(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジヒドロキシアセトンとアンモニア及びアミジンを反応させて４−ヒドロキシメチルイミダゾール類を製造するに当たり、ジヒドロキシアセトンとアンモニアを予め反応させて系内でのジヒドロキシアセトンの残存率が１〜３０重量％となるまで第１段の反応を行い、次いで系にアミジンを添加して第２段の反応を行うことを特徴とする４−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方法。
【請求項２】
第２段の反応においてアミジンと共にアンモニアを添加することを特徴とする請求項１記載の４−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方法。
【請求項３】
第１段の反応において、ジヒドロキシアセトンとアンモニアのモル比を１／５〜１／１となるように仕込んで反応した後、第２段の反応において、アンモニアを第１段のアンモニアの仕込み量に対して１．５〜１５倍量で添加して反応を行うことを特徴とする請求項２記載の４−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、利尿剤、降圧剤等医薬品の原料として有用な４−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−ヒドロキシメチルイミダゾール類、特にイミダゾール環の２位のアルキル基置換体の製造方法は多く報告され、本出願人も▲１▼特開２０００−２６５８１号公報で、特定量の炭素数１〜３のアルコールの存在下でアルカンアミジン塩とジヒドロキシアセトン及び液体アンモニアを反応させて８３〜８７％の収率で２−アルキル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール類を製造する方法を提案した。また、▲２▼Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２３〔１８〕２６２３（１９９３）特に、その第２６２７頁の実験例には、バレロアミジン塩にアンモニアを添加してバレロアミジンを生成させ、それにジヒドロキシアセトンを反応させて収率６９％で２−ブチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾールを製造する方法が記載されている。更にその第２６２５頁のスキームIIにはこの反応機構も示されており、ジヒドロキシアセトンからオキサゾリン中間体を経て２−アルキル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール類が生成することが開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の製造方法について本発明者が詳細に検討した所、上記▲１▼の開示技術はアンモニアとアミジン塩の反応時に急激な中和熱が発生する反応であるため、それを回避しようとしてアンモニアの仕込みを徐々に行う等、反応時間を長くするとタール状物（ポリマー状の副生物）が生成するという問題点が出てきた。また、上記▲２▼の開示技術も、タール状物の発生が避けられないことが判明した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
しかるに発明者らは、ジヒドロキシアセトンとアンモニア及びアミジンを反応させて４−ヒドロキシメチルイミダゾール類を製造するに当たり、ジヒドロキシアセトンとアンモニアを予め反応させて系内でのジヒドロキシアセトンの残存率が１〜３０重量％となるまで第１段の反応を行い、次いで系にアミジンを、好ましくは更にアンモニアを添加して第２段の反応を行うと、タール状物の発生がなくなり、しかも従来よりも収率よく着色のない４−ヒドロキシメチルイミダゾール類を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明では、ジヒドロキシアセトンとアンモニアを予め反応させて系内でのジヒドロキシアセトンの残存率が１〜３０重量％、好ましくは２〜１０重量％となるまで第１段の反応を行う。残存率が１重量％未満ではジヒドロキシアセトンとアンモニアの反応物（オキサゾリン体と推定）が分解して反応液が着色してしまうので不適当であり、３０重量％を越えると第２段の反応でアミジンとジヒドロキシアセトンが反応してタール状物が発生するので不適当である。
【０００６】
ここで、ジヒドロキシアセトンの残存率は、反応液を適宜少量秤取しアルコールで希釈して液体クロマトグラフィー（ＲＩ検出器）で分析し、そのチャートの面積％より求める。即ち、重量％既知のジヒドロキシアセトンのアルコール溶液で予め検量線を作成しておき、反応液中のジヒドロキシアセトンの含有量を求め、その残存率（重量％）を算出すれば良い。
【０００７】
本発明で使用するアンモニアは、液体アンモニアでもアンモニアガスでもよく、アンモニアガスの場合は通常系内の溶媒中に吸収させて用いられる。
本発明で使用するアミジンとは、ホルムアミジン、エタンアミジン、プロパンアミジン、ブタンアミジン、２−メチルプロパンアミジン、バレロアミジン（ペンタンアミジン）、３−メチルブタンアミジン、ヘキサンアミジン、ヘプタンアミジン等が挙げられ、アミジンは不安定な化合物であるので通常酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩として使用され反応液中でアンモニアで中和されてアミジンとして機能させる。
これらの中でホルムアミジン酢酸塩、ブタンアミジン塩酸塩、バレロアミジン塩酸塩が有利に使用される。
アミジン塩は例えばバレロニトリル等のニトリル化合物をイミドエ−テル化し、次いでアンモニアでアミジン化し、酸で処理して得るという当業者に周知の方法で調製できる。
【０００８】
本発明の方法において第１段、第２段のいずれもアンモニアの存在下で実施されるのが有利であり、アンモニアの仕込方法としては第１段で大過剰（ジヒドロキシアセトンに対して１０モル倍以上）のアンモニアを仕込んで、過剰のアンモニアの存在下に第１段及び２段の反応を実施してもよいが、第１段でのアンモニアの仕込量を上記の様に多くしないで、第２段の反応においてもアミジンと共にアンモニアを添加する方法を採用する方が、第１段の系の反応時の圧力を低く出来、常圧程度で反応を実施することができる点で好ましい。２段にわたってアンモニアを仕込む場合、その仕込量は具体的には、第１段においては、ジヒドロキシアセトンとアンモニアのモル比で１／５〜１／１に、第２段の反応においては、アンモニアを第１段のアンモニアの仕込み量に対して１．５〜１５倍量とするのが好ましい。以下かかる方法について説明する。
【０００９】
まず、第１段の反応においては、ジヒドロキシアセトンとアンモニアとを仕込モル比が１／５〜１／１、更には１／４〜１／２となるようにして反応する。
かかるモル比が１／５未満では、ジヒドロキシアセトンが早急に消費されてしまいその残存率を本発明の範囲にコントロールするのが難しく、反応の圧力も高くなり装置が過大となり、一方１／１を越えるとジヒドロキシアセトンが系内に多量に残るため、この時もその残存率のコントロールが困難になることがある。
【００１０】
また、本発明においては第１段の反応時に、系に炭素数１〜３のアルコ−ルを溶媒として存在させると反応系が撹拌し易くなり反応速度が速くなる点で好ましい。該アルコ−ルとしてはメタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−プロパノールが挙げられるが、通常メタノ−ルが使用される。
アルコ−ルの使用量は、原料のジヒドロキシアセトン１重量部に対して０．５〜１０重量部が有利である。０．５重量部未満ではアルコールの添加効果に乏しく、一方１０重量部を越えると装置効率が低下し実用的でない。
【００１１】
第１段の反応を実施するに当たっては、反応器例えばオ−トクレ−ブに、ジヒドロキシアセトン、アンモニアと必要に応じて炭素数１〜３のアルコ−ルを仕込み反応を開始する。原料の仕込方法は特に制限されないが、ジヒドロキシアセトンを仕込んだ後からアンモニアを仕込む方が、ジヒドロキシアセトンが加圧仕込とならない点で好ましい。
【００１２】
反応温度や圧力、反応時間はジヒドロキシアセトンの残存量が上記で規定した量となるように調整できれば特に制限はないが、通常０〜５０℃、常圧〜０．５ＭＰａ（ゲージ圧）、３０分〜５時間程度である。
【００１３】
第１段の反応の終了後、そのまま第２段の反応に移りアミジン塩とアンモニアを上記で規定した量になるように仕込む。
【００１４】
アミジン塩は原料のジヒドロキシアセトンに対して０．８〜１．５倍モルの割合で反応させるのが好ましい。０．８倍モル未満では目的物の収率が低下し、１．５倍モルを越えるとタール状物質が増加して好ましくない。
【００１５】
この時アミジン塩はアルコールに分散させたスラリー液として使用するのがその取扱いの面から有利であり、アルコールの使用量はアミジン塩１重量部に対して０．５〜１０重量部が好ましい。０．５重量部未満ではアルコールの使用効果が発揮できず、１０重量部を越えると装置効率が低下し実用的でない。
アミジン塩はアンモニアと反応して容易にアミジンに変化するのでアジミン塩とアンモニアは別々に、又は混合物の場合は直ちに反応系に添加すればよい。
【００１６】
また、第２段の反応においては、アンモニアを第１段のアンモニアの仕込み量に対して１．５〜１５倍量となるように添加して反応させるのが好ましく、１．５倍量未満では反応を追い込むのに時間がかかることがあり、１５倍量を越えると反応圧力が大きくなり装置が過大となるので好ましくない。
【００１７】
第２段の反応温度や、反応時間は特に制限はないが、通常３０〜８０℃、５〜１５時間程度である。
反応時の圧力は、反応温度やアンモニアの添加量、アルコールの有無により異なるが、通常は０．１〜１．５ＭＰａ（ゲージ圧）程度である。
【００１８】
反応が終了した後、反応液から未反応アンモニア、アルコ−ルを除去し、更に、反応液中に残存する副生したアンモニウム塩を除去するため、アルカリ水、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を添加して、上記アンモニウム塩を水不溶性の塩に変化させ、反応液中に析出させる。該塩を除去した濾液を濃縮して４−ヒドロキシメチルイミダゾール類の結晶を得ることができる。通常得られた結晶はアルコールで再結晶する等の精製が行われる。
目的物の収率は、ジヒドロキシアセトンに対して８８〜９２％程度である。
【００１９】
【実施例】
以下、本発明を実例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。
実施例１
ジヒドロキシアセトン６００ｇ（６．７モル）とイソプロピルアルコール１０００ｇを１０Ｌのオートクレーブに仕込み、内温を２５℃以下に保持しながら３０分間かけて液体アンモニア３４０ｇ（２０モル）を仕込み、更に２５℃まで昇温し常圧で１時間撹拌して第１段の反応を実施した。
反応液を少量秤取し液体クロマトグラフィー（ＲＩ検出器）で分析した所、ジヒドロキシアセトンの残存率は３％であった。
次にイソプロピルアルコール１２００ｇとホルムアミジン酢酸塩６９４ｇ（６．７モル）の混合スラリーを、内温４０℃以下に保持しつつ上記反応液に１時間かけて仕込み、次に液体アンモニア１１４０ｇ（６７モル）を内温を４０℃以下に保持しつつ４時間かけて仕込み、更に該仕込終了後に内温を５０℃に昇温して６時間〔０．５〜０．８ＭＰａ（ゲージ圧）〕第２段の反応を実施した。反応終了後、アンモニアをパージしてオートクレーブを常圧にして反応液を得た。反応液の着色はなく、タール状物の存在は認められなかった。
次に３０％水酸化ナトリウム水溶液８９０ｇ（６．７モル）を反応液に添加し析出した結晶を除去し、濾液を濃縮して得られた結晶をイソプロピルアルコールで再結晶して白色の結晶を得た。得られた結晶の融点は９３℃であり標品の４−ヒドロキシメチルイミダゾールと一致した。また、液体クロマトグラフィー（ＵＶ検出器）で分析した所、その純度は９９．４％で、収率は９１．０％であった。
【００２０】
実施例２
実施例１において、内温を１０℃以下で液体アンモニアを１時間かけて仕込み更に１０℃、常圧で３時間撹拌した以外は同様に第１段の反応を実施して、ジヒドロキシアセトンの残存率が７％の点で第１段の反応を終了し、その後第２段の反応を同様に実施した。反応液の着色はなく、タール状物の存在は認められなかった。
実施例１と同様に処理して得られた白色結晶の融点を測定した所、９３℃であり標品の４−ヒドロキシメチルイミダゾールと一致した。また、液体クロマトグラフィー（ＵＶ検出器）で分析した所、その純度は９９．５％で、収率は８９．８％であった。
【００２１】
実施例３
実施例１の第１段の反応を行った後、第２段の反応において、イソプロピルアルコール１２００ｇとホルムアミジン酢酸塩６９４ｇ（６．７モル）の混合スラリーに替えて、バレロアミジン塩酸塩の５０％メタノール溶液１６４０ｇ（バレロアミジン塩酸塩６．７モル含有）を用いて、反応条件を７０℃、１．１ＭＰａ（ゲージ圧）で７時間とした以外は同様に反応を行った。反応液の着色はなく、タール状物の存在は認められなかった。
実施例１と同様に処理して得られた白色結晶の融点を測定した所、９１℃であり標品の２−ブチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾールと一致した。また、液体クロマトグラフィー（ＵＶ検出器）で分析した所、その純度は９９．３％で、収率は８８．５％であった。
【００２２】
比較例１
実施例１において、第１段の反応を２５℃、常圧で１０時間実施し、ジヒドロキシアセトンの残存率が０．５％となった時点で第２段の反応を実施例１と同様に実施した所、反応液が茶色に着色した。
実施例１と同様に処理して得られた結晶は茶色で、融点は８９℃であった。また、液体クロマトグラフィー（ＵＶ検出器）で分析した所、４−ヒドロキシメチルイミダゾールの純度は９５．３％で、収率は７８％に過ぎなかった。
【００２３】
比較例２
実施例１において、第１段において、２５℃、常圧で１０分反応を実施し、ジヒドロキシアセトンの残存率が４０％となった時点で第２段の反応を実施例１と同様に実施した所、反応液は灰色に着色して、かつタール状物が存在した。
実施例１と同様に処理して得られた結晶は黒色で、融点は８０℃であった。また、液体クロマトグラフィー（ＵＶ検出器）で分析した所、４−ヒドロキシメチルイミダゾールの純度は９０．６％で、収率は７０％に過ぎなかった。
【００２４】
比較例３
ジヒドロキシアセトン６００ｇ（６．７モル）、ホルムアミジン酢酸塩６９４ｇ（６．７モル）、イソプロピルアルコール２３００ｇを１０Ｌのオートクレーブに一括に仕込んで混合した。かかる混合液に内温２５℃に保持しつつ液体アンモニア１１４０ｇ（６７モル）を３時間かけて仕込んだ。その後５０℃で６時間、０．５〜０．８ＭＰａで反応を行い、常圧にしてアンモニアをパージした。
得られた反応液は真っ黒に着色して、タール状物が多量に存在した。実施例１と同様に処理したが結晶化せず、濃縮液そのものを液体クロマトグラフィー（ＵＶ検出器）で分析した所、４−ヒドロキシメチルイミダゾールの純度は９０．４％で、収率は７４％に過ぎなかった。
【００２５】
比較例４
ホルムアミジン酢酸塩６９４ｇ（６．７モル）とメタノール１１００ｇを１０Ｌのオートクレーブに仕込み、液体アンモニア１１４０ｇ（６７モル）を２０℃以下で仕込んだ。その後ジヒドロキシアセトン６００ｇ（６．７モル）とメタノール１２００ｇの混合液を内温２０〜２５℃、０．３ＭＰａに保持しつつ３０分かけて仕込んだ。その後７０℃で６時間反応を行い、常圧にしてアンモニアをパージした。
得られた反応液は真っ黒に着色して、タール状物が多量に存在した。実施例１と同様に処理したが結晶化せず、濃縮液そのものを液体クロマトグラフィーで分析した所、４−ヒドロキシメチルイミダゾールの純度は８７．８％で、収率は７０％に過ぎなかった。
【００２６】
【発明の効果】
本発明の製造方法では、利尿剤や降圧剤等医薬品の原料として有用な４−ヒドロキシメチルイミダゾール類がタール状物の発生がなく、しかも着色せず、しかも従来よりも収率良く製造できる。