(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）または一般式（２）
【化１】
0004314603.tif 000013
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は置換、あるいは無置換のベンジル基を示す。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩を還元剤共存下で反応させて一般式（３）
【化２】
0004314603.tif 000014
（ここで、Ｒ2、＊は式（１）と同じ）で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造する工程、ついで、一般式（４）
【化３】
0004314603.tif 000015
（ここで、Ｒ3は炭素数１〜５の直鎖、あるいは分岐状アルキル基を意味する）で表されるジアルキルジカーボネートを反応させる工程を経由することを特徴とする、一般式（５）
【化４】
0004314603.tif 000016
で表される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造法。
【請求項２】
ジアルキルジカーボネートを反応させる工程において、反応溶媒がジグライム、グライム、テトラヒドロフラン、アルコール、水、あるいはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造法。
【請求項３】
一般式（４）および一般式（５）のＲ3がブチル基であることを特徴とする請求項１または２記載の光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造法。
【請求項４】
一般式（４）および一般式（５）のＲ3がターシャリーブチル基である請求項３記載の光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造法。
【請求項５】
一般式（１）または（２）、（３）および（５）のＲ2がベンジル基
であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項記載の光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造法。
【請求項６】
Ｌ−アスパラギン酸あるいはＤ-アスパラギン酸を出発原料として下記反応式に従って製造される前記一般式（１）または一般式（２）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩を使用することを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項記載の光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造法。
【化１】
0004314603.tif 000017
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の方法で製造された一般式（５）
【化５】
0004314603.tif 000018
で表される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を、水素化分解することを特徴とする一般式（６）
【化６】
0004314603.tif 000019
で表される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造法。
【請求項８】
一般式（５）および一般式（６）のＲ3がターシャリーブチル基であることを特徴とする請求項７記載の光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬原料として有用な光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造法として、光学分割して製造した光学活性１−ベンジル−３−アミノピロリジンから製造する方法（特開平２−２１８６６４号公報）や、光学活性１−ホルミル−３−アミノピロリジンから製造する方法（特開平８−２４５５７７号公報）が知られている。これらの方法は何れも優れた方法であるが、前者は煩雑な操作を経て光学分割した原料を使用すること、また後者は光学活性体についての記載がなく、もし該法を光学活性体で実施する場合には、単離された光学活性３−アミノピロリジンを使用することになるために、安価な光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造法にはなり得ない。
特開平２−２１８６６４号公報に記載の方法
【０００３】
【化７】
0004314603.tif 000002
【０００４】
特開平８−２４５５７７号公報に記載の方法
【０００５】
【化８】
0004314603.tif 000003
【０００６】
そのため、光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を安価に製造する方法が求められている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
すなわち、本発明の目的は安価な原料から、少ない工程数で、高収率で、かつ高い光学純度で、光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を製造する方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、本発明は安価な光学活性アスパラギン酸を原料として製造した一般式（１）、または一般式（２）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体、またはそれらの混合物、またはそれらの酸塩を還元することにより製造された一般式（３）で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体と、ジアルキルジカーボネートを反応させて、光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を製造する方法である。さらに、製造した一般式（５）で表される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を水素化分解することにより光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を製造する方法である。
【０００９】
すなわち本発明は、一般式（１）または一般式（２）
【００１０】
【化９】
0004314603.tif 000004
【００１１】
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は置換、あるいは無置換のベンジル基を示す。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩を還元剤共存下で反応させて一般式（３）
【００１２】
【化１０】
0004314603.tif 000005
【００１３】
（ここで、Ｒ2、＊は式（１）と同じ）で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造する工程、ついで、一般式（４）
【００１４】
【化１１】
0004314603.tif 000006
【００１５】
（ここで、Ｒ3は炭素数１〜５の直鎖、あるいは分岐状アルキル基を意味する）で表されるジアルキルジカーボネートを反応させる工程を経由することを特徴とする、一般式（５）
【００１６】
【化１２】
0004314603.tif 000007
【００１７】
で表される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造法である。さらに、得られた一般式（５）
【００１８】
【化１３】
0004314603.tif 000008
【００１９】
で表される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を、水素化分解することを特徴とする一般式（６）
【００２０】
【化１４】
0004314603.tif 000009
【００２１】
で表される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造法である。
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明においては、一般式（１）、または一般式（２）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体は、Ｌ体（Ｓ体）とＤ体（Ｒ体）の何れが過剰の光学活性体をも包含する。また、これらの酸塩をも包含する。また、一般式（３）で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体、一般式（５）、あるいは一般式（６）で表される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体も、Ｓ体とＲ体の何れが過剰の光学活性体をも包含する。
【００２３】
本発明の第１工程で得られる一般式（３）の光学活性３−アミノピロリジン誘導体とは、１−ベンジル−３−アミノピロリジン、１−（４−メチルベンジル）−３−アミノピロリジン等が好ましく使用できる。これらは、一般式（１）、あるいは（２）を還元条件下で反応させることにより製造できる。ここで、一般式（１）、（２）はいかなる方法で製造した物でも使用できるが、下記式に示したように、安価なＬ−アスパラギン酸、またはＤ−アスパラギン酸から製造する方法が有利である。ここで使用するアスパラギン酸の光学純度は９９％ｅｅ以上が好ましく、９９．５％ｅｅ以上が特に好ましい。
【００２４】
【化２】
0004314603.tif 000010
【００２５】
例えば、光学活性アスパラギン酸（光学純度99.5%ee以上）とカルボン酸無水物を反応させて、一般式（Ａ）で示されるＮ−アシルアスパラギン酸無水物を製造し、次いでアミンと反応させて一般式（Ｂ）、あるいは（Ｃ）で示されるアスパラギン誘導体とし、更に酸触媒存在下でアルコールと反応させることで、一般式（１）、あるいは（２）で示されるアスパラギンエステル誘導体が得られる。これらの混合物を還元剤共存下で反応させると、一挙に一般式（３）の３−アミノピロリジン誘導体が製造できる。ここで、全ての反応工程を６０℃以下で実施すれば、得られる一般式（３）で示される３−アミノピロリジン誘導体の光学純度は９７％ｅｅ以上である。一般式（３）で表される３−アミノピロリジン誘導体は、単離・精製した物でも、あるいは反応混合物としても使用できるが、本法を更に効果的な製造法とするには、還元で得られた３−アミノピロリジン誘導体の単離・精製工程を経由せずに、一般式（３）で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体を含む混合溶液をそのまま使用する方法が好ましい。
【００２６】
もう一方の原料であるジアルキルジカーボネートとしては、ジエチルジカーボネート、ジノルマルブチルジカーボネート、ジターシャリーブチルジカーボネートが好ましく使用でき、更に好ましくはジターシャリーブチルジカーボネートである。使用量は光学活性３−アミノピロリジン誘導体に対して０．９〜１．５倍モルが好ましく、さらに好ましくは０．９５〜１．３倍モルである。この範囲であれば副生物も少なく、反応収率が高く生産効率が高い。
【００２７】
ここで、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を単離・精製せずに使用する場合には、ジアルキルジカーボネートと反応するアミノ基に対しても０．９５〜１．３倍モル使用することが好ましい。反応溶媒は反応を阻害しない物ならば何れでも良いが、メタノール、エタノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のクロル化物、アセトニトリル等が好ましく使用できる。特に好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライムであり、水との混合溶媒も使用することができる。光学活性３−アミノピロリジン誘導体を単離・精製せずに使用する場合には、本工程で使用したテトラヒドロフラン、グライム、ジグライム等の溶媒を使用するのが好ましい。また、これらの溶媒とメタノール、エタノール、水との混合溶媒も使用することができる。溶媒使用量は好ましくは１−ベンジル−３−アミノピロリジン誘導体に対して３〜３０重量倍であり、さらに好ましくは４〜１５重量倍である。この範囲であれば反応は順調に進行し、生産効率も高い。
【００２８】
反応方法は、溶媒に光学活性３−アミノピロリジン誘導体を溶解させ、所定の温度で攪拌しながらジアルキルジカーボネートを滴下する。反応温度は−２０〜４０℃が好ましく、さらに好ましくは１０〜２０℃である。この範囲であれば目的物の選択性は高い。反応時間は反応条件によって異なるが、通常はジアルキルジカーボネートを滴下してから、１〜５時間熟成させる。かくして得られた光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体は定法によって単離できる。例えば、反応終了後、溶媒を減圧濃縮してから減圧蒸留すれば良い。また、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を単離・精製せずに使用した場合には、濃縮液に水とトルエンを加え、水層に無機塩や水溶性副生物を溶解させ、トルエン層に光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を抽出してから、トルエンを減圧濃縮してから減圧蒸留すれば良い。ここで、濃縮中に光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の結晶が析出する場合があるが、この場合には析出結晶を濾過して単離することもできる。
【００２９】
かくして光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体が得られる。更に水素化分解して光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を製造する方法について述べる。原料とする一般式（５）で示される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体は、蒸留精製物でも、トルエン抽出液、あるいはその濃縮物の何れでも使用することができるが、光学純度は９９％ｅｅ以上が好ましい。光学純度がこれ以下の場合には、得られた一般式（６）で示される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の光学純度も９９％ｅｅ以下となる。水素化分解で使用する溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール類、水、シクロヘキサン、トルエン等の炭化水素類、アセトニトリル、クロロホルム等のハロゲン化物、あるいはこれらの混合溶媒が好ましく、特に好ましくはメタノール、エタノール、トルエン、あるいは含水のメタノール、エタノールである。触媒としては、パラジウム、白金等を活性炭に担持させた物が好ましく、特に好ましくはパラジウムを活性炭に担持させた物である。触媒使用量は基質に対して１〜１００ｗｔ％が好ましく、特に好ましくは５〜１５ｗｔ％である。水素圧は０．２〜５ＭＰａの加圧下が好ましく、０．５〜４ＭＰａが特に好ましい。反応温度は室温から１００℃が好ましく、５０〜９０℃が特に好ましい。反応時間は反応条件によって異なるが、通常は１〜３０時間である。反応終了後、触媒を濾過してから濾液を濃縮・減圧蒸留すれば、３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体が得られる。この条件であれば、光学活性１−ベンジル−３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を使用した場合、生成物である３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の光学純度は殆ど低下しない。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００３１】
なお、実施例において、反応液の組成分析や蒸留品の純度分析は、ＧＣの面積％で算出した。また、光学純度分析法は対象物によって異なるが、例えば、３−ブトキシカルボニルアミノピロリジンの場合には、下記の反応式により光学活性酒石酸誘導体無水物（東レ（株）製）と反応させて光学活性酒石酸誘導体に誘導してから、ＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで測定した。
【００３２】
【化１６】
0004314603.tif 000011
【００３３】
光学純度計算法（(R)＞(S)の場合）
【００３４】
【数１】
0004314603.tif 000012
【００３５】
実施例１
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した３ｌの４口フラスコに、無水酢酸３０６ｇ（３．０モル）を仕込み、攪拌しながら蟻酸８０．６ｇ（１．７５モル）を滴下してから液温を５５〜６０℃に昇温し、更に１時間攪拌して、酢酸蟻酸無水物を合成した。この中へ、光学純度９９．５％ｅｅのＤ−アスパラギン酸１６６．５ｇ（１．２５モル）を添加し、５５〜６０℃で４時間反応させてＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物を合成した。引き続き、５０〜６０℃で減圧濃縮して約２１８ｇ留出させたのち、攪拌しながらジグライム２４８．５ｇを添加し、再度５０〜６０℃で減圧濃縮して約２７７．５ｇ留出させて過剰の無水酢酸を留去させた。改めてジグライム１１０６．３ｇで希釈し、４５〜５５℃で攪拌しながら２時間かけてベンジルアミン１２７．５ｇ（１．１９モル）を滴下したのち、更に３０分間攪拌を継続させて、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギンベンジルアミド（一般式（Ｂ）：以下、ＦＡＢと称す）とＮ−ホルミル−Ｌ−イソアスパラギンベンジルアミド（一般式（Ｃ）：以下、ＩＦＢＡと称す）の混合物を得た。反応液にメタノール２００．３ｇ（６．２６モル）を加え、３０〜４０℃にて塩化チオニル１７８．８ｇ（１．５モル）を２時間かけて滴下し、５０〜５５℃に昇温して４時間反応させ、Ｌ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（一般式（１）：以下、ＡＢＮ塩酸塩と称す）とＬ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（一般式（２）：以下、ＩＡＢＮ塩酸塩と称す）の混合物を得た。次いで５５〜６５℃で減圧濃縮し、濃縮液１４８３ｇ得た。
【００３６】
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した３ｌの４口フラスコに、ジグライム３７８．８ｇと水素化ホウ素ナトリウム１８９．４ｇ（５．０モル）を仕込み、４０〜４２℃で攪拌した。この中へ、先に合成したＡＢＮ塩酸塩とＩＡＢＮ塩酸塩を含む濃縮液１４８３ｇを約３時間で滴下し、更に３０分攪拌した。次いで、３０％硫酸ジグライム溶液６１２．５ｇを約５時間で滴下し、更に４時間攪拌して、還元スラリーを２６４８ｇ得た。
【００３７】
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した５ｌの４口フラスコに１７％塩酸水溶液を８２１．６ｇ仕込み、４０〜５０℃で攪拌しながら還元スラリーを５時間で滴下して、更に３時間攪拌してホウ素錯体を分解した。２５〜３０℃まで冷却後、攪拌しながら４８％水酸化ナトリウム水溶液５８３ｇを滴下し、ｐＨ１１以上になったのを確かめてから、更に１時間攪拌した。６０〜７０℃で減圧濃縮し、５２０ｇ留出させた。濃縮液を室温下で１時間攪拌したのち、濾過して無機塩を除去した。濾液２７５６ｇ中に（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンが５．６％含有されていた（純分１５４．２ｇ）。Ｄ−アスパラギン酸からの収率は７０．０％であり、光学純度は９７．２％ｅｅであった。
【００３８】
濾液を濃縮後、減圧蒸留して、１４０〜１５５℃／０．５ｋＰａの留分として（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン１４６．３ｇ得た。
【００３９】
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した３ｌの４口フラスコに、メタノール１０００ｇと、得られた（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン１４６．３ｇ（０．８３モル）を仕込み、２０〜３０℃で攪拌しながらジターシャリーブチルジカーボネート１９０．０ｇ（０．８７モル）を１時間で滴下し、更に２時間反応させた。次いで、４０〜５０℃で減圧濃縮してメタノールを除去した後、シクロヘキサン３５０ｇで希釈して結晶を析出させ１０〜１５℃で１時間攪拌した。析出結晶を濾別・乾燥させて（Ｒ）−１−ベンジル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン１８２．６ｇ得た。収率は７９．６％であった。（化学純度９９．６％、光学純度９９．０％ｅｅ）また、母液を分析した結果、母液中に３４．４ｇ残留していることが判った。
【００４０】
実施例２５００ｍｌのオートクレーブに、メタノール２００ｍｌ、実施例１で合成した（Ｒ）−１−ベンジル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン２０ｇ、および５％パラジウム活性炭担持物２ｇを仕込み、水素を２ＭＰａに調整してから７０〜８０℃で８時間反応させた。水素の吸収が終わったことを確認したのち室温まで冷却し、オートクレーブから内容物を取り出した。５％パラジウム活性炭担持物を濾過したのち、濾液を濃縮・減圧蒸留し、１２０〜１２５℃／０．７ｋＰａの留分として（Ｒ）−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン１２．３ｇを得た。収率は９１．３％であった。（化学純度 ９９．１％、光学純度９９．０％ｅｅ）
実施例３
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した５００ｍｌの４口フラスコに、実施例１と同様にして反応させて得た（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン含有のジグライム溶液（含有率 １０．８％）２００ｇ（０．１２モル）を仕込み、２０〜３０℃で攪拌しながらジターシャリーブチルジカーボネート２８．１ｇ（０．１３ミリモル）を１時間で滴下し、更に２時間反応させた。次いで、５０〜６０℃でジグライムの留出がなくなるまで減圧濃縮した。濃縮物をシクロヘキサン６０ｇで希釈して結晶を析出させ、更に１０〜１５℃で１時間攪拌した。析出結晶を濾別・乾燥させて（Ｒ）−１−ベンジル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン２６．５ｇ得た。収率は７８．２％であった。（化学純度９９．５％、光学純度９８．９％ｅｅ）
【００４１】
【発明の効果】
本発明によれば、安価な光学活性アスパラギン酸から光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を安価に製造できる。