(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブジラスト、徐放化成分および錠剤用添加剤からなる徐放化粒子と、イブジラスト、徐放化成分および腸溶性高分子からなる腸溶性徐放化粒子が、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロースの造粒物を含む錠剤マトリックス中に混在し圧縮成形されたことを特徴とする徐放化経口錠剤。
【請求項２】
請求項１に記載の徐放化経口錠剤を被覆剤でコーティングすることを特徴とするイブジラストの徐放化経口錠剤の製造方法。
【請求項３】
被覆剤がヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートおよびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーから選ばれる少なくとも１種である請求項２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イブジラストを徐放化経口錠剤とした医薬品製剤およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
イブジラスト（国際一般名  ｉｂｕｄｉｌａｓｔ、化学名  ３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）は、下記構造式を有し、分子量２３０．０、融点５１〜５４℃の白色結晶性粉末であって、クロロホルム、エタノールには溶けやすいが水にはほとんど溶けない。
【０００３】
【化１】
0004263776.tif 000002
【０００４】
イブジラストは脳血管拡張作用あるいは気管支拡張作用を有し、医薬として極めて有用な化合物である。しかしながら、イブジラストには経口投与後、悪心、嘔吐作用を発現するという副作用がある。
【０００５】
このようなイブジラストの副作用を軽減した製剤として、イブジラストを含有する徐放性顆粒（特開昭６０−１９３９１３号）を内包するカプセル剤が開発され、商品名「ケタスカプセル」の名称で医療の場に供されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、より服用しやすいイブジラストの錠剤を提供すること、また、治療効果および副作用を考慮して、イブジラストの溶出性を精密にコントロールした徐放性錠剤を提供し、患者に対するコンプライアンスを高め、クオリティ・オブ・ライフに貢献することを課題とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は下記（５）〜（７）項に記載のイブジラストの徐放化経口錠剤およびその製造方法に関するものである。
【０００９】
（１）有効成分としてイブジラストを含有することを特徴とする徐放化経口錠剤。
【００１０】
（２）イブジラスト、腸溶性高分子、徐放化剤および錠剤用添加剤の均一混合物を圧縮成型したことを特徴とする前記（１）項記載の徐放化経口錠剤。
【００１１】
（３）イブジラスト、腸溶性高分子、徐放化剤および錠剤用添加剤の混合物を圧縮成型した２層以上に重ねられた徐放化経口錠剤であって、隣り合う層同士が異なる成分を含有するか、または同一成分の場合は成分組成比が異なり、かつイブジラストを含む層の溶出特性が、速放性、徐放性、腸溶徐放性、腸溶性のいずれかであることを特徴とする前記（１）項記載の徐放化経口錠剤。
【００１２】
（４）徐放化剤および／または錠剤用添加剤、イブジラストおよび腸溶性高分子からなる腸溶性徐放化錠剤を、イブジラスト、徐放化剤および錠剤用添加剤のうち１種または２種以上からなる成分で被覆し、圧縮成型したことを特徴とする前記（１）記載の徐放化経口錠剤。
【００１３】
（５）イブジラスト、徐放化成分および錠剤用添加剤からなる徐放化粒子と、イブジラスト、徐放化成分および腸溶性高分子からなる腸溶性徐放化粒子が、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロースの造粒物を含む錠剤マトリックス中に混在し圧縮成形されたことを特徴とする徐放化経口錠剤。
【００１４】
（６）前記（２）項〜前記（５）項に記載の徐放化経口錠剤を被覆剤でコーティングすることを特徴とするイブジラストの徐放化経口錠剤の製造方法。
【００１５】
（７）被覆剤がヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートおよびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーから選ばれる少なくとも１種である前記（６）項記載の製造方法。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる腸溶性高分子とは、胃内では薬物の放出を起こさせず、腸内に到達して溶解することにより薬物を徐々に放出する機能を有する高分子化合物であり、セルロース系高分子とアクリル系高分子がある。セルロース系高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名「ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５０」、信越化学工業（株）製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名「ＡＱＯＡＴ  ＬＧ、ＭＧ、ＬＦ、ＭＦ」、信越化学工業（株）製）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名「ＣＭＥＣ」、フロイント産業（株）製）等を挙げることができる。また、アクリル系高分子としては、例えば、メタアクリル酸コポリマーＬ（商品名「オイドラギットＬ」、Ｒｏｈｍ−Ｐｈａｒｍａ社製）、メタアクリル酸コポリマーＳ（商品名「オイドラギットＳ」、Ｒｏｈｍ−Ｐｈａｒｍａ社製）等を挙げることができる。
【００１７】
本発明で用いられる徐放化剤とは、消化液のｐＨに関係なく、薬物を徐々に放出する働きを有する化合物であり、水溶性高分子、ワックス類、水不溶性高分子が挙げられる。
【００１８】
徐放化剤として用いられる水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名「メトローズ」、信越化学工業（株）製）、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名「ＨＰＣ−Ｍ、Ｈ」日本曹達（株）製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名「Ｌ−ＨＰＣ」、信越化学工業（株）製）等を挙げることができる。
【００１９】
徐放化剤として用いるワックス類としては、例えば、硬化油（商品名「ラブリワックス１０１」、フロイント産業（株）製）、パラフィン、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル（商品名「リョートーシュガーエステル」、三菱化成（株）製）等を挙げることができる。
【００２０】
徐放化剤として用いられる水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース（商品名「エトセル」、ダウケミカル社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名「ＡＱＯＡＴ ＨＧ、ＨＦ」、信越化学工業（株）製）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ（商品名「オイドラギットＲＳ」、Ｒｏｈｍ−Ｐｈａｒｍａ社製）等を挙げることができる。
【００２１】
本発明で用いられる錠剤用添加剤としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤等がある。賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、マンニトール、結晶セルロース、デンプン類、リン酸水素カルシウム（商品名「フジカリン」、富士化学工業（株）製）、合成ヒドロタルサイト（商品名「アルカマック」、協和化学（株）製）、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロプルスターチ・結晶セルロースの造粒物（商品名「パーフィラー１０１」、フロイント産業（株）製）等を挙げることができる。
【００２２】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等を挙げることができる。
【００２３】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
【００２４】
以下、前記（２）〜（５）項に記載したイブジラストの徐放化経口錠剤の実施の形態について記載する。
【００２５】
（ａ）前記（２）項に記載のイブジラストの徐放化経口錠剤
前記（２）項に記載のイブジラストの徐放化経口錠剤は、イブジラスト、錠剤用添加剤、腸溶性高分子および徐放化剤が均一に分散混合された圧縮成型錠剤である。
【００２６】
前記（２）項に記載のイブジラストの徐放化経口錠剤の製造方法の一例を示すと、まずイブジラストと、錠剤用添加剤として賦形剤と、腸溶性高分子、徐放化剤を十分に混合し、得られた混合粉末をそのまま圧縮成型し錠剤とするか、または得られた混合粉末に、結合剤成分を予め水あるいはメタノール、エタノール、アセトン、クロロホルム、メチレンクロライド、エチレンクロライド等の有機溶媒の１種または２種以上に溶解した液を添加して十分混練し、４０〜５０℃に乾燥し、乾燥物を適当な大きさの篩を用いて整粒した後、必要に応じて滑沢剤の１種または２種以上を混合し、この混合粒子を圧縮成形すればよい。
【００２７】
（ｂ）前記（３）項に記載のイブジラストの徐放化経口錠剤
前記（３）項に記載のイブジラストの徐放化経口錠剤は、２層以上の多層構造の圧縮成型錠剤であり、隣り合う層同士は異なる成分であるか、同一の成分の場合は成分組成比が異なり、なおかつ各層のイブジラストの放出特性が、速放性、徐放性、腸溶徐放性、腸溶性のいずれかであることを特徴とするものである。
【００２８】
前記（３）項に記載のイブジラストの徐放化経口錠の製造方法の一例を示すと、まずイブジラストの一部と、錠剤用添加剤と、腸溶性高分子、徐放化剤を十分に混合し、錠剤第１層成分の混合粉末Ａを得るか、またはこの混合粉末に、結合剤を予め水あるいはメタノール、エタノール、アセトン、クロロホルム、メチレンクロライド、エチレンクロライド等の有機溶媒の１種または２種以上に溶解した液を添加して十分混練し、４０〜５０℃に乾燥し、乾燥物を適当な大きさの篩を用いて整粒した後、必要に応じて滑沢剤を混合し錠剤第１層成分の混合粒子Ａを得る。
【００２９】
別にイブジラストの残りと、錠剤用添加剤を混合し錠剤第２層成分の混合粉末Ｂを得るか、または混合粉末に、結合剤を予め水あるいはメタノール、エタノール、アセトン、クロロホルム、メチレンクロライド、エチレンクロライド等の有機溶媒の１種または２種以上に溶解した液を添加して十分混練し、４０〜５０℃に乾燥し、乾燥物を適当な大きさの篩を用いて整粒した後、必要に応じて滑沢剤を混合し錠剤第２層成分の混合粒子Ｂを得る。
【００３０】
混合粉末ＡおよびＢまたは混合粒子ＡおよびＢをそれぞれ２層に分けて圧縮成型することにより、徐放化された２層を有するイブジラストの徐放化経口錠剤を得ることができる。
【００３１】
（ｃ）前記（４）項記載のイブジラストの徐放化経口錠剤
前記（４）項記載のイブジラストの徐放化経口錠剤は、イブジラストを含有する腸溶性徐放化錠剤をイブジラスト、徐放化剤および錠剤用添加剤から選ばれる少なくとも１種で被覆して圧縮成型した錠剤である。
【００３２】
前記（４）項記載のイブジラストの徐放化経口錠の製造方法の一例を示すと、まず、イブジラストと、錠剤用添加剤と、徐放化剤とを十分に混合し、得られた混合粉末をそのまま圧縮成型しベースとなる徐放化錠剤を得るか、または混合粉末に、結合剤を予め水あるいはメタノール、エタノール、アセトン、クロロホルム、メチレンクロライド、エチレンクロライド等の有機溶媒の１種または２種以上に溶解した液を添加して十分混練し、４０〜５０℃に乾燥し、乾燥物を適当な大きさの篩を用いて整粒した後、必要に応じて滑沢剤を混合し、得られた混合粒子を圧縮成型しベースとなる徐放化錠剤を得る。このようにして得られたベースとなる徐放化錠剤に、腸溶性高分子を有機溶媒に溶解した液または水に分散した液をコーティングし、腸溶性徐放化剤を得る。
【００３３】
一方、別にイブジラストと、錠剤用添加剤および徐放化剤を十分に混合し、錠剤被覆成分の混合粉末を得るか、または混合粉末に、結合剤を予め水あるいはメタノール、エタノール、アセトン、クロロホルム、メチレンクロライド、エチレンクロライド等の有機溶媒の１種または２種以上に溶解した液を添加して十分混練し、４０〜５０℃に乾燥し、乾燥物を適当な大きさの篩を用いて整粒した後、必要に応じて滑沢剤を混合し錠剤被覆用成分の混合粒子を得る。錠剤被覆用成分の混合粉末または混合粒子で、先に調製した腸溶性徐放錠の周囲を覆い、圧縮成型することにより、イブジラストを含有する速放性錠剤内部にイブジラストを含む腸溶性徐放化錠剤を包含する徐放化経口錠剤を得ることができる。
【００３４】
（ｄ）前記（５）項記載のイブジラストの徐放化経口錠剤
前記（５）項記載のイブジラストの徐放化経口錠剤は、錠剤マトリックス中に、イブジラストを含有する徐放化粒子とイブジラストを含有する腸溶性徐放化粒子が混在する圧縮成型錠剤である。
【００３５】
前記（５）項記載のイブジラストの徐放化経口錠剤の製造方法の一例を示すと、まず錠剤用添加剤の中で賦形剤の１種または２種以上を、結合剤の１種または２種以上を水または有機溶媒に溶解した液で十分混練し、適当なサイズのメッシュを装着した押出造粒装置で造粒した後、転動造粒装置で調粒し、６０〜８０℃で乾燥し、粒子を調製する。この粒子に、イブジラストをメタノール、エタノール、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル等の有機溶媒に溶解した液をコーティングし、イブジラストが被覆された速放性の粒子を得る。このイブジラスト被覆粒子に、徐放化剤を有機溶媒に溶解した液をコーティングし、徐放化粒子を得る。
【００３６】
さらに、得られた徐放化粒子の一部に腸溶性高分子を有機溶媒に溶解した溶液をコーティングし、腸溶性徐放化粒子を得る。
【００３７】
イブジラスト、徐放化剤、錠剤用添加剤の１種または２種以上からなる成分に、上記の徐放化粒子と腸溶性徐放化粒子の１種または２種以上と滑沢剤を添加して混合し、圧縮成型することによりイブジラストの徐放化経口錠剤を得ることができる。
【００３８】
上記した前記（２）項〜前記（５）項のイブジラストの徐放化経口錠剤を、適当な被覆剤、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー等でコーティングしてもよい。
【００３９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００４０】
実施例１
【００４１】
【表１】
0004263776.tif 000003
【００４２】
表１に示した組成のイブジラストと、乳糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの各成分を十分に混合し、得られた混合粉末に、１錠あたりエタノールを１８．２ｍｇ添加し十分混練し、４０〜５０℃で乾燥した。乾燥物を８５０μｍの篩を用いて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加した後、直径７ｍｍの錠剤成型用杵で圧縮成型し錠剤を得た。
【００４３】
得られた錠剤のイブジラストの溶出率を測定し、図１に示した。イブジラストの溶出率の測定は以下のように行なった。
【００４４】
（溶出試験法）
装置：日局１３、溶出試験法、第１法（回転バスケット法）
回転数：１００ｍｉｎ-1、温度：３７±０．５℃
試験液：日局１３崩壊試験用第１液５００ｍｌ、日局１３崩壊試験用第２液５００ｍｌ
試験時間：第１液で２時間、その後続いて第２液で５時間
試料：１錠
図１の結果から明らかなように、得られた錠剤の溶出特性は、市販のイブジラストのカプセル剤（商品名「ケタスカプセル」）とほぼ同一であった。
【００４５】
実施例２
【００４６】
【表２】
0004263776.tif 000004
【００４７】
表２に示した錠剤第１層のイブジラスト以下乳糖までの各成分をとり十分混合し、これに１錠あたりエタノールを１１．４ｍｇを加えて練合し、４０〜５０℃で乾燥した後、８５０μｍの篩で整粒して顆粒状とした。別に錠剤第２層目成分のイブジラストおよび乳糖をとり混合し、これに１錠あたりエタノールを１．３ｍｇを加えて練合し、４０〜５０℃で乾燥した後、８５０μｍの篩で整粒して顆粒状とした。この顆粒に１錠当たり０．１４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合した。製錠機の直径７ｍｍの臼に、第１層成分の顆粒を１０８ｍｇ充填し、圧縮成型して、第１層錠を得た。さらに第２層成分の顆粒２０ｍｇを第１層の錠剤の上に重ねて充填し、再度圧縮成型することにより、２層に重ねられたイブジラスト１０ｍｇを含有する直径７ｍｍのイブジラスト徐放化経口錠剤を得た。
【００４８】
得られた錠剤のイブジラストの溶出速度を測定し、図１に示した。図１の結果から明らかなように、得られた錠剤の溶出特性は、市販のイブジラストのカプセル剤とほぼ同一であった。
【００４９】
実施例３
【００５０】
【表３】
0004263776.tif 000005
【００５１】
表３に示した腸溶性徐放化錠成分の、イブジラスト以下乳糖までをとり十分混合し、これに１２％のポリビニルピロリドンＫ−３０のエタノール溶液を２１．２５ｍｇ加えて練合し、乾燥した後、８５０μｍの篩で整粒し顆粒状とした。この顆粒に１錠当たり０．８５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、直径６ｍｍの製錠用杵で圧縮成型し、１錠７６．５ｍｇの徐放化された裸錠を得た。この徐放化裸錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の水溶液をコーティングし、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとグリセリン脂肪酸エステルのエタノール溶液をコーティングすることにより、１錠７８．１ｍｇの腸溶性徐放化錠を得た。
【００５２】
別に、表３に示した錠剤被覆成分のイブジラスト以下乳糖までをとり、これに１２％のポリビニルピロリドンＫ−３０のエタノール溶液を加えて練合し、乾燥した後、８５０μｍの篩で整粒し顆粒状とした。この顆粒にパーフィラー１０１（商品名）およびステアリン酸マグネシウムを混合し、速放性を有する錠剤被覆用顆粒を得た。この顆粒１６０ｍｇを、直径９．５ｍｍの臼に充填し、その中央部に、直径６ｍｍの腸溶性徐放化錠剤を配置し、さらに臼内に第２錠用成分１６３．５ｍｇで腸溶性徐放性錠剤を被覆した後、直径９．５ｍｍの製錠用杵で圧縮成型し、腸溶性徐放性錠剤を、速放性錠剤中に包含したイブジラスト１０ｍｇを含有する徐放化経口錠剤を得た。
【００５３】
得られた錠剤のイブジラストの溶出速度を測定し、図１に示した。図１の結果から明らかなように、得られた錠剤の溶出特性は、市販のイブジラストのカプセル剤とほぼ同一であった。
【００５４】
実施例４
乳糖２２．５ｋｇ、結晶セルロース７．５ｋｇを混合し、２％ポリビニルピロリドンＫ−９０の水溶液１１．０ｋｇを加えて練合、造粒、乾燥し、直径０．５〜０．７ｍｍの粒子を得た。この粒子１２ｋｇに、８．３％イブジラストエタノール溶液９ｋｇを流動層コーティング装置で噴霧し、イブジラストで被覆した速放性の粒子を得た。この粒子４０００ｇに３．３％オイドラギットＲＳ（商品名）のエタノール溶液３．２ｋｇを流動層コーティング装置で噴霧コーティングし、イブジラストの徐放性粒子を得た。この徐放性粒子３ｋｇに３．３％オイドラギットＬ（商品名）のエタノール溶液４．２ｋｇを流動層コーティング装置で噴霧コーティングし、腸溶性徐放性粒子を得た。
【００５５】
徐放性粒子１重量部および腸溶性徐放性粒子３重量部を混和し、得られた粒子１９０ｍｇと、パーフィラー１０１（商品名）２５８．４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．６ｍｇをとって混合し、圧縮成型し、錠剤マトリックス中にイブジラストの徐放性粒子と腸溶性徐放性粒子を包含した直径９．５ｍｇの徐放化経口錠剤を得た。
【００５６】
得られた錠剤のイブジラストの溶出速度を測定し、図１に示した。図１の結果から明らかなように、得られた錠剤の溶出特性は、市販のイブジラストのカプセル剤とほぼ同一であった。
【００５７】
【発明の効果】
本発明は、カプセル剤より服用しやすいイブジラストの錠剤を提供すること、また治療効果および副作用を考慮して、イブジラストの溶出性をコントロールした徐放化製剤およびその製造方法を提供することにより、疾病患者に対するコンプライアンスを高めクオリティ・オブ・ライフに貢献する効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例１〜４で調製した錠剤および市販のイブジラストカプセル剤（１０ｍｇ）のイブジラスト溶出率と溶出時間の関係を示すグラフ。
【図１】
0004263776.tif 000006