキシ−カルボニル基など）、（xix）カルバモイル基、（xx）モノ−低級アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基など）、（xxi）ジ−低級アルキル−カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基など）、（xxii）ヒドロキシ基で置換されていてもよいアリール−カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ｏ−ヒドロキシフェニルカルバモイル、 ｍ−ヒドロキシフェニルカルバモイル、ｐ−ヒドロキシフェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルバモイルなど）、（xxiii）スルホ基、（xxiv）低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのＣ1-6アルキルスルホニル基など）、（xxv）ヒドロキシ基で置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル、ｍ−ヒドロ���シフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ナフチルなどのヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基など）、（xxvi）ヒドロキシ基で置換されていてもよいアリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ｏ−ヒドロキシフェノキシ、ｍ−ヒドロキシフェノキシ、ｐ−ヒドロキシフェノキシ、ナフチルオキシなどのヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ基など）、（xxvii）ヒドロキシ基で置換されていてもよいアラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、ｏ−ヒドロキシベンジルオキシ、ｍ−ヒドロキシベンジルオキシ、ｐ−ヒドロキシベンジルオキシなどのヒドロキシ基で置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-6アルキルオキシ基などのヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ基など）、（xxviii）オキソ基、（xxix）ヒドロキシ基で置換されていてもよいアラルキル基（例えば、ベンジル、ｏ−ヒドロキシベンジル、ｍ−ヒドロキシベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、フェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルなどのヒドロキシ基で置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-6アルキルオキシ基などのヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基など）、（xxx）メルカプト基または（xxxvi）５または６員の複素環基などがあげられる。
Ｒ3で表わされる「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」として好ましくは、(ｉ)低級アルキル基、（ii）低級シクロアルキル基、（iii）低級アルキルチオ基、(iv)ヒドロキシ基で置換されていてもよいアリール基、（v）ヒドロキシ基、（vi）アミノ基、（vii）カルボキシル基、（viii）メルカプト基または（ix）５または６員の複素環基などがあげられる。
Ｒ3で表わされる「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は上記の「置換基」を１ないし５個（好ましくは１ないし3個）有していてもよく、置換基が２個以上のときはそれぞれの置換基が同一であっても、異なっていてよい。
【０００９】
Ｒ3で表わされる「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」として表される「５または６員の複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの１種または２種のヘテロ原子を、１〜４個含む５または６員の複素環基などが含まれる。該複素環基としては、具体的には、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルなど）、フラザニル、チアジアゾリル(例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルなど)、トリアゾリル(例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルなど)、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５または６員の芳香族単環式複素環基などがあげられ、なかでもイミダゾリルなどが好ましい。
Ｒ3としては、置換されていてもよい低級アルケニル基などが特に好ましく、低級アルケニル基などがより好ましい。なかでも３−メチル−２−ブテニル基などが最も好ましく用いられる。
上記式（I）および式（VII）において、 Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。
Ｒ1で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、n−ヘキシルなどの直鎖状または分枝状のＣ1-6アルキル基などがあげられる。
Ｒ1で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の「置換基」としては、例えば、上記Ｒ3で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のもの（但し、低級アルキル基を除く）などがあげられる。
Ｒ1としては、水素原子または低級アルキル基などが好ましく、特に水素原子またはメチル基などが好ましく用いられる。
【００１０】
化合物（I）として好ましくは、
Ｒ1が低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、n−ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基など）を示し、
Ｒ2が水素原子または水酸基を示し、
Ｒ3が水素原子または低級アルケニル基を示し、
ｎが２を示し、
【化１４】
0004328852.tif 000009
が単結合または二重結合を示す（但し、
【化１５】
0004328852.tif 000010
が二重結合であるとき、Ｒ2は水素原子を示す）化合物またはその塩などがあげられる。
【００１１】
化合物（I）としてより好ましくは、
Ｒ1がメチル基を示し、
Ｒ2が水素原子または水酸基を示し、
Ｒ3が水素原子または３−メチル−２−ブテニル基を示し、
ｎが２を示し、
【化１６】
0004328852.tif 000011
が単結合または二重結合を示す（但し、
【化１７】
0004328852.tif 000012
が二重結合であるとき、Ｒ2は水素原子を示す）化合物またはその塩などがあげられる。
【００１２】
また、化合物（I）中、好ましくは、下記の式（II）および（III）で表される化合物（以下、それぞれ化合物（II）、化合物（III）と称するときがある）などがあげられる。
式
【化１８】
0004328852.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ3およびｎは前記と同意義を示す。］、
式
【化１９】
0004328852.tif 000014
［式中、Ｒ1，Ｒ3およびｎは前記と同意義を示す。］。
【００１３】
化合物（I）としてこの好ましい化合物の具体例としては、例えば、以下の式(IV)ないし式（VI）で表される化合物（以下、それぞれを化合物（IV）、化合物（V）、化合物（VI）と称するときがある）などがあげられる。
式
【化２０】
0004328852.tif 000015
、式
【化２１】
0004328852.tif 000016
、式
【化２２】
0004328852.tif 000017
。
【００１４】
化合物（VII）の好ましい化合物の具体例としては、例えば、下記の式（VIII）または式（IX）で表される化合物（以下、それぞれ化合物（VIII）、化合物（IX）と称する場合がある）などがあげられる。
式
【化２３】
0004328852.tif 000018
、式
【化２４】
0004328852.tif 000019
。
【００１５】
上記化合物（I）、（VII）、（X）およびそれらの塩の製造法について以下に述べる。
以下に述べる種々の反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒が適宜用いられる。
以下に述べる種々の反応は塩基の添加によって反応が有利に進行することもある。このような塩基としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エンなどの二環性アミジン類などが適宜用いられる。
化合物(VII)またはその塩のうち、化合物（VIII）またはその塩は、例えば、特開平６−１８４１３５号に記載の方法またはそれに準じた方法により製造できる式
【化２５】
0004328852.tif 000020
（XIV）
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を分子内アミド化反応に付すことによって得ることができる。
本分子内アミド化反応は既知のアミド化反応またはペプチド結合形成反応を応用して行うことができる（例えば、日本化学会編、第４版実験化学講座、２２巻などを参照）。その方法としては、例えば１）加熱脱水による方法、２）縮合剤を用いる方法、３）酸ハロゲン化物を用いる方法、４）活性エステルを用いる方法、５）酸化還元縮合法などがあげられる。
これらのうち、本分子内アミド化反応の場合には、縮合剤を用いる方法が有利に用いられる。その例として、テトラへドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）第３１巻、第６４６９頁、１９９０年に記載のエル・キアン(L. Qian)らのジフェニルホスホリルアジドを用いる方法またはそれに準じた方法などがあげられる。
ジフェニルホスホリルアジドなどの縮合剤は原料化合物に対して、通常約１〜５０当量、好ましくは１〜１０当量を反応させる。分子内アミド化反応は塩基の添加によって反応が有利に進行し、塩基としてはトリエチルアミンなどの３級アミン類などが好ましく、原料化合物に対し、通常約１〜５０当量、好ましくは１〜１０当量を用いる。溶媒としては、前記したもののうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが好ましい。反応温度は約−１００℃から１００℃、好ましくは約−１０℃〜６０℃の範囲で行われる。反応時間は原料化合物またはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、通常、約数分から数日、好ましくは約３０分から８時間である。
化合物（VII）のうち、Ｒ1が置換されていてもよい低級アルキル基である化合物［以下、化合物（VII'）と称する。］またはその塩は、上記の化合物（VIII）またはその塩とＲ1'−Ｌ（Ｒ1'は置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｌは脱離基を示す。）［以下、化合物（XI）と称する。］を自体公知のアルキル化反応に付すことによって得ることができる。本反応は塩基の添加によって反応が有利に進行することもある。
上記の脱離基Ｌとしては、例えばハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など）、１ないし３個のＣ1-4アルキルで置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキル−スルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシなど）などが用いられる。化合物（VIII）またはその塩に対し化合物（XI）またはその塩を約１〜５０当量、好ましくは１〜５当量反応させる。
塩基としては水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物類が好ましく、原料化合物に対し、通常約１〜５０当量、好ましくは約１〜１０当量を用いる。
溶媒としては、前記したもののうち、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが好ましい。
反応温度は約−１００℃から１００℃、好ましくは約−１０℃〜６０℃の範囲で行われる。
反応時間は化合物（XI）またはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、通常、約数分から数日、好ましくは約３０分から８時間である。
【００１６】
上記の方法によって得られた化合物（VII）またはその塩を出発原料として、化合物（I）、化合物（X）またはそれらの塩は、例えば、以下のスキーム１に記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。場合によっては、反応工程１と反応工程２が一挙に進行することもある。
【００１７】
【化２６】
0004328852.tif 000021
【００１８】
反応工程１について
上記化合物（Ｉ）またはその塩中、上記化合物（II）またはその塩は、上記化合物（VII'）またはその塩とブイ・エム・チャリ（V.M.Chari）ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.,）１９７０年、３０７９頁に記載の方法またはそれに準じた方法によって得られる式
【化２７】
0004328852.tif 000022
［式中、Ｒ3は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とのアルドール反応に付すことにより製造することができる。
化合物（VII'）またはその塩に対し化合物（XII）またはその塩を約１〜１０当量、好ましくは約１〜３当量反応させる。
本反応は通常塩基の存在下で行われ、塩基としては前記したもののうち、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類などが好ましい。用いられる塩基の使用量は、化合物（VII'）対し約１〜１０当量、好ましくは約１〜３当量用いる。
溶媒としては前記したもののうち、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが好ましい。反応温度は約−１００℃から１００℃、好ましくは約−８０℃〜０℃の範囲で行われる。反応時間は化合物（XII）またはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、通常、約数分から数日、好ましくは約１０分から８時間である。
【００１８】
上記化合物（I）またはその塩中、化合物（III）またはその塩は、化合物（II）またはその塩を例えば自体公知の脱水反応に付すことにより製造される。
本脱水反応は、酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硫酸水素カリウム、シュウ酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸、三ふっ化ホウ素エーテル錯体、塩化アルミニウムなど）または前記した塩基類の存在下に有利に進行する。さらに、アルミナ、シリカゲル、オキシ塩化リン、塩化チオニルなども用いることができる。
また、場合によっては、水酸基をいったん１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、１ないし３個のＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ基（ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシなど）、ハロゲン（よう素、臭素、塩素など）などの脱離基に変換し、その後塩基にて処理することによっても得ることができる。
好ましくは塩基の存在下、化合物（II）またはその塩と１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキルスルホニルクロリド（例、メタンスルホニルクロリド）とを反応させ（アルキルスルホニル化反応）、得られた化合物を塩基の存在下で脱離反応に付す方法が用いられる。
該アルキルスルホニル化反応では、化合物（II）またはその塩に対し、１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキルスルホニルクロリドを約１〜１００当量、好ましくは約１から２０当量用いる。用いる塩基としては、トリエチルアミン等の３級アミン類が好ましく、化合物（II）またはその塩に対し、約１〜１００当量、好ましくは約１から２０当量用いる。溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類などが好ましい。反応が進行する限り特に限定されないが、反応時間は通常約数分〜数日、好ましくは約３０分〜８時間である。反応温度は通常約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜６０℃である。
次の脱離反応で用いられる塩基としては、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが好ましく、原料化合物に対し、約１〜１００当量、好ましくは約１から２０当量用いる。溶媒としては、溶媒としては前記したもののうち、テトラヒドロフラン等のエーテル類などが好ましい。反応が進行する限り特に限定されないが、反応時間は通常約数分〜数日、好ましくは約１０分〜８時間である。反応温度は通常約−１００〜１００℃、好ましくは約−１０〜６０℃である。
化合物（Ｉ）において、Ｒ2が水素原子、
【化２８】
0004328852.tif 000023
が単結合である化合物またはその塩は、上記の化合物（III）またはその塩を水素雰囲気下、自体公知の接触還元反応に付すことによって得ることができる。
【００１９】
反応工程２について
上記化合物（X）またはその塩は、化合物（III）またはその塩を自体公知の還元反応に付した後、脱アセタール反応に付すことにより製造される。
具体的には、まず、化合物（III）またはその塩を自体公知の還元反応に付すことにより、式
【化２９】
0004328852.tif 000024
［式中、Ｒ1、Ｒ3およびｎは前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩が得られる。
該還元反応は、化合物（III）またはその塩に対し、例えば金属水素化物（例えば、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボランなど）または金属水素錯化合物（例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ほう素リチウムなど）などの還元剤を約１から１００当量、好ましくは約１から２０当量用いる。
本還元反応はルイス酸の存在下で行うと有利に進行する。用いるルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、三ふっ化ほう素、四塩化チタン、塩化セリウム(III)、塩化鉄(III)などがあげられる。用いるルイス酸の当量は、原料化合物（III）またはその塩に対して、約１から１００当量、好ましくは約１から１０当量である。
反応温度は約−１００℃から１００℃、好ましくは約−１０℃〜６０℃の範囲で行われる。
反応時間は化合物（III）またはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、通常、約数分から数日、好ましくは約３０分から８時間である。
【００２０】
上記還元反応によって得られた化合物（XIII）またはその塩をさらに自体公知の脱アセタール化反応に付すことにより上記化合物（X）またはその塩を得ることができる。
また、脱アセタール化反応には、通常酸が用いられ、酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸類、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類、塩化アルミニウム、三ふっ化ほう素等のルイス酸類等が好適に用いられ、なかでも塩酸などが好ましく用いられる。該酸は化合物（XII）またはその塩に対し約０．１〜１００当量、好ましくは約１〜１０当量を用いる。
溶媒としては、前記したもののうち、アセトンなどのケトン類と水との混合溶媒などが好ましく用いられる。
反応温度は約−１００℃〜１００℃、好ましくは約０℃〜６０℃の範囲で行われる。
反応時間は化合物（XII）またはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、通常、約数分から数日、好ましくは約３０分から８時間である。
【００２１】
また、上記スキーム１で示される方法で化合物を製造する場合、上記各式中のＲ1および／またはＲ3が、例えば、水酸基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ケトン、カルボキシル基またはテトラゾリル基などの官能基を含む場合これらの官能基は保護されていてもよく、保護基の種類、保護・脱保護の方法としては自体公知の方法［ティー・ダブリュ・グリーン アンド ピー・ジー・エム・ウッツ、“プロテクティブ グループス イン オーガニック ケミストリィ”、第２版、ジョン・ウィリー アンド サンズ、インク（１９９１年）［（T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthnthesis” 2nd.ed., John Wiley & Sons, Inc.,(1991)）］などが用いられる。
【００２２】
また、上記各式中の化合物またはそれらの塩は、自体公知の手段（例えば、濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなど）によって単離、精製することができる。
また、上記各式中の化合物またはそれらの塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。
無機塩基との塩の好ましい例として、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好ましい例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。
有機酸との塩の好ましい例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。
塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩などが用いられる。また、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法にしたがって塩に変換してもよく、また目的物が塩として得られる場合には、常法にしたがって遊離体に変換してもよい。
上記各式中の化合物またはそれらの塩は、水和物であっても無水和物であってもよい。
上記各式中の化合物またはそれらの塩は、自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。また、本発明の化合物（I）、化合物（VII）または化合物（X）の原料化合物またはそれらの塩は、前記と同様の公知の手段などによって単離、精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。
【００２３】
本発明の化合物（I）、化合物（VII）またはそれらの塩が、光学異性体、立体異性体、位置異性体または回転異性体を含有する場合には、これらも本発明の化合物に包含されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれ単品として得ることができる。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明に包含される。
上記で表される化合物（X）、特にＴＡＮ１２５１Ａおよびその塩は、例えば、国際公開公報ＷＯ９１−１３８８７号に記載の方法に従い、ＴＡＮ１２５１Ｂ，Ｃ，Ｄまたはそれらの塩に導くことができる。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明は、さらに以下の参考例および実施例によって詳細に説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、以下の参考例または実施例で得られた化合物１〜化合物１６の構造式は下記の表１〜表３に示したとおりである。
本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
ＴＢＤＭＳ：tert−ブチルジメチルシリル
ｓ：シングレット（singlet）
ｄ：ダブレット（doublet）
ｄｄ：ダブルダブレット（double doublet）
ｔ：トリプレット（triplet）
ｑ：クァルテット（quartet）
ｍ：マルチプレット（multiplet）
ｂｒ：ブロード（broad）
Ｊ：カップリング定数（coupling constant）
Ｈｚ：ヘルツ（Hertz）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ6：重ジメチルスルホキシド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
【００２５】
【実施例】
参考例１
特開平５−４２５８０号に記載の［1−（2−プロペン−1−イル）−1',4'−ジオキサスピロ［4,5］デカン］−1−カルボン酸 (5.00 g, 22.1 mmol) を無水ベンゼン (70 ml) に溶解し、トリエチルアミン (7.7 ml, 55.3 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド (7.2 ml, 33.2 mmol) を加え 30 分間加熱還流した。室温まで冷却してからベンジルアルコ−ル (22.9 ml, 221 mmol) を加え、100℃ にて 5 時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ５：１）にて精製し、化合物１ (4.72 g, 14.3mmol, 収率65%) を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.58-1.71 (m, 6 H), 2.02-2.09 (m, 2 H), 2.48 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.93 (s, 4 H), 4.53 (s, 1 H), 4.99-5.09 (m, 4 H), 5.67 (ddt, J = 16.8, 10.2, 7.4 Hz, 1 H), 7.26-7.42 (m, 5 H).IR (neat): 3600-3200, 3060, 3025, 2950, 2875, 1725, 1710, 1640, 1550-1480, 1450, 1440, 1370, 1330, 1310, 1280-1200, 1175, 1140-1060, 1040, 1000, 980, 940, 920, 740, 700 cm-1.
質量分析スペクトル（低分解能）(m/z): 331 (M+, 1.1), 290 (63.7), 246 (71.2), 182 (29.7), 138 (10.7), 99 (100), 86 (56.8).質量分析スペクトル（高分解能） (m/z): 計算値： C19H25NO4 331.1782; 実測値：331.1754.
【００２６】
参考例２
参考例１で得られた化合物１(4.12 g, 12.4 mmol) のアセトン (3.5 ml)−水(7.5 ml) 溶液にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド (2.05 g, 17.5 mmol) および 0.02M  四酸化オスミウム ／t-ブタノ−ル溶液 (3.2 ml,0.064 mmol) を加え室温にて 5 時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液：酢酸エチル）にて精製し、化合物２(4.28 g, 11.7 mmol, 収率94%) を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.50-1.81 (m, 10 H), 2.09-2.18 (m, 1 H), 2.22-2.35 (m, 1 H), 3.39 (dd, J = 7.9, 10.9 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J = 3.6, 10.9 Hz, 1 H), 3.82-3.94 (m, 5 H), 4.79 (br s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 7.31-7.38 (m, 5 H).
13C-NMR (68 MHz, CDCl3) δ: 30.3 (CH2), 30.5 (CH2), 32.8 (CH2), 33.3 (CH2), 41 (CH2), 54 (C), 64.2 (CH2), 64.3 (CH2), 66 (CH2), 67 (CH2), 69 (CH), 108 (C), 128.0 (CH×2), 128.1 (CH), 128.5 (CH×2), 136 (C), 156 (C).
IR (CHCl3): 3425, 3000, 2950, 2875, 1710, 1510, 1440, 1370, 1325, 1260-1180, 1170, 1120-1060, 1040, 940, 930, 820-740, 690 cm-1.
質量分析スペクトル（低分解能）(m/z): 365 (M+, 0.4), 334 (1.2), 266 (5.8), 246 (4.8), 226 (6.0), 183 (13.0), 158 (12.3), 101 (100), 86 (86.1).
質量分析スペクトル（高分解能） (m/z): 計算値： C19H27NO6 365.1837; 実測値：365.1802.
【００２７】
参考例３
参考例２で得られた化合物２ (3.66 g, 10.0 mmol) を無水ピリジン (22ml) に溶解しｐ−トルエンスルホニルクロリド (2.30 g, 12.1 mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(122mg, 1.00 mmol) を加え、室温で 4 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  １：２）にて精製し、化合物３ (4.46 g, 8.59 mmol, 収率86%) を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.88 (m, 8 H), 2.07-2.24 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.55 (br s, 1 H), 3.81-4.10 (m, 7 H), 4.76 (br s, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 7.28-7.39 (m, 7 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
13C-NMR (68 MHz, CDCl3) δ: 21 (CH3), 30.3 (CH2), 30.4 (CH2), 32.7 (CH2), 33.3 (CH2), 41 (CH2), 53 (C), 64.2 (CH2), 64.3 (CH2), 66.3 (CH), 66.4 (CH2), 74 (CH2), 102 (C), 128.0 (CH×4), 128.1 (CH), 128.5 (CH×2), 130 (CH×2), 133 (C), 136 (C), 145 (C), 155 (C).
IR (CHCl3): 3450, 3025, 2950, 2900, 1720, 1600, 1515, 1510, 1450, 1365, 1260-1210, 1190, 1180, 1100-1080, 1040, 1000-930, 840-760, 700 cm-1.
質量分析スペクトル（低分解能）(m/z): 347 (M+ −TsOH, 1.11), 329 (0.26), 303 (0.13), 248 (14.0), 204 (7.16), 101 (100), 91 (98.7).
【００２８】
参考例４
参考例３で得られた化合物３ (1.59 g, 3.06 mmol) を無水N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 ml) に溶解し、イミダゾ−ル (417 mg, 6.13 mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド (553 mg, 3.67 mmol) を加え、室温で 4.5 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）にて精製し、化合物４ (1.78 g, 2.81 mmol, 収率92%) を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 0.01 (s, 3 H), 0.02 (s, 3 H), 0.81 (s, 9 H), 1.58-1.63 (m, 6 H), 1.75 (dd, J = 14.8, 5.9 Hz, 1 H), 2.02 (dd, J = 14.8, 5.1 Hz, 1 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.78-4.01 (m, 7 H), 4.67 (br s, 1 H), 4.99 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 11.9 Hz, 1 H) 7.25-7.37 (m, 7 H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
13C-NMR (68 MHz, CDCl3) δ:  -4.6 (CH3), -4.3 (CH3), 18 (CH3), 22 (CH3), 26 (CH3×3), 30.35 (CH2), 30.43 (CH2), 32.4 (CH2), 32.9 (CH2), 42 (CH2), 53 (C), 64.2 (CH2), 64.3 (CH2), 66 (CH2), 68 (CH), 74 (CH2), 108 (C), 128.0 (CH×2), 128.1 (CH×2), 128.3 (CH), 128.5 (CH×2), 130 (CH×2), 136 (C), 145 (C), 154 (C).
IR (CHCl3): 3450, 3010, 2960, 2930, 2890, 2860, 1720, 1600, 1500, 1470, 1460, 1450, 1440, 1360, 1280-1200, 1190, 1180, 1100, 1040, 970, 840, 830, 810, 700 cm-1.
質量分析スペクトル（低分解能）(m/z): 633 (M+, 0.1), 405 (99.0), 360 (64.5), 318 (78.0), 229 (100), 206 (42.2), 165 (71.1), 144 (46.5), 102 (2.2).
質量分析スペクトル（高分解能） (m/z): 計算値： C32H47NO8SSi 633.2789; 実測値：633.2787.
【００２９】
参考例５
参考例４で得られた化合物４ (2.45 g, 3.87 mmol) を無水メタ−ル (10 ml) に溶解し、５％パラジウム−炭素 (90 mg) を加え、水素気流下室温にて３時間撹拌した。触媒をろ去後、減圧濃縮し、化合物５ (1.86 g) を得た。
化合物５を未精製のまま、無水ベンゼン (20 ml) に溶解し、1,8-ジアザビシクロウンデセン (1.1 ml, 7.37 mmol) を加え、３時間撹拌した反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、化合物６ (1.32 g) を得た。得られた化合物６を未精製のまま、アセトニトリル (20 ml) に溶解し、炭酸カリウム (1.61 g, 11.7 mmol)、臭化酢酸エチル (1.3 ml, 11.8 mmol) を加え 2.5 時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物７ (1.98 g) を得た。
得られた化合物７を未精製のまま、無水テトラヒドロフラン (1 ml) に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Mテトラヒドロフラン溶液）を 5.8 ml (5.8 mmol) 加え、１５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、ロシェル塩を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液  酢酸エチル）にて精製し、化合物８ (964 mg, 3.22 mmol, 収率83%) を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.52-1.88 (m, 9 H), 2.08 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.36 (br s, 1 H), 2.94-2.99 (m, 1 H), 3.10 (dd, J = 9.7, 5.0 Hz, 1 H), 3.27 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.45 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 4 H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.30 (m, 1 H).
13C-NMR (68 MHz, CDCl3) δ: 14 (CH3), 29 (CH2), 31.7 (CH2), 32.2 (CH2), 32.8 (CH2), 44 (CH2), 49 (CH2), 60 (CH2), 61 (CH2), 62 (C), 64.1 (CH2), 64.3 (CH2), 70 (CH), 108 (C), 172 (C).
IR (neat): 3400, 2930, 2870, 2800, 1730, 1440, 1370, 1270, 1220-1080, 1040, 950, 890, 840, 730 cm-1.
質量分析スペクトル（低分解能）(m/z): 299 (M+, 34.1), 277 (17.8), 256 (76.0), 198 (100), 185 (20.5), 168 (9.2), 151 (17.6), 126 (9.9), 112 (22.7), 101 (93.4), 83 (17.6).
質量分析スペクトル（高分解能） (m/z): 計算値： C15H25NO5 299.1731; 実測値：299.1761.
【００３０】
参考例６
参考例５で得られた化合物８(347 mg, 1.16 mmol) を無水テトラヒドロフラン (4 ml) に溶解し、トリフェニルホスフィン (456 mg, 1.74 mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレ−ト(0.27 ml, 1.74 mmol) およびジフェニルホスホリルアジド (0.37 ml, 1.74 mmol) を加え、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）にて精製し、化合物９(308 mg, 0.951 mmol, 収率82%) を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.54-1.79 (m, 8 H), 1.90 (dd, J = 13.7, 4.0 Hz, 1 H), 2.16 (dd, J = 13.7, 8.4 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1 H), 3.27-3.40 (m, 3 H), 3.93 (s, 4 H), 4.03 (m, 1 H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2 H).
13C-NMR (68 MHz, CDCl3) δ:  14 (CH3), 29.5 (CH2), 30.2 (CH2), 33 (CH2×2), 40 (CH2), 49 (CH2), 57 (CH2), 58 (CH), 61 (CH2), 63 (C), 64.2 (CH2), 64.3 (CH2), 108 (C), 171 (C).
IR (neat): 2930, 2870, 2800, 2100, 1740, 1440, 1370, 1260, 1190-1150, 1100, 1040, 950, 880 cm-1.
質量分析スペクトル（低分解能）(m/z): 324 (M+, 37.9), 296 (18.0), 282 (17.5), 251 (78.9), 223 (64.0), 210 (22.2), 195 (21.2), 166 (27.8), 101 (100).
質量分析スペクトル（高分解能） (m/z): 計算値： C15H24N4O4 324.1769; 実測値：324.1777.
【００３１】
参考例７
参考例６で得られた化合物９(166 mg, 0.512 mmol) を無水メタノ−ル (2 ml) に溶解し、５％パラジウム−炭素 (10 mg) を加え、水素気流下室温にて 1.5 時間撹拌した。触媒をろ去した後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液  メタノ−ル：アンモニア飽和クロロホルム  １：９）にて精製し、化合物１０ (114 mg, 0.383 mmol, 収率75%) を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.31-1.79 (m, 11 H), 2.23 (dd, J = 13.2, 8.2 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1 H), 3.09 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 1 H), 3.23 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 3.45-3.54 (m, 1 H), 3.93 (m, 4 H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2 H).
13C-NMR (68 MHz, CDCl3) δ:  14 (CH3), 29 (CH2), 31.7 (CH2), 32.4 (CH2), 32.6 (CH2), 45 (CH2), 49.0 (CH), 49.5 (CH2), 60.4 (CH2), 60.9 (CH2), 63 (C), 64.1 (CH2), 64.2 (CH2), 108 (C), 172 (C).
IR (neat): 3350, 3300, 2930, 2870, 2810, 1740, 1660, 1590, 1440, 1370, 1340, 1300-1140, 1100, 1040, 950, 920, 890, 735 cm-1.
質量分析スペクトル（低分解能）(m/z): 298 (M+, 46.3), 225 (69.0), 197 (100), 184 (21.9), 101 (76.9), 83 (68.3).
質量分析スペクトル（高分解能） (m/z): 計算値： C15H26N2O4 298.1891; 実測値：298.1917.
【００３２】
実施例１
参考例７で得られた化合物１０ (552 mg, 1.85 mmol) を水 (7 ml) に溶解し、水酸化リチウム (66.7 mg, 2.78 mmol) を加え、室温にて40 分間撹拌した。水を減圧留去し、化合物１１を含む混合物 (625 mg) を得た。
この混合物を無水N,N-ジメチルホルムアミド (40 ml) に溶解し、トリエチルアミン (0.77 ml, 5.55 mmol) を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド (1.2 ml, 5.55 mmol) を加え、さらに室温にて 1.5 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液  メタノ−ル：アンモニア飽和クロロホルム  １：３０）にて精製し、化合物１２ (234 mg, 0.929 mmol, 収率50%) を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.53-1.96 (m, 10 H), 3.05 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1 H), 3.51 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 3.79 (br s, 1 H), 3.95 (s, 4 H), 7.12 (br s, 1 H).
13C-NMR (68 MHz, CDCl3) δ:  31.8 (CH2), 32.6 (CH2), 32.8 (CH2), 36 (CH2), 48 (CH2), 53 (CH), 55 (CH2), 56 (CH2), 64.1 (C), 64.22 (CH2), 64.26 (CH2), 108 (C), 171 (C).
IR (CHCl3): 3250, 2930, 2875, 1660, 1370, 1310, 1100, 1040, 1010, 920 cm-1.
質量分析スペクトル（低分解能）(m/z): 252 (M+, 64.3), 222 (15.0), 209 (12.1), 166 (50.7), 154 (48.8), 101 (29.6), 99 (44.7), 85 (98.1), 83 (100), 71 (71.9).
質量分析スペクトル（高分解能） (m/z): 計算値： C13H20N2O3 252.1473; 実測値：252.1472.
【００３３】
実施例２
水素化ナトリウム（60% 油性）(22.8 mg, 0.57 mmol) の無水テトラヒドロフラン (2 ml) 溶液に、氷冷下、実施例１で得られた化合物１２ (96.2 mg, 0.382 mmol) の無水テトラヒドロフラン (1 ml) 溶液を加えた。氷冷下１時間撹拌を行った後、よう化メチル (35 ml, 0.57 mmol) を加えてさらに室温で 1.5 時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液  メタノ−ル：アンモニア飽和クロロホルム  １：３０）にて精製し、化合物１３ (46.6 mg, 0.175 mmol, 収率46%) を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.49-1.93 (m, 10 H), 2.90 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 12.2, 2.6 Hz, 1 H), 3.48 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 3.59 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 3.60-3.63 (m, 1 H), 3.94 (s, 4 H).
13C-NMR (68 MHz, CDCl3) δ:  31.8 (CH2), 32.5 (CH2), 32.7 (CH2), 33.3 (CH3), 36 (CH2), 45 (CH2), 55 (CH2), 56 (CH2), 60 (CH), 64.1 (C), 64.20 (CH2), 64.24 (CH2), 108 (C), 168 (C).
IR (CHCl3): 2930, 2870, 1630, 1480, 1440, 1400, 1370, 1320, 1240, 1150, 1100, 1030, 1000, 940, 920 cm-1.
質量分析スペクトル（低分解能）(m/z): 266 (M+, 95.0), 235 (43.7), 221 (17.9), 207 (31.7), 195 (17.2), 137 (27.7), 113 (100), 99 (66.1), 85 (63.0), 70 (57.5).
質量分析スペクトル（高分解能） (m/z): 計算値： C14H22N2O3 266.1629; 実測値266.1634.
【００３４】
実施例３
実施例２で得られた化合物１３ (102 mg, 0.383 mmol) を無水テトラヒドロフラン (5 ml) に溶解し、-78℃ に冷却した。この溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（0.2 M テトラヒドロフラン溶液）(3.8 ml, 0.760 mmol) を滴下し、さらに-78℃ で 20 分間撹拌した。次に4-（3-メチル-2-ブテニルオキシ）ベンズアルデヒド144 mg (0.758 mmol) の無水テトラヒドロフラン (2 ml) 溶液を加え、さらに-78℃ で 20 分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残さをフロリジルカラムクロマトグラフィ−（溶出液  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：３）にて精製し、化合物14A (62.9 mg, 0.138 mmol, 収率 36%)と化合物14B (85.7 mg, 0.188 mmol, 収率49%) を得た。
化合物１４Ａ
m.p. 134-136℃
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.86 (m, 11 H), 1.74 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 2.77 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 3.13 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.42 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.83 (s, 4 H), 4.51 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.51 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).
13C-NMR (68 MHz, CDCl3) δ: 18 (CH3), 26 (CH3), 31.5 (CH2), 31.8 (CH2), 32.3 (CH2), 33.5 (CH3), 36.0 (CH2), 47 (CH2), 52 (CH2), 60 (CH), 64.0 (CH2), 64.1 (CH2), 64.4 (C), 64.9 (CH2), 66 (CH), 74 (CH), 108 (C), 114.1 (CH), 114.3 (CH), 120 (CH), 128 (CH×2), 134 (C), 138 (C), 158 (C), 170 (C).
IR (CHCl3): 3300, 2970, 2930, 2910, 2860, 1610, 1510, 1430, 1390, 1250-1190, 1170, 1100, 1030 cm-1.
質量分析スペクトル（低分解能）(m/z): 457 (M++1, 42.6), 439 (29.3), 371 (12.8), 266 (100), 239 (91.1), 221 (25.4), 194 (65.9), 113 (56.8).
質量分析スペクトル（高分解能） (m/z): 計算値： C25H36N2O5 456.2622; 実測値：457.2691.
化合物１４Ｂ
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.50-1.94 (m, 11 H), 1.73 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 3.28 (dd, J = 12.5, 1.7 Hz, 1 H), 3.57-3.60 (m, 2 H), 3.94 (s, 4 H), 4.49 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.50 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).
13C-NMR (68 MHz, CDCl3) δ: 18 (CH3), 26 (CH3), 32.1 (CH2), 32.39 (CH2), 32.42 (CH2), 33.4 (CH3), 36.0 (CH2), 45 (CH2), 52 (CH2), 60 (CH), 64.26 (CH2), 64.34 (CH2), 64.45 (C), 64.7 (CH2), 66 (CH), 74 (CH), 108 (C), 114 (CH×2), 120 (CH), 129 (CH×2), 134 (C), 138 (C), 159 (C), 168 (C).
IR (CHCl3): 3350, 2930, 2870, 1640, 1610, 1510, 1460, 1440, 1400, 1320, 1240, 1170, 1150, 1110, 1040, 980, 830 cm-1.
質量分析スペクトル（低分解能）(m/z): 457 (M++1, 7.4), 439 (6.4), 371 (5.1), 266 (100), 239 (50.8), 221 (9.8), 194 (23.6), 113 (27.7).
質量分析スペクトル（高分解能） (m/z): 計算値： C25H36N2O5 456.2622; 実測値：457.2720.
【００３５】
実施例４
実施例３で得られた化合物14B (20.6 mg, 0.0452 mmol) を無水ジクロロメタン (1 ml) に溶解し、トリエチルアミン (66 ml, 0.477 mmol) を加えた。-78℃ に冷却して、メタンスルホニルクロリド (20 ml, 0.259 mmol) を加え、徐々に 0℃ まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残さ (27.0 mg) を無水テトラヒドロフラン (1 ml) に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド (30 mg, 0.268 mmol) を加え 0℃ で 30 分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残さを酢酸エステルで再結晶し、化合物15 (12.6 mg, 0.0288, 収率64%) を得た。
m. p. 207-208℃
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.40-2.07 (m, 10 H), 1.75 (s, 3 H), 1.80 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 3.12 (dd, J = 12.2, 2.2 Hz, 1 H), 3.29 (dd, J = 12.2, 2.0 Hz, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.77-3.89 (m, 4 H), 4.54 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.50 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 2 H).
13C-NMR (68 MHz, CDCl3) δ: 18 (CH3), 26 (CH3), 30 (CH2), 32.0 (CH2), 32.4 (CH2), 32.6 (CH2), 34 (CH3), 36 (CH2), 58 (CH2), 61 (CH), 64.2 (CH2), 64.3 (CH2), 64.7 (CH2), 66 (C), 74 (CH), 108 (C), 114 (CH×2), 120 (CH), 128 (C), 129 (CH), 133 (CH×2), 137.6 (C), 138.2 (C), 159 (C), 163 (C).
IR (CHCl3): 2970, 2930, 2870, 1650, 1600, 1500, 1480-1410, 1390, 1370, 1330, 1310, 1300, 1270-1190, 1170, 1110, 1030, 1020-960, 950, 900, 830 cm-1.
質量分析スペクトル（低分解能）(m/z): 438 (M+, 57.7), 370 (86.4), 216 (100), 187 (47.0), 151 (17.1), 132 (20.0), 107 (11.7).
質量分析スペクトル（高分解能） (m/z): 計算値： C25H34N2O4 438.2517; 実測値：438.2487.
【００３６】
実施例５
水素化リチウムアルミニウム(10 mg, 0.263 mmol) の無水エ−テル (0.5 ml) 懸濁液に氷冷下塩化アルミニウム (12 mg, 0.0899) を加え 10 分間撹拌した。この中に実施例４で得られた化合物１５ (10.4 mg, 0.0237 mmol) の無水エ−テル (0.5 ml) 溶液を加えた。室温で１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して化合物１６を得た。得られた化合物１６ (5.2 mg) を未精製のまま 1 N-塩酸 (0.1 ml) とアセトン (0.3 ml) に溶解し室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液メタノ−ル：アンモニア飽和クロロホルム  １：３０）にて精製し、TAN1251A (3.6 mg, 0.00947 mmol, 収率40%) を得た。
【００３７】
【表１】
0004328852.tif 000025
【００３８】
【表２】
0004328852.tif 000026
【００３９】
【表３】
0004328852.tif 000027
【００４０】
【発明の効果】
本発明の化合物（I）、化合物（VII）またはそれらの塩を用い、TAN-1251またはその塩を収率よくかつ容易に製造することができる。