(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）または一般式（２）
【化１】
0004314602.tif 000010
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリール基、およびアラルキル基から選ばれた基を示す。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性リンゴ酸誘導体を還元剤共存下、ｐＨ１１〜１４で反応させることを特徴とする一般式（３）
【化２】
0004314602.tif 000011
（ここで、Ｒ2、＊は式（１）と同じ）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
還元剤が水素化ホウ素化合物である請求項１記載の光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
水素化ホウ素化合物で還元する際に、活性化剤を添加することを特徴とする請求項２記載の光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
活性化剤が、硫酸、塩酸、ハロゲン化ホウ素、ヨード、臭素から選ばれる化合物であることを特徴とする請求項３記載の光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
還元反応を溶媒中で行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項記載の光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
溶媒がジグライムであることを特徴とする請求項５記載の光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項７】
還元反応終了後、４０〜７０℃にて反応液をｐＨ３以下で処理する工程を含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項記載の光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項８】
Ｌ−リンゴ酸あるいはＤ−リンゴ酸から下記反応式に従って製造した一般式（１）または一般式（２）で表される光学活性リンゴ酸誘導体を含有する粗生成物を還元のため原料として使用することを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項記載の光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法。
【化１】
0004314602.tif 000012
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法で製造された一般式（３）
【化３】
0004314602.tif 000013
で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体（ここで、Ｒ2は置換あるいは無置換のベンジル基を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）を水素化分解する一般式（４）
【化４】
0004314602.tif 000014
（ここで、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬原料として有用な光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法として、光学活性３−ヒドロキシ−２，５−ピロリジンジオン誘導体を活性化水素化ホウ素アルカリで還元する方法が知られている（特開平８−１６９８７８号公報）。
【０００３】
【化５】
0004314602.tif 000002
【０００４】
また、還元原料である光学活性３−ヒドロキシ−２，５−ピロリジンジオン誘導体の製造法として、安価な光学活性リンゴ酸からの製造も開示されている。
【０００５】
【化６】
0004314602.tif 000003
【０００６】
本法は優れた製造法であるが、還元原料である光学活性３−ヒドロキシ−２，５−ピロリジンジオン誘導体を製造するには、光学活性リンゴ酸とベンジルアミンを塩基性条件下にてクメンの沸点１５２〜１５３℃で共沸脱水する工程を経るためにラセミ化を併発し、高い光学純度の光学活性３−ヒドロキシ−２，５−ピロリジンジオン誘導体を得ることは難しい。得られた粗精生成物を直接還元反応の原料として使用すると、高い光学純度の３−ヒドロキシピロリジン誘導体を製造することは難しく、高い光学純度品を製造するには精製工程が必要となる。従って、光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体を安価に製造する方法が求められている。
【０００７】
すなわち本発明は、一般式（１）または一般式（２）
【０００８】
【化７】
0004314602.tif 000004
【０００９】
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリール基、およびアラルキル基から選ばれた基を示す。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性リンゴ酸誘導体を還元剤共存下、ｐＨ１１〜１４で反応させることを特徴とする一般式（３）
【００１０】
【化８】
0004314602.tif 000005
【００１１】
（ここで、Ｒ2、＊は式（１）と同じ）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体を製造する方法である。さらに、製造された一般式（３）
【００１２】
【化９】
0004314602.tif 000006
【００１３】
で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体（ここで、Ｒ2は置換あるいは無置換のベンジル基を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）を水素化分解して一般式（４）
【００１４】
【化１０】
0004314602.tif 000007
【００１５】
（ここで、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジンを製造する方法である。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
すなわち、本発明の目的は、安価な原料から、少ない工程数で、高収率で、かつラセミ化を抑制して、高い光学純度の光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体を製造する方法を提供することにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、本発明は安価な光学活性リンゴ酸から、穏和な反応条件で製造できる一般式（１）、または一般式（２）で表される光学活性リンゴ酸誘導体、またはそれらの混合物を還元することにより、一般式（３）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体を直接製造する方法である。さらに、製造した一般式（３）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体に於いて、Ｒ2が置換あるいは無置換のベンジル基の場合には、引き続き水素化分解することにより、１位が無置換の式（４）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジンを製造する方法である。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明においては、一般式（１）、または一般式（２）で表される光学活性リンゴ酸誘導体をまとめて、光学活性リンゴ酸誘導体と称す。ここで、一般式（１）または（２）で表される光学活性リンゴ酸誘導体は、Ｌ体（Ｓ体）とＤ体（Ｒ体）の何れが過剰の光学活性体をも包含する。また、一般式（３）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体、および１位が無置換の（４）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジンも、Ｓ体（Ｌ体）とＲ体（Ｄ体）の何れが過剰の光学活性体をも包含する。
【００１９】
本発明の原料である光学活性リンゴ酸誘導体とは、光学活性リンゴ酸の一方のカルボキシル基がアミド基であり、他方のカルボキシル基がエステル基である、前記一般式（１）、あるいは前記一般式（２）の化合物が使用できる。具体的には、光学活性リンゴ酸ベンジルアミドメチルエステル、光学活性リンゴ酸ベンジルアミドエチルエステル、光学活性リンゴ酸メチルアミドメチルエステル、光学活性リンゴ酸アニリドメチルエステル、光学活性リンゴ酸（４−メチルベンジル）アミドメチルエステル等が好ましく使用でき、光学活性リンゴ酸ベンジルアミドメチルエステル、光学活性リンゴ酸（４−メチルベンジル）アミドメチルエステルが特に好ましい。これらの化合物は下記反応式により、容易に製造することができる。
【００２０】
【化１１】
0004314602.tif 000008
【００２１】
例えば、光学活性リンゴ酸を１０〜４０℃で無水酢酸と反応させて光学活性Ｏ−アセチルリンゴ酸無水物とした後、室温近辺で等モルのアミン類をと反応させ、次いでアルコール中で塩化チオニルと反応させることで、容易に一般式（１）、と一般式（２）の光学活性リンゴ酸誘導体の混合物を製造することができる。本発明では、これらの化合物を単独でも、あるいはいかなる割合の混合物としても使用することができる。また、単離されたものでも、粗精製物でも使用することができる。これら光学活性リンゴ酸誘導体の光学純度は９５％ｅｅ以上が好ましく、９９％ｅｅ以上が特に好ましい。光学純度が低いと、還元生成物である一般式（３）で示される光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の光学純度も低くなり、精製工程が必要となる。
【００２２】
還元反応は溶媒中で行うのが好ましく、使用する溶媒はイソプロパノールやブタノール等の炭素数３以上のアルコール類、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム等のエーテルが使用できる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、グライム、またはジグライムであり、これらの混合溶媒も使用することができるが、ジグライムが特に好ましい。反応基質の濃度は３〜２０％が好ましく、この範囲であれば収率や作業性に問題ない。
【００２３】
反応方法は、溶媒と光学活性リンゴ酸誘導体を混合してから開始するが、還元反応に先立って反応混合溶液のｐＨを１１〜１４以上に調整しておくのが好ましい。光学活性リンゴ酸誘導体を精製しないで使用する場合には、エステル化触媒の酸が混入しているために反応液のｐＨは酸性サイドにあるので、通常はソジウムメトキサイド等の強塩基を添加して調整する。もし、酸性サイドで還元反応を開始すると、不純物の生成量が増し、収率低下に繋がるので好ましくない。
【００２４】
還元剤としては水素化リチウムアルミニウムや水素化ホウ素化合物を使用できるが、好ましくは化学的に安定で、取扱が容易な水素化ホウ素化合物である。水素化ホウ素化合物としては、ジボラン、ボラン・ジエチルエーテル、ボラン・ジメチルスルフィド、水素化ホウ素ナトリウム、あるいは水素化ホウ素リチウムが好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。還元剤の使用量は、光学活性リンゴ酸誘導体に対して３〜６倍モルが好ましく、３．２〜４．２倍モルが特に好ましい。この範囲であれば反応収率も高く、薬品費の負担も少ない。
【００２５】
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合には、活性化剤を添加すると、穏和な条件で反応が進行するので、より好ましい。活性化剤としては硫酸、塩酸、トリフルオロホウ素等のハロゲン化ホウ素、ヨード、臭素が好ましく、硫酸、塩酸、トリフルオロホウ素が特に好ましい。ここで使用するトリフルオロホウ素はジエチルエーテル錯体の形態で使用することもできる。活性化剤の使用量は活性化剤の種類によって異なり、通常は水素化ホウ素ナトリウムに対して、０．５〜１．５倍モルであるが、反応系のｐＨを１１から１４、さらに好ましくはｐＨ１１〜１３に維持する量であり、ｐＨを確認しながら添加するのが好ましい。反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、より好ましくは−１０〜３０℃である。反応時間は条件によって異なるが、通常は３〜２０時間である。還元反応の方法は、好ましくはｐＨを１１〜１４、さらに好ましくはｐＨ１１〜１３に調整した光学活性リンゴ酸誘導体混合溶液に還元剤を添加して反応させるのが好ましい。ここで、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合には、前記光学活性リンゴ酸誘導体混合溶液に使用する水素化ホウ素ナトリウムを全て添加した後、活性化剤を反応系のｐＨが１１から１４を維持する速度で添加して還元反応を進行させるのが好ましい。反応が進行すると、水素が発生し、反応溶液が昇温するので、反応液温度を所定温度に保つよう冷却しながら、注意して反応させるのが好ましい。水素発生が殆ど終了してから、熟成を目的として６０〜９０℃に昇温させて、反応を完結させる。反応時間は反応条件によって異なるが、通常は２〜２０時間である。かくして式（３）で表される光学活性１−置換−３−ヒドロキシピロリジン誘導体が得られる。
【００２６】
反応終了後、生成した光学活性１−置換−３−ヒドロキシピロリジンを単離するために反応溶液をｐＨ３以下に調整し、６０〜９０℃で１〜５時間分解反応させる。次いで、通常の方法で単離することができる。例えば、反応溶液を塩基性に調整した後、遊離状態となった光学活性１−置換−３−ヒドロキシピロリジン誘導体を抽出する方法が採用される。抽出液を濃縮・真空蒸留すれば、精製された高い光学純度の光学活性１−置換−３−ヒドロキシピロリジン誘導体が得られる。一例として、光学純度が９９．５％ｅｅ以上のＬ−リンゴ酸を原料に、本法で製造し、蒸留した（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの旋光度を測定すると［α]Dは−４．５゜（Ｃ＝１．５、メタノール）であり、公知例（特開平８−１６９８７８号公報）の［α]D −３．６゜（Ｃ＝１．５、メタノール）より高い事から、本法は高い光学純度の光学活性１−置換−３−ヒドロキシピロリジン誘導体を得る製造法といえる。
【００２７】
かくして得られた一般式（３）で表される光学活性１−置換−３−ヒドロキシピロリジン誘導体において、１位の置換基が置換または無置換のベンジル基の場合には、貴金属触媒存在下にて水素化分解することにより、１位が無置換の光学活性３−ヒドロキシピロリジンを製造することができる。
【００２８】
貴金属触媒としては活性炭に担持されたパラジウムが好ましい。水素圧は０．２〜５ＭＰａが好ましく、さらに好ましくは０．５〜４ＭＰａである。
【００２９】
水素化分解は溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、テトラヒドロフラン等のエーテル、トルエン等の芳香族炭化水素が好ましく使用できる。さらに好ましくは水、メタノール、エタノールまたはプロパノールである。
【００３０】
反応温度は２０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは５０〜９０℃である。反応時間は条件によって異なるが、通常は３〜２０時間である。かくして一般式（４）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジンが得られる。
反応後、生成した光学活性３−ヒドロキシピロリジンは通常の方法で単離することができる。たとえば反応液を濾過して貴金属触媒を濾別してから濃縮・蒸留することで、光学活性３−ヒドロキシピロリジンを得ることができる。
【００３１】
以上の方法によれば、一般式（１）または（２）で表される光学活性リンゴ酸誘導体から、少ない工程数で、高収率で、かつ高い光学純度で、光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体が製造できる。また、還元反応において、還元剤として、化学的に安定で、取扱が容易な水素化ホウ素化合物を用いることができる点でも好ましい。
【００３２】
また、一般式（１）または（２）で表される光学活性リンゴ酸誘導体は、安価な光学活性リンゴ酸を出発原料として製造できる点も本発明の有利な点である。本発明においては、一般式（１）または（２）で表される光学活性リンゴ誘導体として、光学活性リンゴ酸以外の原料から製造したものでも使用可能であるが、経済性の点で、安価な光学活性リンゴ酸を出発原料とすることが特に好ましい。
【００３３】
【実施例】
以下、実施例で詳しく説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。式（３）で示される１−置換−３−ヒドロキシピロリジン誘導体の光学純度は、下記式に従って光学活性酒石酸誘導体（東レ（株）製）に化学誘導してからＨＰＬＣ分析して求めた。
【００３４】
【化１２】
0004314602.tif 000009
【００３５】
また、実施例で使用した試薬は、市販の試薬１級グレード品を使用した。
【００３６】
実施例１
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した１０００ｍｌの４口フラスに、ジグライム４００ｍｌ、水素化ホウ素ナトリウム１５．３ｇ（０．４モル）を仕込み、水冷下にて攪拌しながら２種の（Ｓ）−Ｌ−リンゴ酸ベンジルアミドメチルエステル混合物（一般式（１）と（２）のＲ1がメチル基、Ｒ2がベンジル基の混合物）２３．７ｇ（０．１モル）を添加し、５時間攪拌した。この溶液のｐＨは１１以上であった。次いで、液温が３０℃以下を保つ速度で９８％硫酸１９．５ｇ（０．１９５モル）とジグライム２０ｍｌの混合溶液を約１時間で滴下し、更に２時間攪拌した。反応液を６０℃に昇温し、さらに２時間攪拌した。反応終了後、１７．５ｗｔ％の塩酸水溶液８４ｇ（０．４モル）を３時間かけて滴下し、更に６０℃で２時間攪拌した。次いで、反応液を６５〜７０℃、１．３ｋＰａで減圧濃縮し、大部分のジグライムを除去した。濃縮物にトルエン２００ｍｌと水５０ｇを加え、室温下にて攪拌しながら４６％水酸化ナトリウム４０ｇを加えて塩基性に調整した後、トルエン層を分液した。水層にトルエン２００ｍｌを加えて抽出し、抽出トルエン層を纏めて減圧濃縮し、１３１〜１３５℃／１３３Ｐａの留分として、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを１０．３ｇ得た。Ｌ−リンゴ酸からの収率は５８．０％であった。（化学純度９９．２％、光学純度９９．０％ｅｅ）
実施例２
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した３００ｍｌの４口フラスコに、酢酸１００ｇとＬ−リンゴ酸１３．４ｇ（０．１０モル）を仕込み、３０℃で攪拌しながら９８％硫酸０．１０ｍｌを添加し、ついで無水酢酸２０．５ｇ（０．２０モル）を約３０分間で滴下した。ついで、３０℃で更に６時間攪拌してＯ−アセチル−Ｌ−リンゴ酸無水物を得た。引き続き、反応液を３０℃で攪拌しながら、ベンジルアミン１０．２ｇ（０．０９モル）を約３０分間で滴下し、４０℃で２時間熟成反応して、Ｏ−アセチル−Ｌ−リンゴ酸ベンジルアミド（２種の位置異性体混合物）を得た。反応液を６０℃で、２．７ｋＰａで減圧濃縮し、濃縮液が約３０ｇになるまで酢酸を除去した。濃縮液にメタノール３２ｇ（１．０モル）を加え、３０℃で攪拌しながら塩化チオニル１４．３ｇを約３０分間で滴下し、更に４０℃で３時間熟成反応させ、Ｌ−リンゴ酸誘導体（一般式（１）、（２）で、Ｒ1がメチル基、Ｒ2がベンジル基の２種の位置異性体混合物）を得た。反応液を６０℃、２．７ｋＰａで減圧濃縮し、濃縮液が約２５ｇになるまでメタノールを除去した。濃縮液にジグライム１１５．２ｇを加え、室温下にて攪拌しながらソジウムメトキサイド約２ｇを添加し、ｐＨを１１〜１３に調整した。次いで、２０℃で攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム１５．２ｇを約３０分間で添加したのち、更に５時間攪拌を継続した。次いで、９８％硫酸２０ｇをジグライム２０ｇに溶解した溶液を１時間で添加したのち、液温を６０℃に昇温してから２時間熟成反応して還元した。次いで、６０℃で攪拌しながら１７．５％塩酸水溶液８４ｇ（０．４モル）を３時間で滴下し、更に２時間熟成反応させて（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を得た。反応液を３０℃まで冷却したのち、４８％水酸化ナトリウム水溶液５９．２ｇ（０．７２モル）を添加し、遊離の（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを得た。反応液を分析したところ、Ｌ−リンゴ酸からの収率は７７．５％であった。
【００３７】
比較例１
実施例２において、Ｌ−リンゴ酸誘導体混合物（一般式（１）、（２）で、Ｒ1がメチル基、Ｒ2がベンジル基の２種の位置異性体混合物）を水素化ホウ素ナトリウムで還元する前にｐＨを１１以上に調整せず、実施例２と同様にして反応させた結果、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンは殆ど得られなかった。
【００３８】
実施例３
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した１０００ｍｌの４口フラスに、テトラヒドロフラン４００ｍｌ、水素化ホウ素ナトリウム１１．５ｇ（０．３モル）を仕込み、氷冷下にて攪拌しながら２種の（Ｓ）−Ｌ−リンゴ酸ベンジルアミドメチルエステル混合物（一般式（１）と（２）のＲ1がメチル基、Ｒ2がベンジル基の混合物）２３．７ｇ（０．１モル）を添加した。この溶液にソジウムメトキサイド０．２ｇ添加した。次いで、液温が３０℃以下を保つ速度でトリフルオロボロン・ジエチルエーテル錯体５６．８ｇ（０．４モル）を約３０分間で滴下し、２時間攪拌した。反応液を６０℃に昇温し、さらに２時間攪拌した。
次いで、１７．５ｗｔ％の塩酸水溶液８４ｇ（０．４モル）を３時間かけて滴下し、更に６０℃で２時間攪拌した。次いで、反応液を６５〜７０℃で減圧濃縮し、大部分のテトラヒドロフランを除去した。濃縮物を実施例１と同様にして処理し、１３１〜１３５℃／１３３Ｐａの留分として、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを１６．１ｇ得た。収率は９１％であった。（化学純度９９．３％、光学純度９９．２％ｅｅ）
実施例４
１００ｍｌのオートクレーブに実施例１で得た（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン８．９ｇ（５０ミリモル  化学純度９９．２％、光学純度９９．０％ｅｅ）、メタノール２５ｍｌ、および５％Ｐｄ／Ｃ０．７ｇを仕込み、水素をゲージ圧２．５ＭＰａに調整した。７０℃に昇温し、８時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却してから放圧し、内容物を濾過した。濾過母液を濃縮・蒸留し、８０〜８３℃／１ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン３．７ｇ得た。収率８４．９％であった。（化学純度は９９．１％、光学純度は９９．０％ｅｅ）
【００３９】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬中間体として有用な光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体を、安価に入手できる光学活性リンゴ酸を出発原料として、少ない工程数で、高い光学純度、かつ、高収率で製造することができる。