(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高い結晶性および低い水分含量をもつ疎水性相と、低い結晶性および高い水分含量をもつ親水性相とを有し、その中に埋設させた、非膨張性の材料から作られた少なくとも１つの強化構成要素を含む膨張性の生物模倣的プラスチックからなる、生きている脊椎動物の椎間板および関連椎骨関節の機能を回復するために、該椎間板から除去される髄核組織の少なくとも１部を置換するための、そして髄核組織の該除去によって作られる空洞に移殖が可能な脊髄核移植片であって、
該生物模倣的プラスチックは、完全な水和の状態では弛緩した重合体ネットワークをもつ固有の形態もち、そしてキセロゲル状態まで少なくとも部分的に脱水され且つ外科的挿入に最も効率的であるコンパクトな形状に形成でき、該空洞のサイズおよび形状と実質的に一致する膨張形態にその場での部分的再水和により異方性膨張でき、且つ外部圧の変化に応答して液体の浸透性の動きを可能にして、該プラスチックの水和状態での液体含量を増減させることができる挿入型の形態をもち、そして該異方性膨張可能な生物模倣的プラスチックは垂直面に好ましい膨張性をもち、水平面に抑制された膨張性をもつことを特徴とする、脊髄核移植片。
【請求項２】
脊髄核移植片が垂直面の圧縮下で垂直面には好ましい変形能および水平面には抑制された変形能をもつ、該移植片の内在形態で異方的に変形可能である請求項１記載の脊髄核移植片。
【請求項３】
膨張性の生物模倣的プラスチックが、該プラスチックの挿入キセロゲル状態に少なくとも部分的に水和される請求項１記載の脊髄核移植片。
【請求項４】
膨張性の生物模倣的プラスチックが、該プラスチックの挿入キセロゲル状態に非毒性液体で可塑化されることによって、生理学的に安全な形態に形成された請求項１記載の脊髄核移植片。
【請求項５】
非毒性液体が、可塑化された異方的に膨張可能な生物模倣的プラスチックの５０重量％より少ない濃度で存在する請求項４記載の脊髄核移植片。
【請求項６】
非毒性液体が、グリセロール、グリセロールモノアセテート、グリセロールジアセテート、グリセリルホルマール、ジメチルスルホキシド、水およびその混合物からなる群から選ばれる請求項３記載の脊髄核移植片。
【請求項７】
膨張性の生物模倣的プラスチックが、疎水性相および親水性相の両者が各々疎水性および親水性性状をもち、そして互いに関連して、該疎水性相は疎水性基の高い含有量をもつ、親水性の低い相であり、そして該親水性相は親水性基の高い含有量をもつ、疎水性の低い相である、脱水された異方的に膨張可能なプラスチックである請求項１記載の脊髄核移植片。
【請求項８】
異方的に膨張可能な生物模倣的プラスチックが炭素−炭素骨格をもつ非分解性重合体を含む請求項７記載の脊髄核移植片。
【請求項９】
親水性の低い相がニトリル基を含む結晶性相である請求項７記載の脊髄核移植片。
【請求項１０】
親水性相が、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシレート、アミド、Ｎ−置換アミド、アミジンおよびＮ−置換アミジンからなる群から選ばれる親水性基をもつ請求項７記載の脊髄核移植片。
【請求項１１】
膨張性生物模倣的プラスチックが、脱イオン水による完全水和の状態で７０重量％より多い水含有量を示す請求項１記載の脊髄核移植片。
【請求項１２】
膨張性の生物模倣的プラスチックが、完全水和の状態で９５重量％より多い水含有量を示す請求項１１記載の脊髄核移植片。
【請求項１３】
親水性の多い相が、連続する親水性の少ないドメイン中に分散された不連続な親水性のドメインである請求項１記載の脊髄核移植片。
【請求項１４】
親水性相および疎水性相の両者が、相互に浸透するネットワークを形成する連続する親水性ドメインおよび疎水性ドメインである請求項１記載の脊髄核移植片。
【請求項１５】
疎水性相が、Ｘ−線回折により検出可能な結晶性重合体相を含む請求項１記載の脊髄核移植片。
【請求項１６】
疎水性の多い相が、連続するより多い親水性ドメイン中に分散された不連続な結晶性ドメインである請求項７記載の髄核移植片。
【請求項１７】
膨張性生物模倣的プラスチックが、親水性の潤滑表面を有する請求項１記載の脊髄核移植片。
【請求項１８】
潤滑表面が、脊髄核移植片の中心から外側表面に向けて増加するカルボン酸基をもつ勾配方法で形成される請求項１７記載の脊髄核移植片。
【請求項１９】
移植可能なデバイスが、
（ａ）膨張性プラスチックの内側コア；および
（ｂ）該コアを囲み、そして完全に水和した状態で、該内側コアより膨張性がより低い該膨張性プラスチックから作られた外側ジャケット、の少なくとも２つの構造上の構成要素を有する請求項１記載の脊髄核移植片。
【請求項２０】
さらに、少なくとも１つの強化構成要素が外側ジャケットと内側コアの間に配置される、膨張性の生物模倣的プラスチックに埋設される非膨張性の材料から作られる少なくとも１つの強化構成要素を含む請求項１９記載の脊髄核移植片。
【請求項２１】
少なくとも１つの強化構成要素が、金属、金属アロイ、炭素、セラミックス、重合体およびその組合せからなる群から選ばれる移植可能な材料から作られる請求項１記載の髄核移植片。
【請求項２２】
重合体が、アクリル酸重合体、メタクリル酸重合体、ポリエステル、ポリウレタン、ポリウレア、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリオレフィン、ポリサッカライド、ビニル酸重合体、ポリホスファゼンおよびポリシロキサンからなる群から選ばれる請求項２１記載の脊髄核移植片。
【請求項２３】
内側コアが外側ジャケットに接着性で且つ結合される請求項１９記載の髄核移植片。
【請求項２４】
強化構成要素が軸に沿った圧力下で横方向よりも軸方向でより多く変形可能である請求項１記載の髄核移植片。
【請求項２５】
強化構成要素が、螺旋、環、長円形、円筒および蛇腹からなる群から選ばれる通常の形状をもつ請求項１記載の髄核移植片。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生きている脊椎動物、例えばヒトの脊髄円板から除去された髄核の全てまたは一部を置換する脊髄核移植片に関する。この脊髄核移植片は、異方的に膨張する能力のあるキセロゲルから形成される。
【０００２】
【従来の技術】
脊髄の椎間板は、隣接脊椎の終板の間に配置される軟骨組織である。骨髄の椎間板は、脊椎の間の柔軟性のある関節として作用し、そして椎柱をたわませ、そして捻らせうる。脊髄の椎間板に対する損傷は、脊髄機能不全、有害な痛みおよび短期または長期の不自由を起しうる。この問題の広範な発生（骨髄の椎間板のため５％の年次発生の背中の痛みが報告される）のため、経済的結果が膨大である。ある種の円板の問題は、手術を必要とする。典型的な最新の手段は、米国特許番号第４，６３６，２１７号（Ｏｇｉｌｖｉｅら）、第５，４８９，３０８号（Ｋｕｓｌｉｃｈら）および第５，７１６，４１５号（Ｓｔｅｆｆｅｅ）で記述されるもののような、種々の技術およびデバイスを用いた隣接脊椎の融合である。核またはそれの一部の除去（椎弓切開術）、または隣接脊椎の融合のような全ての最近利用できる手術手段は、一方向または他方向での脊髄機能を弱める。
【０００３】
この理由のために、円板またはその部分のプロテーゼの開発を含めた新たな手段が求められている。これは、引き受けるのが困難である。脊柱は、極端に込入った体の部分であり、そしてそれの適切な機能は、椎間板を含めたそれの構成要素の全ての途切れのない協力に依存する。椎間板は、多数の機能を行わなければならない。混合したひずみ、トルク、せん断および圧縮を含めて、非常に複雑な変形のモデルでの反復した高い緊張に耐えなければならない。さらに、脊髄の椎間板は、有効な衝撃吸収材、および円板への栄養および円板からの代謝物の流れを起動するポンプとして作用する。構造的には、円板は、複合体および込入った形態で組織化された数種の型の材料に関するむしろ複雑な複合体部分である。椎骨の終板は、コラーゲンマトリックス、糖タンパク成分、および水から構成される硝子質の軟骨の層に覆われている。さらに、その容積の約２−５％は、軟骨の構成成分を産生する生きた細胞によって占められている。
【０００４】
それ自身の脊髄の椎間板は、主に、結晶性コラーゲン原線維および不定形親水性プロテオグリカンから構成される。その容積の約３−５％は、それの構成要素を産生する生きた細胞によって占められている。構造的には、脊髄の椎間板は、髄核と称されるヒドロゲル様コア、および線維輪と称される外側環から構成される。骨髄の椎間板の構造は、図１に模式図で描かれ、そして以下に記述される。
【０００５】
脊髄の椎間板は、体重を支え、そして柔軟性のある関節として第一に作用する。それは、隣接椎骨の共有の回転、ひずみおよび平行移動を可能にする一方で、相当の軸負荷に耐える。さらに、脊髄の椎間板は、振動および機械的衝撃を弱め、そして骨格系を通してそれらの伝播を阻止する。選択された方向での負荷に耐える許容性および柔軟性は、線維輪および髄核の組合せによって達成される。線維輪は、放射方向に硬質であるが、しかし軸方向で、そしてトルクによって変形性がある積層構造物である。軸の負荷は、線維輪によって含まれる軸成分に部分的にそれを変形させる髄核によって生じられる。線維輪は、数種の層で組織化されるコラーゲン原線維によって主に形成される。各層は、ある角度でそれのコラーゲン原線維損傷を有し、そして連続層は、選択方向を示す。コラーゲン組織は、タイヤでの圧力容器またはコードのために使用される複合体でと同様に、線維強化の組織化と密接に類似する。それは、放射状圧力（または内部圧力）に最大限の耐性を保証する一方で、トルクおよびゆがみでの変形を可能にする。
【０００６】
原線維末端は、隣接椎骨に、そして椎骨終板の軟骨様表面に付着される。結果的に、線維輪の内側空間は、実質的に封入されている。コアの内側または外側で透過するあらゆる液体は、線維輪組織を、または椎骨終板を通過しなければならない。十分な水圧透過性を達成するために、線維輪のコラーゲン様構造は、コラーゲン原線維の間に埋設されるプロテオグリカンによって補足される。プロテオグリカンは、水和され、その結果、線維輪は、一種の非常に組織化された異方性のハイドロゲル複合体を形成する。コラーゲンドメインは、細線維性メッシュを形成する。この配列の結果は、負荷に耐える機能のために必要とされる高い機械的強度、特に高いせん断強度、および破壊生長に対する耐性と組合された選択方向における十分な変形性である。
【０００７】
髄核は、線維輪に接触されているが、終板には接触されていない。それは、いっそう低い濃度のコラーゲン（その濃度は、年齢と共に増加する）および高い濃度の親水性プロテオグリカンを有する。結果的に、それは、ある程度ハイドロゲルのようである天然の複合体であり、そして非常に高い平衡な水分含有率（若いヒトでより９０重量％多い）を示す。水分含有率および髄核の容積は、膨張媒体の容積オスモル濃度に、そして機械的圧力に依存する。機械的圧力のため液体含有率の減少に対する耐性は、「膨張圧」と称される。膨張圧は、髄核の機能に対する真に鍵である。軸の負荷が、液体を放出するので、膨張圧は、それが、外部負荷と平衡に達するまで増加する。したがって、髄核は、軸ストレスを釣り合わせ、そして再分配し、それらを、線維輪によって制限されうる放射状構成要素に変換する能力がある。さらに、可変の負荷の下で髄核の脱水および再水和は、脊髄の椎間板の内外で代謝産物および栄養の輸送を駆動する。したがって、髄核は、脊髄円板および周囲の組織に対して、そしてそれから栄養および代謝産物の輸送を促進する透過ポンプとして作用する。この輸送機能は、軟骨性成分（椎骨終板の繊維輪、髄核および軟骨様層）が、血管新生化も、またはまれな拡散により栄養に補助されもし得ないので必須である。
【０００８】
髄核は、実質的に顕微鏡下で等張性組織であるので、これらの機能全てを行うことは、それの分子および超分子レベルで組織化されなければならない。
【０００９】
髄核構造は、むしろ巧妙である。髄核は、足場を形成する結晶性コラーゲンドメイン、および親水性フィラーを形成する糖タンパク質ドメインから構成される２層複合体から構築される。結晶性コラーゲンドメインは、高水和でさえ相当に高い強度に起因する。それらは、高い性能の複合体での線維強化に似ている細線維のメッシュを形成する。この配列の結果は、完全な水和においてさえ十分な機械的強度と組合された十分な変形性である。
【００１０】
不定形ドメインは、水吸収に、そして膨張圧力の発生に起因する。それらは、主に、高分子、水溶性のグリコプロテオグリカンによって形成される。グリコプロテオグリカンは、高度に親水性で、そして水溶性の高分子である。グリコアミノグリカンの少量部分は、コラーゲン性足場に共有結合で結合され、それにより、それは、親水性で、そして水に非常に濡れがあるように変わる（これは、２相複合体の熱力学的安定性に必要である）。大部分は、足場に未付着であり、そしてグリコプロテオグリカン分子の大型サイズのために、足場内での捕捉により保持される。
【００１１】
この物理的滞留を助けるために、グリコプロテオグリカン鎖は、会合して大型ユニットを形成する。グリコプロテオグリカン鎖は、ヒアルロン酸に対する付着のために隣接されたタンパク質末端配列を具備する。ヒアルロン酸およびＧＰＧの複合体は、大きすぎて、コラーゲン性足場から逃げられない。これは、親水性部分の制限が、架橋により達成されるハイドロゲルでより非常に異なる配列である。髄核における配列は、ハイドロゲル中で通常であるネットワーク配列より所定の高分子濃度でより高い透過圧を供することを推測できる。
【００１２】
不定形層中のグリコプロテオグリカンは、稠密な負の負荷に耐える。高い負の負荷密度は、それが、高い値のビリアル係数を生じ、したがって、高い水分含量で最大限の膨張圧を引起すので重要である。高い負荷密度は、髄核の複合体構造によって促進される。類似の負荷密度を示す合成的に架橋されたハイドロゲルは、脆く、そして機械的に非常に弱い。
【００１３】
高い負の負荷は、低い湿潤摩擦に必要である高い表面水和にも起因する。これは、髄核と椎骨の終板の軟骨性表面との間の低摩擦接触に重要である。高い摩擦は、おそらく、軟骨の過剰の摩耗および髄骨での変性的変化を引起す。
【００１４】
脊髄の椎間板のこの構造的複雑さは、複合体要求の結果であって、予測のつかない過剰な特性ではない。したがって、円板置換の機能、特性および構造は、それの機能の全てを行うことができるために、元来の円板の密接な近似値でなければならない。言い換えると、首尾よい円板交換は、達成できる最大限の程度まで生物模倣性であるべきである。
【００１５】
これは、天然組織の構造、特性および機能を複写できうる合成材料がないので長年の間可能でなかった。それのために、プロテーゼのほとんどは、椎骨のある種の運動を可能にするが、しかし全てのＳＩＤ特性を複写できない機械的関節として設計された。このようなプロテーゼは、例えば以下の米国特許：
第３，８７５，５９５号（Ｆｒｏｎｉｎｇ）；第４，３４９，９２１号（Ｋｕｎｔｚ）；第４，３０９，７７７号（Ｐａｔｉｌ）；第４，７１４，４６９号（Ｋｅｎｎａ）；第４，９０４，２６１号（Ｄｏｖｅら）；第４，７５９，７６９号（Ｈｅｄｍａｎら）；第４，８６３，４７６号（Ｓｈｅｐｐｅｒｄ）；第５，０５３，０３４号（Ｏｌｅｒｕｄ）；第５，６７４，２９６号（Ｂｒｙａｎら）；第５，６７６，７０１号（Ｙｕａｎら）；第５，８２４，０９４号（Ｓｅｒｈａｎら）；第５，８６５，８４６号（Ｂｒｙａｎら）
で記述される。
【００１６】
これらのデバイスの主要な問題は、機能性が制限されることである。さらにより重要には、これらのデバイスの移殖は、多くの結合した危険、長期間の回復、および高い費用を伴う大きな脊髄の手術を必要とする非常に複雑な手段である。
【００１７】
それの機械的機能をいっそう密接に複写する円板のより良いプロテーゼを開発する継続効果がある。例えば、Ｌｅｅらは、米国特許番号第４，９１１，７１８号、「機能的および生物適合性椎間スペーサー」（１９９０年）で、天然円板の機械的特性を模倣する繊維で強化された生物適合性エラストマーから作られた円板の複合体置換を記述する。それは、髄核の形状に近似の形状を示すエラストマー性コアを有し、線維輪の構造を複写する繊維強化エラストマー性層によってすっぽり包まれた円板構造を複写する。強化繊維は、線維輪でのコラーゲン繊維の配向を刺激する配列を好む。組立物の面は、椎骨の終板の軟骨性層の機械的機能を刺激する硬いエラストマー性の層を具備する。この構造は、骨髄の椎間板構造およびそれの機械的機能をかなり密接に複写する。しかし、このデバイスの移殖は、さらに非常に複雑で、そして費用がかかり、そして重大な脊髄手術を必要とする。
【００１８】
多くの場合に、痛みの解放は、髄核のみ（またはそれの一部のみさえ）が、全脊髄の椎間板よりむしろ除去されることを要求する。その場合に、軸負荷の主要部分は、線維輪に直接的に使用される。線維輪は、それが当てられる放射状負荷よりむしろ軸によって現在、圧迫されている。結果的に、線維輪は、徐々に、薄層に裂け、分断し、摩耗し、そして粉砕する。状況は、パンクしたタイヤで運転することにある程度同源である。この状況では、失った髄核（またはそれの一部）を置換して、それの適切な機能のために必要とされる線維輪における放射状ストレスを再確立する（または脊髄の椎間板を「再膨張」させる）のが通常である。髄核置換は、容易で、外傷性が低く、そして高価でない手術手段によって行われうる。
【００１９】
髄核の首尾よい置換は、機械的機能のみならず、透過性ポンプの機能をも複写しなければならないことを認識することが重要である。それなしには、椎骨の終板軟骨および線維輪の生きた組織が、健全な状態で維持され得ない。これらの理由のため、髄核は、シリコーンゴムまたはポリウレタンのような、疎水性で、非ハイドロゲルエラストマーの一片によって置換され得ない。
【００２０】
液体輸送機能を維持するこの必要性は、Ｂａｏら、米国特許番号第５，０４７，０５５号で最初に認識された。Ｂａｏは、それの十分に水和された状態で、失った天然の核に対して、すなわち、髄核組織を除去した後に残された空洞に対して一般に確認される形状およびサイズを示すハイドロゲル・プロテーゼを記述している。移殖片で使用されたハイドロゲルは、それの十分に水和された状態で、少なくとも３０％の水分含有率、および少なくとも４ＭＮ／ｍ２（すなわち、４０ｋｇ／ｃｍ２または５５６ｐｓｉ）の圧縮強さを示す。この高い強度は、十分な水和で、および７０から９０％までの液体の好ましい範囲内でのような、非常に高い水分含有率でさえ達成されなければならない。おそらく、機械的強度におけるこの非常に高い必要性は、損傷を受け、そして弱った線維輪に移殖された等方性の材料の可能性のあるヘルニア形成によって影響される。このむしろ極端な要求は、このデバイスに有用な材料の選択を制限する。ハイドロゲルは、一般に、他のプラスチックおよびゴムより、特に高水分含有率で弱い。したがって、このような高い圧縮強度を示す高膨張ハイドロゲルの選択は、むしろ狭い。
【００２１】
Ｂａｏによるハイドロゲル・プロテーゼは、それが小型化されるときに、一部または全部脱水された形状で移殖される、すなわち、それの容積は、完全に水和されたハイドロゲル移殖片の容積の１０−７０％である。結果的に、ハイドロゲル移殖片は、小さな切り口を通して挿入され、そしてその後、水性の体液を吸収することによってそれの完全なサイズに成長しうる。移殖片について使用されるハイドロゲルは、それの完全に水和された状態で、液体の３０％、そして好ましくは７０から９０％までより高い水分含有率を示す。Ｂａｏによって使用された材料は、等方性であり、その結果、水和による移殖片の拡張は、全ての方向に等しい。移殖片は、除去される髄核によって空にされた空洞の２またはそれ以上の片の混合サイズおよび形状から構成されうる。
【００２２】
この概念にはいくつかの欠点がある。ハイドロゲル拡張は、髄核によって空にされた空洞のサイズに限定され、その結果、完全に水和されそして拡張した状態でのそれの膨張圧は、非常に低いか、またはゼロでさえある。したがって、移殖片は、健全な椎間板で見ることができる椎骨分離について十分な軸力を発生しない。これは、椎間板の内側で過少膨張される天然の髄核と異なり、そして最大限の椎骨分離でさえ、正の膨張圧を生じる。Ｂａｏは、髄核移植片は、損傷を受けた線維輪に移殖され（手術的な切れ口によるか、または元来の外傷によるかのいずれかで）、そして空洞サイズを越えて脊髄核移植片の拡張は、それの突出を、天然の髄核のヘルニア形成に類似させるので、そのような「過剰サイズのデザイン」を使用できなかった。Ｂａｏが言及するとおり、ストレス下での移殖片のふくらみは、変形に対する線維輪の耐性によって避けられる。線維輪の完全性が、弱められるので、プロテーゼで使用されるハイドロゲルは、ヘルニア形成または突出（特に、完全な水和では、４ＭＮ／平方メートルより大きい）に抵抗するのが天然の髄核よりいっそう強くなければならない。
【００２３】
この制限は、Ｂａｏの脊髄核移植片の膨張が、等方性であること、特に、それは、放射および軸方向に同じであるという事実によって引起される。結果的に、軸方向での集約的拡張は、損傷を受けた線維輪に対する圧力を生じる放射方向に匹敵する拡張を引起し、そしてそれを破裂、膨張またはヘルニア形成させる。さらに、Ｂａｏによって記述される種類のハイドロゲルは、あらゆる方向で同じ変形性を示す等方性エラストマーである。記述されたデザインでは、軸負荷は、少なくとも耐性の方向で、すなわち、線維輪が、手術によって、または円板に対する先の外傷によって弱められた位置で、最大である放射状変形を引起す。これは、移殖片のふくらみ、ヘルニア形成または突出、すなわち、最初の場所での手術についての理由である円板損傷に類似する問題を生じうる。
【００２４】
これらの欠点の内のいくつかは、米国特許番号第５，１９２，３２６号で記述されるＢａｏらによる続く発明で向けられた。プロテーゼ核は、少なくとも３０％の水含有率を示すハイドロゲルビーズの多重性によって形成され、そして上記ビーズは、柔軟性の半透明性カバーによって囲まれている。多孔性カバーは、完全に伸長されている場合には、除去された髄核によって空にされた空洞のサイズおよび形状を示す。ビーズのサイズは、上記カバー中の孔のサイズより少なくとも３倍大きく、結果として、ハイドロゲルは、カバー内に安全に制限される。ハイドロゲル・ビーズは、完全に水和された場合、９９％と同じくらい多い液体を含有する。枠組みが、膨張を制限し、そしてカバーの内部容積および寸法を超えたハイドロゲル拡張を避けるので、完全に水和されたハイドロゲル・ビーズの全体の容積は、髄核除去によって空にされた空洞の容積のものより大きい可能性がある。カバーは、編込まれた繊維から作製されうる。好ましくは、枠組みは、非常に生物適合性のある重合体によって被覆されて、移殖片に対する有害な反応を避ける。しかし、コーティングを伴ってさえ、微小孔性枠組みは、外来の体内反応を誘導し、タンパク質沈着を開始し、細菌性コロニー形成の遺伝子座になるか、または他の問題を引起す。そのカバーの使用は、高い生物適合性および表面濡れ性のようなハイドロゲルのある程度の利益を犠牲にする。さらに、ビーズは、比較的低い包装密度および比較的大きな間隙空間分画を示す。
【００２５】
Ｒａｙらは、ある程度‘３２６号に類似のデザインを発明した。米国特許番号第４，７７２，２８７号では、Ｒａｙは、流動体、好ましくは揺変性流動体で充填された２つの柔軟性のある円筒形の嚢から構成される髄核への移殖片を記述している。嚢は、強力な繊維性枠組みによって囲まれ、好ましくは成長中の組織を促進する生物分解性重合体と混合される。都合により、嚢は、流動体を添加または引っ込めるための管を具備している。このデバイスは、明らかに、髄核の形状および特性を複写せず、そしてそれの機能の内のいくつかを刺激することを試みるのみである。繊維性枠組みは、残りの椎間板組織への移殖変の組込みを促進するように設計され、したがって、部分的形態の椎骨関節を引起している。
【００２６】
米国特許番号第４，９０４，２６０号では、Ｒａｙは、被膜が、半透明性材料から作製され、そして移殖片から組織までのゆっくりした拡散の能力のある治療的材料を含む水性流動体で充填される彼の基本的なデザインの改善を記述する。
【００２７】
米国特許番号第５，６７４，２９５号では、Ｒａｙは、ハイドロゲル円筒体が、流動体が充填された嚢の代わりに使用されている彼の基本的なデザインの別の改善を記述する。強力な繊維性枠組みは、放射方向でより軸方向でいっそう膨張を可能にし、そしてそれにより、拡張および／または変形ハイドロゲルからの過剰圧力に対して線維輪を保護しながら、十分な軸拡張を可能にするように設計されている。
【００２８】
ハイドロゲル体が、卵型の断面を示し、そして拘束するジャケットは、完全な水和および負荷の下でのハイドロゲルの全般的形状を維持するように設計されているこのデザインは、米国特許番号第５，８２４，０９３号（‘２９５号に対する一部継続）でさらに修飾される。
【００２９】
全てのＲａｙのデザインで、デバイスは、髄核形状、サイズ、特性または完全な機能を模倣していない。水和ハイドロゲルの容積は、天然髄核容積より実質的に小さい。Ｒａｙの移殖片の形状は、髄核形状と実質的に異なり、そしてだれもが、このような移殖片の位置安定性にともなうある種の問題を予測しうる。安定性を改善するために、多孔性または繊維性拘束ジャケットは、残りの椎間板組織に組込まれる。しかし、これは、椎骨関節の部分的形態を、そしてそれにより、部分的固定化を引起す。Ｒａｙのデバイスは、ある種の条件下でデバイスを歪め、そして突出する傾向を引起しうる髄核のために設計された空間を充填しない。  説明から見られるとおり、先行技術の発明で、髄核置換の問題に対する満足な解決法を供するものも、そして本発明を教示したり、そして本発明を明らかにさせたりするものもなかった。
【００３０】
先行技術にもかかわらず、本発明は、教示されも、それにより明らかにさせもしない。
【００３１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、髄核組織の一部または全部が、生きた脊椎動物、例えばヒトの円板から除去された後に、骨髄円板および椎骨関節の機能を保有するように設計された生物擬態的脊髄核移植片を提供するものである。
【００３２】
【課題を解決するための手段】
本発明による脊髄核移植片は、異方性変形性を示すハイドロゲル移殖片の形態への異方性膨張の能力のある膨張性プラスチック製デバイスである。本発明による脊髄核移植片は、それにより手術を促進し、手術の外傷を最小限にし、そしてデバイスの安全性を改善する小さな切れ口を通して骨髄平板に移殖できる。
【００３３】
本発明は、そこに関連する手術用移殖片手段にも関する。
本発明は、ここにある明細書が、これに付随した図面と結合して解されるときに、いっそう十分に理解されるに違いない。
【００３４】
【発明の実施の形態】
本発明によるデバイスは、全てのそれの必須の機能を複写して、弱められた線維輪に移殖される髄核移植片の位置安定性を達成し、そして脊椎核移植片を、小さな切り口を通して移殖できるようなるために必要とされる範囲まで、天然の髄核の構造および材料特性を複写するように設計される。
【００３５】
本発明による好ましい脊髄核移植片は、
●完全な水和で９０％周辺またはそれより高い平衡な水分含有率を示す親水性材料；
●高い結晶性および低い水分含有率を示すドメイン（「疎水性ドメイン」）および低い結晶性および高い水分含有率を示すドメイン（「親水性ドメイン」）を含む２相構造。
●特に高い水分含有率を示すドメインで、そしてデバイスの表面で高い含有率のカルボン酸基。
●高い水分含有率を示す親水性ドメインで濃縮される会合性水溶解性重合体。
●膨張媒体のオスモル濃度に強力に依存する水分含有率。
●高度に水和された負に負荷された平滑な表面
のような天然の髄核の必須の特性を密接に模倣する特性を示す。
本発明による脊髄核移植片は、天然の髄核と以下の差異をも示す：
●それの十分に水和された状態での移殖片サイズは、天然の髄核に順応しない；
●それの十分に水和された状態での移殖片形状は、天然の髄核に順応しない；
●脱水された移殖片は、回転の軸方向（垂直平面）で好ましい膨張を、そして放射方向（水平平面）で抑制を示す異方性の膨張を示す；
●移殖片は、異方性変形性を示す（それは、軸でいっそう変形性であり、そして放射状にいっそう硬い）。
【００３６】
これらの特徴は、以下にいっそう詳細に説明される。
髄核機能を複写または置換するために、本発明は、水の存在下で膨張する能力があり、そして圧力、温度、オスモル濃度またはｐＨのような外部条件に応答して水分含有率を変化する能力がある材料を包含する。それらは、本発明に適する２つの型の膨張性材料である：軟骨性組織の構造に類似するある程度の疎水性を示すいっそう組織化された親水性複合体、およびより均質なハイドロゲルである。
【００３７】
本発明の親水性複合体は、連続的疎水性ドメインおよび別個の親水性ドメインを伴う「細胞の」（または「ドメイン」）型のもの、そして両方の型のドメインが継続性である相互に浸透するネットワークでありうる。
【００３８】
脊髄核移植片についての好ましい材料は、髄核に類似の構造を示す細胞の型の合成複合体である。構造は、強力な原線維性結晶性相、および荷電された会合性重合体を含む不定形相を包含する。複合体に関与する重合体は、非生物分解性で、好ましくは炭素−炭素骨格を伴う。好ましい型の重合体は、多ブロックアクリル酸重合体である。複合体は、会合性重合体が、不連続な親水性ドメインに配置される「ドメイン型」のもの、または「相互に浸透するネットワーク」のものでありうる。
【００３９】
本発明による脊髄核移植片についての要求は、ある種の型のハイドロゲルにも適合されうる。複合体と反対に、ハイドロゲルは、単一型のネットワーク（共有結合、物理的または混合）によって形成される。ある種の特性の組合せを示すハイドロゲルのみが、下にいっそう詳細に示されるとおり、本発明に適切である。
【００４０】
本発明により、完全に水和された脊髄核移植片の高さ（すなわち、軸寸法）は、うつ伏せの位置で椎骨の間の最大分離より大きい。しかし、脊髄核移植片の完全に水和した直径は、髄核除去によって空にされた空洞の直径と実質的に同じである。
【００４１】
以下の説明で、語句「膨張性プラスチック」は、複合体およびハイドロゲルの両方を含むために使用される。
【００４２】
膨張性プラスチックは、１つまたはそれ以上の重合体成分を含有する。好ましくは、脊髄核移植片に適切な膨張性プラスチックは、Ｃ−Ｃ骨格を示す重合体成分を包含する。ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンまたはポリアクリル酸またはポリメタクリル酸の誘導体のようなこのような重合体は、ポリウレタンまたはポリエステルのようなそれらの骨格に異種原子を有する重合体より生物分解にいっそう耐性である。
【００４３】
好ましくは、少なくとも１つの重合体成分が、親水性、疎水性の両方の基を含有する。
【００４４】
好ましい膨張性プラスチックは、異なる親水性の２つの重合体層、疎水性基のより高い含有率を示すより低い親水性の層、および親水性基のより高い勧誘量を示す親水性基を包含する。低い親水性層は、好ましくは、結晶性であり、そして多い親水性層は、Ｘ線回折から確立されうるとおり、好ましくは、不定形である。
【００４５】
好ましい疎水性基は、ポリ（アクリロニトリル）またはポリ（メタクリロニトリル）でのようなポリメチレン骨格における１，３の位置で、ぶら下りニトリル置換基である。親水性層は、好ましくは、高濃度のイオン性基を含む。好ましい親水性基は、塩、アクリルアミジン、Ｎ−置換アクリルアミジン、アクリルアミドおよびＮ−置換アクリルアミド、並びにそれの種々の組合せを含むアクリル酸および／またはメタクリル酸の誘導体である。特に好ましい組合せは、およそ3分の２のアクリル酸およびそれの塩（またはモル基準で）を含み、そして残りは、純粋なものおよびＮ−置換アクリルアミドおよびアクリルアミジンの組合せである。
【００４６】
少なくとも１つの重合体成分は、好ましくは、親水性および疎水性基の改変配列を有する多ブロック共重合体である。このような配列は、通常、２つの重合体層に分離する能力があり、そして強力な物理的に架橋されたハイドロゲルを形成する。このような多ブロック共重合体は、例えば、ポリアクリロニトリルまたはポリメタクリロニトリルおよびそれの共重合体の加水分解またはアミノ分解の産物である。簡潔さのために、我々は、それらの組成物中に少なくとも８０モル％のアクリロニトリルおよび／またはメタクリロニトリル単位を有する全ての重合体および共重合体を「ＰＡＮ」と称する。ＰＡＮの加水分解およびアミノ分解およびそれの産物は、例えば、米国特許番号第４，１０７，１２１号；第４，３３１，７８３号；第４，３３７，３２７号；第４，３６９，２９４号；第４，３７０．４５１号；第４，３７９，８７４号；第４，４２０，５８９号；第４，９４３，６１８号および第５，２５２，６９２号で記述され、そしてこれを参照して組込まれる。
【００４７】
膨張性プラスチックは、相互に浸透するネットワークとして配列される少なくとも２つの重合体成分から構成されうる。その場合には、１つの成分は、網状結晶性原線維のメッシュまたは足場を形成する能力のある基本的に疎水性の重合体である。このような重合体の例は、ポリウレタン、ポリウレア、ＰＡＮ、伸縮ポリテトラフルオロエチレン、セルローストリアセテートおよびポリビニルアルコールである。原線維の間の空間は、３次元物理的または共有結合のネットワークを有する親水性重合体（すなわち、架橋ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンのようなハイドロゲル）の連続相で満たされている。この役割のための最も適切なハイドロゲルは、ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸の親水性誘導体に基づいたものである。
【００４８】
脊髄核移植片について好ましい材料は、強度および形状安定性を示す複合体を供する「閉鎖セル」海綿体構造を形成する低から中程度の水分含有率を示す疎水性重合体または親水性重合体によって形成される連続相を有するセルの（またはドメイン）型の合成複合体である。適切な重合体の例は、ポリウレタン、ポリウレア、ＰＡＮ、ポリジメチルシロキサン（シリコーンゴム）、および高度に結晶性の多ブロック・アクリル酸とメタクリル酸との共重合体である。重合体は、水について十分に透過性でなければならない。シリコーンゴムのようなはっきりと疎水性の重合体でさえ、膨張性複合体を形成しうることが知られている。さらに好ましくは、連続相は、水について十分な透過性を示すが、重合性溶質について不透過である強力な親水性重合体によって形成される。このような重合体の例は、セグメント化されたポリウレタンに基づいた高度に結晶性のハイドロゲル、アクリル酸の誘導体を伴うポリビニルアルコールまたは多ブロック・アクリロニトリル共重合体である。典型的には、細胞の複合体中の連続相について適切な重合体は、約６０重量％と９０重量％との間、好ましくは７０と８５重量％との間の完全に水和した状態での水分含有率を示す。
【００４９】
第二成分は、連続相を透過できない十分に高い分子量の高度に親水性重合体である。この成分は、連続相のマトリックスの内側に制限される。捕捉された親水性重合体は、高分子量水溶性重合体、会合性水溶性重合体または完全に水和した状態で、少なくとも９５％の水および９９．８％の水を含有する高度に膨張性のハイドロゲルでありうる。このようなハイドロゲルは、機械的に非常に弱い。しかし、このような重合体の役割が、負荷担持よりむしろ浸透圧の発生である複合体に関係なく、そして完全水和での圧縮強度は、０．０１ＭＮ／ｍ２またはそれより低い範囲にある。
【００５０】
高度に膨張性または水溶性の重合体を含む閉鎖セル（またはドメイン）を有するこのようなシステムは、脊髄核移植片機能のために必要とされるときに非常に高い膨張圧を示す複合体を形成しうる。適切な親水性重合体の例は、高分子量のポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体またはヒアルロン酸；ポリアクリル酸またはポリメタクリル酸の親水性エステルまたはアミドのような共役結合で架橋されたハイドロゲル；およびＰＡＮの加水分解物またはアミノ分解物のような物理的に架橋されたハイドロゲルである。
【００５１】
特に適切なのは、非常に高度に粘性の溶液または軟質物理的ゲルでさえ形成する能力のある会合性水溶性重合体である。好ましいのは、カルボキシレート、スルホ基、リン酸基または硫酸基のような負に荷電された基を含む会合性重合体である。特に好ましいのは、未反応の特定数のニトリル基（特に、５と２５モル％との間）を遊離する、高いが、有限の変換に対するＰＡＮの加水分解および／またはアミノ分解によって形成される会合性重合体である。
【００５２】
好ましい複合体は、ＰＡＮの加水分解またはアミノ分解の異なる産物によって形成される連続相および分散相の両方を有する。この場合には、両方の成分は、適合性があり、そしてそれらの疎水性ブロックは、同じ結晶性ドメインで関与しうる。これは、親水性の多い成分の固定手段を改善し、そしてそれの引抜を防止する。親水性の多いドメインのサイズは、ナノメートルからミリメートルまで、好ましくは１０ナノメートルからミクロンまで広範に変化できる。
【００５３】
連続および不連続相の間（すなわち、いっそう疎水性な成分といっそう親水性な成分の間）の比は、乾燥重量基本で約１：２から１：１００までに変化しうるが、しかし好ましい比は、約１：５から１：２０までの範囲にある。
【００５４】
あらゆる膨張性プラスチック（例えば、ハイドロゲル）は、種々の方法で特徴づけられうる。最も重要な特徴は、完全水和の状態での液体含有率である。我々は、通常の感覚で、すなわち、定義された温度で、平衡に達するのに十分な時間、限定された空間、膨張液体の利用性またはハイドロゲルに対して用いられた外部負荷または圧力のために、サンプル伸縮のなんらの制限なしに、定義された組成の過剰の液体との完全および未制限接触での平衡水和を意味する語句「完全水和」を使用する。特に規定されない限り、液体媒体は、水中の等張性の未緩衝の０．９重量％ＮａＣｌ溶液であり、そして温度は、体温の３６．５℃＋／−０．５℃である。
【００５５】
脱水された膨張性プラスチックは、しばしば、「キセロゲル」と称される。アンカー特徴は、圧縮強度である。ＡＳＴＭ法Ｄ６９５によって測定でき、水性浸漬で行われうる。特に規定されない限り、圧縮強度は、完全水和および周囲温度で意図される。
【００５６】
本発明で使用される膨張性プラスチックは、以下の基本的特徴を示さなければならない：
●７０％の水より高い、そして好ましくは９５％の水より高い、周囲温度で、脱イオン水での完全水和の状態での液体含有率。
【００５７】
●６５％の液体より高い、そして好ましくは８５％の液体より高い、体温で、ＮａＣｌの０．９％水性溶液との完全水和の状態での液体含有率。
【００５８】
●異方性膨張の許容性、すなわち、選択方法または他の方向でより多い方向で、外部負荷または任意の外部制限の不在下でさえ、それの水和により伸縮するキセロゲルの許容性。例えば、異方性キセロゲルのロッドは、それの水和によりそれの長さを減少させながら、それの直径を増加する。
【００５９】
●本発明に特に有用な膨張性プラスチックは、変形で増加する弾性のモジュラスを示す。これは、放射状変形の制限、すなわち、高い軸負荷下での脹らみおよびヘルニア形成の防止にとって重要である。この型の作用を示す膨張性プラスチックは、特に、それらの構造での結晶性相を含むものである。
【００６０】
●本発明に適する膨張性プラスチックは、「凍結変形」を保持し、完全に水和した状態でこのような変形を放出する能力のあるものである。このような材料は、しばしば、「記憶ハイドロゲル」または「記憶ハイドロゲル複合体」と称される。特に有用なのは、体温より低い温度で、可塑化状態でさえ、「凍結変形」を保持できる材料のものである。凍結変形は、水和、体温まで加熱すること、または両方の組合せにより放出される。
【００６１】
●本発明に特に有用な膨張性プラスチックは、高い水圧透過性を示すものである。ハイドロゲルを含む全ての親水性プラスチックは、水および水性溶質について相当に高い拡散的透過性を示す。しかし、脊髄核移植片使用は、輸送が、濃度勾配よりむしろ圧力勾配によって促進される、いわゆる水圧透過性と称される様々の型の透過性を要求する。水圧透過性は、「濾過係数」Ｋｆによって特徴づけられうる。本発明に適する膨張性プラスチックは、Ｋｆ＞５．１０−１４［ｃｃ．ｃｍの厚み／秒ｃｍ２（ｄｙｎ／ｃｍ２）］および好ましくは、Ｋｆ＞１．１０−１２［ｃｃ．ｃｍの厚み／秒ｃｍ２（ｄｙｎ／ｃｍ２）］を示す。
【００６２】
本発明による脊髄核移植片は、以下の特徴を示す：
脊髄核移植片は、髄核の部分的または完全除去によって作り出された容積空洞より大きい十分に水和された容積を示す。体温で体液に十分に膨張される脊髄核移殖片の容積は、好ましくは、脊髄核移殖片が移殖される空洞の容積より少なくとも５％まで大きく、そしてさらに好ましくは、少なくとも１０％まで大きい。空洞容積は、椎骨の最大限の天然の分離で、すなわち、水平位置での体で測定される。
【００６３】
本発明による脊髄核移植片は、３つの基本的形状を示す：
固有の形態Ａ
挿入形状Ｂ
内在する形状Ｃ
固有の形態Ａは、膨張性プラスチックの完全水和の状態で（すなわち、最小自由エンタルピーを伴う状態で）最も弛緩した重合体ネットワークに対応する。固有の形態Ａでの脊髄核移植片は、髄核組織の除去によって空にされた空洞の断面領域に実質的に等しい断面領域を、そしてこのような上記空洞の高さより実質的に大きな高さを示す。（「高さ」によって、骨髄軸と実質的に平行な寸法を意味する一方で、「断面領域」は、骨髄軸に横の領域である。）挿入形状Ｂは、それが、骨髄軸の好ましい方向で、挿入および異方性膨張を促進するような方法で変形されたキセロゲルの形状である。形状Ｂおよび異方的に脱水した状態のキセロゲルは、線維輪での小さな切り口を通しての空洞への挿入に最適化された形状を示す。好ましい形状は、その長さが、およそ、髄核断面の長い方の軸の長さである円筒体のおよその形状である。体液の存在、および外部負荷または他の空間に関する制限の不在下で、脊髄核移植片は、形状Ｂから形状Ａに自発的に変化する。
【００６４】
内在する形状Ｃは、実質的に、髄核組織の部分的または完全な除去によって作り出された空洞の形状である。脊髄核移植片は、部分的に脱水した状態で、そして挿入状態Ａで移殖される。いったん挿入されると、それが、形状Ｃに達するまで、それは、体液からさらに水を吸収し、そしてそれの容積を増加する。状態Ｃでの容積は、状態Ａでのものより小さく、そしてそれの主要な寸法は異なる。周囲の構造の空間および圧力の制限が、キセロゲルを完全水和に達しさせないので、脊髄核移植片は、形状Ｂで部分的に脱水される。形状Ｃでは、キセロゲルは、状態Ｂの実質的に完全に水和した断面を達成した。そのため、それは、弱った線維輪を過剰に緊張さ、そして突出またはヘルニア形成をさせうる放射状膨張圧力を生じる。しかし、形状Ｃでの高さは、完全に水和した形状Ａのものより小さく、その結果、脊髄核移植片は、軸方向で優先的に膨張圧力を生じる。
【００６５】
いったん円板内の空洞に移殖されると、本発明による脊髄核移植片は、形状Ｂから形状Ｃまで異方的に、すなわち、種々の方向で異なって膨張する。脊髄核移植片にこれまで使用されるハイドロゲルに典型的である等方的膨張については、全ての線状の寸法の相対的増加は、同じであり、そしてあらゆる寸法の相対的増加は、相対的容積拡張の立方根である。例えば、等方的ハイドロゲルの容積は、水和により８倍増加する場合、それの線状寸法（湾曲の厚み、直径、半径などのような）のいずれもが、二倍になる。
【００６６】
異方的膨張の場合には、容積変化は、選択方向での優先的拡張によって達成される。さらに特別に、本発明による脊髄核移植片は、放射状方向（脊椎に関して）でより軸方向で、移殖後にさらに膨張する。それは、軸方向でのみ膨張さえできるか、または放射状方向で収縮しながら軸方向で膨張する。好ましい方向でのこの異方的膨張は、線維輪に対する過剰の放射状膨張圧力を発生することなしに、軸方向（椎骨分離のために必要である）での膨張圧力の発生を可能にする。この特徴は、線維輪組織の除去によって作り出された空洞容積より大きな完全に水和された容積を有する脊髄核移植片の使用を可能にする。軸方向での相対的変化は、少なくとも２５％まで、そして好ましくは少なくとも１００％まで（すなわち、好ましくは、２倍大きい）の横方向での相対的変化より高い。
【００６７】
変形形状Ｂは、遺伝的形状と異なる形状であり、そして小さな切り口を通したそれの挿入を促進するために、最小限にされたそれの断面を示す。変形状態は、脊髄核移植片ハイドロゲルが、部分的に、または完全に脱水されている限り、そして温度が、ハイドロゲル中の少なくとも１つの重合体相のガラス遷移温度および／または溶融温度より低い限り、安定である。好ましい変形形状Ｂは、タコス−スタイルでの挿入のために折畳まれるか、またはおよそ円筒形状（「ブリトー・スタイル」）への挿入のために巻かれうる平板円板のものでありうる。それは、文字Ｍの形状に、または他の都合のよい形状にも折畳まれうる。
【００６８】
本発明による脊髄核移植片は、１つまたはそれ以上の部分から作製され、その部分の各々は、上に記述される脊髄核移植片の異方的膨張を示す。このような部分は、脊髄核移殖片の単独片より個々に小さい可能性があるが、しかし、上に記述される基本的な脊髄核移植片の要求に適する部分に組み合わされうる。個々の部分は、より小さな切れ口を通して挿入され、そして椎間板空洞の内側に合わされて、脊髄核移植片機能を担いうる。
【００６９】
例えば、脊髄核移植片は、個々の薄い円板の規模によって形成され得て、そして各々は、個々に、異方的に膨張性がある（すなわち、足型よりむしろ厚みを増加する）。これらの円板は、椎間板空洞の内側に積重ねられる。それらの膨張の間の圧縮およびそれらが、完全に水和になれないという事実は、層の間の十分な粘着を確保する。層の間の共通の位置は、縫合糸、ピン、スパイク、接着層などのような種々の手段によって確保されうる。
【００７０】
形状Ｂでの脊髄核移植片は、小さな切れ口を通って空洞の内側に押す縦軸形状の単独片（テープのような）によっても形成され、そして折畳むか、またはそうでなければ積重ねて、所望の内在形状を形成することによって組立てられうる。
【００７１】
脊髄核移植片形状の化合物の別の利点は、デバイスの内外で改善された液体輸送である。小さな切れ口を通しての挿入は、挿入状態で十分に変形性のある膨張性プラスチックを使用することによって促進される。多くの膨張性プラスチックが、完全に脱水された状態では、硬質であるか、または脆くさえあるので、このようなプラスチックは、塩溶液、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセロールジアセテート、グリセロールホルマル、ジメチルスルホキシドおよび同等物のような適切な非毒性混和性液体、単独、または水との組合せによって可塑化されうる。適切な水濃度の長期制御が、困難である可能性があるが、別の可能性は、ほぼ限定された水を用いた可塑化である。
【００７２】
脊髄核移植片は、多かれ少なかれ損傷を受けた線維輪に移殖される。異方的膨張は、脊髄核移植片材料のヘルニア形成または突出を導く可能性のある過剰の放射状膨張に対して線維輪を保護する。別の保護は、脊髄核移植片の異方的変形性によって供されうる。すなわち、脊髄核移植片は、軸のそれの放射方向でいっそう変形性があることが望ましい。これは、複数の方法によって達成されうる。１つの方法は、変形を伴う弾性のそれのモジュラスを増加する膨張性プラスチックを使用することである。この型の作用は、天然ゴム、腱、軟骨、ある種の型の複合体、および相互に浸透するネットワークのような、結晶性成分を有する多くの材料によって示される。
【００７３】
この型の作用は、機械的試験から容易に検出されうる。利益は、このような膨張性プラスチックから作られる脊髄核移植片デバイスでの結晶性ネットワークの放射方向によってさらに改善されうる。
【００７４】
放射変形を制限する別の方法は、金属、プラスチック、重合性繊維などのような硬質材料から埋設された強化物を使用するときである。重要なのは、強化の適切な構築であり、その結果、それは、軸性変形を制限しない。好まれるのは、埋設された金属スプリングまたは螺旋状に傷つけられた繊維のような螺旋状配列である。別の可能な配列は、埋設された積重ねられた同心環である。適切な強化の１つは、編込まれた構造、例えば異方性変形で類似の要求を示す血管移植片である。このような移植片は、別の利点である医療的に試験された材料から作製される。重合体強化は、医療グレードのポリウレタン、ポリエステル、ポリアミドおよび十分な硬度の他の重合体から作製されうる。
【００７５】
強化は、透過性の中空繊維、好ましくは体外の酸素発生装置、腎臓透析またはハイブリッド臓器のために使用される医療グレードの中空繊維から有利に行われうる。このような中空繊維は、適切な脊髄核移植片機能のために重要である水力液体輸送を改善しうる。
【００７６】
環または螺旋状スプリングのような金属性強化要素は、移植片の位置および変形状況の監視を可能にするＸ線マーカーとして有益に使用されうる。それらは、単独で、または別の強化または別のＸ線マーケットと組合せてのいずれかで使用されうる。
【００７７】
脊髄核移植片は、一生の移植片として意図され、そしてそれの高い生物適合性は、非常に好ましい。これは、連続的で非常に水和された表面を有する、好ましくはカルボン酸基のような負に荷電された基の高い含有率を伴う脊髄核を設計することによって最高に達成されうる。特に、好ましいのは、塊から表面まで増加するカルボン酸濃度および水和を示す勾配表面である。このような表面は、非常に生物適合性であるのみならず、椎骨終板の硝子質の軟骨のような隣接組織を浸食しないように非常に低い湿性摩擦をも示す。さらに、それらは、移植片の運動を制限しうる粘着を防止し、液体輸送で妨げ、そしてそれが必要になる場合に移植片除去または置換を複雑にする。好ましい方法は、共に係属中の米国特許番号第５，９３９，２０８号（１９９９年８月１７日に公示されたＰ．Ｓｔｏｙ：生物模倣的表面の作製のための方法）で記述される。
【００７８】
好ましい製造方法は、以下の段階を包含する：
（１）適切な膨張性プラスチックからのデバイスの製造。これは、釣り上げ、強化の組込み、生物模倣的表面層の作成、および選択された脊髄核移植片デザインの製造のために必要でありうる他の操作のような操作を含む。
【００７９】
（２）滅菌水または等張性塩溶液のような適切な水性液体による脊髄核移植片の完全水和の状態での不純物の抜取り。この段階は、グリセロールのような可塑剤の水溶液で膨張させることを含めた複数操作から構成されうる。
【００８０】
（３）変形状態で現在の程度までの水の蒸散による脱水。基本的に、軸圧は、変形を強いる脱水の間に使用される。圧力は、工程の間じゅう使用されるか、または脱水工程の最終点でのみ使用されうる。その場合に、基本的に脱水されたデバイスは、加熱され、適切な装置を用いた圧力によって変形され、そして冷却される。この最終段階は、好ましくは、クリーンルームまたは滅菌条件下でさえ行われ得る。
【００８１】
（４）滅菌は、脱水または変形工程の後または間じゅう行われる。
発明および好ましい実施形態のいくつかは、以下の限定されない実施例によってさらに示される。
【００８２】
【実施例】
（実施例１）
アクアクリル９０ＭＤハイドロゲルは、チェコ共和国プラーグ５、Ｖシブクカック５１のゲルメッド・インターナショナル．エス．アール．オー．から購入された。それは、選択性親水性および疎水性ブロックを伴うアクリル酸多ブロック共重合体として記述されており、疎水性ブロックは、アクリロニトリル単位から、親水性ブロックは、アクリル酸、アクリルアミジンおよびアクリルアミド単位の組み合わせから構成される。モル組成重合体は、以下のとおり報告されている：
アクリロニトリル単位  ５５％
アクリル酸単位：  ３０％
アクリルアミド単位：９％
アクリルアミジン単位：６％
ハイドロゲルは、純水による完全水和で９８．６重量％の液体、そして等張性ＮａＣｌ溶液（水中０．９重量％のＮａＣｌ）で水和された場合に９０．６重量％を含む。
【００８３】
等張性溶液による周囲温度および完全水和での引張強度は、平方ｃｍ当たり６ｋｇである。水によって完全に水和された場合、ハイドロゲルは、脆すぎて、それの引張りまたは圧縮強度を測定できない（両方の場合に、１ｋｇ／平方ｃｍ以下と概算された）。
【００８４】
アクアクリルは、チオシアン酸ナトリウム溶媒中の１０重量％重合体溶液（５５％重量％水溶液）として供給された。
【００８５】
アクアクリルを、図１４に示される髄核の近似の形状（全てではないが、それの寸法を通して）７１まで半開放多孔性金型に注型した。髄核の足型または断面は、およそ４０ｍｍの最大寸法で腎臓形状である。我々は、直交同位でＸ軸の方向でのこの最長の寸法を合わせる場合、いっそうＹ軸の方向での最長寸法は、およそ２０ｍｍである。髄核によって占領された２つの椎骨の間の空間の高さ（直交系の回転軸とＺ軸の方向で、）は、およそ１５ｍｍである。これらの値は、およそおよび平均である。髄核の寸法は、円板から円板まで、そしてヒトからヒトまでで異なると理解されるべきである。高さも、円板で使用される時間および負荷で、はっきり感じ取れるほど異なる。
【００８６】
多孔性金型は、髄核断面のおよその寸法まで計算された断面を示す。計算は、出発溶液および最終の完全に水和したハイドロゲルでの重合体成分の既知容積分画からなされてた。溶液の容積対ゲルの比は、２つのシステム中の重合体の容積分画の反比例比である。その後、任意の金型寸法対、対応するハイドロゲル寸法の比は、対応する容積の比の第三の立方である。その金型の高さは、実質的に、髄核の高さより大きい。
【００８７】
アクアクリル溶液を、金型に供給し、そして過剰の等張性生理食塩水での凝集によって固形化した。固形化ハイドロゲルを、型抜きし、そして全てのチオシアン酸ナトリウムが除去されるまで、等張性溶液で十分に洗浄した。
【００８８】
洗浄した後、等張性溶液中の主要な完全に水和された寸法は、以下のとおりである：
長さ：３１ｍｍ
幅：１８ｍｍ
高さ：８６ｍｍ
【００８９】
試験片を、２５ｍｍ切片に切断し、そして元来の断面寸法を維持するのに十分な増加する負荷によって軸性圧縮下で乾燥させる。乾燥は、周囲温度で開始する。乾燥温度は、１００℃に達するまで徐々に増加され、そしてキセロゲルは、２４時間、この温度で保持される。その後、それを、周囲温度に冷却する。圧力は、冷却が完了するまで維持される。この工程の結果は、およそ３２×１９ｍｍの断面およびおよそ２．５ｍｍの厚みのキセロゲル物品である。キセロゲル状態でのデバイスは、８１として図１５ａで示される一方で、それの固有の完全に水和された状態への再膨張後の同じデバイスは、８１ｂとして図１５ｂで示される。
【００９０】
このゼロゲル物品が、体温で等張性生理食塩水に浸漬される場合、それは、完全に水和し、そして３１×１８×２５ｍｍの元来の寸法まで膨張する。個々の軸での膨張因子は、以下のとおりである：
Ｘ＝０．９７；Ｙ＝０．９５；Ｚ＝１０。
【００９１】
髄核の一部は、手術で除去されて、移植片断面に近づく断面の空洞を作り出しうる。それのキセロゲル挿入状態でのこのデバイスは、環状髄中の水平スリット切れ口を介して円板に挿入されうる硬質ウエハーである。その切れ口は、縫合糸によって確保されうる。いったん移植片が、数時間膨張すると、それが、上部終板に対して走るまで、その高さを増す。継続中の膨張は、椎骨分離を増加し、そして環状髄を、それの長期機能のために要求される形状および張度まで伸縮させる。移植片は、部分的に水和になり、そして組織の除去により作り出される空洞の形状に実質的に順応する。それの部分的に水和された内在状態（Ｂ）でのデバイスは、３１×１８×１５ｍｍのおよその寸法を示す。個々の軸での膨張因子は、以下の通りである：Ｘ＝０．９７；Ｙ＝０．９５；Ｚ＝６。
【００９２】
（実施例２）
アクアクリル８０ＭＤは、実施例１から得られるハイドロゲルと同じ源から獲得された。このグレードのアクアクリルは、異なる比率ではあるが、同じ構造および同じ官能基を有する：
アクリロニトリル単位  ７９．７％
アクリル酸単位  １３．５％
アクリルアミド単位  ４．１％
アクリルアミジン単位  ２．７％
ハイドロゲルは、純水による完全水和で９０．３重量％の液体、そして等張性ＮａＣｌ溶液（水中０．９重量％のＮａＣｌ）で水和された場合に７９．８重量％を含む。等張性溶液による周囲温度および完全水和での引張強度は、平方ｃｍ当たり１７．３ｋｇである。アクアクリル８０ＭＤは、チオシアン酸ナトリウム溶媒中の１０重量％重合体溶液（５５％重量％水溶液）として供給された。
【００９３】
ビサクリルＴ２会合性重合体は、チェコ共和国プラーグ５、Ｖシブクカック５１のゲルメッド・インターナショナル．エス．アール．オー．から購入された。それは、選択性親水性および疎水性ブロックを伴うアクリル酸多ブロック共重合体として記述されており、疎水性ブロックは、アクリロニトリル単位から；親水性ブロックは、アクリル酸、アクリルアミジンおよびアクリルアミド単位の組み合わせから構成される。アミドおよびアミジン単位の一部は、スルホエチレン基で置換される。モル組成重合体は、以下のとおり報告されている：
アクリロニトリル単位  ２２．２％
アクリル酸単位：  ５１．９％
アクリルアミド単位：８．５％
Ｎ−スルホエチルアクリルアミド単位  ６．６
アクリルアミジン単位：６．１％
Ｎ−スルホエチルアクリルアミジン単位  ４．７％
【００９４】
重合体は、せん断減粘性を形成する上昇した温度で純水に溶解性であり、周囲温度でチキソトロピー性溶液である。周囲温度で、重合体は、溶解しないが、しかし純水中で９９．５重量％、等張性生理食塩水中で９７．６重量％の水濃度を示す軟質ゲルを形成する。重量％は、５重量％の固形を有する顆粒ゲルとして供給された。
【００９５】
２０重量部のビサクリルＴ２濃縮物を、８０重量部のアクアクリル８０ＭＤ溶液と混合し、そして高速混合装置で混合して、粘性ペーストを形成した。その後、混合物を、１２時間、閉鎖容器内で６０℃に加熱して、捕捉された空気を除去した。ペーストを、実施例１から得た金型に充填し、そして凝固させ、そして実施例１で記述されるとおり洗浄した。生じた親水性複合体は、９０重量％を越える液体含有率を示し、そして実施例１から得られたハイドロゲルに比べて、弾性のモジュラスおよび膨張圧力を改善した。注型された物品を、１２．５重量部のグリセロール、０．９重量部のＮａＣｌおよび８６．６重量部の脱イオン化水の混合物中で２４時間、浸漬させた。その後、上に記述されるとおり、ストレス下で切断し、そして乾燥させた。乾燥後、周囲温度で、６０％相対湿度の空気中で、２４時間、物品を調整した。生じた脊髄核移植片は、可塑化され、そして小さな切れ口を通して容易に挿入するため変形性がある。キセロゲル移植片は、図１６ａで９１ａとして示された円筒状挿入形状に示された挿入形状に巻き取られうる。いったん、手術で作製された空洞に挿入されると、それは、折畳みを解き、そして部分的に水和された挿入形状までそれの異方性拡張を開始する。それが、機械的制限なしに完全に水和される場合、それは、１６ｂとして示されるそれの固有の形態まで膨張する。移植片は、同様の異方性を示すが、実施例１で記述される製品より早い膨張および高い膨張圧力を示す。
【００９６】
（実施例３）
実施例１から得たハイドロゲルは、以下の方法で加工された：
重合体溶液を、７．５％に希釈して、それの粘度を減少させ、そして９２．３重量％の等張性生理食塩水に対して生じる含有率で液体含有率を増加させた。
【００９７】
撚り合わされたポリエステル繊維の鎖を、溶液に含浸させ、ガラス繊維（２５０ミクロン直径）から作られた格子の周りに螺旋状に包み、そして２５ｍｍに縮められた実施例１から得た多孔性金型に挿入した。その後、金型を、希釈重合体溶液で充填し、そして水道水で凝集させた。
【００９８】
型から外した後、ガラス繊維を、ゲルから除去した。ポリエステル繊維強化を、デバイスと共軸の螺旋を形成するハイドロゲルに完全に埋設された。そのチャンネルは、軸圧力下でハイドロゲルからにじみ出た液体の排水を促進した。
【００９９】
その後、金型を等張性生理食塩水で洗浄し、そして１２．５％のグリセロール、０．９％のＮａＣｌおよび８６．６％の純水（全て重量％）を含む混合物に浸漬させた。
【０１００】
その後、可塑化ハイドロゲルを、実施例１に記述されるとおりの圧力下で乾燥させた。結果物は、長円形断面および３．５ｍｍ厚みの柔軟性ウエハーであった。ウエハーは、実施例２で記述されるとおり移殖を促進するために容易に畳込みまたは巻取られうる。移殖後、デバイスは、軸でのみ膨張して、膨張圧力による椎骨分離を達成する。
【０１０１】
それは、圧力下で放射状拡張に抵抗し、線維輪が損傷を受ける場合に、それによる突出またはヘルニア形成を防止する。図１７ａは、１０３ａが、それの拡張形状で埋設された螺旋線維性強化であることを特徴とするそれの完全に水和された固有の形態での移植片１０１ａを示す。図１７ｂは、それの圧縮状態での線維性強化１０３ｂを伴うそれのキセロゲル挿入形状１０１ｂでの移植片を示す。
【０１０２】
（実施例４）
２５．２ｍｍの直径および４５％の多孔性を示す拡張したＰＴＦＥ  ＧＯＲＴＥＸ、Ｇｏｒｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓの円筒形のロッドを、相互に浸透するネットワークを膨張的に形成するために使用された。ＰＴＦＥは、軸で伸縮され（３倍まで）、そして２５％グリセロールジアセテート、およびＨＥＭＡ（９３．４％）、ＥＧＤＭＡ（０．５％）およびメタクリル酸（６％）を包含する７５％のモノマー混合物、およびジベンゾイルペルオキシド（０．１％）を含む液体に浸漬させる。その後、それの元来の長さの５０％まで軸的に圧縮され、そしてモノマーを、６５℃で窒素下で重合される。ＩＰＮ複合体は、圧縮下で８０℃よる上に加熱し、圧縮および冷却したときに、都合のよい挿入のために作り直されうる。
【０１０３】
ＰＴＦＥマトリックスの外側、等張性生理食塩水中、そして体温でハイドロゲル成分の膨張は、７３重量％である。完全に膨張した状態で、そしてＰＴＦＥマトリックスの外側でそれの圧縮強度は、およそ０．０５ＭＮ／ｍ２である。等張性生理食塩水中で膨張した場合、複合体は、軸方向に一次的に拡張する。膨張したＩＰＮ複合体は、放射状方向でより軸方向でいっそう変形性がある。複合体は、以上に強力で、十分に高い軸膨張圧力を発生しながら軸圧力下で放射状拡張に抵抗する。それの成分は、長期移植での素晴らしい歴史を示しながら非常に生物適合性で、そして生物安定性である。形状記憶は、周囲の保存条件下で変形した挿入形状の維持を可能にする。特性のこの組合せは、脊髄核移植片として使用するために適するこの複合体物品をなす。
【０１０４】
（実施例５）
実施例１から得られる重合体溶液は、およそ２ｍｍ厚の膜として外形である。膜を、平衡までチオシアン酸ナトリウム溶液に浸漬し、そしてその後、予め計算した重量まで部分的に乾燥させる。状態を、計算し、その結果、膨張液体中のチオシアン酸ナトリウムの最終濃度は、４５重量％である。
【０１０５】
さらに、１５ｍｍ直径の環は、０．７５ｍｍの直径を示すニッケル−チタンアロイ線から作られる。箔を、ここで、箔の各２層の間に置かれた線環を積重ねる。その後、積重ねられた組立体を、９５℃で圧縮して、重合体を溶融および融合させる。冷却および洗浄の後、埋設された環形状強化を示す親水性重合体のブロックは、部分１１１ａが、水和された重合体であり、そして１１３ａが、金属強化であることを特徴とする図１８でのそれの完全に水和された挿入形状で、それの完全に水和された挿入形状で示されるとおり形成される。実施例２で記述されるとおり、重合体を、等張性生理食塩水で十分に洗浄し、そして希釈グリセロールで浸漬し、そして圧力下で乾燥させる。
【０１０６】
ここで図１に関して、示されたヒトまたは類人猿のような生きた脊椎動物の椎間板がある。それは、髄核中心１１および環状積層体３、５、７および９を含む。図２は、垂直軸２に対して６０°角で線維を示す１つの環状積層体５の平らにされた部分的断面を示す。
【０１０７】
図３、４、５および６は、本発明の手術的手段の種々の段階での図１の椎間平板の斜視正面図を示す。図１で示される同一部分は、これらの図で同一に番号を付された。
【０１０８】
図３では、切れ口１５が作られ、そして損傷を受けた髄核が除去された。残りの髄核は、損傷を受けた髄核の除去から作り出される空間である空洞１７に隣接の領域１３として示される。
【０１０９】
図４では、本発明の脊髄核移植片２１Ａは、それの部分的に水和された折り畳み形態で示され、そして切れ口１５を通して、そして空洞１７に挿入される。図５は、空洞１７内に配置される脊髄核移植片２１ｂ（折畳まれていない）を示し、そして図６は、脊髄核移植片２１ｃおよび上に記述される浸透圧変化、ストレス、および運動から生じる容積的および液体含有率の変化にかけられる、それの完全に水和され、そして拡大した状態を示す。この脊髄核移植片は、上に説明された実施例のいずれかによって最初に形成される。
【０１１０】
図７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａおよび１０ｂは、種々の形態での本発明の脊髄核移植片を示す。それらの完全に水和された固有の形態にある脊髄核移植片は、それぞれ、球体３１ａ、円筒形３３ａ、螺旋３５ａ、および卵型３７ａの形態で示される。それらのキセロゲル挿入形状での同じ移植片は、両凸レンズ円板３１ｂ、巻き込み円板３３ｂ、平らにされた螺旋３５ｂおよび折畳まれた長円形円板３７ｂとして示される。全ての形態は、図面に示されていない任意の埋設強化構造を含みうる。図１１は、軟質の高い水分含有率のコア４１および高い結晶性重合体含有率を示す外側ジャケット４３を有する本発明の脊髄核移植片３９の頂部図を示す。それらのインターフェース４５で、任意の構造的支持体または遷移層を包含しうる。
【０１１１】
図１２は、コア５３およびジャケット５５を有する本発明の脊髄核移植片５１を示し、そしてさらに、コアに構造的支持体要素５７ａ、そしてジャケットに５７ｂを包含する。
【０１１２】
図１３は、ラインＡＢにそって切断された、部分的に切断された本発明の脊髄核移植片球６１を示す。それは、外側層６９に向けて重合体含有率での勾配のある増加および水分含有率での減少と共に、低い重合体含有率および高い水分含有率を示す中心６３を有する。例えば、中心６３は、１０パーセント重合体および９０パーセント水を含有する可能性があり、そして層６５は、８０パーセントの重合体および２０パーセントの水を含有する可能性があり、そして層６７は、３０パーセント重合体および７０パーセント水を含有する可能性があり、そして外側表面６９は、平滑で負に荷電された表面を有するよりいっそう多い水分を含有しうる。
【０１１３】
明らかに、本発明の膨大な修飾および変動は、上記教示の点で可能である。したがって、付随の請求項の範囲内で、本発明は、ここに特に記述されない以外実施されうることが分かる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は椎間板の断面の斜視正面図を示す。
【図２】  図２は椎間板の管状積層の繊維輪の正面拡張切断断面図を示す。
【図３】  図３は空洞作製（髄核除去）を示す本発明の手術的移殖手段の種々の段階の斜視正面図を示す。
【図４】  図４は脊髄核移植片挿入を示す本発明の手術的移殖手段の種々の段階の斜視正面図を示す。
【図５】  図５は折畳まれていないものを示す本発明の手術的移殖手段の種々の段階の斜視正面図を示す。
【図６】  図６は完全に水和されたものを示す本発明の手術的移殖手段の種々の段階の斜視正面図を示す。
【図７】  図７は球形の脊髄核移植片の斜視正面図を示す。
【図８】  図８は円筒形の脊髄核移植片の斜視正面図を示す。
【図９】  図９は螺旋型の脊髄核移植片の斜視正面図を示す。
【図１０】  図１０は卵型の脊髄核移植片の斜視正面図を示す。
【図１１】  図１１は本発明の脊髄核移植片構造の正面切断図を示す。
【図１２】  図１２は本発明の脊髄核移植片構造の正面切断図を示す。
【図１３】  図１３は本発明の脊髄核移植片構造の正面切断図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５ａ】
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【図１５ｂ】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【図１７ａ】
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【図１７ｂ】
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【図１８】
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