(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ’）
【化１】
0004279137.tif 000015
［式中、Ｒ1は水素原子またはＣ1-6アルキルを示し、
Ｒ2は−ＣＯ−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−Ｒ5（式中、Ｒ4は水素原子またはＣ1-4アルキルを示し、Ｒ5はＣ4-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、アリールまたは芳香族複素環を示す）、−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6（式中、Ｒ6はＣ1-8アルキルを示す）、−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ7（式中、Ｒ7はＣ1-8アルキルまたはＣ1-8アルコキシを示す）、−Ｎ（Ｒ8）−ＣＯ−Ｒ9（式中、Ｒ8は水素原子またはＣ1-4アルキルを示し、Ｒ9はＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アリールまたはアリールＣ1-3アルコキシを示す）またはアリールを示し、Ｒ3は水素原子またはＣ1-4アルキルを示し、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、Ｒ２０は置換されていてもよいフェニルを示し、ｎは１−４の整数を示す］で表される新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化２】
0004279137.tif 000016
［式中、Ｒ1は水素原子またはＣ1-6アルキルを示し、
Ｒ2は−ＣＯ−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−Ｒ5（式中、Ｒ4は水素原子またはＣ1-4アルキルを示し、Ｒ5はＣ4-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、アリールまたは芳香族複素環を示す）、−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6（式中、Ｒ6はＣ1-8アルキルを示す）、−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ7（式中、Ｒ7はＣ1-8アルキルまたはＣ1-8アルコキシを示す）、−Ｎ（Ｒ8）−ＣＯ−Ｒ9（式中、Ｒ8は水素原子またはＣ1-4アルキルを示し、Ｒ9はＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アリールまたはアリールＣ1-3アルコキシを示す）またはアリールを示し、Ｒ3は水素原子またはＣ1-4アルキルを示し、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、ｎは１−４の整数を示す］で表される新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ3が水素原子またはメチルであり、Ｘが酸素原子であり、ｎが２である請求項２記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ2が−ＣＯ−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−Ｒ5（式中、Ｒ4は水素原子またはＣ1-4アルキルを示し、Ｒ5はＣ4-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはアリールを示す）である請求項３記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ2が−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6（式中、Ｒ6はＣ1-8アルキルを示す）である請求項３記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中、Ｒ2が−ＣＯ−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ4）−Ｒ5（式中、Ｒ4は水素原子を示し、Ｒ5はＣ4-8アルキルまたはＣ2-8アルケニルを示す）である請求項４記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）の誘導体が、次の(1)−(12)のいずれかである請求項２記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
(1) ２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(2) ２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(3) ７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２，４−オクタジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(4) ２−（２−ヘキシノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(5) ２−シンナモイル−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(6) ７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２−オキソ−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(7) ２−エトキシオキサリル−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(8) ７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２−オクテノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(9) ２−ベンゾイルアミノ−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(10) ２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(11) ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、および
(12) ７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３ＲＳ）−カルボン酸。
【請求項８】
請求項２−７のいずれかに記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
抗高血糖剤、抗高脂血症剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、耐糖能不全改善剤、抗動脈硬化症剤、抗肥満症剤およびＸ症候群の予防・治療剤からなる群より選ばれる請求項２−７のいずれかに記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬。
【請求項１０】
一般式（Ｉ’）の誘導体が、次の(13)−(29)のいずれかである請求項１記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
(13) ７−｛２−［２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(14) ２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(15) ７−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(16) ２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(17) ２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(18) ７−｛２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(19) ７−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(20) ７−｛２−［２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(21) ２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(22) ２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（ｏ−トリル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(23) ７−｛２−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(24) ２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(25) ７−｛２−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(26) ２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(27) ７−｛２−［２−（４−アミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
(28) ７−｛２−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、および
(29) ２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸。
【請求項１１】
請求項１または１０のいずれかに記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
抗高血糖剤、抗高脂血症剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、耐糖能不全改善剤、抗動脈硬化症剤、抗肥満症剤およびＸ症候群の予防・治療剤からなる群より選ばれる請求項１または１０のいずれかに記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用およびＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体）活性化作用を有する新規複素環誘導体およびその医薬上許容される塩に関する。また、本発明は、上記新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物に関する。さらに、本発明は、上記新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる抗高血糖剤、抗高脂血症剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、耐糖能不全改善剤、抗動脈硬化症剤、抗肥満症剤、抗炎症剤、ＰＰＡＲ媒介疾患の予防・治療剤およびＸ症候群の予防・治療剤に関する。
技術背景
糖尿病の治療剤としては、腸管からの糖吸収および肝からの糖放出の抑制作用を主作用とするビグアナイド系化合物、インスリン分泌促進作用を主作用とするスルホニルウレア系化合物およびインスリンなどが用いられてきた。しかしながら、ビグアナイド系化合物は、乳酸アシドーシスを引き起こし、スルホニルウレア系化合物は、強力な血糖低下作用のため、しばしば重篤な低血糖を引き起こすなど、使用にあたっては充分な注意が必要である。近年、これらの欠点のない糖尿病治療剤の研究・開発が盛んに行われ、インスリン抵抗性改善作用を有する種々の化合物が見出されてきている。
インスリン抵抗性は、インスリン分泌低下と共に、インスリン非依存型抵抗性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の成因の一つとして重要な役割を果たしている。このインスリン抵抗性を改善する薬剤としては、種々のチアゾリジン系化合物が知られている。これらの化合物としては、例えば、５−［４−［（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）メトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン（一般名：トログリタゾン）が特公平２−３１０７９号公報（米国特許４５７２９１２号、ＥＰ０１３９４２１Ｂ１）に、５−［［４−［２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（一般名：ピオグリタゾン）が特公平５−６６９５６号公報（米国特許４６８７７７７号、ＥＰ０１９３２５６Ｂ１）に、５−［［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（一般名：ロジグリタゾン）が特開平１−１３１１６９号公報（米国特許５００２９５３号、ＥＰ０３０６２２８Ｂ１）に記載されている。しかし、これらのインスリン抵抗性を改善する薬剤も、肝障害、体液貯留、浮腫、心肥大、肥満などの副作用を引き起こす場合があり、さらにＮＩＤＤＭに有効で且つ安全性の高いインスリン抵抗性改善剤の開発が望まれている。
発明の開示
本発明の目的は、これまでとは全く異なった構造を有し、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用およびＰＰＡＲ活性化作用を有し且つ安全性の高い化合物を提供することにより、抗高血糖剤、抗高脂血症剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、耐糖能不全改善剤、抗動脈硬化症剤、抗肥満症剤、抗炎症剤、ＰＰＡＲ媒介疾患の予防・治療剤およびＸ症候群の予防・治療剤に多様性を持たせ、選択範囲を広げることである。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、新規な構造を有する一般式（Ｉ’）
0004279137.tif 000002
［式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキルを示し、
Ｒ２は−ＣＯ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ５はＣ４−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたは芳香族複素環を示す）、−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６はＣ１−８アルキルを示す）、−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７はＣ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシを示す）、−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｒ９（式中、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ９はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールまたはアリールＣ１−３アルコキシを示す）またはアリールを示し、Ｒ３は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、Ｒ２０は置換されていてもよいフェニルを示し、ｎは１−４の整数を示す］で表される新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩が、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用およびＰＰＡＲ活性化作用を示し且つ高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）  一般式（Ｉ’）
0004279137.tif 000003
［式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキルを示し、
Ｒ２は−ＣＯ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ５はＣ４−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたは芳香族複素環を示す）、−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６はＣ１−８アルキルを示す）、−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７はＣ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシを示す）、−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｒ９（式中、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ９はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールまたはアリールＣ１−３アルコキシを示す）またはアリールを示し、Ｒ３は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、Ｒ２０は置換されていてもよいフェニルを示し、ｎは１−４の整数を示す］で表される新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
（２）  一般式（Ｉ）
0004279137.tif 000004
［式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキルを示し、
Ｒ２は−ＣＯ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ５はＣ４−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたは芳香族複素環を示す）、−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６はＣ１−８アルキルを示す）、−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７はＣ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシを示す）、−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｒ９（式中、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ９はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールまたはアリールＣ１−３アルコキシを示す）またはアリールを示し、Ｒ３は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、ｎは１−４の整数を示す］で表される新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
（３）  一般式（Ｉ）中、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ３が水素原子またはメチルであり、Ｘが酸素原子であり、ｎが２である上記（２）記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
（４）  一般式（Ｉ）中、Ｒ２が−ＣＯ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ５はＣ４−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはアリールを示す）である上記（３）記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
（５）  一般式（Ｉ）中、Ｒ２が−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６はＣ１−８アルキルを示す）である上記（３）記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
（６）  一般式（Ｉ）中、Ｒ２が−ＣＯ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素原子を示し、Ｒ５はＣ４−８アルキルまたはＣ２−８アルケニルを示す）である上記（４）記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
（７）  一般式（Ｉ）の誘導体が、次の［１］−［１２］のいずれかである上記（２）の複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
［１］２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［２］２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［３］７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２，４−オクタジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［４］２−（２−ヘキシノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［５］２−シンナモイル−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［６］７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２−オキソ−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［７］２−エトキシオキサリル−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［８］７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２−オクテノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［９］２−ベンゾイルアミノ−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［１０］２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［１１］２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、および
［１２］７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３ＲＳ）−カルボン酸。
（８）  上記（２）−（７）のいずれかの新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物。
（９）  抗高血糖剤、抗高脂血症剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、耐糖能不全改善剤、抗動脈硬化症剤、抗肥満症剤、抗炎症剤、ＰＰＡＲ媒介疾患の予防・治療剤およびＸ症候群の予防・治療剤からなる群より選ばれる上記（２）−（７）のいずれかの新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬。
（１０）  一般式（Ｉ’）の誘導体が、次の［１３］−［２９］のいずれかである上記（１）記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
［１３］７−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［１４］２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［１５］７−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［１６］２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［１７］２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［１８］７−｛２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［１９］７−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［２０］７−｛２−［２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［２１］２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［２２］２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（ｏ−トリル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［２３］７−｛２−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［２４］２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［２５］７−｛２−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［２６］２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［２７］７−｛２−［２−（４−アミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
［２８］７−｛２−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、および
［２９］２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸。
（１１）  上記（１）または（１０）のいずれかに記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物。
（１２）  抗高血糖剤、抗高脂血症剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、耐糖能不全改善剤、抗動脈硬化症剤、抗肥満症剤、抗炎症剤、ＰＰＡＲ媒介疾患の予防・治療剤およびＸ症候群の予防・治療剤からなる群より選ばれる上記（１）または（１０）のいずれかに記載の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬。
に関する。
発明の詳細な説明
本明細書中に用いられている各記号について、以下に説明する。
Ｒ２０における置換基としては、フッ素原子で置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ハロゲン、水酸基、アミノ、ニトロが例示される。
前記フッ素原子で置換されていてもよいアルキルとしては、炭素数１−６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルが好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチルなどが挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルである。
前記アルコキシとしては、Ｃ１−４アルコキシまたはアリールＣ１−４アルコキシが好ましい。Ｃ１−４アルコキシとは、炭素数１−４の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシであり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよい。アリールＣ１−４アルコキシとは、フェニル、ナフチル等をアリール部とし、アルキル部が炭素数１−４の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシであり、例えばベンジルオキシ、１−ナフチルメトキシ、２−ナフチルメトキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、１−ナフチルエトキシ、２−ナフチルエトキシ、２−（１−ナフチル）エトキシ、３−フェニルプロポキシ、３−（１−ナフチル）プロポキシなどが挙げられ、より好ましくはベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシである。
前記ハロゲンとしてはフッ素、塩素、ヨウ素などが挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素である。
前記アミノは第一級、第二級、第三級のいずれでもよく、アミノが第二級または第三級である場合は、末端のアルキルは炭素数１−４の直鎖状または分岐鎖状のアルキルが好ましく、アミノとしては、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２がより好ましい。
Ｒ２０における置換基の数は、０−４個が例示され、好ましくは０−３個である。ここで、置換基の数が０とは、Ｒ２０が無置換のフェニルであることを意味する。
特に好ましいＲ２０には、フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル等が挙げられる。
Ｒ３、Ｒ４およびＲ８におけるＣ１−４アルキルとしては、炭素数１−４の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
Ｒ１におけるＣ１−６アルキルとしては、炭素数１−６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９におけるＣ１−８アルキルとしては、炭素数１−８の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルである。
Ｒ５におけるＣ４−８アルキルとしては、炭素数４−８の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、例えばブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられ、好ましくは、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルである。
Ｒ５におけるＣ２−８アルケニルとしては、炭素数２−８の直鎖状または分岐鎖状のアルケニルであり、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニルなどが挙げられ、好ましくは、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニルである。
Ｒ２、Ｒ５およびＲ９におけるアリールとしては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。
Ｒ５における芳香族複素環としては、好ましくは、酸素原子、窒素原子およびイオウ原子からなる群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する単環式複素環および縮合複素環が挙げられる。本発明における縮合複素環は２環系であり、両環にヘテロ原子を有する場合も包含する。好ましい単環式複素環としては、５または６員環が挙げられる。好ましい縮合複素環を構成する複素環としては５または６員環の複素環が挙げられ、好ましい縮合複素環を構成するヘテロ原子を有さない環としては５または６員環が挙げられる。芳香族複素環としては、例えばフリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルなどの単環式複素環；インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル、ナフチリジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジルなどの縮合複素環が挙げられ、好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリルである。
Ｒ９におけるアリールＣ１−３アルコキシとしては、例えばアリール部が好ましくはフェニル、ナフチルなどであり、アルキル部が炭素数１−３の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシであるアリールＣ１−３アルコキシが挙げられ、例えばベンジルオキシ、１−ナフチルメトキシ、２−ナフチルメトキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、１−ナフチルエトキシ、２−ナフチルエトキシ、２−（１−ナフチル）エトキシ、３−フェニルプロポキシ、３−（１−ナフチル）プロポキシなどが挙げられ、好ましくはベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシである。
Ｒ７およびＲ９におけるＣ１−８アルコキシとしては、好ましくは炭素数１−８の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなどが挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシである。
Ｒ１は好ましくは水素原子である。
好ましいＲ２としては、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ５はＣ４−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはアリールを示す）および−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６はＣ１−８アルキルを示す）が挙げられる。より好ましいＲ２としては、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素原子を示し、Ｒ５はＣ４−８アルキルまたはＣ２−８アルケニルを示す）が挙げられる。
Ｒ３は好ましくは水素原子またはメチルである。
Ｘは好ましくは酸素原子である。
ｎは好ましくは２である。
一般式（Ｉ）の新規複素環誘導体またはその医薬上許容される塩の好適な具体例としては、
（１）２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（２）２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（３）７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２，４−オクタジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（４）２−（２−ヘキシノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（５）２−シンナモイル−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（６）７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２−オキソ−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（７）２−エトキシオキサリル−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（８）７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２−オクテノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（９）２−ベンゾイルアミノ−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（１０）２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（１１）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（１２）７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３ＲＳ）−カルボン酸、
（１３）７−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（１４）２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（１５）７−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（１６）２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（１７）２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（１８）７−｛２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（１９）７−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（２０）７−｛２−［２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（２１）２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（２２）２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（ｏ−トリル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（２３）７−｛２−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（２４）２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（２５）７−｛２−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（２６）２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（２７）７−｛２−［２−（４−アミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、
（２８）７−｛２−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、および
（２９）２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、並びにこれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
尚、複素環誘導体（Ｉ’）は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環の３位の炭素が不斉炭素であるため立体異性体が存在する。最も好ましい立体配置は下記式（Ｉａ）
0004279137.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２０、Ｘおよびｎは前記と同意義である）で表される。
さらに、一般式（Ｉ’）中、Ｒ２が−ＣＯ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義である）の場合、二重結合部において立体異性体（シス体およびトランス体、またはＺ体およびＥ体）が存在するが、両異性体とも本発明に包含される。
複素環誘導体（Ｉ’）は、医薬上許容される塩を形成していてもよい。複素環誘導体（Ｉ’）が、塩基性の基を有する場合は酸付加塩を形成することができるが、かかる酸付加塩を形成するための酸としては、塩基性部分と塩を形成し得、かつ医薬上許容される酸であれば特に制限はない。かかる酸としては塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
また、複素環誘導体（Ｉ’）がカルボキシル基などの酸性の基を有する場合は、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、有機塩基塩（例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩など）などを形成することができる。
本発明の複素環誘導体（Ｉ’）およびその医薬上許容される塩は、以下の製法のいずれかの方法により製造することができる。
（製法１）
0004279137.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２０、Ｘおよびｎは前記と同意義であり、Ｙはヒドロキシ、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）またはアルカンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオキシ（例えば、フェニルスルホニルオキシおよびトリルスルホニルオキシなど）の脱離基を示す。〕
製法１は、一般式（ＩＩ）を有する化合物（化合物（ＩＩ））と一般式（ＩＩＩ）を有する化合物（化合物（ＩＩＩ））とを反応させることによって一般式（Ｉ’）を有する化合物（化合物（Ｉ’））を製造する方法である。
製法１−ａ：Ｙがヒドロキシ基である場合、製法１は、光延反応（「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｂｙ  Ｆｉｅｓｅｒ＆Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌ．６，６４５）などで例示されるような脱水反応に付すことによって行われる。反応は通常、溶媒の存在下でアゾ化合物類とホスフィン類とを用いることによって行なわれる。アゾ化合物類としては、例えばアゾジカルボン酸ジＣ１−４アルキル（例えば、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなど）、アゾジカルボキサミド（例えば、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなど）などが用いられる。ホスフィン類としては、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）、トリ（Ｃ１−８アルキル）ホスフィン（例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｎ−ヘキシルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィンなど）などが用いられる。
製法１−ａにおいて使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法１−ａにおける化合物（ＩＩ）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１−５モル、好ましくは１−３モルであり、アゾ化合物類とホスフィン類の使用量は、それぞれ、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１−３モル、好ましくは１−１．５モルである。
製法１−ａにおける反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から５０℃で、３０分から１０数時間である。
製法１−ｂ：Ｙがハロゲン原子またはアルカンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオキシ（例えば、フェニルスルホニルオキシ、トリルスルホニルオキシなど）などの脱離基である場合、製法１−ｂは、製法１−ａと同様の溶媒中、塩基の存在下で行われる。
製法１−ｂにおいて使用される塩基としては特に限定はなく、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ金属塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、水素化金属化合物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）などの無機塩基；アルカリ金属アルコラート（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などの有機塩基が挙げられる。
製法１−ｂにおける化合物（ＩＩ）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１−５モル、好ましくは１−３モルであり、塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１−５モル、好ましくは１−３モルである。
また、製法１−ｂにおいては、溶媒中、塩基の存在下、触媒を用いることもできる。好適な溶媒はトルエンであり、触媒としては、例えば、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミドなどの四級アンモニウム塩、またはトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンが挙げられる。好ましくは、テトラエチルアンモニウムフルオリドまたはトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンである。触媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常０．１−１モル、好ましくは０．１−０．５モルである。
製法１−ｂにおける反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から１５０℃で、３０分から１０数時間である。
製法１−ｂにおいては、化合物（ＩＩＩ）のＲ１はＣ１−６アルキル基である場合が好ましく、この場合、Ｒ１がＣ１−６アルキル基である化合物（Ｉ’）が得られるが、自体公知の方法により加水分解し、Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉ’）に導くことができる。
尚、化合物（ＩＩＩ）は以下のいずれかの方法により製造することができる。
（製法−ａ）：
一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ２が−ＣＯ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義である）、−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は前記と同意義である）または−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７は前記と同意義である）である一般式（ＩＩＩｂ）を有する化合物（化合物（ＩＩＩｂ））を製造する場合。
0004279137.tif 000007
〔式中、Ｒ１は前記と同意義、Ｒ１０は−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義である）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は前記と同意義である）、−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７は前記と同意義である）を示し、Ｒ１１は水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。〕
Ｒ１１におけるヒドロキシ保護基としては、例えばメチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、アリルエーテル、メトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ｐ−ブロモフェナシルエーテル、トリメチルシリルエーテルなどのエーテルおよびアセタール類、ホルミル、アセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンゾイル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのエステル類が挙げられる。
製法−ａにおいて、化合物（ＩＶ）は遊離酸の形態だけでなく、塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）や反応性誘導体（例えば、酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド；酸無水物；ジアルキルリン酸などの置換リン酸、モノエチル炭酸などのアルキル炭酸などとの混合酸無水物；イミダゾールなどとのアミドである活性アミド；シアノメチルエステル、４−ニトロフェニルエステルなどのエステル）などとして当該反応に供される。
また、製法−ａにおいて、化合物（ＩＶ）を遊離酸または塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましく、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類；１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドなどのカルボジイミド化合物；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールなどのアゾライド化合物などの脱水剤などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は化合物（ＩＶ）の反応性誘導体を経て反応が進行すると考えられる。
製法−ａにおいて、化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＶ）の反応は、通常不活性溶媒中で行われる。該溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水など、またはこれらの混合物などが挙げられる。また、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなどの塩基を使用することができる。該塩基を使用する場合、化合物（ＩＩＩａ）１モルに対し、通常１−５モル、好ましくは１−３モルの量を用いればよい。
製法−ａにおいて、化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩａ）１モルに対し、通常１−５モル、好ましくは１−３モルである。
製法−ａの化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＶ）との反応における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なり、通常、−３０から１５０℃で、３０分から１０数時間である。
製法−ａにおいては、化合物（ＩＩＩａ）のＲ１１はヒドロキシ保護基である場合が好ましく、この場合、Ｒ１１がヒドロキシ保護基である化合物（ＩＩＩｂ）が得られるが、自体公知の方法により脱離し、Ｒ１１が水素原子である化合物（ＩＩＩｂ）に導くことができる。
（製法−ｂ−１）：
一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｒ９（式中、Ｒ８は前記と同意義であり、Ｒ９はＣ１−８アルキルまたはアリールを示す）である一般式（ＩＩＩｄ）を有する化合物（化合物（ＩＩＩｄ））を製造する場合。
0004279137.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ１１は前記と同意義、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、アリールを示す。）
製法−ｂ−１は、化合物（ＩＩＩａ）の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン骨格の２位にアミノ基を導入し、一般式（ＩＩＩｃ）を有する化合物（化合物（ＩＩＩｃ））を得、化合物（ＩＩＩｃ）に一般式（Ｖ）を有する化合物（化合物（Ｖ））を反応させ、一般式（ＩＩＩｄ）を有する化合物（化合物（ＩＩＩｄ））を製造する方法である。
化合物（ＩＩＩｃ）は、化合物（ＩＩＩａ）にクロラミン、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸、ｏ−スルホニルまたはｏ−アシルヒドロキシルアミンなどを作用させるか、または化合物（ＩＩＩａ）のＮ−ニトロソ体を還元するなどの自体公知の方法にて製造できる。
製法−ｂ−１において、化合物（ＩＩＩｃ）と化合物（Ｖ）の反応は、製法−ａにおける化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＶ）との反応と同様の反応形態および反応条件で行うことができる。
（製法−ｂ−２）：
一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｒ９（式中、Ｒ８は前記と同意義であり、Ｒ９はＣ１−８アルコキシまたはアリールＣ１−３アルコキシを示す）である一般式（ＩＩＩｅ）を有する化合物（化合物（ＩＩＩｅ））を製造する場合。
0004279137.tif 000009
〔式中、Ｒ１およびＲ１１は前記と同意義、Ｒ１３はＣ１−８アルコキシ、アリールＣ１−３アルコキシ、Ｚはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を示す。〕
製法−ｂ−２は、化合物（ＩＩＩｃ）に一般式（ＶＩ）を有する化合物（化合物（ＶＩ））を反応させ、一般式（ＩＩＩｅ）を有する化合物（化合物（ＩＩＩｅ））を製造する方法である。
製法−ｂ−２における、化合物（ＩＩＩｃ）と化合物（ＶＩ）との反応は、反応を阻害しない溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。該溶媒としては、例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法−ｂ−２において、使用される塩基としては特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属塩などの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属化合物またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。該塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩｃ）１モルに対して、通常１−５モル、好ましくは１−３モルである。製法−ｂ−２における化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩｃ）１モルに対して、通常１−５モル、好ましくは１−３モルである。
製法−ｂ−２の化合物（ＩＩＩｃ）と化合物（ＶＩ）との反応における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なり、通常、−３０から１５０℃で、３０分から１０数時間である。
製法−ｂ−１および製法−ｂ−２においては、化合物（ＩＩＩａ）および化合物（ＩＩＩｃ）のＲ１１はヒドロキシ保護基である場合が好ましく、この場合、Ｒ１１がヒドロキシ保護基である化合物（ＩＩＩｄ）および化合物（ＩＩＩｅ）が得られるが、自体公知の方法により脱離し、Ｒ１１が水素原子である化合物（ＩＩＩｄ）および化合物（ＩＩＩｅ）に導くことができる。
（製法２）
0004279137.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２０、Ｘおよびｎは前記と同意義であり、Ｒ２ａはアミノ保護基を示し、Ｒ１４は−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義である）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は前記と同意義である）、−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７は前記と同意義である）を示す。〕
Ｒ２ａにおけるアミノ保護基としては、例えばホルミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリメチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（以下、Ｂｏｃともいう）、トリチルなどが挙げられる。
製法２は、一般式（Ｉｂ）を有する化合物（化合物（Ｉｂ））のアミノ保護基を自体公知の方法にて脱離し、一般式（Ｉｃ）を有する化合物（化合物（Ｉｃ））を得、化合物（Ｉｃ）に一般式（ＶＩＩ）を有する化合物（化合物（ＶＩＩ））を反応させ、一般式（Ｉｄ）を有する化合物（化合物（Ｉｄ））を製造する方法である。尚、化合物（Ｉｂ）は製法１における化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応と同様の反応形態および反応条件で、化合物（ＩＩ）と一般式（ＩＩＩｆ）を有する化合物（化合物（ＩＩＩｆ））とを反応させることにより製造することができる。
製法２において、化合物（ＶＩＩ）は遊離酸の形態だけでなく、塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジンなどとの塩）や反応性誘導体（例えば、酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド；酸無水物；ジアルキルリン酸などの置換リン酸、モノエチル炭酸などのアルキル炭酸などとの混合酸無水物；イミダゾールなどとのアミドである活性アミド；シアノメチルエステル、４−ニトロフェニルエステルなどのエステル）などとして当該反応に供される。
また、製法２において、化合物（ＶＩＩ）を遊離酸または塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましく、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類；１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドなどのカルボジイミド化合物；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールなどのアゾライド化合物などの脱水剤などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は化合物（ＶＩＩ）の反応性誘導体を経て反応が進行すると考えられる。
製法２において、化合物（Ｉｃ）と化合物（ＶＩＩ）の反応は、通常不活性溶媒中で行われる。該溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水など、またはこれらの混合物などが挙げられる。また、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなどの塩基を使用することができる。該塩基を使用する場合、化合物（Ｉｃ）１モルに対し、通常１−５モル、好ましくは１−３モルの量を用いればよい。
製法２において、化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉｃ）１モルに対し、通常１−５モル、好ましくは１−３モルである。
製法２の化合物（Ｉｃ）と化合物（ＶＩＩ）との反応における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なり、通常、−３０から１５０℃で、３０分から１０数時間である。
（製法３）
0004279137.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２０、Ｘおよびｎは前記と同意義であり、Ｒ１５はＣ１−８アルキルまたはアリールを示す。）
製法３は、化合物（Ｉｃ）の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン骨格の２位にアミノ基を導入し、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物（化合物（ＶＩＩＩ））を得、化合物（ＶＩＩＩ）に一般式（ＩＸ）を有する化合物（化合物（ＩＸ））を反応させ、一般式（Ｉｅ）を有する化合物（化合物（Ｉｅ））を製造する方法である。
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（Ｉｃ）にクロラミン、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸、ｏ−スルホニルまたはｏ−アシルヒドロキシルアミンなどを作用させるか、または化合物（Ｉｃ）のＮ−ニトロソ体を還元するなどの自体公知の方法にて製造できる。
製法３において、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）の反応は、製法２における化合物（Ｉｃ）と化合物（ＶＩＩ）との反応と同様の反応形態および反応条件で行うことができる。
（製法４）
0004279137.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２０、Ｘおよびｎは前記と同意義であり、Ｒ１６はＣ１−８アルコキシまたはアリールＣ１−３アルコキシを示し、Ｚはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を示す。〕
製法４は、化合物（ＶＩＩＩ）に一般式（Ｘ）を有する化合物（化合物（Ｘ））を反応させ、一般式（Ｉｆ）を有する化合物（化合物（Ｉｆ））を製造する方法である。
製法４における、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｘ）との反応は、反応を阻害しない溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。該溶媒としては、例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法４において、使用される塩基としては特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属塩などの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属化合物またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。該塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常１−５モル、好ましくは１−３モルである。製法４における化合物（Ｘ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常１−５モル、好ましくは１−３モルである。
製法４の化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｘ）との反応における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なり、通常、−３０から１５０℃で、３０分から１０数時間である。
上記製法１−４で得られた複素環誘導体（Ｉ’）は、常法により単離することができ、必要に応じて常法、例えば、再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
複素環誘導体（Ｉ’）は、自体既知の方法によって、その医薬上許容される塩にすることができる。
本発明の複素環誘導体（Ｉ’）またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物には、添加剤などを配合することができる。添加剤としては、例えば賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）などが挙げられる。
上記諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップなどの経口投与用、または注射剤、座剤などの非経口投与用の製剤とすることができる。
複素環誘導体（Ｉ’）またはその医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その他の要因によって異なるが、例えば糖尿病、糖尿病合併症または高脂血症の患者に対して、成人に経口投与する場合、１回量１−５００ｍｇ程度を１日１−３回程度与える。
本発明の複素環誘導体（Ｉ’）またはその医薬上許容される塩は、哺乳動物（ヒト、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターなど）に対して、優れた血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用およびＰＰＡＲ活性化作用を示し、抗高血糖剤、抗高脂血症剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、耐糖能不全改善剤、抗動脈硬化症剤、抗肥満症剤、抗炎症剤、ＰＰＡＲ媒介疾患の予防・治療剤およびＸ症候群の予防・治療剤として有用である。即ち、本発明の複素環誘導体（Ｉ’）またはその医薬上許容される塩は、糖尿病、糖尿病の合併症、高脂血症、動脈硬化症、高血糖症、インスリン抵抗性耐糖能不全に起因する疾病、インスリン抵抗性に起因する疾病、肥満症、炎症、ＰＰＡＲ媒介疾患およびＸ症候群の予防および治療に有用である。
次に実施例および参考例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例
実施例１
２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
２−（２−ヘプテノイル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル２００ｍｇおよび２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール  メタンスルホン酸エステル３５５ｍｇをトルエン６ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２６０ｍｇおよびテトラエチルアンモニウムフルオリドハイドレート４０ｍｇを加え、８０℃で１０時間撹拌した。反応液を、酢酸エチル３０ｍｌを加え、水３０ｍｌ次いで飽和食塩水２０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物２５０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７４０，１６６１，１６２２，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９２（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５０−５．６０（３Ｈ，ｍ），６．００−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．６０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．１０（２Ｈ，ｍ）．
実施例２
２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
実施例１の化合物０．４０ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液９．５ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．４ｍｌを加え、５０℃で３０分間撹拌した。１０％クエン酸水にて酸性とし、溶液を減圧下濃縮した。析出する結晶をろ取し、表題化合物０．３６ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４０，１６５３，１６１２，１５５３，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．００−２．５０（２Ｈ，ｂｒ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．９０−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．５０−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．５５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７０−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．８０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３
２−シンナモイル−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
（１）  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル３．０ｇおよび２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール  メタンスルホン酸エステル４．１２ｇをトルエン９０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４．０ｇおよびテトラエチルアンモニウムフルオリドハイドレート１．５ｇを加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を、水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下トルエンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル４．４９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４６，１．５０（９Ｈ，ｓ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５０，４．６０（２Ｈ，ｓ，ｓ），４．７０−４．９０，５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ，ｍ），６．６０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．９０−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
（２）  （１）の化合物１４．０ｇをぎ酸４２ｍｌに溶解し、氷冷下８．７８Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液１０．７ｍｌを加え、室温で２０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル３００ｍｌおよび水５００ｍｌを加え、重曹で中和後、二層を分離した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水５００ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル９．４ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３５６０，１７４４，１６４３，１６１２，１５７８，１５５３，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．９２（１Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８５−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
（３）  （２）の化合物０．４ｇを塩化メチレン４ｍｌに溶解し、桂皮酸０．２ｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．２９ｇを加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル３０ｍｌを加え、１０％クエン酸水１５ｍｌ、飽和食塩水１５ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−シンナモイル−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル０．４９ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７８８，１７３４，１６３９，１６１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．００−３．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６０−５．６５（３Ｈ，ｍ），６．６０−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−８．７５（８Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５−８．１０（２Ｈ，ｍ），１２．２０−１３．００（１Ｈ，ｂｒ）．
（４）  （３）の化合物０．４７ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液１１ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．５９ｍｌを加え、５０℃で３０分間撹拌した。１０％クエン酸水にて酸性とし、溶液を減圧下濃縮した。析出する結晶をろ取し、表題化合物０．４５ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４０，１６４１，１６１２，１５７８，１５５３，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７５−３．２５（２Ｈ，ｂｒ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４０−５．６０（３Ｈ，ｍ），６．７０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−８．１０（１２Ｈ，ｍ），１２．２０−１３．００（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４
７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
（１）  ７−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル８１ｍｇをトルエン２ｍｌに溶解し、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール  メタンスルホン酸エステル１１５ｍｇ、炭酸カリウム１１２ｍｇ、テトラエチルアンモニウムフルオリドハイドレート２１ｍｇを加え、８０℃にて１２時間撹拌した。反応液に水１０ｍｌを加え、酢酸エチル２０ｍｌにて抽出し、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル８７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．６−７．６（１１Ｈ，ｍ），７．８−８．１（２Ｈ，ｍ）．
（２）  （１）の化合物８７ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液２ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液０．５４ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌した。１０％クエン酸水にて酸性とし、溶液を減圧下濃縮した。析出する結晶をろ取し、表題化合物６５ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７１７，１５９９，１５０４，１４６０，１３７７，７５０，７１８，６９１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６−７．６（１１Ｈ，ｍ），７．８−８．１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１−４に準じて以下の化合物を合成した。
実施例５
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７４０，１６５３，１６２６，１６０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５０−５．６０（３Ｈ，ｍ），５．９５−６．５５（３Ｈ，ｍ），６．６０−６．８５（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
実施例６
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７３８，１６５１，１６１６，１５４５，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７５−３．２５（２Ｈ，ｂｒ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３５−５．３０（３Ｈ，ｍ），６．００−６．７０（３Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．０５（２Ｈ，ｍ），１２．２０−１３．３０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例７
７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２，４−オクタジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７３９，１６４７，１６１６，１５７６，１５５３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．２０（２Ｈ，ｂｒ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４０−５．３０（３Ｈ，ｍ），６．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７５−８．０５（２Ｈ，ｍ）．
実施例８
２−（２−ヘキシノイル）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；２２３５，１７３２，１６３４，１５８３，１５５３，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９５，１．００（３Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．３０（４Ｈ，ｂｒ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４０−５．３０（３Ｈ，ｍ），６．６０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．０５（２Ｈ，ｍ），１２．２０−１３．００（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例９
７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２−オキソ−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４３，１７１９，１６２３，１６０５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．０１，１．０６（３Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４０−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．６５−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７０−８．００（２Ｈ，ｍ）．
実施例１０
２−エトキシオキサリル−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７３８，１６６１，１６１４，１５８７，１５５３，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２８，１．３６（３Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．９５−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．３７，４．４５（２Ｈ，ｑ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６０−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．４０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７０−８．０５（３Ｈ，ｍ）．
実施例１１
７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２−オクテノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４０，１６５３，１６１２，１５５３，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８９（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１０−１．７５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．５０（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．９５−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．５０−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．３５−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），６．５５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７０−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．４０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１２
２−ベンゾイルアミノ−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
（１）  実施例３の（２）の化合物５ｇを６Ｍ塩酸２０ｍｌおよびメタノール１５ｍｌの混液に溶解後、氷冷下亜硝酸ナトリウム２．２ｇを分割添加し、その後室温にて１５時間撹拌した。水３００ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた結晶性残渣にイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ニトロソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステルの結晶３．１７ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４２，１６３９，１６１２，１５５３，１５０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５０，５．０８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），５．８０−６．００（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．１０（２Ｈ，ｍ）．
（２）  （１）の化合物３．１５ｇを５０％酢酸３０ｍｌに懸濁し、亜鉛末１．９５ｇを加え、５０℃で４５分間撹拌した。水３００ｍｌを加え、重曹で中和後、酢酸エチル５００ｍｌを加え、不溶物をろ過した。二層を分離し、酢酸エチル層を飽和食塩水３００ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−アミノ−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル１．８８ｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３３４２，１７３８，１６４１，１６１４，１５５５，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．６０−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．３５（４Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
（３）  （２）の化合物０．５ｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．２２ｍｌおよびベンゾイルクロリド０．１６ｍｌを加え、室温で２０分間撹拌した。酢酸エチル３０ｍｌを加え、１０％クエン酸水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶性残渣にイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、２−ベンゾイルアミノ−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステルの結晶０．４８ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２２９，１７３２，１６４５，１６２２，１５８０，１５５３，１５０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．００−４．４５（５Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．６０（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８０−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
（４）  （３）の化合物０．４５ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液１１ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．６４ｍｌを加え、５０℃で３０分間撹拌した。１０％クエン酸水にて酸性とし、溶液を減圧下濃縮した。析出する結晶をろ取し、表題化合物０．３６ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２５８，１７６１，１７１３，１６３９，１６１２，１５８０，１５５５，１５０２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６５−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．８０−４．５０（５Ｈ，ｍ），６．５５−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−８．１５（１０Ｈ，ｍ），９．７７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例１−４、１２に準じて以下の化合物を合成した。
実施例１３
２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３４１，１７０３，１６２４，１５５３，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１６（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．９５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ−ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．８０−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．５０−１０．２０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１４
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３５０，１７１５，１６４５，１６１４，１５５３，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４５（９Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．１０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１５
７−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７４４，１６５３，１６２６，１６０３，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５０−５．６０（３Ｈ，ｍ），６．０５−６．４５（３Ｈ，ｍ），６．６０−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４３，７．８９（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例１６
７−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
実施例１５の化合物４７０ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液１０ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．６ｍｌを加え、５０℃で３０分間撹拌した。１０％クエン酸水にて酸性とし、溶液を減圧下濃縮し、析出する結晶をろ取した。得られた結晶をエチルエーテル５ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン０．１１ｍｌおよびジイソプロピルエーテル２０ｍｌを加え、室温にて２０分撹拌した．析出晶をろ取し、表題化合物３９０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３９６，１６５１，１６３４，１５５８，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９７（９Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４０−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．９５−６．４５（３Ｈ，ｍ），６．４５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．４２，７．８８（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１−４、１６に準じて以下の化合物を合成した。
実施例１７
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；２７３１，２６３５，２５４２，１６５３，１６２０，１５８７，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０２（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６５−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３０−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．６０−７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．６５，８．０６（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１８
７−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３９３，２７３５，２６３１，２５４６，１６５１，１５９９，１５５６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９６（９Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｂｒ−ｄ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．９４−６．４１（３Ｈ，ｍ），６．４１−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．８０−８．１０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３９３，１６５１，１６１６，１５８５，１５５６，１５０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．００（３Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８０−６．４０（６Ｈ，ｍ），６．５５−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８５−７．００（１Ｈ，ｍ），６．９２，７．８９（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０５−７．４０（１Ｈ，ｍ）．
実施例２０
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３４８，１６５２，１６２２，１５５８，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０１（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．００（３Ｈ，ｍ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．７０−３．４０（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．４０−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．６０−６．４５（７Ｈ，ｍ），６．５０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２１，７．８５（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例２１
７−｛２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３４１８，２８５５，２７３５，２６３１，２５４６，１６５１，１６２２，１５８７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９９（９Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９０−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４３−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．５０−６．１０（３Ｈ，ｂｒ），６．１０−６．４２（３Ｈ，ｍ），６．５１−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ）．
実施例２２
７−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５１，１６２６，１５５６，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．００（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．４０（４Ｈ，ｍ，），３．９１，３．９４（６Ｈ，ｓ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８０−７．４０（１１Ｈ，ｍ），７．４０−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
実施例２３
７−｛２−［２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３９６，１６５１，１６２２，１５５６，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９７（９Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．２５（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３０−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．９８（２Ｈ，ｓ），６．００−６．５５（３Ｈ，ｍ−），６．００−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．４０−７．６５（２Ｈ，ｍ）．
実施例２４
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３０９９，２７３３，２６３３，２５４４，１６５１，１６１４，１５５６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１１（９Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７０−５．２０（１３Ｈ，ｍ），５．９７−６．５２（３Ｈ，ｍ），６．５２−６．２６（６Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例２５
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（ｏ−トリル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５１，１６３８，１６２２，１５９９，１５８７，１５５３，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．１１（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．９０（３Ｈ，ｂｒ−ｄ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４０−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．４０−８．３０（３Ｈ，ｂｒ），５．９０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１５−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．７５−７．９５（１Ｈ，ｍ）．
実施例２６
７−｛２−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５３，１６１２，１５５３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３０−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．６０−６．４５（７Ｈ，ｍ），６．５０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８５−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９９，７．８９（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．７０（６Ｈ，ｍ）．
実施例２７
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３４０２，１６５１，１６２２，１５５６，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（９Ｈ，ｓ），１．２６（６Ｈ，ｄ），１．７０−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．３０（３Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，），４．４０−５．３０（３Ｈ，ｍ），５．８０−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．２６，７．８８（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例２８
７−｛２−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；２７４５，２６３７，２５４６，１６５１，１６２０，１５９７，１５８７，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．３４（６Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ），２．７５−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４０−５．２５（３Ｈ，ｍ），５．９５−６．４０（３Ｈ，ｍ），６．４０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例２９
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３４０４，２７２９，２６２３，２５３２，１６５３，１６０３，１５５３，１５２０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０２（９Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．９７−３．３２（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ−），４．４１−５．１８（３Ｈ，ｍ），５．４９−６．４０（６Ｈ，ｂｒ），６．５０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８８−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
実施例３０
７−｛２−［２−（４−アミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３４１，３２２７，２７３３，２６３５，２５４６，１６５１，１６１２，１５８３，１５５６，１５０２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．０３（９Ｈ，ｓ），１．６５−２．００（３Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３０−５．８０（６Ｈ，ｍ），５．９５−６．４５（３Ｈ，ｍ），６．４５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例３１
７−｛２−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３３９８，２７４１，２６３５，２５４８，１６５１，１６１４，１５５６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．００（９Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．３８（４Ｈ，ｍ），２．９９（６Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３０−５．１６（３Ｈ，ｍ），５．４７−６．４５（６Ｈ，ｍ），６．５３−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例３２
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６５５，１６２６，１５９５，１５４５，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．２９，２．３４（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．７５−３．４０（４Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４５−５．２５（３Ｈ，ｍ），５．８０−７．４０（１２Ｈ，ｍ）．
参考例１
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸エチルエステル
（１）  ３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン・２水和物２５ｇを濃塩酸２５０ｍｌに懸濁し、１，２−ジメトキシエタン１８ｍｌおよび３７％ホルマリン２０ｍｌを順に加え、３０分で７５℃まで昇温した。反応液にさらに濃塩酸１２０ｍｌ、１，２−ジメトキシエタン９ｍｌおよび３７％ホルマリン１０ｍｌを加え、７５℃で１８時間撹拌した。析出晶をろ取し、１，２−ジメトキシエタン２０ｍｌで洗浄し、７−ヒドロキシ−６，８−ジヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸塩酸塩１２．８ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７５１，１５９９，１５７８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；３．００−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ）．
（２）  （１）の化合物１２．８ｇをエタノール５００ｍｌに懸濁し、濃塩酸１０ｍｌを加え、１５時間還流した。減圧下エタノールを留去し、酢酸エチル３００ｍｌを加え、飽和重曹水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌにて洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下酢酸エチルを留去し、７−ヒドロキシ−６，８−ジヨード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸エチルエステル１１．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．３０−４．１０（５Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ）．
（３）  １０％Ｐｄ−Ｃ３５０ｍｇをメタノール６０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン２．０ｍｌおよび（２）の化合物２．８ｇを加え、室温、３．０ｋｇｆ／ｃｍ２で３時間接触水素添加した。Ｐｄ−Ｃをろ過し、減圧下メタノールを留去し、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、飽和食塩水１００ｍｌにて洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下酢酸エチルを留去し、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸エチルエステル１．１４ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１７３２，１６０７，１５１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８０−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．２０（４Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．５０−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
（４）  （３）の化合物１．１３ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．５ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加え、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下酢酸エチルを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１．５１ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２６０，１７５６，１６７１，１６１５，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．６０−５．２５（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．００−６．００（１Ｈ，ｂｒ），６．５０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例２
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
参考例１と同様の方法で表題化合物を得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２６１，１７５５，１６７２，１６１４，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４７（９Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．６０−５．２５（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．６０−６．６０（１Ｈ，ｂｒ），６．５０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例３
７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
参考例１と同様の方法で表題化合物を得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３２７９，１７３６，１６１８，１５８０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．７０−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
参考例４
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
（１）  ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル１．２４ｇを塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン５．０ｍｌを加え、氷冷下で２，４−ヘキサジエノイルクロリド２．１ｍｌを滴下した。これを同温で１５分間撹拌後、１０％クエン酸水２０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた油状物１．０４ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、室温で１Ｍ水酸化リチウム水溶液３．０ｍｌを１時間で分割添加した。１０％クエン酸水で酸性とした後、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物０．６５ｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３１８４，１７３４，１５７６，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．８０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．３０−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．６０（１Ｈ，ｍ），５．７０−６．５０（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５−７．５０（１Ｈ，ｍ）．
参考例５
２−（２−ヘプテノイル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル０．９ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、２−ヘプテン酸１．３９ｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．０８ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。塩化メチレン２０ｍｌを加え、１０％クエン酸水２０ｍｌ次いで飽和食塩水２０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１．１５ｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３２６５，１７４０，１６５５，１５９３，１５０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９０（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１０−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．３５−５．６５（４Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．５５−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．２０（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
参考例６
７−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（１）  ４−メトキシ−２−メチル安息香酸エチル４．４８ｇを四塩化炭素９０ｍｌに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド４．５２ｇおよび過酸化ベンゾイル０．１３ｇを加え、５時間還流後、室温でさらに１０時間撹拌した。不溶物をろ過後、減圧下四塩化炭素を留去し、残渣にエーテル５０ｍｌを加え、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌ次いで飽和食塩水５０ｍｌで洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）した。減圧下エーテルを留去し、粉末６．３０ｇを得た。
得られた粉末６．３０ｇおよびＮ−フェニルグリシンエチルエステル３．７２ｇを２，６−ルチジン２．４４ｇに溶解させ、９０℃にて２時間撹拌した。放冷後、水５０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌにて二回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、１Ｍ塩酸３０ｍｌ次いで飽和食塩水５０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−［（エトキシカルボニルメチル−フェニル−アミノ）メチル］−４−メトキシ安息香酸エチルエステル４．１６ｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７４７，１７０７，１６０５，１５０６，１２６１，１１８４，１１２８，１０３６，７５０，６９２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．５−６．９（４Ｈ，ｍ），７．０−７．３（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
（２）  （１）の化合物４．１１ｇをベンゼン２５０ｍｌに溶解させ、水素化ナトリウム（６０％オイルサスペンジョン）１．７７ｇを加え、１５分間撹拌後、エタノール０．２５ｍｌを加え、さらに６時間還流した。過剰の水素化ナトリウムを酢酸で中和し、反応液を５％クエン酸水５０ｍｌ、飽和重曹水５０ｍｌ次いで飽和食塩水５０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下ベンゼンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−メトキシ−４−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル２．３９ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６４１，１６１１，１５５６，１３２７，１２８３，１２４８，１１０１，１０１８，８２２，７６２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．１９，１１．８６（１Ｈ，ｓ，ｓ），６．５−７．４（７Ｈ，ｍ），７．７１，８．０６（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ）．
（３）  （２）の化合物５００ｍｇをエタノール１０ｍｌに懸濁し、氷冷下水素化ほう素ナトリウム５８ｍｇを加え、２０分撹拌後、さらに室温にて３時間撹拌した。減圧下エタノールを留去し、１Ｍ塩酸１０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下酢酸エチルを留去、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル４９０ｍｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３８００−３２００，１７３２，１５９９，１５０４，１４６２，１３８１，１２７７，７５２，６９２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２−４．７（２Ｈ，ｍ），４．８−５．２（２Ｈ，ｍ），６．６−７．０（５Ｈ，ｍ），７．２−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
（４）  １０％Ｐｄ−Ｃ（ｗｅｔ）１５０ｍｇを酢酸１０ｍｌに懸濁し、（３）の化合物４９０ｍｇ、濃塩酸１．０ｍｌを加え、４０℃、４ｋｇｆ／ｃｍ２にて６時間水素添加した。Ｐｄ−Ｃをろ過し、減圧下酢酸を留去後、残渣を飽和重曹水で中和した。酢酸エチル２０ｍｌにて抽出し、酢酸エチル層を飽和重曹水１００ｍｌ次いで飽和食塩水１００ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル２０５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．６−７．４（８Ｈ，ｍ）．
（５）  （４）の化合物２０５ｍｇを塩化メチレン４ｍｌに溶解させ、−１０℃以下で三臭化ほう素０．１２ｍｌを加え、室温にて１．５時間撹拌した。氷冷下塩化メチレン２０ｍｌおよび２Ｍ塩酸１０ｍｌを加え、二層を分離した。塩化メチレン層を飽和重曹水２０ｍｌ次いで飽和食塩水２０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．６−７．５（８Ｈ，ｍ）．
参考例７
２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール  メタンスルホン酸エステル
塩化メチレン２００ｍｌに２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール２０ｇおよびトリエチルアミン１９．２ｍｌを加え、０℃でメタンスルホニルクロリド９．５２ｍｌを滴下後、同温で１５分間撹拌した。１０％クエン酸水２００ｍｌ、飽和重曹水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２１．４５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．５３（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．１０（２Ｈ，ｍ）．
参考例８
２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
（１）  ４−イソプロピルベンズアミド２０．８ｇをトルエン７０ｍｌに懸濁し、４−ブロモプロピオニル酢酸メチルエステル２４．２ｇを加え、１４時間還流した。不溶物をろ過し、酢酸エチル５０ｍｌを加え、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌにて順次洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた結晶性残渣にイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル６．５７ｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７４４，１６４３，１６１４，１５８２，１５５６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），７．２６，７．９０（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（２）  （１）の化合物６．５ｇをテトラヒドロフラン１３０ｍｌに溶解し、０℃でリチウムアルミニウムハイドライド０．９ｇを分割添加し、同温で３０分間撹拌した。酢酸エチル１００ｍｌおよび水５０ｍｌを加え、不溶物をろ過し、二層を分離した。酢酸エチル層を水１００ｍｌ、飽和食塩水７０ｍｌで順次洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた結晶性残渣にｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテル（１：１）の混液を加え、ろ取し、２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール３．２５ｇを得た。
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３０８８，１６９７，１５０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２２，７．８７（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（３）  塩化メチレン３０ｍｌに（２）の化合物３．２２ｇおよびトリエチルアミン２．７５ｍｌを加え、０℃でメタンスルホニルクロリド１．１１ｍｌを滴下後、同温で２０分間撹拌した。塩化メチレン３０ｍｌを加え、１０％クエン酸水３０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌで順次洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４による）後、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた結晶性残渣にｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテル（１：１）の混液を加え、ろ取し、表題化合物３．６３ｇを得た。
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６４３，１６１４，１５８２，１５５６，１５０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．２０（３Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２８，７．８８（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例８に準じて以下の化合物を合成した。
参考例９
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６４３，１４９７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３４（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４４，７．８８（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
参考例１０
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６２０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．６８，８．０８（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例１１
２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６３６，１６０３，１５６０，１４９９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９４，７．８９（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例１２
２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６４３，１６１１，１５８７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９４，７．８９（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例１３
２−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６３４，１６１６，１５８２，１５５６，１５０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２３，７．８５（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例１４
２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；３４００，３０９０，３０３４，１６４３，１６０５，１５８２，１５５１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．４０，７．９０（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
参考例１５
２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６４５，１６０９，１５８９，１５６４，１５１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．９２，３．９６（６Ｈ，ｓ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
参考例１６
２−［２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６３７，１６０８，１５６６，１５６０，１５０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．０１（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．６５（２Ｈ，ｍ）．
参考例１７
２−［５−メチル−２−（ｏ−トリル）オキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１６４５，１６０７，１５８０，１５４９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｂｒ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．０５（１Ｈ，ｍ）．
参考例１８
２−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６４３，１６１４，１５８７，１５００．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．３８（５Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．９９，７．８８（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
参考例１９
２−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；３０１８，２９２４，２８６２，１６４５，１６１６，１５７６，１５５３，１４９３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３４（６Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例２０
２−［５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）オキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
ＩＲ  ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１；１６３８，１６０１，１５５３，１５２２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．１１，８．３０（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
参考例２１
２−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
参考例２２
２−［５−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］エタノール  メタンスルホン酸エステル
ＩＲ  ν（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１６４５，１６０９，１５８９，１５６４，１５１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．２０（６Ｈ，ｓ），２．３０，２．３３（６Ｈ，ｓ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｓ）．
試験例１
インスリン抵抗性により糖尿病を発症し、高血糖、高トリグリセリド血症および高インスリン血症を示す自然発症糖尿病モデルである雄性ＫＫＡｙマウスを用いて被験化合物の薬理作用を検討した。
（試験方法）
ＫＫＡｙマウスの尾静脈より非絶食下で採血し、市販測定キット（グルコースＣＩＩ−テストワコーおよびトリグリセリドＧ−テストワコー、和光純薬製）を用い血漿中のグルコース値およびトリグリセリド値を測定した。各群の体重、血漿中グルコースおよびトリグリセリドの平均値と標準偏差がほぼ等しくなるように１群５匹として、対照群と被験化合物群に割り付けた。翌日から各被験化合物（実施例２、６、８、１６、２６、２７および３１の化合物）を５％アラビアゴム溶液に懸濁し、４日間にわたり被験化合物群に連日経口投与した（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）。対照群には５％アラビアゴム溶液を経口投与した。最終投与２４時間後に非絶食下に尾静脈より採血し、血漿中のグルコース値およびトリグリセリド値を測定した。血漿中のグルコースおよびトリグリセリドの低下率を以下の式より求めた。結果を表１に示す。
低下率（％）＝［（対照群の平均値−被験化合物投与群の平均値）／対照群の平均値］×１００
（結果）
0004279137.tif 000013
試験例２
遺伝的に高血糖、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性および肥満を示すｄｂ／ｄｂマウスを用いて実施例６の化合物の薬理作用を検討した。
（試験方法）
雄性ｄｂ／ｄｂマウスの尾静脈より非絶食下で採血し、市販測定キット（グルコースＣＩＩ−テストワコーおよびトリグリセリドＧ−テストワコー、和光純薬製）を用い、血漿中のグルコース値およびトリグリセリド値を測定した。各群の体重、血漿中グルコースおよび血漿中トリグリセリドの平均値と標準偏差がほぼ等しくなるように１群６匹として対照群と被験化合物（実施例６の化合物）の３および１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群にそれぞれに割り付けた。翌日から被験化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、２週間にわたり連日経口投与した。対照群には０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。最終投与２４時間後に非絶食下で尾静脈より採血し、血漿中のグルコース値およびトリグリセリド値を測定した。血漿中のグルコースおよびトリグリセリドの低下率を以下の式より求めた。結果を表２に示す。
低下率（％）＝［（対照群の平均値−被験化合物投与群の平均値）／対照群の平均値］×１００
（結果）
0004279137.tif 000014
被験化合物（実施例６の化合物）は３および１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与量で血漿中グルコースおよびトリグリセリドをほぼ正常マウスの値にまで低下させた。
試験例３
６週齢の雄性ＳＤラットを用いて反復投与毒性を検討した。
（試験方法）
ラットの体重の平均値と標準偏差がほぼ等しくなるように、１群６匹として対照群および被験化合物（実施例６の化合物）の３０および１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群に割り付けた。翌日から被験化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、４週間にわたり連日経口投与した。対照群には０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。最終投与日より１６時間絶食し、最終投与２４時間後にｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与して麻酔を施し、採血した。ＥＤＴＡ加血液を用いてヘマトクリット値および赤血球数を測定し、血清を用いてＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）を測定した。また、総血液量を算出した。肝臓、心臓および精巣上体周囲白色脂肪を摘出して湿重量を測定した。
（結果）
被験化合物（実施例６の化合物）３０および１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群の体重、総血液量、ヘマトクリット値、赤血球数、肝臓、心臓および精巣上体周囲白色脂肪重量、ＡＳＴ（ＧＯＴ）およびＡＬＴ（ＧＰＴ）は、対照群との間に有意差を認めなかった。
試験例４
６週齢の雌性Ｗｉｓｔａｒラットを用いて反復投与毒性を検討した。
（試験方法）
ラットの体重の平均値と標準偏差がほぼ等しくなるように１群６匹として、対照群および被験化合物（実施例６の化合物）の３０および１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群に割り付けた。翌日から被験化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、２週間にわたり連日経口投与した。対照群には０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。最終投与日より１６時間絶食し、最終投与２４時間後にｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与して麻酔を施し採血した。ＥＤＴＡ加血液を用いてヘマトクリット値および赤血球数を測定し、血清を用いてＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）を測定した。また、総血液量を算出した。肝臓、心臓および子宮周囲白色脂肪を摘出して湿重量を測定した。
（結果）
被験化合物（実施例６の化合物）３０および１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群の体重、総血液量、ヘマトクリット値、赤血球数、肝臓、心臓および子宮周囲白色脂肪重量、ＡＳＴ（ＧＯＴ）およびＡＬＴ（ＧＰＴ）は、対照群との間に有意差を認めなかった。
産業上の利用の可能性
上記一般式（Ｉ’）で表される本発明の新規複素環誘導体およびその医薬上許容される塩は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用およびＰＰＡＲ活性化作用を有し、抗高血糖剤、抗高脂血症剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、耐糖能不全改善剤、抗動脈硬化症剤、抗肥満症剤、抗炎症剤、ＰＰＡＲ媒介疾患の予防・治療剤およびＸ症候群の予防・治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００１−１６１４８８を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。