(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
Ａｒ1−Ａ−Ｂ−Ａｒ2        （Ｉ）
［式中
Ａｒ1は
【化１】
0004349657.tif 000129
を表わすか又はＯ、Ｎ及びＳの内で互いに独立に選択された１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香族ヘテロ単環を表わし、その際Ａｒ1は場合により、互いに独立にＯＲ1、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8アルキル又はハロゲンにより置換されているアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ1、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＳＲ1、ＣＦ3、ＣＨＦ2、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、アシル、フェニル、アミノ、ニトロ、シアノ又はハロゲンにより置換されているフェニル、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、ＯＣ1〜Ｃ6アルキル又はハロゲンにより置換されているフェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ベンゾイル又はヘテロ芳香族基から選択されている１、２、３個又は４個の置換基を有しており；
Ｒ1はＨを表すか、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又はハロゲンにより置換されているアルキルを表わし；
Ｒ2はＲ1につき記載した意味を有するか又はＣＯＲ1又はＣＯ2Ｒ1を表わし；
Ａは、Ａｒ1がＣ6Ｈ5ＣＯＮＨ又はベンゾチオフェン−ＣＯＮＨ−を表わす場合、Ｃ3〜Ｃ15アルキレン基を表わすか、又はＡｒ1が５員又は６員の芳香族ヘテロ単環を表わす場合、Ｃ4〜Ｃ15アルキレン基、Ｃ3〜Ｃ15アルケニレン基、−Ｓ−Ｃ3〜Ｃ15アルキレン基、−Ｓ−Ｃ3〜Ｃ15アルケニレン基、−Ｏ−Ｃ3〜Ｃ15アルキレン基、−Ｏ−Ｃ3〜Ｃ15アルケニレン基、−ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ15アルキレン基又は−ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ15アルケニレン基を表わし、
Ｂは７員又は８員の飽和環又は不飽和環を表わし、前記飽和環は１個又は２個の窒素ヘテロ原子を有し、１個のヘテロ原子を有する場合、該窒素ヘテロ原子は１位に存在し、２個のヘテロ原子を有する場合、該窒素ヘテロ原子は７員の飽和環の場合には１，４位又は８員の飽和環の場合には１，４位もしくは１，５位に存在し、前記不飽和環は１位に１個の窒素ヘテロ原子を有し、さらに７員の不飽和環の場合には３位又は８員の不飽和環の場合には３位もしくは４位に二重結合を有しており、Ｂは１位で基Ａに結合し、かつ７員の環の場合には４位又は８員の環の場合には４位もしくは５位で基Ａｒ2に結合しており；
Ａｒ2はフェニル、ピリジル、ピリミジニル又はトリアジニルを表わし、その際Ａｒ2は場合により、ＯＲ1、アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ハロゲンアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ1、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ1、ＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＳＲ1、５員又は６員の炭素環状芳香族又は非芳香族環及びＯ、Ｓ及びＮの内で選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の、複素環式芳香族又は非芳香族環の内で互いに独立に選択された１、２、３個又は４個の置換基を有することができ、その際炭素環状環又は複素環式環は場合によりＣ1〜Ｃ8アルキル、フェニル、ハロゲン、ＯＣ1〜Ｃ8アルキル、ＯＨ、ＮＯ2又はＣＦ3により置換されており、その際Ａｒ2は場合により上記に定義した種類の炭素環状環と縮合されていてもよく及びその際Ａｒ2は２個のヒドロキシ基で置換されているピリミジニル基を表わすことはできない］の化合物又はその生理学的に認容性の酸との塩。
【請求項２】
Ａｒ1が
【化２】
0004349657.tif 000130
［式中
Ｒ3〜Ｒ6は互いに独立にＨ又は請求項１に記載された基Ａｒ1の置換基を表わし、
Ｒ7はＨを表すか、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ6−アルキル又はハロゲンにより置換されているアルキルを表すか、ＣＯ2Ｒ1又はシクロアルキルを表わし及び
ＸはＮ又はＣＨを表わす］を表わす、式Ｉの請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ1が
【化３】
0004349657.tif 000131
［式中Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7及びＸは請求項２に記載された意味を有する］を表わす、式Ｉの請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ1が
【化４】
0004349657.tif 000132
［式中Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7及びＸは請求項２に記載された意味を有する］を表わす、式Ｉの請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は互いに独立にＨ、ＯＲ1、アルキル、ＮＲ1Ｒ2、ハロゲン、フェノキシ、ＣＮを表すか、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、アシル又はハロゲンにより置換されているフェニルを表すか又はＣＯＯＲ1を表わし；
Ｒ1及びＲ2は互いに独立にＨ、アルキル又はベンジルを表わし；
Ｒ7はＨ、アルキル又はシクロアルキルを表わし；及び
ＸはＮ又はＣＨを表わす、式Ｉの請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3〜Ｒ5が、互いに独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、アシル又はハロゲンにより置換されているフェニル、及びハロゲンから選択されており、その際Ｒ1及びＲ2は請求項５に記載された意味を有し、Ｒ7はＨ又はアルキルを表わし、ＸはＮを表わす、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ1が、場合によりＯＨ、Ｏアルキル又はＯベンジルにより置換されているピリミジニルを表わす、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ1が
【化５】
0004349657.tif 000133
［式中Ｒ3はＮＲ1Ｒ2を表わし、その際Ｒ1及びＲ2は請求項５に記載された意味を有し及びＲ7はＨ又はアルキルを表わす］を表わす、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ1が、場合によりＮＲ1Ｒ2により置換されているチアジアゾールを表わし、その際Ｒ1及びＲ2は請求項５に記載された意味を有する、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ1が
【化６】
0004349657.tif 000134
［式中Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は互いに独立にＨ又はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニルを表わす］を表わす、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが−Ｚ−Ｃ3〜Ｃ6アルキレン、−Ｚ−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−Ｚ−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨＣＨ2−、−Ｚ−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＨ2−を表わすか又は直鎖状−Ｚ−Ｃ7〜Ｃ10アルキレン基を表わし、その際ＺはＡｒ1に結合していて、ＣＨ2、Ｏ又はＳを表わす、式Ｉの請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが−Ｚ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｚ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｚ−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−Ｚ−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨＣＨ2−、−Ｚ−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＨ2−、−Ｚ−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−を表わすか又は直鎖状−Ｚ−Ｃ7〜Ｃ10アルキレン基を表わし、その際ＺはＡｒ1に結合していて、ＣＨ2、Ｏ又はＳを表わす、式Ｉの請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが
【化７】
0004349657.tif 000135
を表わす、式Ｉの請求項１から１１までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ2が、場合により、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンアルキル、Ｏアルキル、ＮＯ2、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの内で互いに独立に選択された１個又は２個の置換基を有するフェニル、ピリジル又はピリミジニルを表わす、式Ｉの請求項１から１３までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
１個又は２個の置換基が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2及びハロゲンアルキルの内から互いに独立に選択されている、式Ｉの請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ハロゲンアルキルが、ＣＦ3、ＣＨＦ2またはＣＦ2Ｃｌを表す、式Ｉの請求項１５記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、置換アザ−及びジアザシクロヘプタン−及び−シクロオクタン化合物及びこのような化合物の使用に関する。記述した化合物は重要な治療作用を有し、殊にドーパミンＤ3リガンドに反応する疾病の治療のために使用される。
ここで記述する種類の生理学的活性を有する化合物は、既に部分的に公知である。それで、ドイツ国特許２１３９０８２号及びドイツ国特許２２５８５６１号は、塩基性置換ピリミジン誘導体ないしはピリミドン誘導体を血圧降下のための医薬として記載する。これらのピリミジン−ないしはピリミドン誘導体は次式を有する：
0004349657.tif 000002
ここで、（Ａ）式中Ｘは就中硫黄原子を表わし、ＡはＣ1〜Ｃ6アルキレン基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＺは異なる置換基を表わす。（Ｂ）式中Ｘ及びＹは酸素原子又は硫黄原子を表わし、ＡはＣ2〜Ｃ6アルキレン基を表わし、Ｗはビニレン基を表わし、Ｒ及びＺは異なる置換基を表わす。
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）３６１２７１号は、式：
0004349657.tif 000003
［式中Ｒ1はハロゲン又は水素を表わし、Ｒ2はハロゲンを表わし；Ｘは酸素、硫黄又はメチレンを表わし；Ｒ3及びＲ4は、同じか又は異なり、水素又は低級アルキルを表わし；ｎは２又は３を表わし；Ａは２−ピリミジル基又は２−又は３−ピリジル基を表わし、その際これらの基は置換されていてもよい］のピリジル−及びピリミジル誘導体を記載する。
これらの化合物は、精神障害の治療のために使用できる。
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）４５４４９８号は、式：
0004349657.tif 000004
［式中Ａは就中−（ＣＨ2）m−又は−Ｂ−（ＣＨ2）k−を表わし、その際ＢはＯ、Ｓ、場合により置換されたアミノ基、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＯ−を表わし、Ｒ1及びＲ2は就中一緒になってアルキレン鎖を形成することができ、Ｒ3及びＲ4は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は異なる置換基を表わす］の化合物を記載する。これらの化合物は、心臓不整脈の治療のために使用できる。
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）４５２１０７号及びヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）３６９６２７号は、同様に心臓不整脈の治療のために使用できる構造類似の化合物を記載する。
さらに、ベルギー国特許（ＢＥ−Ａ）６２８７６６号は、式：
0004349657.tif 000005
［式中Ｘはハロゲン原子又は低級アルキル基を表わし、Ｔはピペラジン、メチルピペラジン、ホモピペラジン又はメチルホモピペラジンを表わし；Ｚはアルキレン又はアルケニレンを表わし；ＡはＯ又はＳを表わし；及びＹはナフチル、ハロゲンナフチル又は場合により１〜３個の基で置換されたフェニル基を表わす］の化合物を記載する。これらの化合物は、住血吸虫症の治療のために使用できる。
ニューロンは、その情報を就中Ｇ−タンパク結合レセプターを介して入手する。その作用をこれらのレセプターを介して発揮する多数の物質が存在する。その１つはドーパミンである。
ドーパミンの存在及びその神経伝達物質としての生理的機能に関する確実な認識が存在する。ドーパミンに反応する細胞は、精神分裂病及びパーキンソン病の病因と関連している。これら及び他の疾病の治療は、ドーパミンレセプターと相互作用する医薬を用いて行われる。
１９９０年までは、ドーパミンレセプターの２つの亜型、即ちＤ1レセプター及びＤ2レセプターが薬理学的に明瞭に定義されていた。
最近、第三の亜型、即ちの抗精神病薬の幾つかの効果を仲介すると思われるＤ3レセプターが見出された。（Ｊ．Ｃ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ等、抗精神病薬用標的としてのドーパミンＤ3レセプター、Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ中、Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ、発行者Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク１９９２年、１３５〜１４４ページ）。
Ｄ3レセプターは、主として周縁組織中に発現する。従って、選択的Ｄ3アンタゴニストは確かにＤ2アンタゴニストの抗精神病作用を有するが、その神経弛緩副作用を有しないと想定される。（Ｐ．Ｓｏｌｏｋｏｆｆ等、Ｄ3ドーパミンレセプターの局在化及び機能、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４２（１）、２２４ページ（１９９２年）；Ｐ．Ｓｏｌｏｋｏｆｆ等、神経遮断薬用標的としての新規ドーパミンレセプター（Ｄ3）の分子クローニング及び特性表示、Ｎａｔｕｒｅ、３４７、１４６ページ（１９９０年））。
Ｐ．Ｊ．Ｍｕｒｒａｙ等、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５巻、３号、２１９〜２２２ページ（１９９５年）は、既に式
0004349657.tif 000006
［式中Ｒ1及びＲ2はＨ又はＣＨ3Ｏを表わし、ＸはＢｒ、４−アセチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル又は４−アミノフェニルを表わす］の、ドーパミンＤ3レセプターに対して高い親和力及び選択性を有するアリ−ルピペラジンを記載している。
ところで意外にも、特定のアザ−及びジアザシクロヘプタン−及び−シクロオクタン化合物はドーパミンＤ3レセプターに対して高い親和力を有し、Ｄ2レセプターに対して僅かな親和力を有することが判明した。それで、これは選択的Ｄ3リガンドである。
従って、本発明の対象は一般式Ｉ：
Ａｒ1−Ａ−Ｂ−Ａｒ2  （Ｉ）
［式中
Ａｒ1は
0004349657.tif 000007
を表わすか又はＯ、Ｎ及びＳの内で互いに独立に選択された１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香族ヘテロ単環を表わし、その際Ａｒ1は場合により、ＯＲ1、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8アルキル又はハロゲンにより置換されているアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ1、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＳＲ1、ＣＦ3、ＣＨＦ2、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、アシル、フェニル、アミノ、ニトロ、シアノ又はハロゲンにより置換されているフェニル、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、ＯＣ1〜Ｃ6アルキル又はハロゲンにより置換されているフェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル又はベンゾイルの内で互いに独立に選択された１、２、３個又は４個の置換基を有し；
Ｒ1はＨ、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又はハロゲンにより置換されているアルキルを表わし；
Ｒ2はＲ1につき記載した意味を有するか又はＣＯＲ1又はＣＯ2Ｒ1を表わし；
Ａは、Ａｒ1がＣ6Ｈ5ＣＯＮＨを表わす場合、Ｃ3〜Ｃ15アルキレン基を表わすか、又はＡｒ1が５員又は６員の芳香族ヘテロ単環を表わす場合、Ｃ4〜Ｃ15アルキレン基又はＯ、Ｓ、ＮＲ1、二重結合及び三重結合の内で選択された少なくとも１個の基Ｚ（ここでＲ1は上記のように定義されている）を包含するＣ3〜Ｃ15アルキレン基を表わし、
Ｂは、１個又は２個の窒素ヘテロ原子を有する７員又は８員の飽和環を表わし、その際窒素ヘテロ原子は１，４位又は１，５位に存在し、環は１位で基Ａに結合し、４位又は５位で基ＡＲ2に結合しており、その際環はさらにアザ単環中の３位又は４位及び１，４−ジアザ環中の６位に二重結合を有していてもよく；
Ａｒ2はフェニル、ピリジル、ピリミジニル又はトリアジニルを表わし、その際Ａｒ2は場合により、ＯＲ1、アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ハロゲンアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ1、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ1、ＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＳＲ1、５員又は６員の炭素環状芳香族又は非芳香族環及び５員又は６員の、Ｏ、Ｓ及びＮの内で選択された１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式芳香族又は非芳香族環の内で互いに独立に選択された１、２、３個又は４個の置換基を有することができ、その際炭素環状環又は複素環式環は場合によりＣ1〜Ｃ8アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ＯＣ1〜Ｃ8アルキル、ＯＨ、ＮＯ2又はＣＦ3により置換されており、その際Ｒ1及びＲ2は上記に記載した意味を有し及びＡｒ2は場合により上記に定義した種類の炭素環状環と縮合されていてもよく及びその際Ａｒ2は２個のヒドロキシ基で置換されているピリミジニル基を表わすことはできない］の化合物及びその生理学的に認容性の酸との塩である。
本発明による化合物は、辺縁組織中で部位選択的に作用し及びそのＤ2レセプターに対する僅かな親和力に基づき、Ｄ2レセプターアンタゴニストである古典的神経遮断薬よりも副作用の少ない選択的ドーパミンＤ3レセプターリガンドである。従って、この化合物はドーパミンＤ3レセプターアンタゴニストないしは−アゴニストに反応する疾病の治療のため、たとえば中枢神経系、殊に精神分裂病、鬱病、ノイローゼ及び精神病の治療のために使用できる。
本発明の範囲内で、下記の表現は次に記載する意味を有する：
アルキル（アルコキシ、アルキルアミノ等のような基中でも）は、１〜８個の炭素原子、とくに１〜６個の炭素原子及び殊に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を表わす。アルキル基は、ＯＨ及びＯＣ1〜Ｃ8アルキルの内で互いに独立に選択された１つ又は幾つかの置換基を有することができる。
アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等である。
シクロアルキルは、殊にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを表わす。
アルキレンは、とくに４〜１５個の炭素原子、とくに好ましくは４〜１０個の炭素原子、ないしはアルキレン基が記載の基のいずれかを包含する場合、３〜１５個、殊に３〜１０個の炭素原子を有する直鎖基又は分枝基を表わす。
アルキレン基は、場合により上記にＡの定義において記載した基Ｚの少なくとも１つを包含しうる。これは、−記述した二重結合又は三重結合と同様−アルキレン鎖中の任意の個所又は基Ａの１位又は２位（基Ａｒ1から見て）に配置されていてもよい。特に好ましいのは、Ａが−Ｚ−Ｃ3〜Ｃ6アルキレン、殊に−Ｚ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｚ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｚ−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−Ｚ−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨＣＨ2−、−Ｚ−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＨ2−、−Ｚ−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−を表わすか又は線状−Ｚ−Ｃ7〜Ｃ10アルキレン基を表わす式Ｉの化合物である。その際Ａはとくに好ましくは、Ａｒ1が場合により置換されたピリミジン基又はトリアゾール基を表わす場合、−Ｚ−Ｃ3〜Ｃ6アルキレンを表わし及びＡｒ1が場合により置換されたチアジアゾール基を表わす場合、線状−Ｚ−Ｃ7〜Ｃ10アルキレン基を表わす。その際、ＺはＣＨ2を表わすこともでき、とくにＣＨ2、Ｏ及び殊にＳを表わす。
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表わす。
ハロゲンアルキルは、とくにα位又はω位における１個又は幾つかのＣ原子に結合していてもよい１個又は数個、殊に１、２又は３個のハロゲン原子を包含しうる。ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＦ2Ｃｌ又はＣＨ2Ｆがとくに好まれる。
アシルは、とくにＨＣＯ又はＣ1〜Ｃ6アルキル−ＣＯ、殊にアセチルを表わす。
Ａｒ1が置換されている場合、置換基は窒素ヘテロ原子にも存在しうる。
とくにＡｒ1は次のもの：
0004349657.tif 000008
［式中
Ｒ3〜Ｒ6はＨ又は基Ａｒ1の上記に記述した置換基を表わし、
Ｒ7は上記にＲ2につき記載した意味を有し及びＸはＮ又はＣＨを表わす］を表わす。ベンズアミド基が置換されている場合、置換基はとくにｍ位又はｐ位に存在する。
特に好ましくはＡｒ1は次のもの：
0004349657.tif 000009
［式中Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7及びＸは上記に記載した意味を有する］を表わし、殊に次のもの：
0004349657.tif 000010
［式中Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ7及びＸは上記に記載した意味を有する］を表わす。
基Ｒ3〜Ｒ6は、とくにＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、ＳＲ1、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、アシル又はハロゲンにより置換されているフェニル及びハロゲンを表わし、その際Ｒ1及びＲ2は上記に記載した意味を有する。
基Ｂはとくに次のもの：
0004349657.tif 000011
を表わす。
基Ａｒ2は、１、２、３又は４個の置換基、とくに、殊にｍ位及び／又はｐ位に存在する１個又は２個の置換基を有することができる。これらはとくに、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲンアルキル、ＮＯ2、ハロゲン、殊に塩素、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの内で互いに独立に選択されている。置換基の１つがＣ1〜Ｃ8アルキルを表わす場合には、分枝基、殊にイソプロピル又はｔ−ブチルが好ましい。
とくに、Ａｒ2は場合により置換されたフェニル、２−、３−又は４−ピリジニル又は２−、４（６）−又は５−ピリミジニルを表わす。
基Ａｒ2の置換基の１つが５員又は６員の複素環式環を表わす場合、該環はピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピペラジン基、ピリジン基、１，４−ジヒドロピリジン基、ピリミジン基、トリアジン基、ピロール基、チオフェン基、チアゾール基、イミダゾール基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、ピラゾール基又はチアジアゾール基であり、その際ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はチエニル基が好ましい。
基Ａｒ2の置換基の１つが炭素環状基を表わす場合、該基は殊にフェニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
Ａｒ2が炭素環状基と縮合されている場合、該基は殊にナフタリン基、ジ−又はテトラヒドロナフタリン基である。
本発明は、式Ｉの化合物の、生理学的に認容性の酸との酸付加塩を包含する。生理学的に認容性の有機酸及び無機酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、アジピン酸又は安息香酸が挙げられる。他の使用できる酸は、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１０巻、２２４ページ以降（Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ出版、バーゼル及びシュトットガルト、１９６６年）に記載されている。
式Ｉの化合物は、１個又は数個の不斉中心を有することができる。従って、本発明にはラセミ化合物だけでなく、相応する鏡像体及びジアステレオマー
も数えられる。その都度の互変異性体形も、本発明に数えられる。
化合物（Ｉ）の製造方法は、
ａ）一般式ＩＩ
Ａｒ1−Ｚ−Ａ−Ｙ1  （ＩＩ）
［式中Ｙ1はたとえばＨａｌ、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ等のような通常の離脱基（Ａｂｇａｎｇｓｇｒｕｐｐｅ）を表わし、Ｚは上記に記載した意味を有する］の化合物
を、一般式ＩＩＩ
Ｈ−Ｂ−Ａｒ2  （ＩＩＩ）
の化合物と反応させるか；又は
ｂ）一般式ＩＶ
Ａｒ1−Ａ1−Ｚ1Ｈ  （ＩＶ）
［式中Ｚ1はＯ、ＮＲ1又はＳを表わし、Ａ1はＣ1〜Ｃ15アルキレン又は単結合を表わす］の化合物を、一般式Ｖ
Ｙ1−Ａ2−Ｂ−Ａｒ2  （Ｖ）
［式中Ｙ1は上記に記載した意味を有し、Ａ2はＣ2〜Ｃ15アルキレンを表わし、その際Ａ1及びＡ2は共に３〜１５個のＣ原子を有する］の化合物と反応させるか；又は
ｃ）一般式ＶＩ
Ａｒ1−Ｙ1  （ＶＩ）
［式中Ｙ1は上記に記載した意味を有する］の化合物を、一般式ＶＩＩ
Ｈ−Ｚ1−Ａ−Ｂ−Ａｒ2  （ＶＩＩ）
［式中Ｚ1は上記に記載した意味を有する］の化合物と反応させるか；又は
ｄ）式ＶＩＩＩ
ＮＣ−Ａ−Ｂ−Ａｒ2  （ＶＩＩＩ）
の化合物をタイプＩＸ
0004349657.tif 000012
の化合物に変え、
及びこれをジカルボニル化合物と公知方法で反応させるか；又は
ｅ）Ａｒ1がベンズアミド基を表わす式Ｉの化合物を製造するため、
一般式Ｘ
0004349657.tif 000013
［式中Ｙ2はＯＨ、ＯＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃｌ又はＣＯと一緒に活性化エステル基を表わす］の化合物を式ＸＩ
Ｚ2−Ａ2−Ｂ−Ａｒ2  （ＸＩ）
［式中Ａ2は上記に記載した意味を有し、Ｚ2はＯＨ又はＮＨ2を表わす］の化合物と反応させることを要旨とする。
式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの化合物を製造するための出発化合物であり、
ａ）一般式ＸＩＩ
ＨＢ1  （ＸＩＩ）
［式中Ｂ1は次のもの：
0004349657.tif 000014
を表わす］の化合物を、一般式ＸＩＩＩ
Ｙ1−Ａｒ2  （ＸＩＩＩ）
［式中Ｙ1は上記に記載した離脱基を表わし、Ａｒ2は上記に記載した意味を有する］の化合物と公知方法で反応させるか；又は
ｂ）一般式ＸＩＶ
Ｈ−Ｂ2  （ＸＩＶ）
［式中Ｂ2は次のもの：
0004349657.tif 000015
（ｎ＝１又は２）を表わす］の化合物を一般式ＸＶ
Ｙ2−Ａｒ2  （ＸＶ）
［式中Ｙ2はＢｒ、Ｃｌ、Ｉを表わし、Ａｒ2は上記の意味を有する］の化合物と、たとえばブックワルド（Ｓ．Ｃ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ）等、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、１０７、１４５６ページ又はハルトウエク（Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｅｇ）等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５年、３６、３６０４ページないしはスチル（Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ）等、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６年、９８、５０４ページ又はペレール（Ｐｅｒｅｙｒｅ  Ｍ．）等、Ｔｉｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ  １９８７年により記載されたような公知方法により反応させるか；又は
ｃ）一般式ＸＶＩ
0004349657.tif 000016
（ここでｎ＝１又は２）の化合物を、化合物Ｍ−Ａｒ2［式中ＭはたとえばＬｉのような金属、ＭｇＹ2を表わす］と反応させることにより製造される。ＭＡｒ2は、式ＸＶの化合物から文献公知の方法により得ることができる。
タイプＡｒ1ならびにＡｒ2の化合物は、公知であるか又はたとえばカトリツキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）、リース（ＣＷ．Ｒｅｅｓ）編集、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．ＮＹ）及びそこにに引用された文献に記載されたような公知方法により製造することができる。
タイプＢの化合物は、公知であるか又は公知方法に類似に製造することができる、たとえば
１，４−及び１，５−ジアザシクロアルカン：
Ｌ．Ｂｏｅｒｊｅｓｏｎ等、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９９１年、４５、６２１ページ  Ｍａｊａｈｒｚａｈ等、Ａｃｔａ  Ｐｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１９７５年、３２、１４５ページ
１，４−ジアザシクロオクト−６−エン：
Ｗ．Ｓｃｈｒｏｔｈ等、Ｚ．Ｃｈｅｍ．１９６９年、９、１４３ページ
１−アザシクロオクタノン：
Ｎ．Ｊ．Ｌｅｏｎａｒｄ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４年、３４、１０６６ページ
１−アザシクロ−ヘプタノン：
Ａ．Ｙｏｋｏｏ等、Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．１９５６年、２９、６３１ページ
本発明による化合物及び出発物質及び中間生成物の製造は、冒頭に記述した特許明細書に記載された方法に類似に行うこともできる。
上記に記載した反応は、一般に溶媒中、室温及び使用した溶媒の沸点の間の温度で行われる。使用できる溶媒は、たとえば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、トルオール、キシロール、アセトン又はメチルエチルケトンのようなケトン又はエタノール又はブタノールのようなアルコールである。
所望の場合には、酸結合剤の存在で作業する。適当な酸結合剤は、炭酸ナトリウム又は−カリウム、ナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート、水酸化ナトリウムのような無機塩基又はブチルリチウム又はアルキルマグネシウム化合物のような有機金属化合物、又はトリエチルアミン又はピリジンのような有機塩基である。後者は、同時に溶媒として使用できる。
反応は、場合により触媒、たとえば遷移金属及びその錯体、たとえばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＯＡｃ）2又はＰｄ（Ｐ（ｏＴｏｌ）3）4又は相間移動触媒、たとえばテトラブチルアンモニウムクロリド又はテトラプロピルアンモニウムブロミドの使用下に行われる。
粗生成物の単離は、常法で、たとえば濾過、溶媒の蒸留又は反応混合物からの抽出等により行われる。得られた化合物の精製は、常法で、たとえば溶媒から再結晶するか、クロマトグラフィーによるか又は酸付加化合物に変えることによって行うことができる。
酸付加塩は、常法で遊離塩基を相応する酸と、場合により有機溶媒、たとえばメタノール、エタノール又はプロパノールのようなアルコール、メチル−ｔ−ブチルエーテルのようなエーテル、アセトン又はメチルエチルケトンのようなケトン又は酢酸エチルエステルのようなエステル中の溶液で混合することによって製造される。
上述した疾病の治療のためには、本発明による化合物を常法で経口的又は非経口的（皮下、静脈内、筋内、腹膜内）に投与される。適用は、鼻−咽頭空間を通して蒸気噴射するか又は噴霧により行うことができる。
配量は、患者の年齢、状態及び体重ならびに適用形式に依存する。通例、１日の作用物質量は経口投与の場合患者１人あたり毎日約１０〜１０００ｍｇであり、非経口投与の場合患者１人当たり毎日約１〜５００ｍｇである。
本発明は、本発明による化合物を含有する医薬にも関する。これらの医薬は普通の適用製剤形で固体又は液体の形で、たとえば錠剤、皮膜錠剤、カプセル、粉末、顆粒、糖衣錠、座薬、溶液又はスプレーとして存在する。その際、作用物質は錠剤結合剤、填料、貯蔵剤、錠剤砕解剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／又は噴射ガスのような通常の製剤補助薬を用いて加工することができる（Ｈ．Ｓｕｃｋｅｒ等、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、Ｔｈｉｅｍｅ出版、シュトットガルト参照）。こうして得られた適用剤形は、作用物質を一般に１〜９９重量％の量で含有する。
次の例は本発明の説明のために役立ち、本発明を制限するものではない。
例１
１−［２ーｔ−ブチル−６−トリフルオルメチル−ピリミジン−４−イル］−４−［３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−メルカプトプロピル］−ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン−フマル酸塩
0004349657.tif 000017
出発物質の製造：
ａ）２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
上記ピリミジンの構成は、自体公知の方法で２，２−ジメチルプロピオン−アミジンを、トリフルオロアセト酢酸エチルエステル及びナトリウムエチラートとエタノール中での縮合によって行った（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、５２巻、Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ、１８９ページ以降（Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ等編集、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９４年）参照）。
融点  １８７〜１８８℃
同様にして、式
0004349657.tif 000018
の４−ヒドロキシピリミジンが得られた。
0004349657.tif 000019
ｂ）２−ｔ−ブチル−４−クロル−６−トリフルオロメチルピリミジン
工程ａ）からのヒドロキシピリミジンを、オキシ塩化リン又は塩化チオニルと自体公知の方法でクロル化合物に変えた（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、５２巻、Ｔｈｅ  Ｐｉｒｉｍｉｄｉｎｅｓ、３２９ページ以降、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９４年参照）。化合物は帯黄色油状物として存在する。
同様にして、式
0004349657.tif 000020
の４−クロロピリミジンが得られた：
0004349657.tif 000021
ｃ）１−［２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］−ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン
ホモピペラジン１８ｇ（０．１８モル）をエタノール２５ｍｌに溶解し、還流温度でｂ）により得られた塩化物７．２ｇ（０．０３モル）の溶液（エタノール１０ｍｌに溶解）を１時間以内に滴加した。３０分の後反応の後、冷却したバッチに後処理のため水２００ｍｌを加え、塩化メチレン合計２００ｍｌで数回抽出した。引き続き、有機相を水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の化合物は、帯黄色油状物として得られ、該油状物をさらに処理した。収率：理論値の９８％。
次の化合物が相応する方法で得られた：
次式の１−アリール−１，４−ジアゼピン：
0004349657.tif 000022
ｄ）１−［２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］−４−（３−クロロ−プロピル）ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン
上記ｃ）で得られた化合物５ｇ（０．０１６５モル）を、トリエチルアミン２．５ｇ（０．０２５モル）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン３．１５ｇ（０．０２モル）と一緒にテトラヒドロフラン５０ｍｌ中で１０時間還流下に加熱沸騰させた。引き続き、溶媒を蒸留し、残留物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。乾燥及び濃縮した後に得られた残留物を、引き続きフラッシュクロマトグラフィー（ケイ酸ゲル）を用いて精製した。
収率：４．８ｇ（理論値の７７％）黄色油状物
同様にして、次に記載した化合物が得られた：
次式の１−アリール−４−ハロゲンアルキル−１，４−ジアゼピン
0004349657.tif 000023
最終生成物の製造
ｄ）により得られた生成物５ｇ（０．０１３モル）をジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、１００℃で撹拌しながらジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の２−チオ−ウラシル２．０３ｇ（０．０１６モル）、水酸化リチウム０．３８ｇ（０．０１６モル）及びヨウ化ナトリウム１ｇの溶液に１時間以内に滴加した。３時間の反応後、溶媒を真空中で蒸留し、残留物に水１５０ｍｌを加え、酢酸エチルエステルで２回抽出した。水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後に残る残留物を、クロマトグラフィーにより精製した（フラッシュクロマトグラフィー、ケイ酸ゲル、展開剤メタノール２．５〜５％を有する塩化メチレン）。
収率：４ｇ、淡色油状物
0004349657.tif 000024
エタノール溶液にフマル酸を加えることにより、物質はフマル酸塩として得られた。
Ｃ21Ｈ29Ｆ3Ｎ6ＯＳ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4  （５８６．６）
融点  １８８〜１８９℃
異なるハロゲンアルキル−１，４−ジアゼピン（たとえば１ｄのような）及びチオウラシル、５−アミノ−２−メルカプト−トリアゾール及び５−アミノ−２−メルカプト−チアジアゾールのような異なるメルカプト置換複素環式化合物を使用し、同様にして下記に第１表に記載した化合物が得られた：
0004349657.tif 000025
0004349657.tif 000026
0004349657.tif 000027
例２４：
４−ブロモ安息香酸−［４−｛−４−（２，６−ビス−ｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル）｝−（ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン−１−イル）ブチル］アミド
0004349657.tif 000028
出発物質の製造
ａ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１−［２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−４−（４−フタルイミド−ブチル）−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン
例１ｃ）により製造したジアゼピン１０ｇ（０．０３３モル）を、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド９．８ｇ（０．０３５モル）及び炭酸カリウム９．１ｇ（０．０６６モル）と共にアセトニトリル１２０ｍｌ中で８時間還流下に加熱沸騰させた。引き続き濾過し、濾液を濃縮した。残留物をさらに処理した。
収率：１６．２ｇ（理論値の９８％）
試料をエタノールから再結晶した。
融点  ９７〜９９℃
同様にして、次のものが得られた：
0004349657.tif 000029
ｂ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１−［２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］−４−（４−アミノブチル）−１，４−ジアゼピン
上記ａ）に記載した生成物１５ｇ（０．０３モル）を、ヒドラジン水和物６ｇと共にエタノール２００ｍｌ中で２時間撹拌しながら加熱沸騰させ；引き続き沈殿物を吸引濾過し、濾液を蒸発濃縮した。残留物を酢酸エチルエステルにとり、もう一度濾過し、水で洗浄し、乾燥し、再び蒸発濃縮した。
次のものが得られた：
９．２ｇ（理論値の８３％）油状物として
同様にして次のものが得られた：
0004349657.tif 000030
最終生成物の製造：
上記ｂ）で得られた生成物３ｇ（０．００８３モル）を、トリエチルアミン０．９ｇ（０．００９モル）と共にテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の４−ブロモベンゾイルクロリド２ｇ（０．００９モル）の溶液を室温で１０分内に滴加した。１時間後、溶媒を真空中で蒸留し、残留物に水を加え、塩化メチレンで２回抽出した。乾燥し、濃縮した溶媒相を、フラッシュクロマトグラフィー（ケイ酸ゲル、展開剤メタノール３％を有する塩化メチレン）を用いて精製した。
収率：４．２ｇ（理論値の９３％）
融点  １２５〜１２７℃（ジイソプロピルエーテル／イソプロパノール）
Ｃ28Ｈ42ＢｒＮ5Ｏ  （５５４．６）
異なるアミノ誘導体（２４ｂ類似）及び公知の塩化ベンゾイルを使用し、下記第２表に記載した化合物が得られた。
0004349657.tif 000031
例３１
４−［４−｛４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル｝アミノブチル］−１−［２−−ｔ−ブチルー６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−シュウ酸塩
0004349657.tif 000032
例２４ｂ）により製造したアミノ化合物２．７ｇ（０．００７モル）に、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の水素化ナトリウム０．３ｇ（０．００９モル）を装入した。反応時間１時間後、４−ベンジルオキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（４−ベンジルオキシ−２−メチルメルカプト−ピリミジンの酸化により製造）１．６ｇ（０．００６モル）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解して添加し、室温で７２時間撹拌した。
引き続き、水を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、乾燥し、溶液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ケイ酸ゲル、メタノール４％を有する塩化メチレン）。
純収率：１．０ｇ（理論値の３０％）
シュウ酸塩：融点  １４５〜１５０℃
Ｃ29Ｈ38Ｆ3Ｎ7Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4  （６４７．７）
例３２：
１−［２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−４−［４−｛４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル｝アミノブチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
0004349657.tif 000033
上記例に記載した化合物０．７ｇ（０．００１モル）を、メタノール中で標準条件下、炭上パラジウム触媒（Ｐｄ１０％）を用いて水素化した。
収率：０．６ｇ（理論値の１００％）
融点  １１１〜１１５℃
Ｃ22Ｈ32Ｆ3Ｎ7Ｏ・Ｃ2Ｈ4Ｏ4  （５５７．５）
例３３：
１−［２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−４−［４−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ブチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
0004349657.tif 000034
ａ）１−［２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−４−（４−シアノブチル）−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン
例１ｃ）からのジアゼピン９．１ｇ（０．０３モル）を、５−クロロバレロニトリル３．５ｇ（０．０３モル）、トリエチルアミン９．１ｇ（０．０９モル）と共にジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、２４時間１００℃に加熱した。
引き続き、溶媒を真空中で蒸留し、水を添加し、酢酸エチルエステルで抽出し、この相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をさらに処理した。
収率：９．１ｇ  褐色油状物として
ｂ）１−［２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−４−（４−アミジノブチル）−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン塩酸塩
上記に記載したニトリル９．１ｇ（０．０２４モル）を、エタノール２ｍｌ及び塩化メチレン５０ｍｌ（双方共無水）に溶解し、冷却下０〜１０℃で乾燥塩化水素ガスを飽和するまで導入した。夜通し撹拌した後、沈殿物を吸引濾過し、濾液を濃縮した。
収率：７．６ｇ（理論値の５８％）
最終生成物の製造
上記に記載したアミジン４．４ｇ（０．０１モル）を、ホルミル酢酸エチルエステルのナトリウム化合物（製造Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５（１９７０年）２５１５ページ以降）２．８ｇ（０．０２モル）を、水５０ｍｌ及びテトラヒドロフラン２０ｍｌ中で夜通し撹拌した。次いで、反応バッチを酢酸エチルエステルで数回抽出し、有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ケイ酸ゲル、溶離剤メタノール４％を有する塩化メチレン）。
収率：１．９ｇ（理論値の４２％）油状物
0004349657.tif 000035
Ｃ22Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ  （４２５．５）
シュウ酸塩：Ｃ22Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4  （５４２．５）
融点  １７３〜１７７℃（分解）
例３４
１−［２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−４−［３−｛４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル｝オキシプロピル］ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン
0004349657.tif 000036
ａ）出発物質
３−ブロモ−プロパノール−１  ８．９ｇ（６４．５ｍモル）をＴＨＦ（無水）５０ｍｌにとり、順次にトリエチルアミン６．５２ｇ（６４．５ｍモル）、触媒量のヨウ化ナトリウムならびに例１ｃ）で製造したアゼピン１６．２ｇ（５３．７ｍモル）を加え、１６時間還流下に加熱した。後処理のために、沈殿した塩を濾過し、母液を真空中で濃縮した。得られた油状物をジクロロメタンにとり、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、展開剤ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９８：２）を用いて精製し、無色油状物が得られた。
収率：１０．１１ｇ（５３％）
ｂ）最終生成物
上記に記載した生成物２．４５ｇに、ＤＭＦ（無水）２５ｍｌに溶解して、室温で保護ガス雰囲気下に水素化ナトリウム（８０％）０．２６ｇ（８．５２ｍモル）を少量ずつ加え、３０分後撹拌した。次に、２−メタンスルホニル−４−ベンジルオキシーピリミジン（文献類似に製造：Ｗ．Ｅ．Ｂａｒｎｅｔｔ、Ｒ．Ｆ．Ｋｏｅｂｅｌ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７１年、２０巻、２８６７ページ）１．５ｇ（５．６８ｍモル）を、ＤＭＦ（無水）１５ｍｌ
に溶解して滴加した。７時間後、後処理のため水上に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、展開剤ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９８：２）を用いる精製で、物質は油状物として生じた。
収率：１．６ｇ（２．９ｍモル、５２％）
塩酸塩の生成のために、酢酸エステル／Ｅｔ2Ｏに溶解した油状物に、保護ガス下にエーテル性塩酸を加え、生じた塩を吸引濾過した。
融点：１１０〜１１２℃
Ｃ28Ｈ36ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2  （５８１．１）
例３５
１−［２ーｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−４−［３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）オキシプロピル］ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン
0004349657.tif 000037
例３４の物質１．４ｇ（２．６ｍモル）に、酢酸エステル４０ｍｌに溶解して、室温でＰｄ／Ｃ（Ｐｄ１０％）０．２ｇを加え、４０〜５０℃で大気圧下に水素で水素化した。反応終了後、触媒を吸引濾過し、酢酸エステルで後洗浄し、真空中で濃縮した。
収率：１．２ｇ（１００％）
塩酸塩の生成のために、酢酸エステル／Ｅｔ2Ｏに溶解した油状物に、保護ガス下にエーテル性塩酸を加え、生じた塩を吸引濾過した。
融点：７８〜８０℃
Ｃ21Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2  （４９１）
同様にして、次の第３〜１７表に記載した化合物が得られる。
0004349657.tif 000038
0004349657.tif 000039
0004349657.tif 000040
0004349657.tif 000041
0004349657.tif 000042
0004349657.tif 000043
0004349657.tif 000044
0004349657.tif 000045
0004349657.tif 000046
0004349657.tif 000047
0004349657.tif 000048
0004349657.tif 000049
0004349657.tif 000050
0004349657.tif 000051
0004349657.tif 000052
0004349657.tif 000053
0004349657.tif 000054
0004349657.tif 000055
0004349657.tif 000056
0004349657.tif 000057
0004349657.tif 000058
0004349657.tif 000059
0004349657.tif 000060
0004349657.tif 000061
0004349657.tif 000062
0004349657.tif 000063
0004349657.tif 000064
0004349657.tif 000065
0004349657.tif 000066
適用製剤形の例
Ａ）錠剤
錠剤プレスで、次の組成の錠剤を普通にプレス成形した。
例１の物質            ４０ｍｇ
トウモロコシデンプン  １２０ｍｇ
ゼラチン              １３．５ｍｇ
乳糖                  ４５ｍｇ
エーロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ(R)）  ２．２５ｍｇ
（超顕微鏡的微粉末の化学的に純粋なケイ酸）
ジャガイモデンプン    ６．７５ｍｇ
（６％のペーストとして）
Ｂ）糖衣錠
例４の物質            ２０ｍｇ
核混合物              ６０ｍｇ
（Ｋｅｒｎｍａｓｓｅ）
糖化混合物            ７０ｍｇ
（Ｖｅｒｚｕｃｋｅｒｕｎｇｓｍａｓｓｅ）
核混合物は、トウモロコシデンプン９部、乳糖３部及びビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体（６０：４０）１部からなる。糖化混合物は、ショ糖５部、トウモロコシデンプン２部、炭酸カルシウム２部及びタルク１部からなる。こうして製造した糖衣錠に、引き続き胃液耐性皮膜を設ける。
生物学的実験−レセプター結合研究
１）Ｄ3結合試験
結合研究のために、クローン化ヒトＤ3レセプター発現ＣＣＬ１，３マウス線維芽細胞（Ｒｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｏｎｅ  Ｓｔｒａｔｈｍｏｒｅ  Ｒｄ．、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ  ０１７６０−２４１８  米国において得られる）を使用した。
細胞調製
Ｄ3実験細胞を、胎児子牛血清（ＧＩＢＣＯＮｏ．０４１−３２４００Ｎ）１０％；ペニシリン１００Ｅ／ｍｌ及びストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、米国）０．２％を有するＲＰＭＩ−１６４０中で増殖させた。４８時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、トリプシン含有ＰＢＳ  ０．０５％と共に５分間インキュベートした。その後、培地で中和し、細胞を３００ｇでの遠心分離により集めた。細胞溶解のため、ペレットを短時間溶解緩衝液（Ｌｙｓｉｓｐｕｆｆｅｒ）（トリスＨＣｌ  ５ｍＭ、グリセリン１０％でｐＨ７．４）で洗浄し、その後細胞１０7個／溶解緩衝液１ｍｌの濃度で４℃で３０分インキュベートした。細胞を２００ｇで１０分遠心分離し、ペレットを液体窒素中に貯蔵した。
結合試験
Ｄ3レセプター結合試験のために、膜をインキュベーション緩衝液（トリスＨＣｌ  ５０ｍＭ、ＮａＣｌ  １２０ｍＭ、ＫＣｌ  ５ｍＭ、ＣａＣｌ2  ２ｍＭ、ＭｇＣｌ2  ２ｍＭ、キノリノール１０μＭ、アスコルビン酸０．１％及びＢＳＡ０．１％でｐＨ７．４）中に、細胞約１０6個／試験バッチ２５０μｌの濃度に懸濁させ、３０℃で125Ｉスルピリド（Ｉｏｄｓｕｌｐｉｒｉｄ）０．１ｎＭと共に試験物質の存在及び不在でインキュベートした。非特異性結合を、スピペロン（Ｓｐｉｐｅｒｏｎ）１０-6Ｍで測定した。
６０分後、遊離及び結合した放射性リガンドをスカトロン細胞捕集器（Ｓｋａｔｒｏｎ−Ｚｅｌｌｓａｍｍｌｅｒ）（Ｓｋａｔｒｏｎ、Ｌｉｅｒ、ノルウエー国）でＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ、英国）での濾過により分離し、フィルターを氷冷トリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７）で洗浄した。フィルター上に集められた放射能を、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて定量した。
Ｋｉ値の決定は、プログラムＬＩＧＡＮＤを用い非線形回帰分析により行った。
２）Ｄ2結合試験
細胞培養
安定に発現したヒトドーパミンＤ２Ａレセプターを有するＨＥＫ−２９３細胞を、グルタマックス（Ｇｌｕｔａｍａｘ）ＩTM及びＨＥＰＥＳ２５ｍＭを有し、胎児子牛血清アルブミン１０％を含有するＲＰＭＩ−１６４０中で培養した。すべての培地は、ペニシリン１００単位／ｍｌ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを含有していた。細胞は、３７℃でＣＯ2５％を有する湿潤雰囲気中に保持した。
結合研究のための細胞調製は、室温で３〜５分間トリプシン処理（トリプシン溶液０．０５％）により行った。その後、細胞を２５０ｇで１０分遠心分離し、４℃で３０分溶解緩衝液（トリスＨＣｌ  ５ｍＭ、グリセロール１０％、ｐＨ７．４）で処理した。２５０ｇで１０分間の遠心分離後、残留物を−２０℃で使用時まで保存した。
レセプター結合試験
１）125Ｉ−スピペロン（Ｓｐｉｐｅｒｏｎ）（８１ＴＢｑ／ｍモル、Ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ、Ｄｒｅｉｅｉｃｈ）を有する“低親和力状態”のドーパミンＤ2レセプター
バッチ（１ｍｌ）は、インキュベーション緩衝液（トリス５０ｍＭ、Ｎａｃｌ  １２０ｍＭ、ＫＣｌ  ５ｍＭ、ＭｇＣｌ2  ２ｍＭ及びＣａＣｌ2  ２ｍＭ、ＨＣｌでｐＨ７．４）中の細胞１×１０5個及び125Ｉスピペロン（Ｓｐｉｐｅｒｏｎ）（完全結合）０．１ｎＭ又は付加的にハロペリドール（Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）（非特異的結合）１μＭ又は試験物質から構成されている。
２５℃で６０分のインキュベーションを行った後、バッチをスカトロン細胞捕集器（Ｓｋａｔｒｏｎ−Ｚｅｌｌｓａｍｍｌｅｒ）（Ｚｉｎｓｓｅｒ社、フランクフルト）でＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ、英国）により濾過し、濾液を氷冷トリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）５０ｍＭで洗浄した。フィルター上に集められた放射能を、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて定量した。
評価はａ）におけるように行った。
Ｋｉ値の測定は、プログラムＬＩＧＡＮＤを用い非線形回帰分析によるか又はＩＣ50値をチエン（Ｃｈｅｎｇ）及びプラソフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ）の式を用いて換算することにより行った。
これらの試験において、本発明による化合物はＤ3レセプターに非常に良好な親和力及びＤ3レセプターに対し高い選択性を示す。
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