(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類を有効成分とする糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシスまたは角膜新生血管症の治療剤。
【化１】
0004210826.tif 000009
［式中、Ｒ1 は水素原子またはＲA ―ＣＯ―であって、ＲA は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基または芳香族基を示す。Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基を示し、該低級アルキル基はシクロアルキル基、アダマンチル基または芳香族基で置換されていてもよい。Ｒ5 およびＲ6 は共に低級アルキル基を示し、これらは互いに連結して、窒素原子を環内に有する非芳香族複素環を形成してもよく、該非芳香族複素環は低級アルキル基で置換されていてもよい。Ｒ7 は水素原子または低級アルキル基を示す。Ａ1 およびＡ2は低級アルキレン基を示す。］
【請求項２】
１−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［２−（１−アダマンチル）エチル］ウレイド］プロピオニル］−４−メチルピペラジン、１−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−（２−シクロヘキシルエチル）ウレイド］プロピオニル］−４−メチルピペラジン、１−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−（２−シクロペンチルエチル）ウレイド］プロピオニル］−４−メチルピペラジン若しくは１−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［２−［３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル］エチル］ウレイド］プロピオニル］−４−メチルピペラジンである化合物またはその塩類を有効成分とする糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシスまたは角膜新生血管症の治療剤。
【請求項３】
下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類を有効成分とする癌疾患の治療剤。
【化２】
0004210826.tif 000010
［式中、Ｒ1 は水素原子またはＲA ―ＣＯ―であって、ＲA は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基または芳香族基を示す。Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基を示し、該低級アルキル基はシクロアルキル基、アダマンチル基または芳香族基で置換されていてもよい。Ｒ5 およびＲ6 は共に低級アルキル基を示し、これらは互いに連結して、窒素原子を環内に有する非芳香族複素環を形成してもよく、該非芳香族複素環は低級アルキル基で置換されていてもよい。Ｒ7 は水素原子または低級アルキル基を示す。Ａ1 およびＡ2は低級アルキレン基を示す。］
【請求項４】
１−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［２−（１−アダマンチル）エチル］ウレイド］プロピオニル］−４−メチルピペラジン、１−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−（２−シクロヘキシルエチル）ウレイド］プロピオニル］−４−メチルピペラジン、１−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−（２−シクロペンチルエチル）ウレイド］プロピオニル］−４−メチルピペラジン若しくは１−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［２−［３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル］エチル］ウレイド］プロピオニル］−４−メチルピペラジンである化合物またはその塩類を有効成分とする癌疾患の治療剤。
【請求項５】
癌疾患が固形腫瘍または血管腫である請求項３または４記載の癌疾患の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ウレア誘導体を有効成分として含む、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシスまたは角膜新生血管症および癌の治療に有用な薬物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
血管の恒常性は内皮細胞の有する多様な機能によって保たれている。血管内皮細胞は、１）血液中の栄養物などの必要な成分を組織へ輸送する仲介をし、不必要に多量の成分が通過することを防ぐ作用、２）血液が凝固しないで円滑に循環させる作用、３）血管が離断したときに出血を阻止する作用、および４）血管の緊張を一定に保つ調節作用を有している。
【０００３】
血管内皮細胞によって産生されたプロテアーゼによる基底膜の分解、血管内皮細胞の遊走・増殖、血管内皮細胞の管腔形成、基底膜の形成と周皮細胞の取り囲みという段階で血管新生が生じる。血管新生は種々の疾患、特に糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症、固形腫瘍、血管腫、腫瘍の増殖・転移などと密接なつながりがある。
【０００４】
一方、特開２０００−４４５３３号公報において、ウレア構造を基本構造とし、側鎖に硫黄原子とアミド結合を有するウレア誘導体は、ＴＮＦ−α産生阻害作用を有し、抗リウマチ剤および自己免疫性疾患治療剤として有用な化合物であることが開示されている。しかしながら、かかるウレア誘導体の血管新生阻害作用に基づく疾患の治療効果に関する報告はない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
この医薬として有用なウレア誘導体について、さらに新たな薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等はウレア誘導体の新たな薬理作用を見いだすために、高酸素負荷誘発網膜血管新生法による血管新生阻害試験および腫瘍増殖抑制試験を行った。その結果、ウレア誘導体は優れた血管新生阻害作用を発揮するので、血管新生が関与する疾患、特に、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症、固形腫瘍、血管腫、腫瘍の増殖・転移などの治療剤として有用であることを見出した。
【０００７】
本発明は、下記一般式［Ｉ］で示される化合物またはその塩類（以下「本化合物」という）を有効成分とする、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシスまたは角膜新生血管症および癌の治療剤を提供するものである。
【０００８】
【化４】
0004210826.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ1 は水素原子またはＲA ―ＣＯ―であって、ＲA は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基または芳香族基を示す。Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基を示し、該低級アルキル基はシクロアルキル基、アダマンチル基または芳香族基で置換されていてもよい。Ｒ5 およびＲ6 は共に低級アルキル基を示し、これらは互いに連結して、窒素原子を環内に有する非芳香族複素環を形成してもよく、該芳香族複素環は低級アルキル基で置換されていてもよい。Ｒ7 は水素原子または低級アルキル基を示す。Ａ1 およびＡ2は低級アルキレン基を示す。以下同じ。］
【００２２】
【発明の実施の形態】
上記一般式［Ｉ］において規定される各基について詳しく説明する。
低級アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、t-ブチル、３，３−ジメチルブチル等の１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示す。
【００２４】
シクロアルキル基とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示す。
【００２７】
ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
【００２８】
低級アルキレン基とはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、ジメチルエチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチレン、メチルトリメチレン等の１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。
【００２９】
芳香族基とは、フェニル基、ナフチル基等の単環式若しくは縮合多環式炭化水素系芳香族基、またはピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基等の複素環系芳香族基を示す。
【００３０】
窒素原子を環内に有する非芳香族複素環とは、ピペリジン、ピペラジン、ピロリン、ホモピペラジン等の１個または２個の窒素原子を環内に有する非芳香族複素環を示す。
【００３２】
本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ジアシル酒石酸、安息香酸、置換安息香酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。尚、本化合物は水和物、有機溶媒和物のような付加塩の形態をとっていてもよい。
【００３６】
本化合物の好ましい具体例としては、下記化合物およびその塩類が挙げられる。
【００３７】
▲１▼      １−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［２−（１−アダマンチル）エチル］ウレイド］プロピオニル］−４−メチルピペラジン
【化７】
0004210826.tif 000003
【００３８】
▲２▼      １−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−（２−シクロヘキシルエチル）ウレイド］プロピオニル］−４−メチルピペラジン
【化８】
0004210826.tif 000004
【００３９】
▲３▼      １−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−（２−シクロペンチルエチル）ウレイド］プロピオニル］−４−メチルピペラジン
【化９】
0004210826.tif 000005
【００４０】
▲４▼      １−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［２−［３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル］エチル］ウレイド］プロピオニル］−４−メチルピペラジン
【化１０】
0004210826.tif 000006
【００４１】
上記一般式［Ｉ］で表されるウレア誘導体の有用性を調べるべく、本化合物の血管新生阻害作用について検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、本化合物は、in vivo の血管新生評価モデルである高酸素負荷誘発の網膜血管新生に対して強い阻害作用を示すばかりでなく、血管新生阻害効果に起因した抗癌作用をも示すことが見出された。これらの結果より、本化合物は、血管新生阻害剤および血管新生が関与する疾患、特に、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症、固形腫瘍、血管腫、腫瘍の増殖・転移などの予防剤、治療剤および抑制剤として有用である。
【００４２】
本化合物の投与は経口でも非経口でも行うことができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、経皮吸収剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏等が挙げられ、これらは汎用されている技術を用いて調製することができる。
【００４３】
本化合物の投与量は症状、年齢、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００４４】
以下に薬理試験の結果を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４５】
【実施例】
１．高酸素負荷誘発網膜血管新生法による血管新生阻害試験
in vivo における網膜血管新生評価モデルとして新生児ラットに高酸素を負荷することにより誘発される薬物の血管新生阻害効果を測定する高酸素負荷誘発網膜血管新生評価モデルがArch Ophthalmol,114,1210-1217 (1994)に報告されている。そこで、上記文献に記載された方法に従って、被験化合物［１−［（２Ｓ）−２−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［２−（１−アダマンチル）エチル］ウレイド］プロピオニル］−４−メチルピペラジン］の血管新生評価モデルにおける効果について検討した。
【００４６】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）に溶解して０．１５ｍｇ／ｍｌの被験化合物溶液を得た。
【００４７】
（実験方法）
生後０日齢の新生児ラットを親ラットとともに８０％酸素条件に保たれた高酸素負荷用飼育箱内にて１１日間飼育し、生後１１日目に通常の飼育条件に戻した（なお、高酸素負荷期間中は一日一回、３０分間、通常の飼育条件に戻した）。生後１１日目および１３日目に被験化合物（０．３μｇ／２μｌ／eye）をアベルチン麻酔下にて硝子体内に投与した。生後１８日（Ｐ１８）にラットをネンブタール投与により安楽死させ、眼球を摘出した。摘出した眼球を４％パラホルムアルデヒドで固定した後、網膜を分離した。分離した網膜をＡＤＰａｓｅで染色し、下記の血管新生評価法により、血管新生の程度を評価した。なお、モデルラットのコントロールとして、被験化合物の代わりにＰＢＳ（２μｌ／eye）を硝子体内に投与し、上記と同様の操作を行った。
【００４８】
（血管新生評価法）
ＡＤＰａｓｅで染色した網膜を４象限に分割し、光学顕微鏡下で観察し評価した。評価はつぎの評価基準に従い、各象限について採点をした。各象限の点数を加算した合計点から血管新生阻害率（％）を算出した。これらの結果を表１に示す（なお、表中の数字は１０例の平均値を示す）。
【００４９】
（評価基準）
０：新生血管芽および連続した血管隆起がなかった
１：３個以下の新生血管芽があった
２：４個以上の新生血管芽、または短い血管隆起があった
３：１象限の半分に満たない血管隆起があった
４：１象限の半分以上に血管隆起があった
【００５０】
【表１】
0004210826.tif 000007
【００５１】
２．腫瘍増殖抑制試験
被験化合物の抗癌作用を調べるため、担癌マウスに被験化合物を投与し、腫瘍増殖抑制効果を検討した。
【００５２】
（実験方法）
マウスの皮下に1×１０７個のルイス肺カルシノーマ細胞を接種し担癌マウスを作成した。担癌マウスに、被験化合物（１０ｍｇ/ｋｇ）または１％メチルセルロース（対照群）を体重１０ｇあたり０．２ｍlとなるように一日一回経口投与した。
【００５３】
（腫瘍増殖抑制作用）
細胞接種から１４日目に腫瘍を採取し、腫瘍重量を測定して腫瘍増殖阻害率（％）を算出した。
【００５４】
これらの結果を表２に示す（なお、表中の数字は９例の平均値を示す）。
【００５５】
【表２】
0004210826.tif 000008
【００５６】
【発明の効果】
上記の薬理試験の結果から明らかなように、本化合物は優れた血管新生阻害作用および腫瘍増殖抑制作用を有するので、血管新生が関与する疾患、特に、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症、固形腫瘍、血管腫、腫瘍の増殖・転移などの予防剤および治療剤として有用である。