(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物の組織のターゲットゾーン（４１０）を加熱処理する装置であって、
ターゲットゾーンに局所的にエネルギを供給するエネルギ生成手段（１００）と、
前記ターゲットゾーン内の温度を測定し記録する手段（２００）と、
前記ターゲットゾーン内で測定された温度から該ターゲットゾーンに供給しなければならないエネルギの量を決定する手段（３３０）と、この値のパワーを送るようにエネルギ生成手段（１００）を制御する手段（３５０）とを備える制御ユニット（３００）とを備え、かつ
前記制御ユニット（３００）は、前記ターゲットゾーンとその周囲における空間的な温度の分布を、ポイントごとに数値的に処理し、温度勾配を計算する手段（３２０）を備えていることを特徴とする装置。
【請求項２】
前記制御ユニット（３００）は、前記ターゲットゾーンと、その周囲における熱伝導と空間的な温度の分布を推定することにより、局所的な熱エネルギの損失を推定する手段（３４０）をさらに備えていることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項３】
前記エネルギ生成手段（１００）は、焦点を絞った超音波を発するものであることを特徴とする請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記空間的な温度の分布を測定し記録する手段（２００）は、磁気共鳴映像装置を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の装置。
【請求項５】
前記ターゲットゾーンとその周囲において、前記ターゲットゾーンに供給されたエネルギの空間的な分布の数値を決める手段を、さらに備えることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、局所加熱療法を目的とする装置の分野に関する。本発明はまた、この種の装置を使用する方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
局所加熱療法は、生物の組織のターゲットゾーンを局所的に加熱することからなる。このタイプの療法を、遺伝子治療のために使用する時、熱を、たとえば感熱性のプロモータに作用させるために使用されることがある。また、熱を、生物の組織を壊死させ、腫瘍を除去するために使用されることもある。
【０００３】
局所加熱療法には、多くの利点がある。これらの利点には、質的な利点もあれば、経済的な利点もある。質的な視点から見れば、局所加熱療法は、たとえば遺伝子治療、局所的な薬の適用、腫瘍の除去などの処置を制御する上で、大きな可能性を有する。経済的な視点から見れば、局所加熱療法は、患者の外来による治療と両立させることができ、病院で過ごす時間を短くさせることができる。
【０００４】
加熱療法では、熱は、たとえばレーザ、マイクロ波または無線周波数波、焦点を絞った超音波などによって提供される。一般には、局所加熱療法を採用すると、侵襲性が最小限に低減された手術が可能になる。しかし、前述のタイプのエネルギの中では、焦点を絞った超音波は、焦点となるゾーンの近隣にある組織をあまり熱することなく、非侵襲的な方法で焦点となるゾーンを、生体の深くまで加熱することが可能であるので、焦点を絞った超音波が特に有利である。
【０００５】
どの場合におきても、処理の間、ターゲットゾーンの温度とターゲットゾーンの周囲の温度を、正確に継続的に制御しなければならないが、エネルギの供給は局所化されており、高速である（数秒のオーダである）。
【０００６】
この目的のために、ターゲットゾーンとその周囲に、温度プローブを入れることがある。しかしまた、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を使用することも可能である。これは、ＭＲＩによると、温度の分布と、詳細な解剖学上の情報の正確なマップが得られるためである。さらに、ＭＲＩでは、温度を非侵襲的に制御できる。
【０００７】
焦点を絞った超音波による処理の間温度を制御するデバイスはすでに公知であり、磁気共鳴温度測定に基づいている。この種類のデバイスは、特に、１９９９年のProceedings of the annual meeting of the International Society of Magnetic Resonance in Medicineの６７２ページにある、スミス（Smith）らによる「Control system for an MRI compatible intracavitary ultrasons array for thermal treatment of prostate disease」、および、１９９９年のInvest. Radiol.  ３４の１９０〜１９３ページにあるビモー・エフ・シー（Vimeaux FC）らによる、「Real time control of focused ultrasound heating based on rapid MR thermometry」という文書の中に記述されている。
【０００８】
これらの文書に記述されているデバイスでは、ＭＲＩで得られたマップを使用する、焦点を絞った超音波が提供する熱のレトロ制御は、ＰＩＤ（比例積分および導関数）タイプである。さらに、これらのデバイスでは、組織に供給される熱の制御は、超音波装置の焦点となるゾーンで測定された温度を考慮することに基づか、またはマップに示されたゾーンの空間的な温度分布から得られた中間値に対応している。
【０００９】
図１は、上記の第１の文書に記述されたデバイスを使用して処理された、焦点となるゾーンの中間の温度の時間的な変化を示す。この図１では、温度は、焦点となるゾーンで達することが望ましい温度に対応する安定水準まで上昇する。焦点となるゾーンで望ましい温度には、約３０分後でなければ達しないことに注意されたい。
【００１０】
図２は、上記の第２の文書に記述されたデバイスを使用して処理された、焦点となるゾーンの中間の温度の時間的な変化を示す。焦点となるゾーンで望ましい温度には、２分未満で達していることが示されている。しかし、望ましい温度において、プラスまたはマイナス４℃の変動も見られる。
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の１つの目的は、関連技術と比較して、ターゲットゾーンで望ましい温度を迅速に得ることを可能にし、同時に、このターゲットゾーンにおける温度をより正確に維持し制御することを可能にする、生物の組織のターゲットゾーンを加熱処理する装置を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、この目的は、生物の組織のターゲットゾーンを加熱処理する装置によって達成される。この装置は、
−ターゲットゾーンにエネルギを局所的に提供するエネルギ生成手段と、
−ターゲットゾーン内の温度を測定し記録する手段と、
−ターゲットゾーンで測定された温度から、ターゲットゾーンに供給しなければならないエネルギの量を決定する手段と、この値のパワーを伝えるようにエネルギ生成手段を制御する手段とを備える制御ユニットとを備え、かつ前記制御ユニットは、ターゲットゾーンとその周囲の空間的な温度の分布をポイントごとに数字で処理し、温度勾配を計算する手段をさらに備えていることを特徴とする。
【００１３】
本発明による加熱処理装置は、ターゲットゾーンにおける実際の空間的な温度分布だけではなく、このゾーンの周囲における温度分布をも考慮する。すなわち、本発明による加熱処理装置は、この空間的な分布を、ポイントごとに考慮し処理する。
【００１４】
関連技術の加熱処理装置とは異なり、空間的な温度分布を使用して、ここから平均だけでなく、温度勾配をも演繹する。これによって、適用しなければならないエネルギの量を、より正確に推定し、かつ所望の温度に、より早く達し、生物の組織の温度をより安定して維持することが可能になる。
【００１５】
本発明による加熱処理装置の制御ユニットは、さらに、ターゲットゾーンとその周囲における熱伝導と空間的な温度分布の推定から、局所的な熱エネルギの損失を推定する手段を備えていると有利である。
【００１６】
これは、温度勾配の値によって提供される情報と、局所的な熱の損失の推定を考慮することによって、処理されている生物の組織が、すでに加えられた熱に対してどのように反応したかを理解することが可能になるだけでなく、生物の組織が、熱に対してどのように反応するかに関する予想が可能になるためである。これによって、また、加熱処理される組織が、望ましい温度により早く変化し、生物の組織の温度を、より安定して維持することが可能となる。
【００１７】
本発明による加熱処理装置のエネルギ生成手段は、焦点を絞った超音波を発すると有利である。これは、焦点を絞った超音波は、非常に局所的なゾーンが人体または動物の深いところにあっても、非侵襲的な方法で、そのゾーンに熱を提供することができるためである。さらに、焦点を絞ることによって、生物の組織の処理を受けているゾーンに近い組織を、あまり加熱しないようになる。
【００１８】
本発明による加熱処理装置の空間的な温度分布を測定し記録する手段は、磁気共鳴映像装置を含んでいると有利である。これは、ＭＲＩは、非侵襲的で、マップに示されたゾーンの多くのポイントで、正確で解像度がよい温度の測定を可能にするためである。さらに、ＭＲＩによって収集されたデータは、容易に数字で処理しうる。
【００１９】
本発明による加熱処理装置は、ターゲットゾーンとその周囲において、ターゲットゾーンに提供されたエネルギの空間的な分布の数値を求める手段を備えると有利である。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、本発明は、生物の組織のターゲットゾーンを加熱処理する装置を調節する方法に関し、この方法は、エネルギをターゲットゾーンに局所的に加えるステップを含み、さらに、次のようなステップを含むことを特徴とする。
【００２１】
このステップとは、
−ターゲットゾーンとその周囲の温度勾配の数値を求めるステップと、
−これによって、望ましい温度に達するために、ターゲットゾーンに加えられるべきエネルギを演繹するステップとである。
【００２２】
この方法は、さらに、ターゲットゾーンとその周囲において局所的なエネルギの損失を推定することからなるステップを含んでいると有利である。
【００２３】
この方法は、さらに、ターゲットゾーンとその周囲において、ターゲットゾーンに提供されたエネルギの空間的な分布の数値を求めることからなるステップを含んでいると有利である。
【００２４】
本発明の他の態様、目的および利点は、次の詳細な説明を読むことによってより明確になると思う。
【００２５】
以下、本発明を図面を参照して、より詳しく説明する。
【００２６】
【発明の実施の形態】
本発明の１実施形態を、次に詳細に説明する。本発明のこの実施形態は、ＭＲＩで制御される、焦点を絞った超音波による局所的な加熱処理に関する装置に対応している。
【００２７】
図３に示すように、この装置は、
−エネルギ生成手段１００、
−マッピング手段２００、
−制御ユニット３００、
−処理する生物の組織４１０用のサンプルホルダ４００とを備えている。
【００２８】
ここに説明する本発明の実施形態では、エネルギ生成手段１００は、トランスデューサ１１０、正弦信号ジェネレータ１２０、増幅器１３０、および正弦信号ジェネレータ１２０を制御ユニット３００に接続するコンバータ１４０を備えている。
【００２９】
トランスデューサ１１０は、１．４５ＭＨｚで動作する。このタイプのトランスデューサ１１０は、たとえばSpeciality Engineering Associates（登録商標）（米国、カリフォルニア、ソケール（Soquel））によって市販されている。このトランスデューサの直径は、３８ｍｍ、焦点距離は２５ｍｍである。
【００３０】
正弦信号ジェネレータ１２０は、たとえば、横河（登録商標）（日本国、東京）によって市販されているＦＧ１１０というタイプである。
【００３１】
増幅器１３０は、たとえば、カルマス（Kalmus）（登録商標）（米国、ワシントン州、ボーテル（Bothell））によって市販されているＫＭＰ１７０Ｆというタイプである。この増幅器１３０は、５８ｄＢの電力利得を有する。
【００３２】
コンバータ１４０は、たとえば、アイオーテック（I. O. Tech）（登録商標）（米国、オハイオ州、クリーブランド）によって市販されているＩＥＥＥ４８８コンバータシリーズである。
【００３３】
マッピング手段２００は、空間的な温度の分布を測定し記録することを可能にする。これは、たとえば、ブルッカー（Bruker）（登録商標）（ドイツ国、ゲッチンゲン）によって市販されているブルッカー・ビオスペック（Bruker Biospec）タイプのＭＲＩ装置である。この装置は、１２０ｍｍの直径の挿入部を備え、磁場勾配を生成する４．７Ｔ磁石を使用する（勾配の最大値は、０．１９３  Ｔ／ｍである）。
【００３４】
制御ユニット３００は具体的には、ディジタル（Digital）（登録商標）によって市販されているアルファ（Alpha） ＰＷ ５００ａ  ＭＨｚタイプのワークステーション３１０が好ましい。
【００３５】
制御ユニット３００は、また、空間的な温度分布の数値を求め数字で処理する手段３２０と、ターゲットゾーンに供給しなければならないパワーの値を決定する手段３３０と、熱エネルギの局所的な損失を推定する手段３４０と、エネルギ生成手段１００を制御する手段３５０とを備えている。制御手段３５０は、エネルギ生成手段１００に、手段３３０によって提供されるパワーの値を送り、パワーの値を決定するように命令する。
【００３６】
サンプルホルダ４００は、プレクシガラス（登録商標）でできたラットサポート４２０を備えている。このサポート４２０は、トランスデューサ１１０と表面コイル（図３には示されていない）とを有する。このタイプのサンプルホルダ４００は、１９９９年のMagn. Res. Med. ４２、５３〜５９ページにあるズワート・ジェイ・エイ（Zwart JA）らによる、「Fast lipid suppressed MR temperature mapping with echo-shifted gradient echo imaging and spectral-spatial excitation」、および、１９９８年のJ. Mgn. Res. Imaging. I.  ８、１０１〜１０４ページにあるマディオ・ディー・ピー（Madio DP）らによる「On the feasibility of MRI-guided focused ultrasound for local induction of gene expression」という文書にすでに記述されている。
【００３７】
このサポート４２０は、一部が水で満たされているプレクシガラスチューブの中に入っている。トランスデューサ１１０は、超音波の焦点４６０が生物の組織４１０の中で約１０ｍｍの深さになるような位置である。インビトロ測定の間、温度プローブ４３０は、温度基準を得るように、一片の生肉からなる生物の組織４１０の中に挿入される。このプローブ４３０はたとえば、ユール・パーマー  インストルメンツ（Cole-Parmer Instrument）（登録商標）社（米国、イリノイ州、バーノンヒル（Vernon Hill））によって市販されている、ディジィ・セース・デュアルログ（Digi-Sence DualLog）タイプの熱電対である。
【００３８】
インビトロ実験とインビボ実験用のサンプルの準備は、次のように行われる。３２５ｇから５００ｇのウィスター（Wistar）種の雄のラットを使用する。これに、承認されたプロトコルにしたがって、７ボリュームの一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）と３ボリュームの酸素からなる混合物と、ボリュームで１％のハロセインを組み合わせて、麻酔をかける。
【００３９】
超音波ビームを、生物の組織４１０によりよく浸透させるために、ラットの腿（トランスデューサと焦点の間にある）を、この目的のために、当業者に知られている製品を使用して除毛する。インビボ測定の間、ラットの直腸内の温度を記録する。ラットの体温は、ラットの身体を、温度が調節されている浴槽の中に入れることによって、３５℃に維持される。加熱処理の後、ラットは殺される。
【００４０】
マッピング手段２００は、次のパラメータで、エコー勾配シーケンスを実施することによって使用される。このパラメータは、ＴＲ＝５０ｍｓ、ＴＥ＝１５ｍｓ、マトリックスサイズ＝６４×６３、ＴＲにつき３つのｋライン、ＦＯＶ＝６４ｍｍ×６３ｍｍであって、ＴＲは反復時間、ＴＥはエコー時間、ＦＯＶは視野である。
【００４１】
データは、厚さが２ｍｍで、超音波トランスデューサに垂直であり、焦点を絞った超音波の焦点を含む切片からＭＲＩによって得られる。ＭＲＩによって得られるマップの時間解像度は、１．０５ｓである。ＭＲＩによって得られるマップの空間解像度は、１×１×２ｍｍ3である。磁気共鳴によって測定される温度のマップは、水陽子周波数のシフトの測定から得られる。
【００４２】
これらの測定を実行するための水陽子の共鳴の選択は、水陽子共鳴周波数と温度の間の関係は、第１次近似では、生物の組織４１０の組成からは独立しているという事実に基づいている。温度の関数としての、水陽子周波数におけるシフトは線型である。この線型性は、熱によって誘発された生物の組織４１０の変化による影響を受けない（１９９５年のMagn. Res. Med. ３４、８１４〜８２３ページのイシハラ Yら、１９９８年のMagn. Res. Med. ４０、４５４〜４５９ページのピーター・ジェイ・エイ（Peters  RDら）。
【００４３】
陽子共鳴周波数の温度依存性は、０．００９４ｐｐｍ−Ｋ-1である（１９９６年のJ. Mag. Res. B. １１２、８６〜９０ページの、ズワート  ジェイ・エイ（Zwart JA）らによる「Fast magnetic-resonance temperature imaging」、１９９９年のMagn. Res. Med. ４２、５３〜５９ページの、ズワート  ジェイ・エイらによる「Fast lipid suppressed MR temperature mapping with echo-shifted gradient echo imaging and spectral spatial excitation」）。
【００４４】
脂質の陽子の共鳴周波数は、温度に依存しないので、脂質から来る磁気共鳴信号は、計算される温度マップの大きなエラー源となる。したがって、脂質から来る磁気共鳴信号は、水の選択的な励起を使用し、１９９９年のMagn. Res. Med.  ４２、５３〜５９ページにあるズワート  ジェイ・エイらによる「Fast lipid suppressed MR temperature mapping with echo-shifted gradient echo imaging and spectral spatial excitation」に説明された方法で除去される。
【００４５】
空間的な温度分布の数値を求め数字で処理する手段３２０を使用することも、１９９９年のMagn. Res. Med.  ４２の５３〜５９ページにある、ズワート  ジェイ・エイらによる「Fast lipid suppressed MR temperature mapping with echo-shifted gradient echo imaging and spectral-spatial excitation」という文書にすでに記述されている。
【００４６】
本発明による加熱処理装置を調節する方法の実装例を、次に詳細に説明する。
【００４７】
図４は、本発明による方法を実装する特定のモードのフロー図を概念的に示す。
【００４８】
この実装例によれば、本発明による方法は、
−生物の組織４１０の中で焦点を絞った超音波の熱拡散係数（α1）と、吸収係数（α2）を推定するステップ１、
−ユーザが所望の温度の時間的な変化のプロファイルを定義するステップ２、
−ＭＲＩ画像を取得するステップ３、
−焦点４６０とその周囲における相の空間的な分布を計算するステップ４、
−焦点４６０とその周囲における空間的な温度の分布を確立するステップ５、
−焦点４６０とその周囲における温度勾配の数値を求めるステップ６、
−ジェネレータ１２０が送らなければならない新しいパワーを決定するステップ７、および
−ジェネレータ１２０によって適用されるエネルギレベルを変えるステップ８を有する。
【００４９】
ステップ３から８は、ステップ２で定義された所望の温度の時間的な変化のプロファイルに達し、このプロファイルに従うように、ループ状で実行される。
【００５０】
トランスデューサ１１０の所与の要素に対して、サンプルに伝えられる電力Ｐ（ｔ）は、パワー値を決定する手段３２０によって決定される。したがって、この値は、制御ユニット３００によって直接変えることができる。これは、次の等式に基づいて得られる。
【００５１】
【数１】
0004263406.tif 000002
【００５２】
この等式は、次を考慮することによって成立される。
【００５３】
焦点は、→ｒ＝（０、０、０）によって定義される。焦点の時間的な変化と最高温度は、Ｔmax（ｔ）＝Ｔ（０、０、０、ｔ）に対応する。最高温度Ｔmax（ｔ）における望ましい時間的な変化の既定のプロファイルを、Θ（ｔ）で示すことにする。
【００５４】
上に示したように、このプロファイルは、それぞれの実験を開始する前に定義される。たとえば、このプロファイルΘ（ｔ）は、１００ｓで１０℃の上昇を含む。この上昇ステップは、余弦関数の半周期の変化に続く。これに続いて、温度が一定である期間が２５０ｓ続く（開始時の値から１０℃上）。
【００５５】
最高温度Ｔmax（ｔ）＝Ｔ（０、０、０、ｔ）は、焦点だけで制御される。これは、トランスデューサ１１０の幾何学的形状と、生物の組織４１０の屈折率の空間的な分布が、音響場を決定するためである。この結果、焦点となるゾーン以外の温度の変化は、空間座標→ｒと温度Ｔに依存する関数を有する。
【００５６】
生物の組織４１０の中の音響パワーの場ρ（→ｒ）、熱拡散テンソル＾α1（→ｒ、Ｔ）、および焦点を絞った超音波の吸収係数α2（→ｒ、Ｔ）は、次の等式によって関係づけられる。
【００５７】
【数２】
0004263406.tif 000003
【００５８】
拡散率が等方的で空間内をゆっくりと変化する時、等式１ａを簡単にすると等式１ｂが導かれ、＾α1（→ｒ、Ｔ）＝１／３Ｔｒ［＾α1（→ｒ、Ｔ）］はスカラ場であり、∇2は、
【数３】
0004263406.tif 000004
によって定義されるラプラシアン演算子である。
【００５９】
【数４】
0004263406.tif 000005
【００６０】
関数α1（→ｒ、Ｔ）とα2（→ｒ、Ｔ）は、加熱の開始時には、正確には知られていないことに注意されたい。
【００６１】
焦点を絞った超音波トランスデューサの球状の要素の音響パワーの場は、焦点４６０の周囲のガウス分布とほぼ対応しており、６ｄＢにおける減衰半径は、Ｒ0と示される。特定の拡散時間τは、τ＝Ｒ02  ／２α1
によって定義される。１ｍｍの超音波の波長に関しては、τのマグニチュードのオーダは約１０ｓである。
【００６２】
次の目的を定める。
１）焦点４６０の温度は、所望の値を振動させたり超過したりすることがなく、できるだけ早く、所望の温度に達しなければならない（すなわち、τと同じマグニチュードのオーダの時間内）。
２）  この所望の値に達したら、温度は、ユーザがあらかじめ定めた期間に渡って一定でなければならない。
【００６３】
プロファイルΘ（ｔ）の積分、実験的に観察されたＴmax（ｔ）の最高温度の時間的な変化の積分、およびこれらの積分の間の差は、それぞれ、次式のようになる。
【００６４】
【数５】
0004263406.tif 000006
【００６５】
これらの式を使用することによって、焦点における温度の変化を与える等式１ｂは、Δ（ｔ）の関数として表わすことができる。
【００６６】
【数６】
0004263406.tif 000007
【００６７】
上式で→ｒ＝（０、０、０）は省略され、ρ（０、０、０）＝１である。
【００６８】
等式３では、直接制御することが望ましいパラメータは、焦点を絞った超音波のパワーＰ（ｔ）である。
【００６９】
Δ（ｔ）で線型である第２のオーダの微分方程式は、ＰＩＤ制御システムと同様な方法で、制御ユニット３００によって有利に使用できることに注意されたい。その理由は、このような等式のΔ（ｔ）に対する解は、０に漸近するということ、および、このことは、その第１の導関数に関しても同じであるということである。
【００７０】
Δ（ｔ）の第１の導関数が、ゼロに等しい場合、Ｔmax（ｔ）は、温度Θ（ｔ）の時間的な変化の既定のプロファイルと重なる。これは、制御ユニット３００によって実装される制御方法の基本的な考え方となる。したがって、等式３を、次のタイプのΔ（ｔ）の第２のオーダの線型微分方程式の形に書き換えることができる。
【００７１】
【数７】
0004263406.tif 000008
【００７２】
等式３から等式４について望ましい式を得るために、Ｐ（ｔ）を、次の式で書き換えることができる。
【００７３】
【数８】
0004263406.tif 000009
【００７４】
等式５は、焦点を絞った超音波の電力レベルを直接計算するために使用される中心の等式に対応する。等式４に対応する第２のオーダの微分方程式の解から、パラメータａは、等式ａ＝２／ｔrによって、調節ループの特徴的な応答時間ｔrに接続されることが分かる。
【００７５】
等式４と５においては、パワーＰ（ｔ）を計算するために使用されるすべての関数は、正確に知られていると仮定されている。
【００７６】
また、次の等式６からわかるように、実験的に観察される温度Ｔ（ｔ）は、プロファイルΘ（ｔ）に漸近することが確認できる。
【００７７】
【数９】
0004263406.tif 000010
【００７８】
すでに上に示したように、実際の実験では、超音波吸収係数α2と熱拡散パラメータα1、およびこれらの温度依存性は知られていない。これらのパラメータα1とα2は、生物の組織４１０の組成、潅流などの生理学的なプロセス、および、たとえば切断処理などにおける加熱処理の間に発生する不可逆的な変化に依存する。したがって、調節システムは、パラメータα1とα2のエラーを許容できなければならない。
【００７９】
プロファイルΘ（ｔ）とその導関数だけが、正確に知られている。
【００８０】
したがって、超音波パワーを等式５から直接計算する時、２つの問題が明らかになる。
１）Ｔmax（ｔ）と∇2Ｔmax（ｔ）は、ＭＲＩから生じる温度マッピングから得られるので、ノイズによる影響を受ける。
２）α1とα2の値、およびこれらの温度依存性は正確には知られておらず、同様に、これらの熱による壊死に対する感受性（たとえば切断処理の場合）、および、潅流などの生理学的なパラメータも、正確には知られていない。
【００８１】
α1とα2に影響を与える可能性のある任意のエラーは、線型モデルにしたがって、制御ループの中のパラメータエラーとして処理することができる。したがって、α1とα2の初期値の推定を選択し、加熱処理の間に使用して、等式５にしたがって超音波パワーを計算する。
【００８２】
等式５におけるパラメータα1とα2にエラーが与える効果を理論的に分析することにより、次の効果が明らかになる。
１）パラメータα2の不正確な推定は、調節ループの効率を低減する。実際には、所望の温度を越える可能性、または決定された温度の値が小さすぎることが生じる場合がある。これによって、収斂時間が増大するという結果が生じる。このような条件を含め、どのような場合でも、実験の温度は、常に、温度の時間的な変化の既定のプロファイルに向かって漸近する。
２）パラメータα1の推定が不正確であると、プロファイルΘ（ｔ）が平らであるゾーンにおいて実験的に測定された温度の値と、プロファイルΘ（ｔ）の間で、温度の値を常にオフセットすることになる。このオフセットは、時間に対しては、α1における絶対エラーをａ-2回乗算したラプラシアンの第１の導関数に比例する。
【００８３】
この効果を推定するために、ラプラシアンの導関数は、１５０ｓと２５０ｓの間で図５に示されたカーブの線型回帰を使用することによって決定されている。この値は、約０．０１Ｋ．ｍｍ-2．ｓ-1であり、約０．１℃の温度オフセットを導く。したがって、磁気共鳴では、ノイズがあるため温度測定の精度には限度があり、実際の温度のエラーは直接観察できない。
【００８４】
値α1と値α2のエラーが、本発明による加熱処理装置による温度制御の効率に与える影響は、１片の生肉に関する実験により、次のように判断される。
【００８５】
ステップ１にしたがって、パラメータα1とα2を推定する。これにはまず、一定に焦点を絞った超音波パワーでの予備的な実験を行う。パラメータα1は、時間に関して、焦点における温度をラプラシアンの中間値で除算した（５つのＭＲＩ画像に対して）導関数から計算される。これは、焦点を絞った超音波の発射が消失した直後に計算され、ｍｍ2／ｓで表現される。
【００８６】
パラメータα2（焦点を絞った超音波の空間的なパワー分布を考慮して、エネルギが焦点に適用されるレート）は、焦点を絞った超音波のパワーに関して、初期時間における焦点の温度の導関数から計算される（焦点を絞った超音波が発せられ、拡散が無視できるほど小さい時。等式１を参照のこと）。これは、Ｋ．ｓ-1．（ｍｖ）-2で示される。α1とα2に関して推定された精度は、反復された実験から演繹できるように、１０％よりもよい。
【００８７】
この方法で得られた値は、新しい温度マップが使用可能になるごとに、ジェネレータ１２０が供給しなければならないパワーの実際の値を計算するために、等式５の中で直接使用することができる。
【００８８】
ステップ２にしたがって、焦点における温度の望ましい時間的な変化のプロファイルは、各実験が始まる前に定義される。このプロファイルは、余弦関数の半周期に対応する上昇する初期部分を含み、温度が一定になった部分が続く。このプロファイルに対応するカーブの第１の導関数は連続的であり、コンピュータによって数字で計算することができる。
【００８９】
ステップ３は、マッピング手段２００を使用して実装される。
【００９０】
ステップ４からステップ６は、空間的な温度分布を数字で処理する数値決定手段３２０を使用して実装される。相は、マッピング手段２００を使用して得られるＭＲＩ信号から計算される。水共鳴周波数における変化は、これらの相から計算される。温度変化は、これらの周波数変化から計算される。
【００９１】
最高温度Ｔmax（ｔ）と積分Δ（ｔ）は、それぞれ、ステップ５とステップ６で、ＭＲＩから得られたマッピングから直接演繹される。積分Δ（ｔ）（等式２ｃ）は、ワークステーション３１０を使用して計算される。
【００９２】
ステップ６の間、局所的な熱エネルギの損失は、局所的な熱エネルギ損失の推定手段３４０を使用して、再び求められる。
【００９３】
本発明による方法のステップ７によれば、ラプラシアン演算子（１）は、ＭＲＩによって得られる温度マップの処理に適用される。焦点におけるこのラプラシアンの値は、有限要素法と、時間ノイズ低減フィルタとを組み合わせて使用して計算される。このフィルタは１：４：６：４：１という２項式の重みづけ比を、５つの画像に渡って使用する。このステップ７は、パワー値を決定する手段３３０で実装される。
【００９４】
最後に、パワーは等式５を使用して計算される。計算された値は、コンバータ１４０に送られる（ステップ８）。ステップ８は、エネルギ生成手段１００を制御する手段３５０で実装される。
【００９５】
各空間的な温度分布のマップを処理する合計の計算の長さ、すなわち、上記のステップ３からステップ８のセットの各サイクルは、２５０ｍｓ未満である。
【００９６】
α1とα2の最初の推定におけるエラーに関する許容性を分析するために、大きな範囲に渡って変化するパラメータα1とα2で、いくつかの加熱処理を実施した。この範囲は、α1に関しては、既定値の０％から３００％、α2に関しては、４０％から２５０％である。この既定値は、上記に概略された予備測定から得られたものである。
【００９７】
サンプル内で、空間的に均一であり、各実験について同じである温度のベースラインに達するために、実験と実験との間に、３０分の待ち時間が導入されている。９つの代表的な結果が、図６に記録されている。これらの結果は、システムが、α1とα2の初期値を推定する際のエラーに関して、大きな許容性を有することを示している。
【００９８】
α1が過剰に見積もられ過ぎている時にのみ、制御ループは不安定になると指摘できる。この不安定さは、α1が過剰に見積もられ過ぎ、α2が低く見積もられ過ぎていると、さらに不安定になる。この効果は、ＭＲＩによる温度測定の実験上のノイズが原因である可能性がある。
【００９９】
ノイズの影響を受けた計算が、ラプラシアンの値を多く見積もり過ぎるという結果になると（第２の導関数は、ノイズに対して敏感である）、焦点を絞って適用される超音波のパワーはα1．ε／α2に等しい比で増加し、上式で、εはラプラシアンの過剰見積もりである。
【０１００】
焦点を絞った超音波のパワーが増大すると、生物の組織４１０の中のラプラシアンが大きく増大し、その結果、焦点を絞った超音波のパワーが新たに増加する。この正の反応は、制御ループの負の反応によって、約２／ａに等しい時間の後に停止する。このことによって、この極端な場合の不安定さの周期性が説明される。
【０１０１】
調節ループに対する負の反応の強度は、パラメータａに対応する。これは、上記のように、パラメータａは、特有の応答時間ｔr（ａ＝２／ｔr）の逆数の２倍に等しいためである。このパラメータの値は、図６の例に示されている。一般に、ａが０．１ｓ-1から０．２ｓ-1の値であれば、α1とα2について極端に不正確な値が使用されている時でも、プロファイルΘ（ｔ）の温度上昇時間に似た温度上昇時間を達成するのに十分である。
【０１０２】
温度の時間的な変化について、既定のプロファイルと重なるように、ａを０．４０ｓ-1の値まで上昇させなければならないのは、α1が低く見積もられ過ぎ、α2が過剰に見積もられ過ぎた極端な場合だけである（右下の図６を参照のこと）。
【０１０３】
実験で発見されたａの最適な値は、０．２ｓ-1であり（α1とα2に極端なエラーがあるという場合を除くすべての場合）、これに対応する調節ループの応答時間は１０ｓである。負の反応の強度が増大すると、最初のパラメータがより早く訂正されるが、焦点を絞った超音波のパワーの振幅と、既定の値前後の温度の変動の振幅も大きくなる。
【０１０４】
上記の本発明による処理装置の実装と性能を、２つの例を使って次に説明する。
【０１０５】
例１：インビトロ測定のコンテキストにおける、本発明による加熱処理装置の使用。
【０１０６】
この例によれば、１０℃の温度上昇プロトコルが、生肉のサンプルについて実行される。初期温度は１５℃に等しい。このプロトコルで、温度のこの時間的な変化のプロファイルからは、生物の組織４１０に非可逆的な変化が生じないことが期待される。
【０１０７】
図７は、時間の関数としての最高温度の変化を示す。このカーブの平らな部分では、中間の温度上昇は９．９７℃であり、標準偏差は０．１９℃である。この標準偏差を、焦点を絞った超音波による加熱をしないで実行された温度測定によって得られた（すなわち、温度測定のノイズのベースラインに対応する）０．１８℃と比較しなければならない。
【０１０８】
図５は、直接計算されたラプラシアンを示す。温度が一定である部分に渡って観察された減衰は、焦点周囲の温度勾配における減少に対応する。直接適用されたパワーの振幅に関しては、図８に示されている。測定ノイズがあるので、ラプラシアンの計算された値と、ジェネレータによって提供されたパワーの振幅は、概算で約１０％の変動を有する。変動周波数（すなわち、磁気共鳴によるマップの時間解像度の逆数）は、生物の組織４１０の加熱に特有な応答時間（τ）の逆数よりもはるかに大きいため、その結果生じる温度には、わずかな影響しかない。
【０１０９】
図９は、３つの段階（１５℃、２５℃、３０℃）を有するプロファイルで得られる温度の安定性を示す。１５℃、２５℃、３０℃への温度上昇について、標準偏差は、それぞれ０．３５℃、０．３６℃、０．４０℃である。図９に示された結果は、本発明による加熱処理装置を調節するシステムが、大きな範囲の温度上昇に渡って、温度が非常に安定していることを確認させるものである。
【０１１０】
図２  インビボ測定のコンテキストにおける、本発明による加熱処理装置の使用。
【０１１１】
例１の場合に実装された手順と同様な手順を適用して、ラットの腿についてインビボ実験を行った。その結果を、図１０に示す。時間解像度は０．５ｓである。実験の開始後９０ｓから１２０ｓの間の中間の温度は５４．９℃で（達成すべきプロファイルの値は５５℃）、標準偏差は０．３３℃である。
【０１１２】
図７、図９、図１０は、インビトロまたはインビボで実行された温度測定によって与えられた精度に近い精度で、温度を制御できることを示している。
【０１１３】
ＭＲＩによって制御される、焦点を絞った超音波による局所加熱処理装置に対応する本発明の実施形態を上に説明したが、本発明は、はるかに広い範囲の加熱処理装置をカバーするものである。
【０１１４】
また、本発明は、熱が、たとえばレーザ、マイクロ波、または無線周波数波、焦点を絞った超音波などによって提供される場合にも、一般化できることを理解されたい。また、ＭＲＩではない、温度を測定する別の手段も、本発明による加熱処理装置で使用できることも理解されたい。
【０１１５】
空間的な温度分布の数値決定と数字による処理を、ラプラシアンを使用して実行したものとして、上に説明した。しかし、本発明の範囲から離れることなく、この数値決定を実行する他の手段も採用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ターゲットゾーンが関連技術の加熱処理装置を使用して処理されている時の、ターゲットゾーンにおける温度の時間的な変化を示す図である。
【図２】  関連技術の別の加熱処理装置によって処理されているターゲットゾーンにおける温度の時間的な変化を示す図である。
【図３】  本発明による加熱処理装置を概念的に示す図である。
【図４】  本発明による調節方法のフロー図である。
【図５】  本発明による装置による加熱処理の間、ラプラシアンタイプの時間的な変化を示す図であり、次に説明するインビトロ実験に対応している。
【図６】  熱の拡散率および超音波エネルギの吸収係数によって表される、推定エラーがエネルギ損失に与える効果を検討することを目的とした一連の実験の結果を示す図である。
【図７】  本発明による装置によって、生物の組織の加熱処理中に測定された、最高温度の時間的な変化を示す図であり、図５と同じインビトロ実験に対応している。
【図８】  生物の組織の加熱処理の間に、本発明による装置のジェネレータが発した信号の振幅における時間的な変化を示し、図５と図７と同じインビトロ実験に対応している。
【図９】  本発明による装置による、生物の組織の加熱処理の間の最高温度の時間的な変化を示す図であり、次に説明する３つの温度の段階を伴う別のインビトロ実験に対応している。
【図１０】  本発明による装置による加熱処理の間に測定された、最高温度の時間的な変化を示す図であり、インビボ実験に対応している。
【符号の説明】
１００  エネルギ生成手段
１１０  トランスデューサ
１２０  正弦信号ジェネレータ
１３０  増幅器
１４０  コンバータ
２００  マッピング手段
３００  制御ユニット
３１０  ワークステーション
３２０  空間的な温度分布の数値を求め数字で処理する手段
３３０  ターゲットゾーンに供給すべきパワーの値を決定する手段
３４０  熱エネルギの局所的な損失を推定する手段
３５０  エネルギ生成手段を制御する手段
４００  サンプルホルダ
４１０  生物の組織
４２０  ラットサポート
４３０  温度プローブ
４６０  焦点
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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