(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性薬物塩および粉体平均粒子径を０．１〜１００μｍに粉砕した有機酸塩を用いた粘着層を有する貼付製剤。
【請求項２】
粉体平均粒子径を０．１〜１０μｍに粉砕した有機酸塩である、請求項１記載の貼付製剤。
【請求項３】
有機酸塩０．０１〜１５重量％を含んでなる請求項１〜２記載の貼付製剤。
【請求項４】
塩基性薬物塩０．１〜２０重量％を含んでなる請求項１〜２記載の貼付製剤。
【請求項５】
有機酸塩が酢酸塩であることを特徴とする請求項１〜３記載の貼付製剤。
【請求項６】
有機酸塩が酢酸ナトリウムであることを特徴とする請求項５記載の貼付製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は塩基性薬物の塩を含有し、薬物の皮膚透過性が非常に優れた経皮吸収製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬物の投与方法としては、従来から経口投与、直腸投与、皮内投与、静脈内投与の種々の方法が知られており、中でも経口投与が広く採用されている。しかしながら経口投与の場合、薬物の吸収後、肝臓での初回通過効果を受け易いことや、投与後一時的に必要以上の血中濃度が認められる等の欠点があった。また経口投与においては胃腸管障害、嘔吐感、食欲不振等の副作用も多く報告されている。また近年の老人化社会においては、嚥下力の低下した患者が増え、より服用しやすい製剤が臨床上望まれている。
従って、このような経口投与の欠点を解消し、安全且つ持続的に患者がより服用し易いことを目的に、経皮投与製剤の開発が積極的に進められ、その製品も上市されている。
【０００３】
しかしながら、かかる経皮吸収製剤における薬物の経皮吸収性は未だ不十分な場合が多く、多くの薬物はその低い経皮吸収性から経皮吸収製剤の開発が困難であり、その目的を十分に達成し得ているとは言い難い。すなわち正常皮膚は本来異物の体内への侵入を防ぐバリヤー機能をもっているため、通常の経皮吸収製剤に用いられている基剤では、配合された薬効成分の十分な経皮吸収は得難い場合が多い。
【０００４】
そのため、皮膚の角質層を介する薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要とされ、いわゆる経皮吸収促進剤を基剤に配合することが一般的に試みられている。例えば、低級アルキルアミドと組み合わせた吸収促進剤としてジメチルアセトアミドとエチルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、イソプロピルパルミテ−ト等（米国特許第３，４７２，９３１号公報）や、２−ピロリドンと適当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコ−ルのエステルを組み合わせた例（米国特許第４，０１７，６４１号公報）、また低級アルコ−ルと炭素数７〜２０のアルコ−ル、炭素数５〜３０の脂肪酸炭化水素、炭素数１９〜２６の脂肪酸カルボン酸のアルコ−ルエステル、炭素数１０〜２４のモノまたはジエ−テル、炭素数１１〜１５のケトンと水の組み合わせた例（特開昭６１−２４９９３４号公報）等がすでに提案されている。しかしながら、これら従来の吸収促進剤および吸収促進組成物は皮膚に対する安全性においていまだ十分であるとは言い難い。
【０００５】
また、経皮投与製剤として、薬物と有機酸を組み合わせた手法も報告されている。例えば、天然ゴム系粘着剤に吉草酸ベタメタゾンと有機酸を組み合わせたテープ製剤の例（特開昭５６−６１３１２号公報）、また、アクリル系粘着剤に非ステロイド系消炎鎮痛剤と有機酸を組み合わせたテープ製剤の例（特開昭６２−１２６１１９号公報）、また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体ポリマーに、薬効成分としてサリチル酸メチル、乳化剤、有機酸、可塑剤、粘着付与樹脂、及び水を組み合わせたパップ型製剤の例（特開昭６３−１５９３１５号公報）等がすでに提案されている。しかしながら、上記公報での、これら有機酸の使用目的は安定性の改善、溶解性の改善及びｐＨ調整剤であり、また、これらの薬物は酸性もしくは中性であるため、本発明の有機酸の使用目的とするイオン対の形成を介して、生理活性物質の皮膚透過性を向上させる製剤ではない。
【０００６】
さらに、塩基性の生理活性物質の皮膚透過性を向上させる手法も試みられている。例えば、アクリル系粘着剤にクエン酸と塩酸イソプレテレノールを組み合わせたテープ製剤の例（特開昭６３−７９８２０号公報）、また、アクリル系粘着剤に有機酸とピンボセチンを組み合わせたテープ製剤の例（特開平５−２５０３９号公報）等が報告されているが、剥離時の刺激性の問題や、薬物の放出量が治療に十分な効果をもたらすに至っていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上述した従来技術の課題を解決するためになされたものであって、生理活性物質の経皮吸収性を高めたマトリックス型貼付製剤を提供することを目的とする。ＷＯ  ９６／１６６４２には塩型の塩基性薬物に有機酸塩を含有させた貼付製剤の技術が開示されているが、含有する有機酸塩の粒子径の効果は示されていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる課題を解決すべく、鋭意研究を重ねる中で、塩基性薬物を塩型で含有する貼付製剤に、特定の粒子径を有する有機酸塩を含有させると、イオン対の形成を介して薬物の皮膚への溶解性を向上させ、皮膚への分配率を高める事により、薬物の皮膚透過性を有意に向上させる事を見出した。具体的には、含有させる塩基性薬物および有機酸塩の粉体の平均粒子径（ここでいう平均粒子径とは、粒度分析計を用いて測定したときの体積平均粒子径を指す。）が１００μｍ以下において、その効果が認められ、本発明を完成するに至った。とくに脂溶性の基剤においては、薬物および有機酸塩の溶解性が著しく悪く、製剤中で粉体として存在するが、その場合、有機酸塩の粒子径の大きさにより、薬物の経皮吸収性に大きく影響を与えることが判明した。とりわけ有機酸塩としては、酢酸ナトリウムの効果が高く、その場合、平均粒子径が１０μｍ以下において、きわめて優れた薬物経皮吸収促進効果を発揮する。尚、本発明の貼付製剤は薬物の皮膚透過性、皮膚刺激性、含量安定性または基剤の物理的安定性に優れた貼付製剤を提供するものである。
また、本発明において貼付製剤はマトリックス型製剤であることが好ましい。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の貼付製剤の粘着層中の組成および形態に関して説明する。
本発明の粘着層中において使用される有機酸塩としては、脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（例えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（例えば、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（例えば、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（以下、「ＨＥＰＥＳ」と略記する）等）、コール酸誘導体（例えば、デヒドロコール酸等）の各水溶性無機塩類を挙げることができ、特に酢酸ナトリウムが好ましい。また、これらの有機酸塩は無水物でも水和物でも良いが、疎水性の粘着層中に用いられる場合には無水物が好ましい。
【００１０】
これらの有機酸塩は、貼付製剤としての充分な透過量及び皮膚への刺激性を考慮すると、粘着剤層の組成全体の重量に基づいて、０．０１〜１５重量％であることが好ましく、さらに好ましくは、０．１〜１０重量％、特に好ましくは０．１〜５重量％の量で配合されることができる。
【００１１】
また有機酸塩の平均粒子径が約１００μｍ以上の市販の粉体である場合には（酢酸ナトリウムの場合一般に市販されているものは平均粒子径が約５００μｍ以上の粉体である。）、優れた薬物経皮吸収性を得るために製造工程で１００μｍ以下に粉砕し、その平均粒子径を０．１〜１００μｍとすることが好ましい。より好ましくは、０．１〜５０μｍ、とくに好ましくは０．１〜１０μｍである。すなわち、粉体の粒子経が小さい程イオン対形成がより十分に促進されるためであると考えられる。有機酸塩を粉砕する方法としては、予め粉体を乾式で粉砕したものを用いてもよく、また、未粉砕のものを、他の基剤成分を含有した溶液に入れ、湿式撹拌粉砕してもよい。例えば、乾式の粉砕機としては、超音速ジェット粉砕機ジェットミル（日本ニューマチック工業（株）製）等が、また、湿式の粉砕機としては、超微粉砕機マイクロス（（株）奈良機械製作所製）等が使用できる。
【００１２】
また、本発明の貼付製剤の粘着層において使用される薬物としては、有機酸またはその塩とイオン対を形成する無機塩または有機酸より形成される塩基性薬物塩であれば特にその種に限定はないが、例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸オキシブチニン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン等）、抗パーキンソン剤（塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤、麻薬系の鎮痛剤（硫酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル等）が挙げられる。
【００１３】
なおこれらの薬剤は単独で用いても２種類以上併用してもよく、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態の薬物も当然含まれる。また、薬物は貼付製剤としての充分な透過量及び発赤等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着層の組成全体の重量に基づいて、０．１〜２０重量％の量で配合されることができる。
【００１４】
本発明の貼付製剤の粘着層には吸収促進剤を含有させてもよく、使用され得る吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでもよく、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ショ糖脂肪酸エステル類等が挙げられる。
【００１５】
具体的にはカプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ＨＣＯ−６０、１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン（以下、「ピロチオデカン」と略記する。）が好ましく、特にラウリルアルコール、ｌ−メントール、プロピレングリコール、ピロチオデカンが好ましい。
【００１６】
このような吸収促進剤は、貼付製剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着層の組成全体の重量に基づいて、０．０１〜２０重量％であることが好ましく、さらに好ましくは、０．０５〜１０重量％、とくに好ましくは、０．１〜５重量％の量で配合されることができる。
【００１７】
本発明の貼付製剤の粘着層において使用される脂溶性の疎水性高分子としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記する。）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（以下、ＰＩＢと略記する。）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＢＳと略記する。）、スチレン−ブタジエンゴム（以下、ＳＢＲと略記する。）アクリル系ポリマー（２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリレート、メトキシエチルアクリレート、アクリル酸の少なくとも２種の共重合体）を挙げることができる。とくにＳＩＳ、ＰＩＢもしくは２種のブレンドおよびアクリル系ポリマーが好ましい。
【００１８】
このような疎水性高分子の粘着層の組成全体の重量に基づく配合量は、粘着剤層の形成及び充分な透過性を考慮して、ＳＩＳ、ＰＩＢ等では、１０〜６０重量％、好ましくは１５〜５０重量％、さらに好ましくは１８〜４０重量％の量であることができる。同様にアクリル系ポリマーでは、１０〜９８重量％、好ましくは２０〜９８重量％、さらに好ましくは３０〜９８重量％の量であることができる。
【００１９】
本発明の貼付製剤の粘着層において使用される粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂、マレイン酸レジン等が挙げられる。特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましい。
【００２０】
このような粘着付与樹脂の粘着層の組成全体に基づく配合量は、貼付製剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、１０〜７０重量％、好ましくは１５〜６０重量％、さらに好ましくは２０〜５０重量％であることができる。
【００２１】
本発明の貼付製剤の粘着層の可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、サリチル酸グリコール、クロタミトンが好ましい。
【００２２】
このような可塑剤の粘着層の組成全体に基づく配合量は、充分な透過性及び貼付製剤としての充分な凝集力の維持を考慮して、１０〜７０重量％、好ましくは１５〜６０重量％、さらに好ましくは２０〜５０重量％であることができる。
【００２３】
また、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を用いることができ、抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。
【００２４】
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、合計で、貼付製剤の粘着層の組成全体の重量に基づいて、好ましくは１０重量％以下、さらに好ましくは５重量％以下、とくに好ましくは２重量％以下の量で配合されることができる。
【００２５】
このような組成を有する粘着層は、いずれの方法によっても製造されることができる。例えば、薬物を含む基剤組成を熱融解させ、離型紙又は支持体に塗工後、支持体又は離型紙と張り合わせて本剤を得る。また、薬物を含む基剤成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解させ、離型紙又は支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは離型紙と張り合わせ本剤を得る。
また、本発明の貼付製剤は、粘着層が、有機酸塩と薬物を含む上記のような組成であれば、その他の構成や各構成部分の素材は、いずれの種類のものであってもよい。
【００２６】
例えば、本発明の貼付製剤は、上記粘着層の他、それを支持する支持体層及び粘着層上に設けられる離型紙層からなることができる。
支持体層は、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。例えば布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材から選択される。
【００２７】
【実施例】
以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。尚、実施例において、「％」は、全て重量％を意味するものとする。
【００２８】
実施例１
スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー  ２４．０％
（ＳＩＳ）
脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００）      ２９．５％
流動パラフィン（クリストール３５２）              ４１．０％
ピロチオデカン                                      ２．０％
酢酸ナトリウム                                      １．５％
フマル酸ケトチフェン                                １．５％
ブチルヒドロキシトルエン［ＢＨＴ（ヨシノックス）］  ０．５％
全量                                        １００．０％
予め、ジェットミルにて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径７μｍ）を用い、含有する高分子を熱融解させ、離型紙上に塗工後、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００２９】
実施例２
予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径４３μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例１と同じとした。
実施例３
予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径９１μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例１と同じとした。
【００３０】
実施例４
ＳＩＳ                                          ２２．５％
脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−８５）      ２７．５％
流動パラフィン                                  ３２．０％
ラウリルアルコール                                ５．０％
酢酸ナトリウム                                    ５．０％
塩酸リドカイン                                    ７．５％
ＢＨＴ                                            ０．５％  
全量                                        １００．０％
予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径４３μｍ）を用い、含有する高分子を熱融解させ、離型紙上に塗工後、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３１】
実施例５
ＳＩＳ                                          １５．５％
ポリイソブチレン（ＰＩＢ）                        ６．５％
脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００）    ３３．０％
流動パラフィン                                  ３１．５％
クロタミトン                                      ５．０％
酢酸ナトリウム                                    ３．０％
塩酸オキシブチニン                                ５．０％
ＢＨＴ                                            ０．５％  
全量                                        １００．０％
予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径４３μｍ）を用い、含有する高分子を熱融解させ、離型紙上に塗工後、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３２】
実施例６
ＳＩＳ                                          ２６．０％
水添ロジンエステル                              ３５．０％
流動パラフィン                                  ２８．６％
クロタミトン                                      ５．０％
ピロチオデカン                                    ３．０％
酢酸ナトリウム                                    ０．４％
塩酸チザニジン                                    １．５％
ＢＨＴ                                            ０．５％
全量                                        １００．０％
予め、ジェットミルにて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径７μｍ）を含む全ての組成をトルエンに含有溶解させ、離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３３】
実施例７
予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径４３μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例６と同じとした。
実施例８
予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径９１μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例６と同じとした。
【００３４】
実施例９
ＰＩＢ                                          ２８．５％
ロジンエステル                                  ２９．５％
流動パラフィン                                  ３３．５％
ｌ−メントール                                    ３．０％
酢酸ナトリウム                                    ２．０％
メシル酸プリジノール                              ３．０％
ＢＨＴ                                            ０．５％
全量                                        １００．０％
予め、ジェットミルにて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径７μｍ）を含む全ての組成をトルエンに含有溶解させ、離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３５】
実施例１０
ＳＩＳ                                          ２０．５％
ＰＩＢ                                            ５．５％
テルペン樹脂（ＹＳレジンＰｘ１０００）          ２１．０％
流動パラフィン                                  ４４．０％
プロピレングリコール                              ２．５％
酢酸ナトリウム                                    ３．０％
塩酸ツロブテロール                                ３．０％
ＢＨＴ                                            ０．５％
全量                                        １００．０％
予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径９１μｍ）を含む全ての組成をトルエンに含有溶解させ、離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３６】
実施例１１
ＳＩＳ                                          ２４．０％
脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００）    ３０．０％
流動パラフィン                                  ３８．０％
ピロチオデカン                                    ３．０％
酢酸ナトリウム                                    １．５％
クエン酸フェンタニル                              ３．０％
ＢＨＴ                                            ０．５％
全量                                        １００．０％
上記成分中、全ての粉体成分（酢酸ナトリウム、クエン酸フェンタニル）を流動パラフィンに含有させマイクロスにより粉砕し、粉体の平均粒子径を１０μｍ以下とした。これとその他全ての組成をトルエンに含有溶解させ、離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３７】
実施例１２
予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径４３μｍ）を用い、他の成分は実施例１１と同じとし、粉砕機能を持たない撹拌機を用いて製剤を作成した。
実施例１３
予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径９１μｍ）を用い、他の成分は実施例１１と同じとし、粉砕機能を持たない撹拌機を用いて製剤を作成した。
【００３８】
実施例１４
ＳＩＳ                                          ２１．０％
ＰＩＢ                                            ９．５％
脂肪族系炭化水素樹脂（クイントンＢ１７０）      ２５．０％
ポリブテン                                        ５．５％
流動パラフィン                                  ２８．５％
プロピレングリコール                              ３．０％
酢酸ナトリウム                                    ２．０％
塩酸プロプラノロール                              ５．０％
ＢＨＴ                                            ０．５％
全量                                        １００．０％
上記成分中、全ての粉体成分（酢酸ナトリウム、塩酸プロプラノロール）を流動パラフィンに含有させマイクロスにより粉砕し、粉体の平均粒子径を５０μｍ以下とした。これとその他全ての組成をトルエンに含有溶解させ、離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３９】
実施例１５
ＳＩＳ                                          １８．０％
ＰＩＢ                                            ６．０％
脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００）    ３１．５％
流動パラフィン                                  ３０．５％
ラウリルアルコール                                ５．０％
酢酸ナトリウム                                    ５．０％
塩酸アゼラスチン                                  ３．５％
ＢＨＴ                                            ０．５％
全量                                        １００．０％
上記成分中、全ての粉体成分（酢酸ナトリウム、塩酸アゼラスチン）を流動パラフィンに含有させマイクロスにより粉砕し、粉体の平均粒子径を１００μｍ以下とした。これとその他全ての組成をトルエンに含有溶解させ、離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００４１】
【比較例】
比較例１
未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例１と同じとした。
比較例２
未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例４と同じとした。
比較例３
未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例５と同じとした。
【００４２】
比較例４
予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径２００μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例６と同じとした。
比較例５
未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例６と同じとした。
【００４３】
比較例６
未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例９と同じとした。
比較例７
未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用い、他の成分および試作工程は実施例１０と同じとした。
比較例８
予め、乳鉢にて粉砕した酢酸ナトリウム（平均粒子径１３９μｍ）を用い、他の成分は実施例１１と同じとし、粉砕機能を持たない撹拌機を用いて製剤を作成した。
比較例９
未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用い、他の成分は実施例１１と同じとし、粉砕機能を持たない撹拌機を用いて製剤を作成した。
【００４４】
比較例１０
未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用い、他の成分は実施例１４と同じとし、粉砕機能を持たない撹拌機を用いて製剤を作成した。
比較例１１
未粉砕の酢酸ナトリウム（平均粒子径５３５μｍ）を用い、他の成分は実施例１５と同じとし、粉砕機能を持たない撹拌機を用いて製剤を作成した。
【００４５】
ヘアレスマウス皮膚透過試験
ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、３７℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセル（５ｃｍ2）に装着した。角質層側に実施例１〜３、６〜８及び１１〜１３並びに比較例１、４、５、８及び９において得られた貼付製剤を塗布し、レセプター層に生理食塩水を用い、５ｍｌ／時間（ｈｒ）の速さで１時間毎（または２時間毎）に１２時間（または１８時間、２４時間）までサンプリングを行った。各時間毎に得られたレシーバー溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間当たりの透過速度を算出し、下記式に従って皮膚透過速度を決定した。
皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ2／ｈｒ）＝
｛サンプル濃度（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）｝／製剤の適用面積（ｃｍ2）
【００４６】
【発明の効果】
本発明の貼付製剤によれば、薬物が、皮膚を介して循環血中に効率よく吸収されることができる。また、経口投与の場合に見られる消化器系の副作用や急激な血中濃度の上昇に伴って起こり得る中枢系の副作用も回避することができる。さらに、皮膚に対する刺激性が著しく低く、経皮適用を目的とする外用製剤としてとくに有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１〜３および比較例１の皮膚透過試験の結果。
【図２】実施例６〜８および比較例４〜５の皮膚透過試験の結果。
【図３】実施例１１〜１３および比較例８〜９の皮膚透過試験の結果。
いずれの薬物においても、粉体の粒子径が小さいものを用いた場合のほうが、優れた薬物の皮膚透過性を示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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