(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０−デアセチルバッカチン(III)の９位オキソ基を還元して１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)を製造する方法であって、エステル系溶媒中でマロン酸の存在下で(ｎ−Ｃ4Ｈ9)4ＮＢＨ4により還元を行う方法。
【請求項２】
エステル系溶媒が酢酸メチルである請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はタキサン類の９位オキソ基を還元して９β−ヒドロキシ基に変換する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タキソール(taxol)はイチイの樹皮から抽出される特異な４環構造を有する抗腫瘍性化合物であり、卵巣癌、乳癌などに対して非常に有効な抗腫瘍剤として注目されている。また、タキソテル(taxotere)などのタキサン類はタキソールよりもさらに高い活性を有すると報告されている（米国特許第４８１４４７０号明細書）。これらのタキソールの４環構造の９位のオキソ基を還元して得られる９β−ヒドロキシ化合物も水溶性が高められた抗腫瘍剤として有望である。
【０００３】
タキソール、タキソテール、バッカチンなどのタキサン類の９位オキソ基を還元して９β−ヒドロキシ基に変換する方法としては国際公開ＷＯ９４／２０４８５に記載された方法が知られている。この公報には、バッカチン(III)とｎ−Ｂｕ4ＮＢＨ4とを塩化メチレン中で反応させることにより９−デスオキソ−９β−ヒドロキシバッカチン(III)が得られることが記載されており、同公報の実施例１には１０−デアセチルバッカチン(III)を塩化メチレン中でｎ−Ｂｕ4ＮＢＨ4で還元することにより１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)が得られることが記載されている（ｎ−Ｂｕはノルマルブチル基を示す）。この実施例で得られる目的物の収率は８５％であることが示されているが、本発明者らが追試を行ったところ、この方法で得られる目的物には多量の不純物が含有されており、工業的な利用には適しない低品質なものであることが判明した。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、タキサン類の９位オキソ基を効率的に９β−ヒドロキシ基に変換して高純度の９β−ヒドロキシ化合物を製造する方法を提供することにある。本発明の課題の一例は、例えば、タキサン類の製造用中間体として有用な高純度の１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)を１０−デアセチルバッカチン(III)から高純度かつ高収率に製造する方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、タキサン類の９位オキソ基をｎ−Ｂｕ4ＮＢＨ4などの還元剤で処理して９β−ヒドロキシ基に変換するにあたり、反応混合物に有機酸類を添加することにより不純物の生成を顕著に抑制でき、還元生成物を高純度かつ高収率に製造できることを見出した。また、１０−デアセチルバッカチン(III)の９位オキソ基を還元して１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)を製造するに際して上記の方法を適用することにより、極めて高純度な目的物を高収率に製造できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００６】
すなわち、本発明は、タキサン類の９位オキソ基を還元して９β−ヒドロキシ基に変換する方法であって、有機酸の存在下で金属水素化ホウ素化合物により還元を行うことを特徴とする方法を提供するものである。本発明の好ましい態様によれば、タキサン類が１０−デアセチルバッカチン(III)であり、還元生成物が１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)である上記方法が提供される。また、別の観点からは、９β−ヒドロキシ基を有するタキサン類の製造方法であって、タキサン類の９位オキソ基を有機酸の存在下で金属水素化ホウ素化合物により還元を行う工程を含む方法が本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、タキサン類が１０−デアセチルバッカチン(III)であり、９β−ヒドロキシ基を有するタキサン類が１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)である上記方法が提供される。
【０００７】
本発明の好ましい態様によれば、金属水素化ホウ素化合物がアルカリ金属ボロハイドライド及びテトラアルキルアンモニウムボロハイドライドからなる群から選ばれる金属水素化ホウ素化合物である上記の方法；金属水素化ホウ素化合物がＮａＢＨ4、(ｎ−Ｃ4Ｈ9)4ＮＢＨ4、(ＣＨ3)4ＮＢＨ4、及び(Ｃ2Ｈ5)4ＮＢＨ4からなる群から選ばれる金属水素化ホウ素化合物である上記の方法；金属水素化ホウ素化合物が(ｎ−Ｃ4Ｈ9)4ＮＢＨ4である上記の方法；溶媒としてエステル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素類、及びアルカン類からなる群から選ばれる溶媒を用いる上記の方法；溶媒がエステル系溶媒である上記の方法；溶媒が酢酸アルキル類である上記の方法；溶媒が酢酸メチルである上記の方法；有機酸がマロン酸、クエン酸、アスパラギン酸、及びｐ−アミノベンゼンスルホン酸（スルファニル酸）からなる群から選ばれる酸である上記の方法；及び有機酸がマロン酸である上記の方法が提供される。
【０００８】
本発明の特に好ましい態様によれば、還元剤の溶液を、有機酸の一部を含む反応混合物内に滴下した後、有機酸の残部を溶液の状態で反応系に滴下する工程を含む上記方法が提供される。また、別の好ましい態様によれば、タキサン類が１０−デアセチルバッカチン(III)であり、還元生成物が１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)であり、金属水素化ホウ素化合物が(ｎ−Ｃ4Ｈ9)4ＮＢＨ4であり、溶媒が酢酸メチルであり、有機酸がマロン酸である上記方法；並びに、酢酸メチル中に１０−デアセチルバッカチン(III)及びマロン酸を含む混合物に(ｎ−Ｃ4Ｈ9)4ＮＢＨ4の酢酸メチル溶液を滴下し、該滴下終了後、さらにマロン酸の酢酸メチル溶液を滴下する工程を含む１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)の製造方法が提供される。
【０００９】
さらに本発明により、タキサン類の９位オキソ基が９β−ヒドロキシ基に変換された化合物の製造方法であって、有機酸の存在下で金属水素化ホウ素化合物により還元を行うことを特徴とする方法が提供される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の方法は、タキサン類の９位オキソ基を還元して９β−ヒドロキシ基に変換するにあたり、有機酸の存在下で金属水素化ホウ素化合物により還元を行うことを特徴としている。
【００１１】
本明細書において「タキサン類」とは、タキソール、タキソテール、及びバッカチンなどを含め、これらに共通する４環構造を有する化合物を包含する意味で用いる。タキソールの構造式は下記に示す通りであり（式中、Ｐｈはフェニル基、Ａｃはアセチル基を意味する）、本明細書において「９位オキソ基」という用語は、下記に示す４環構造に存在するオキソ基のことである。この番号付けは当業界で通常用いられるものであり、タキソール、タキソテール、及びバッカチンなどのタキサン類について共通する番号付けとして当業者に理解されている（例えば国際公開ＷＯ９４／２０４８５を参照）。もっとも、他の番号付けによるタキサン類については上記の番号付けに読み替えて本発明を適用することができ、当業者にはこのような番号付けの読み替えは自明である。
【００１２】
【化１】
0004270485.tif 000002
【００１３】
本発明の方法に適用可能なタキサン類としては９位にオキソ基を有するものであれば特に限定されず、天然由来の化合物のほか、半合成的又は合成的に得られる化合物なども適用対象である。タキサン類は、目的の反応時において不活性な官能基である限り、いかなる官能基を有するものであってもよい。また、反応時において活性な官能基については、適宜の保護基を用いて保護しておくことにより、本発明の方法を提供することができる。保護基の種類は反応時において不活性であり、反応後に適宜の手段で脱離させることができるものであれば特に限定されないが、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1981）などを参照することにより当業者は適宜の保護基を容易に選択することが可能である。
【００１４】
発明の方法では、タキサン類の９位オキソ基が９β−ヒドロキシ基に変換されるが、その方法の一例として、タキサン類が１０−デアセチルバッカチン(III)であり、その９位オキソ基を９β−ヒドロキシ基に変換して１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)を製造する工程を下記に示す。反応原料として用いる１０−デアセチルバッカチン(III)は容易に入手できる。もっとも、本発明の方法は１０−デアセチルバッカチン(III)を用いる特定の方法に限定されることはない。スキーム中、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンジル基を示す。
【００１５】
【化２】
0004270485.tif 000003
【００１６】
還元剤として用いられる金属水素化ホウ素化合物の種類は特に限定されないが、例えば、ＮａＢＨ4、(ｎ−Ｃ4Ｈ9)4ＮＢＨ4、(ＣＨ3)4ＮＢＨ4、(Ｃ2Ｈ5)4ＮＢＨ4、(ＣＨ3)4ＮＢＨ(ＯＯＣＣＨ3)3、ＮａＢＨ(ＯＯＣＣＨ3)3など好ましく用いることができるが、これらに限定されることはない。好ましくは、アルカリ金属ボロハイドライド及びテトラアルキルアンモニウムボロハイドライドからなる群から選ばれる金属水素化ホウ素化合物を用いることが好ましい。より具体的には、ＮａＢＨ4、(ｎ−Ｃ4Ｈ9)4ＮＢＨ4、(ＣＨ3)4ＮＢＨ4、(Ｃ2Ｈ5)4ＮＢＨ4からなる群から選ばれる金属水素化ホウ素化合物が好ましい。有機溶媒、特に本発明の方法において好ましく用いられる酢酸エステル系有機溶媒への溶解度及び収率などの観点から、(ｎ−Ｃ4Ｈ9)4ＮＢＨ4を用いることが好ましい。還元剤の量は溶媒の種類や反応温度などの条件に応じて適宜選択でき、特に限定されることはないが、例えばタキサン類に対して１〜１０倍モル、好ましくは２〜６倍モル程度である。
【００１７】
本発明の方法は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒の種類は特に限定されず、例えば、エステル系溶媒（ギ酸メチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、炭酸ジエチルなど）、ケトン系溶媒（ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、ジシクロプロピルケトン、アセトンなど）、アルカン類（ｎ−ヘキサンなど）、アルコール類（メタノール、ｎ−プロピルアルコール、シクロヘキサノールなど）、ニトリル系溶媒（プロピオニトリル、アジポニトリル、ｎ−ブチロニトリル、ｎ−カプロニトリル、アセトニトリルなど）、アミド系溶媒（ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルメタクリルアミドなど）、アルデヒド類（プロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒドなど）、ジオール類（１，４−ブタンジオールなど）、エーテル系溶媒（ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン系溶媒（１，２−ジクロロエタン、ジクロルメタンなど）、芳香族炭化水素系溶媒（トルエンなど）、ジメチルスルホキシドなどを用いることができるが、これらのうち、エステル系溶媒、アミド系溶媒、及びハロゲン系溶媒が好ましい。２種以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。
【００１８】
これらのうち、環境汚染防止の観点からハロゲン含有溶媒よりエステル系溶媒又はアミド系溶媒を用いることが好ましく、より好ましくは酢酸メチルなどの酢酸アルキル類、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどのアミド系溶媒を用いることができる。特に好ましいのは酢酸メチルである。溶媒の量は特に限定されず、タキサン類の種類や還元剤の種類及び使用量などに応じて当業者が適宜選択可能であるが、通常はタキサン類１ｇに対して１０ｍｌ〜１００ｍｌ程度である。
【００１９】
有機酸の種類は目的の反応を阻害しないか又は不活性であれば特に限定されず、一塩基酸又は多塩基酸のいずれを用いてもよい。光学活性の有機酸又はその任意の混合物、あるいはラセミ体である有機酸を用いてもよい。例えば、クエン酸、マロン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、コハク酸、アジピン酸などのほか、アスパラギン酸やグリシンなどのアミノ酸又はｐ−アミノベンゼンスルホン酸などを用いてもよい。本明細書において用いられる「有機酸」という用語は１又は２以上の同一又は異なる酸性官能基、好ましくはカルボキシル基を有する低分子有機化合物を意味しているが、いかなる意味においてもこの用語を限定的に解釈してはならず、最も広義に解釈する必要がある。有機酸として、好ましくは、マロン酸、クエン酸、アスパラギン酸、及びスルファニル酸からなる群から選ばれる有機酸を用いることができ、特に好ましくはマロン酸を用いることができる。有機酸の使用量は特に限定されないが、一般的には、例えば還元剤と当倍モル程度を用いることができるが、タキサン類に対して１〜５倍モル程度を用いることが好ましい。必要以上に多量の有機酸を反応系に添加したり、一時に大量の有機酸を反応系に添加すると、反応速度の低下や不純物の増加などが認められる場合がある。なお、有機酸は、反応終了後は必要に応じて塩基水溶液で除去することができる。
【００２０】
本発明の方法を行うにあたり、溶媒へのタキサン類、有機酸、及び還元剤の添加順序、反応温度、反応時間などは特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。反応温度及び反応時間は、通常は室温〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜６０℃程度、より好ましくは３０〜５０℃程度の反応温度で数分〜数日程度、好ましくは３０分〜１５時間程度の間で適宜選択できる。
【００２１】
反応種の反応系への導入についても特に限定されず、例えば、タキサン類、有機酸、及び還元剤を溶媒に一時に添加して反応を行ってもよく、又はタキサン類及び有機酸を溶媒に溶解しておき、その溶液に還元剤を一時に、又は徐々に添加してもよい。あるいは、タキサン類と還元剤とを溶媒中に添加しておき、有機酸を反応の進行に合わせて徐々に添加してもよい。還元剤又は有機酸を反応系に添加するに際しては、そのままで添加してもよいが、溶媒に溶解して滴下してもよい。例えば、タキサン類及び１倍モル程度の有機酸を溶媒中に添加した後、還元剤を添加し、さらに１ないし数倍モルの有機酸を反応混合物に添加する方法を採用することができる。この方法は不純物の生成を抑制するために好ましく用いられるが、還元剤の添加及びその後に行う有機酸の添加は、それぞれ反応溶媒と同じ有機溶媒に溶解した溶液を滴下することにより行うことが望ましい。好ましくは、反応混合物のｐＨが６、好ましくは７を下回らないように反応の進行に合わせて有機酸を徐々に添加することができる。反応液のｐＨが５．５を下回ると転位体の生成が増加し、目的物の収率及び純度が低下する場合がある。
【００２２】
本発明の方法で得られた９β−ヒドロキシ基を有する化合物の精製は、有機合成化学で常用される方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１（比較例）
ジクロルメタン（５０ｍｌ）、１０−デアセチルバッカチン(III)（３００ｍｇ、０．５５ミリモル）およびｎ−Ｂｕ4ＮＢＨ4（７０９ｍｇ、２．７６ミリモル）の混合物を室温で１２時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液と共に２０分間攪拌して反応を停止した。有機相をＮａＨＣＯ3水溶液および塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。この有機相を濃縮して得た残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−メタノール（５０：１）で溶出して１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)２６０ｍｇ（収率８７％、純度２２．６％）を得た。
【００２４】
例２（実施例）
ジクロルメタン（５０ｍｌ）、１０−デアセチルバッカチン(III)（３００ｍｇ、０．５５ミリモル）、およびマロン酸（１１４．７ｍｇ、１．１０ミリモル）の混合物を４０℃で攪拌し、ｎ−Ｂｕ4ＮＢＨ4（７０９ｍｇ、２．７６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶解して滴下した、次いでマロン酸（１７２．１ｍｇ、１．６５ミリモル）を２時間かけて滴下した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液と共に２０分間攪拌することによって反応を停止した。有機相をＮａＨＣＯ3水溶液および塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機相を濃縮して得た残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−メタノール（５０：１）で溶出して１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)２７０ｍｇ（収率９０％、純度８９．９％）を得た。
【００２５】
例３（実施例）
酢酸メチル（１００ｍｌ）、１０−デアセチルバッカチン(III)（１０ｇ、１０．８２ミリモル）、およびマロン酸（１．９ｇ、１８．２６ミリモル）の混合物を４０℃で攪拌し、ｎ−Ｂｕ4ＮＢＨ4（１１．７ｇ、４５．５７ミリモル）を酢酸メチル（３０ｍｌ）に溶解して滴下した。次いでマロン酸（２．８５ｇ、２７．３９ミリモル）を酢酸メチル（３０ｍｌ）に溶解して２時間かけて滴下し、さらに水（１０ｍｌ）を加えて反応を停止した。反応液を濃縮した後に、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え析出してくる固形物を濾去した。濾液を水（８０ｍｌ）で６回洗浄し、さらに０．２Ｎ塩酸とＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥した。有機相を濃縮して、得られた濃縮物をメタノール（１８ｍｌ）と酢酸エチル（１８ｍｌ）の混合物に溶解し、この溶液にアセトニトリル（５４ｍｌ）を加えることにより結晶を析出させた。析出した結晶をろ過して１０−デアセチル−９β−ヒドロキシ−９−デオキソバッカチン(III)７．０ｇ（収率７０％、純度９１．５％）を得た。
【００２６】
【発明の効果】
本発明の方法によりタキサン類の９位オキソ基を効率的に９β−ヒドロキシ基に変換して高純度の目的物を製造することができる。