(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシル基を亜リン酸化することによって、含リン化合物としての亜リン酸のアミドが少なくとも１つのヒドロキシル基を有するヒドロキシ官能性化合物に付加され、この付加により、少なくとも１つのＯ−Ｐ結合を有する亜リン酸アミドの含リン反応生成物が生ずる、ヒドロキシル基を亜リン酸化する方法であって、特徴として、
上記亜リン酸化が、触媒としてのトリメチルクロロシランの存在下で行われるものである方法。
【請求項２】
上記亜リン酸化において、少なくとも１種の溶媒が存在することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記溶媒は、脂肪族溶媒、脂環式溶媒、芳香族溶媒、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３，５−トリオキセパン、フラン、および／またはハロアルカンであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上記溶媒は、ヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はアセトニトリルであることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
上記ヒドロキシ官能性化合物は、アルコール、ポリアルコール、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール、シクロデキストリン、イノシトール、ヌクレオシド、テルペノイド、脂質、フェノール、ポリフェノール、ヒドロキシ官能性ポリマ、ヒドロキシ官能性カルボン酸、および／または上記ヒドロキシ官能性化合物の誘導体であることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
上記ヒドロキシ官能性化合物は、Ｄ／Ｌ−リボース、Ｄ／Ｌ−アラビノース、Ｄ／Ｌ−キシロース、Ｄ／Ｌ−リキソース、Ｄ／Ｌ−アロース、Ｄ／Ｌ−アルトロース、Ｄ／Ｌ−グルコース、Ｄ／Ｌ−マンノース、Ｄ／Ｌ−グロース、Ｄ／Ｌ−イドース、Ｄ／Ｌ−ガラクトース、Ｄ／Ｌ−タロース、Ｄ／Ｌ−グルコヘプトース、Ｄ／Ｌ−マンノヘプトース、Ｄ／Ｌ−リブロース、Ｄ／Ｌ−キシルロース、Ｄ／Ｌ−プシコース、Ｄ／Ｌ−フルクトース、Ｄ／Ｌ−ソルボース、Ｄ／Ｌ−タガトース、Ｄ／Ｌ−セドヘプツロースからなる群から選択されたペントース、ヘキソース又はヘプトース、および／または、上記ペントース、ヘキソース又はヘプトースの誘導体であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
上記ヒドロキシ官能性化合物は、Ｄ／Ｌ−リビトール、Ｄ／Ｌ−アラビニトール、Ｄ／Ｌ−キシリトール、Ｄ／Ｌ−リキシトール、Ｄ／Ｌ−アリトール、Ｄ／Ｌ−アルトリトール、Ｄ／Ｌ−グリシトール、Ｄ／Ｌ−マンニトール、Ｄ／Ｌ−グリトール、Ｄ／Ｌ−イジトール、Ｄ／Ｌ−ガラクチトール、Ｄ／Ｌ−タリトール、Ｄ／Ｌ−グルコヘプチトール、Ｄ／Ｌ−マンノヘプチトール、Ｄ／Ｌ−リブリトール、Ｄ／Ｌ−キシルリトール、Ｄ／Ｌ−プシシトール、Ｄ／Ｌ−フルクチトール、Ｄ／Ｌ−タガチトール、Ｄ／Ｌ−セドヘプツリトールからなる群から選択されたペンチトール、ヘキシトール又はヘプチトール、および／または、上記ペンチトール、ヘキシトール又はヘプチトールの誘導体であること特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
上記ペンチトール、ヘキシトールおよびヘプチトールは、アンヒドロペンチトール、アンヒドロヘキシトール、アンヒドロヘプチトール、及び／または、これらの誘導体であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
上記ヒドロキシ官能性化合物は、ミオ−イノシトール、シス−イノシトール、エピ−イノシトール、アロ−イノシトール、ネオ−イノシトール、ムコ−イノシトール、Ｄ／Ｌ−カイロ−イノシトール、シロ−イノシトールからなる群から選択されたイノシトール、及び／または、上記イノシトールの誘導体であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
上記ヒドロキシ官能性化合物は、５−エチル−５−メタノール−１，３−ジオキサン、２−エチル−２−ブチル−１，３−プロパンジオール、ネオペンチルグリコール、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、ペンタエリトリトール、ジグリセロール、ジトリメチロールプロパン、ジトリメチロールエタン、ジペンタエリトリトール又はトリペンタエリトリトールからなる群から選択された、モノ、ジ、トリ又はポリアルコールであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
上記ヒドロキシ官能性化合物は、２，２−ジメチロールプロピオン酸、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、ヘプトン酸またはクエン酸から選択されるヒドロキシ官能性の酸であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
上記亜リン酸のアミドは、３価のリンを含む亜リン酸のアミドであり、上記亜リン酸のアミドは、一般式Ｒ5Ｒ6ＰＮＲ7Ｒ8、Ｒ6Ｐ（ＮＲ7Ｒ8）2、またはＰ（ＮＲ7Ｒ8）3であって、各Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、チオールまたはアミド基であり、各Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキルまたはアリール基であることを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
上記亜リン酸のアミドは、一般式（Ｒ9ＣＨ2Ｏ）2ＰＮＲ10Ｒ11、または（ＮＣＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2ＰＮＲ10Ｒ11であって、各Ｒ9はそれぞれ独立してアリール又はアルカリールであり、各Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ12アルキルであることを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
上記亜リン酸のアミドは、ネオペンチレン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホスホロアミダイト、ｏ−フェニレン−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト、ジ−（２−シアノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト、２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルフルオロホスホロアミダイト、ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミダイトおよびヘキサメチルホスホロトリアミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
上記方法が、−８０℃〜１２０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１乃至１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
上記方法が、−１０℃〜８０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
上記方法が、０℃〜４０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
上記トリメチルクロロシランが、リンの当量で計算して０．０１〜３当量に対応する量で存在することを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
上記トリメチルクロロシランが、リンの当量で計算して０．０５〜１当量に対応する量で存在することを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
上記トリメチルクロロシランが、リンの当量で計算して０．１〜０．５当量に対応する量で存在することを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
得られた亜リン酸アミドの含リン反応生成物に含まれているβ−シアノアルキル基の脱離が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたはアミンから選択される塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
得られた亜リン酸アミドの含リン反応生成物に含まれているベンジル基の脱離が、水素化分解により行われることを特徴とする、請求項１３のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
上記方法は、ホスフィットが得られる亜リン酸化であることを特徴とする、請求項１乃至２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
上記ホスフィットは、酸化によりホスフェートに変えられることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
上記酸化は、過酸化物、ヒドロペルオキシド、過酸から選択される少なくとも１種の酸化剤を用いて、または、硫黄転移試薬である元素硫黄によって行われることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
上記ホスフィットは、単糖類、糖アルコール又はイノシトールのトリスホスフィットであって、対応するトリスホスフェートが得られるものであることを特徴とする、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１つのヒドロキシル基を有するヒドロキシル官能性化合物を亜リン酸化することによって、少なくとも１つのＯ−Ｐ結合を有する亜リン酸のアミドの含リン反応生成物を生成するための触媒としてのトリメチルクロロシランの使用。
【発明の詳細な説明】
この発明は、ヒドロキシル基のリン酸化、特に亜リン酸化（phosphitylation）のプロセス及びそのための少なくとも１種のＳｉ、Ｇｅ、又はＳｎからなる触媒の使用に関するものである。含リン化合物（phosphorous compound）が、少なくとも１つのヒドロキシル基を有するヒドロキシ官能性（hydroxyfunctional）化合物に付加され、この付加により、上記触媒の存在化で少なくとも１つのＯ−Ｐ結合を有する含リン反応生成物が生ずる。
ホスフェート類、ホスフィット類及びホスファイド類等の含リン化合物の製造及び使用は、種々の動物の食餌、肥料、洗剤、薬剤、可塑剤、酸化防止剤、難燃剤等の分野において非常に重要である。
ヒドロキシ官能性化合物のリン酸化は、亜リン酸を使用して含リン基をヒドロキシル基と反応させること及びその他同様の手順により行うことが知られている。
例えば、亜リン酸のアミドとヒドロキシ官能性化合物との反応からなるリン酸化は、以下の簡略化された反応機構（ａ）によって示されるようなものである。
0004237257.tif 000002
ここで、各Ｒは、それぞれ互いに独立しており、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、チオール等となりうる。このリン酸化は、非常にゆっくりと進行し、その収率は、しばしば２０％以下となるほど非常に低いものである。また、通常、触媒が使用される。よく使用される触媒は、テトラゾール、その誘導体及び構造類似体である。これにより収率が増大するが、やはりまだ非常に低いものであり、通常５０％未満である。テトラゾール及びその誘導体を触媒として使用することについては、収率が低いことだけでなく、以下のような多くの欠点がある。
・テトラゾールの量を場合ごとに最適にしなければならないこと
・過剰のテトラゾールを使用しなければならないこと
・たいていの場合、不均化により派生する副生成物が生成すること
・分離の問題、及び
・新しく昇華させたテトラゾールを使用しなければならないこと
・テトラゾールが非常に高価で、大規模な合成が不可能であること
・テトラゾールの取扱は難しく、不便でかつ危険であること
本発明によれば、全く予期しなかったことに、以前亜リン酸化及びリン酸化に触媒として使用されたことがなかったある種の化合物によって、反応時間および収率がかなり改善されることが見いだされた。例えば、収率はテトラゾールと比較して、５０％未満から８０〜１００％、通常９０〜９５％にまで増大した。
本発明は、ヒドロキシル基のリン酸化、特に亜リン酸化のプロセス、及び、このプロセスにおける、少なくとも１種のＳｉ、Ｇｅ又はＳｎからなる触媒の使用に関するものであり、これによって三価の亜リン酸のアミド等の含リン化合物がヒドロキシ官能性化合物と反応し、少なくとも１つのＯ−Ｐ結合を有する含リン反応生成物が得られる。このプロセスは、一般式（１）の少なくとも１種の触媒の存在下で行われる。
（Ｒ1）nＸ（Ｒ2）4-n    式（１）
ここで、
（ｉ）  各Ｒ1は、それぞれ互いに独立しており、
（ａ）  水素
（ｂ）  少なくとも１つのアルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルカニル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アルカニルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、トリチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、または、アミノ基
（ｃ）  炭素ポリマ又はコポリマから誘導されたポリマ部分（polymeric moiety）
（ｄ）  少なくとも１つのハロゲン化及び／またはシリル化アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルカニル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アルカニルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、トリチル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、または、アミノ基、及び／または、
（ｅ）  ハロゲン化及び／またはシリル化炭素ポリマ又はコポリマから誘導されたポリマ部分
であり、
（ii）  Ｘは、Ｓｉ、Ｇｅ、又はＳｎであり、
（iii）  各Ｒ2は、それぞれ独立して、脱離基であって、
（ａ）  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、または
（ｂ）  一般式（２）のスルホネート基であり、
0004237257.tif 000003
ここで、Ｒ3はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルカニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルカニル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロアリールアルカニル、ハロアリールアルケニル、ハロアリールアルキニル、アリールハロアルカニル、アリールハロアルケニル、アリールハロアルキニル、または、Ｒ4がＦ3、Ｃｌ3、Ｂｒ3又はＩ3である式ＣＲ4の基であり、
（iv）  ｎは、１、２又は３である。
このプロセス中で行われ、式（Ｉ）の化合物によって活性化される反応は、触媒としてトリメチルクロロシランを用いたチミジンの亜リン酸化を示す以下の反応機構（ｂ）によって例示できる。
0004237257.tif 000004
本発明の触媒による活性化には、通常、１当量以下が必要である。反応は早く、２０℃で３０分から２時間であることが多く、また、副生成物がない。収率はよく、大抵の場合、９５〜１００％である。また、結果として得られる生成物は、本質的に純粋であり、さらに精製する必要がない。
この発明の好ましい実施例では、各Ｒ1は、個別的に、メチル、エチル、ブチル、プロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、メチルエチル、メチルブチル、メチルイソブチル、メチルプロピル、メチルイソプロピル、メチルオクチル、メチルフェニル、メチルトリチル、アリルメチル、アリルエチル、エチルブチル、エチルイソブチル、エチルプロピル、エチルイソプロピル、ブチルフェニル、ブチルメトキシフェニル、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、エトキシメチル、エトキシエチル、テキシルメチル（thexylmethyl）、フェニル、ベンジル、キシリル、テキシル、テキシルエチル、メチルトリチル、ブチルメチレン、ブチルフェノキシメチル、メトキシメチル、ビニル、ビニルメチル、ビニルエチル、ビニルエトキシ、シアノメチル、シアノエチル、ハロメチル、ハロエチル、ハロブチル、ハロプロピル、ハロペンチル、ハロヘキシル、ハロヘプチル、ハロオクチル、ハロノニル、ハロデシル、ハロフェニル、ハロベンジル、ハロキシリル、ハロテキシル、メチルハロヘキシル、ハロフェニルメチル、ブチルハロフェニルメチル、ハロビニル、ビニルハロメチル、またはビニルハロエチルである。上記及びその他の好ましい実施例では、少なくとも１つのＲ1を、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリエーテルまたはポリエステル等の炭素ポリマ又はコポリマから誘導された部分としてもよい。なお、これらのポリマは、随意選択的にシリル化及び／またはハロゲン化されている。上記及びその他の特に好ましい実施例においては、Ｘは、Ｓｉであることが好ましい。
特に好ましい実施例において使用される触媒は、トリアルキルクロロシラン、トリアルキルヨードシラン、トリアルキルブロモシラン又はトリアルキルフルオロシラン等のトリアルキルハロシランであり、好ましくは、トリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリブチルクロロシラン、トリプロピルクロロシラン、トリメチルヨードシラン、トリエチルヨードシラン、トリブチルヨードシラン、トリプロピルヨードシラン、トリメチルブロモシラン、トリエチルブロモシラン、トリブチルブロモシラン、トリプロピルブロモシラン、トリメチルフルオロシラン、トリエチルフルオロシラン、トリブチルフルオロシラン、トリプロピルフルオロシランからなる群から選択される。
本発明により触媒として使用されるのに有利な、ＸがＳｉである式（Ｉ）の別の化合物の適切な例としては、トリメチルクロロシラン、トリメチルブロモシラン、トリメチルヨードシラン、トリメチルシリルトリクロロアセテート、トリメチルシリルトリフルオロアセテート、アリルジメチルクロロシラン、ブロモメチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−ヘプタフルオロブチルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチル−メトキシ−フェニルブロモシラン、クロロメチルジメチルクロロシラン、ジメチル−（３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキシル）クロロシラン、ジメチルフェニルクロロシラン、ジメチルトリチルブロモシラン、ジフェニルメチルクロロシラン、イソプロピルジメチルクロロシラン、（ペンタフルオロフェニル）ジメチルクロロシラン、テキシルジメチルクロロシラン、テキシルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリブチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリイソプロピルクロロシラン、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフェニルクロロシラン、トリプロピルクロロシラン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジクロロシラン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルビス（トリフルオロメタンスルホネート）、ジエチルジクロロシラン、ジイソプロピルシリル−ビス（トリフルオロメタンスルホネート）、ジメチルジクロロシラン、ジフェニルジクロロシラン、メチルフェニルジクロロシラン、ジメチルオクチルクロロシラン、ドデシルトリクロロシラン、テキシルジメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネート、テキシル−ジメチルクロロシラン、トリクロロシラン、３−（トリエチルシリル）プロピル−トリメチルアンモニウムクロリド、トリメチルシリルブロモアセテート、トリメチルシリルクロロスルホネート、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド、トリ（ジメチルアミノ）スルホニウム−ジフルオロトリメチルシリケート及び１，３−ビス（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシラザンがある。
本発明のプロセスにおいては、１あるいはそれ以上の溶媒が適当に存在する。溶媒は、好ましくは、ヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびアセトニトリルのような、脂肪族溶媒、脂環式溶媒、芳香族溶媒、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３，５−トリオキセパン、フラン、および／またはハロアルカンからなる群から選ばれる。
本発明のプロセスおよびそれに使用される触媒は、モノ、ジ、トリおよびポリアルコール、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール、シクロデキストリン、イノシトール、ヌクレオシド、テルペノイド、脂質、フェノール、ポリフェノール、ヒドロキシ官能性ポリマ、ヒドロキシ官能性カルボキシル酸のようなヒドロキシ官能性化合物、および／または上記ヒドロキシ官能性化合物の誘導体のリン酸化、特に亜リン酸化に適している。ヒドロキシ官能性化合物は、
ａ）Ｄ／Ｌ−リボース、Ｄ／Ｌ−アラビノース、Ｄ／Ｌ−キシロース、Ｄ／Ｌ−リキソース、Ｄ／Ｌ−アロース、Ｄ／Ｌ−アルトロース、Ｄ／Ｌ−グルコース、Ｄ／Ｌ−マンノース、Ｄ／Ｌ−グロース、Ｄ／Ｌ−イドース、Ｄ／Ｌ−ガラクトース、Ｄ／Ｌ−タロース、Ｄ／Ｌ−グルコヘプトース、Ｄ／Ｌ−マンノヘプトース、Ｄ／Ｌ−リブロース、Ｄ／Ｌ−キシルロース、Ｄ／Ｌ−プシコース、Ｄ／Ｌ−フルクトース、Ｄ／Ｌ−ソルボース、Ｄ／Ｌ−タガトース、Ｄ／Ｌ−セドヘプツロースのようなペントース、ヘキソースおよびヘプトース、および／または上記ペントース、ヘキソースおよびヘプトースの誘導体、
ｂ）Ｄ／Ｌ−リビトール、Ｄ／Ｌ−アラビニトール、Ｄ／Ｌ−キシリトール、Ｄ／Ｌ−リキシトール、Ｄ／Ｌ−アリトール、Ｄ／Ｌ−アルトリトール、Ｄ／Ｌ−グリシトール、Ｄ／Ｌ−マンニトール、Ｄ／Ｌ−グリトール、Ｄ／Ｌ−イジトール、Ｄ／Ｌ−ガラクチトール、Ｄ／Ｌ−タリトール、Ｄ／Ｌ−グルコヘプチトール、Ｄ／Ｌ−マンノヘプチトール、Ｄ／Ｌ−リブリトール、Ｄ／Ｌ−キシルリトール、Ｄ／Ｌ−プシシトール（psicitol）、Ｄ／Ｌ−フルクチトール、Ｄ／Ｌ−タガチトール、Ｄ／Ｌ−セドヘプツリトールのようなペンチトール、ヘキシトールおよびヘプチトール、および／または上記ペンチトール、ヘキシトールおよびヘプチトールの誘導体、
ｃ）アンヒドロペンチトール、アンヒドロヘキシトール、アンヒドロヘプチトール、およびこれらの誘導体、
ｄ）セロビオース、マルトース、ラクトース、サッカロース、ゲンチオビソース、メリビオース、トレハロース、ツラノース、およびこれらの誘導体、
ｅ）澱粉（スターチ）、グリコーゲン、セルロース、デキストラン、ツニシン、および／またはこれらの誘導体、
ｆ）ミオ−イノシトール、シス−イノシトール、エピ−イノシトール、アロ−イノシトール、ネオ−イノシトール、ムコ−イノシトール、Ｄ／Ｌ−カイロ（chiro）−イノシトール、シロ−イノシトール、およびこれらのイノシトールの誘導体、
ｇ）５−エチル−５−メタノール−１，３−ジオキサン、２−エチル−２−ブチル−１，３−プロパンジオール、ネオペンチルグリコール、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、ペンタエリトリトール、ジグリセロール、ジトリメチロールプロパン、ジトリメチロールエタン、ジペンタエリトリトール、トリペンタエリトリトール、およびこれらの誘導体、
ｈ）２，２−ジメチロールプロピオン酸、α，α−ビス−（ヒドロキシメチル）酪酸、α，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）酢酸、α，α−ビス−（ヒドロキシメチル）吉草酸、α，α−ビス−（ヒドロキシ）プロピオン酸、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、α，β−ジヒドロキシプロピオン酸、ヘプトン酸、クエン酸、酒石酸、ジヒドロキシマロン酸、グルコン酸、およびこれらの誘導体、
からなる群から好都合に選択することができる。
また、ヒドロキシ官能性化合物は、適切に、樹枝状または超分枝高分子になり得る。超分枝及び樹枝状高分子は通常１あるいはそれ以上の反応座（reactive site）を有する開始剤または核と、随意選択的に連鎖停止される多数の周囲分枝層とからなる。この層は通常世代と称され、各世代は一般に樹枝状構造（デンドロン）と呼ばれる１あるいはそれ以上の枝を有している。本発明による亜リン酸化に適した高分子はモノマまたはポリマの核からなり、これに少なくとも１種のモノマ又はポリマ連鎖延長剤からなる１〜１００、好ましくは１〜２０の世代が付加される。連鎖延長剤は少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個の反応性ヒドロキシル基と少なくとも１個の反応性カルボキシル基を具えている。生成された高分子の末端官能は、随意選択的に連鎖停止反応が行なわれる前では、実質的にヒドロキシル基である。随意選択的な連鎖停止反応は、高分子が最終的に少なくとも１個の末端ヒドロキシル基を持つような態様及びそのような程度で行なわれる。核は、少なくとも１個の反応性ヒドロキシルまたはエポキシド基を有するアルコール、ポリアルコール、グリシジルエステル、グリシジルエーテル等のような化合物でよい。別の実施例では、核は、金属イオン、またはヒドロキシ及び／またはエポキシド官能性またはこれに類するものである有機金属化合物であってもよい。
超分枝及び樹枝状高分子（デンドリマ）は、一般に樹木状構造をもった３次元に高度に分枝した分子であるということができる。デンドリマは極めて対称性が高いが、一方、超分枝と称される同様の高分子は高度に分枝した樹木状構造を維持しているもののある程度非対称性を保持している。デンドリマは超分枝化高分子の単分散変形であると称することができる。超分枝の、樹枝状または準樹枝状高分子の構成は以下の簡略化された式（３．１）および（３．２）の実例によって表わすことができ、超分枝高分子（式３．１）およびデンドロン（３．２）は高分子の一部である。ここでは３次元構造については全く考慮していない。高分子は３個および４個の反応座をもった２世代の連鎖延長剤（ＡおよびＢ）を有している。反応座は核（Ｙ）と反応した１個のカルボキシル基、およびヒドロキシル基である。高分子は連鎖停止剤（Ｔ）によって部分的に連鎖停止されている。核すなわち開始剤（Ｙ）は先に定義した通りである。
0004237257.tif 000005
ヒドロキシ官能性化合物は、さらに、例えば一般式（４）Ｒ12（ＯＯＲ13）q（ＯＯＲ14）y（ＯＯＲ15）zのデンドロンとすることもできる。ここで、各Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15はそれぞれ独立してアルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルカニル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アルカニルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールであり、ｑは整数で少なくとも１であり、ｙは０あるいは整数で少なくとも１であり、ｚは１乃至２５、好ましくは１乃至１０の間の整数である。適当なデンドロンの例としては、自己縮合２，２−ジメチロールプロピオン酸を挙げることができる。ここで、適当なモル数の上記化合物は、例えば１５０〜２５０℃の温度で縮合（エステル化）している。２，２−ジメチロールプロピオン酸は２個のヒドロキシル基と１個のカルボキシル基とを有し、従って、その化合物の１個の分子は２個の他の分子と反応することができ、それによってエステル化した２，２−ジメチロールプロピオン酸からなる高度に分枝した連鎖を生成することができる。
リン酸化プロセスに使用される含リン化合物は３価のリンを含む亜リン酸のアミドであることが有利であり、この化合物は一般式：（５）Ｒ5Ｒ6ＰＮＲ7Ｒ8、（６）Ｒ6Ｐ（ＮＲ7Ｒ8）2、または（７）Ｐ（ＮＲ7Ｒ8）3で表される。ここで、各Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、チオールまたはアミド基であり、各Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキルまたはアリール基である。あるいは、その含リン化合物は、一般式：（８）（Ｒ9ＣＨ2Ｏ）2ＰＮＲ10Ｒ11、または（９）（ＮＣＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2ＰＮＲ10Ｒ11であってもよい。ここで、各Ｒ9はそれぞれ独立してアリール又はアルカリールであり、各Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ12アルキルである。上記の含リン化合物の例として、ネオペンチレン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホスホロアミダイト（dimethylphosphoroamidite）、ｏ−フェニレン−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト、ジ−（２−シアノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト、２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルフルオロホスホロアミダイト、ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミダイトおよびヘキサメチルホスホロトリアミドを挙げることができる。
本発明によるリン酸化プロセスは、好ましくは温度−８０℃〜１２０℃、例えば−１０℃〜８０℃または０℃〜４０℃で、リンの当量で計算して０．０１〜３当量、好ましくは０．０５〜１当量、最も好ましくは０．１〜０．５当量に対応する触媒量にて行うのが好ましい。触媒の量は通常５％〜８０％である。適当かつ好ましい添加の順序（order of addition）は、１．１つまたは複数の含リン化合物、２．１つまたは複数のヒドロキシ官能性化合物、および３．１つまたは複数の触媒となっている。
このプロセスにおいて本発明の触媒を用いることによって得たリン酸化反応生成物、特に亜リン酸化反応生成物は、さらに随意選択的に処理することができる。例えば、その反応生成物に含まれている３価リンを、過酸化物、ヒドロペルオキシド、過酸等の酸化剤を用いて、または元素硫黄を含む硫黄転移試薬（sulphur transferring reagents）によって酸化し、５価のリンとすることができる。従って、ホスフィットはホスフェートに変えられて、例えば薬理学的に活性かつ重要な、単糖類およびイノシトール類のトリスホスフェート（trisphosphates）が得られる。さらに、そのリン酸化生成物に含まれているβ−シアノアルキル基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたはアミン等の塩基の存在下で脱離させることができ、また、ベンジル基は水素化分解（hydrogenolysis）によって脱離させることができる。
本発明によれば、３’−保護ヌクレオシド、５’−保護ヌクレオシド、および糖、テルペノイドおよび脂質等の生物的に重要な他のアルコール化合物を亜リン酸化するために、例えば式（８）または（９）の簡単な亜リン酸化試薬を用いることができる。ホスフィットを酸化してホスフェートにし、β−シアノアルキル基とベンジル基を随意選択的に除去すると、ホスフェートの収率は、通常９０％より高くなる。
本発明のプロセスとこれに使用される触媒の別の適用領域は次の通りである。
◆亜リン酸化試薬を適切に選択してポリオールからオリゴマ及びポリマのデンドロンを生成すること。
◆３価リンを核として含んだ酸化防止剤の製造。
◆４価または５価の構造に転化できる３価リンを含んだ中間体を生成し、重要なバイオホスフェート類（biophosphates）およびその構造類似体とともに、可塑剤および難燃剤等の材料改良成分を得ること。
◆例えば過酸化ベンゾイルの存在下で加熱したときに難燃性固体（flame retardant solids）を生じさせる、３価および５価のリンを含んだオレフィン系モノマの生成。
◆洗剤の製造。
上記及びその他の目的および付随する利点は、実施形態の例１〜１１に関する以下の詳細な説明によってより充分に理解されよう。なお、これらの例は以下のようなものである。
例１：ウリジンの亜リン酸化−（ｉ）触媒なしの場合と（ii）テトラゾールの場合と（iii）本発明による触媒の場合との間の比較。
例２：エチルネオペンチレンホスフィットの合成。
例３：エチルｏ−フェニレンホスフィットの合成。
例４：チミジン環状３’，５’−Ｎ，Ｎ−ジメチルホスホロアミダイトの合成。
例５：（±）２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール−１，４，５−トリス［ジ−（２−シアノエチル）ホスフィット］の合成。
例６：α−メチル−６−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス−（ジベンジルホスフィット）の合成。
例７：（±）３，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール−１，２−ビス（ジベンジルホスフィット）の合成。
例８：（±）３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール−１，２，６−Ｏ−トリス（ジベンジルホスフィット）の合成。
例９：（±）３，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール−１，２−ビス（２−シアノエチルフルオロホスフィット）の合成。
例１０：例６のホスフィットの酸化による対応するホスフェートの生成。
例１１：例１０のホスフェートに含まれているベンジル基の脱離。
例１
次の反応式に従ってチミジンの亜リン酸化を繰り返し行い、
0004237257.tif 000006
その際、次の条件
ｉ）  触媒なし、溶媒としてジオキサン、反応温度として８０℃、
ii）  触媒として６倍過剰（6 fold excess）のテトラゾール（Ｐに基づいて計算）、溶媒としてジオキサン、反応温度として８０℃、
iii）触媒として０．２５当量のトリメチルクロロシラン（Ｐに基づいて計算）、溶媒としてジオキサン、反応温度として２０℃、
を使用すると、次の環状アミダイト（cyclic amidite）の平均収率が得られる。
0004237257.tif 000007
ここで、ｉ）およびii）は本発明の範囲外の比較用の亜リン酸化の結果であり、iii）は本発明による亜リン酸化の結果である。
上述の反応の結果、本発明による亜リン酸化プロセスを用いたときは、大幅に
−収率が高くなり、
−触媒量が減少し、
−反応温度が低下し、反応時間が短縮し、
−コストが低減し、
−環境上および操作上の安全性が改善される、
というように、明らかに非常に有利であることが示された。
例２
３４．５ｇ（０．２mole）のネオペンチレン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホスホロアミダイト、９．７ｇ（０．２１mole）のエタノールおよび１５０ｍｌのナトリウム乾燥（sodium dried）テトラヒドロフランを、攪拌器、温度計、滴下漏斗および不活性ガス用流入口（inlet）を備えた４首反応フラスコに入れる。その混合物を攪拌して溶液を作り、その溶液に５．４ｇ（０．０５mole）のトリメチルクロロシランを温度が２０℃を越えないような速度（レート）で滴下した。滴下を行っている間は攪拌を続け、必要に応じて反応フラスコを冷却した。反応混合物をさらに３０分間２０℃を保って攪拌した。次いで、溶媒、余分なエタノールおよび変化のない（未反応の）トリメチルクロロシランを真空中（in vacuo）で除去した。その残渣を真空中で蒸留したところ、３０．４ｇのエチルネオペンチレンホスフィットが得られた。その結果、収率８５％、Ｂｐ16７７〜７８℃、ｎD20：１．４４３７であった。
全ての処理は、高い収率および生成物の純度を確保するために、酸素および水蒸気（湿気）を含まない窒素のブランケット（雰囲気）（blanket）下で行った。
例３
４７．８ｇ（０．２mole）のｏ−フェニレン−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト、９．７ｇ（０．２１mole）のエタノールおよび１５０ｍｌのナトリウム乾燥テトラヒドロフランを、攪拌器、温度計、滴下漏斗および不活性ガス用流入口を備えた４首反応フラスコに入れる。その混合物を攪拌して溶液を作り、その溶液に５．４ｇ（０．０５mole）のトリメチルクロロシランを温度が２０℃を越えないような速度（レート）で滴下した。滴下を行っている間は攪拌を続け、必要に応じて反応フラスコを冷却した。反応混合物をさらに３０分間２０℃を保って攪拌した。次いで、溶媒、過剰なエタノールおよび変化のない（未反応の）トリメチルクロロシランを真空中で除去したところ、３５ｇのエチルｏ−フェニレンホスフィットが得られた。分析の結果、得られた生成物は、純度少なくとも９６％、収率９５％、31Ｐ  ＮＭＲδ：−１２９ｐｐｍ（ｎｅａｔ、正味）、ｎD20：−１．４４３７であった。
全ての処理は、高い収率および生成物の純度を確保するために、酸素および水蒸気（湿気）を含まない窒素のブランケット（雰囲気）下で行った。
例４
２０ｍｌのナトリウム乾燥テトラヒドロフランを、磁気的攪拌器を備えかつ酸素を含まない乾燥アルゴンが充填された５０ｍｌのフラスコ（３００℃で乾燥させた）に入れる。そのフラスコをゴム製の隔壁または隔膜（septum）で覆って、０．１３４（０．８３ｍｍｏｌｅ）のヘキサメチルホスホロトリアミドおよび０．７６ｇ（０．８３ｍｍｏｌｅ）のトリメチルクロロシランを２０℃で加えて攪拌する。５分攪拌の後、０．２ｇ（０．８３ｍｍｏｌｅ）のチミジンを２０℃で加えて、その反応混合物をさらに６０分間２０℃で攪拌した。次いで、溶媒および触媒を真空中で蒸留して、０．３ｇ（収率９８％）の粗製チミジン環状３’，５’−ジメチルホスホロアミダイト（thymidine cyclic 3’，5’-dimethylphosphoroamidite）を生成した。その粗製生成物を５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、溶離剤として１０：３のＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＣＨ3を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製した。その精製の結果、０．２８ｇの純粋なチミジン環状３’，５’−ジメチルホスホロアミダイトが得られた。収率９５％、31Ｐ  ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6）δ：１３８．２７、１３７．９１であった。
例５
２０ｍｌのナトリウム乾燥テトラヒドロフランを、磁気的攪拌器を備えかつ酸素を含まない乾燥アルゴンが充填された５０ｍｌのフラスコ（３００℃で乾燥させた）に入れる。そのフラスコをゴム製の隔壁または隔膜で覆って、３ｍｍｏｌｅのジ−（２−シアノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイトおよび３ｍｍｏｌｅのトリメチルクロロシランを２０℃で加えて攪拌する。５分攪拌の後、１０ｍｌのナトリウム乾燥テトラヒドロフランに１ｍｍｏｌｅの（±）１，２，４−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトールを加えた溶液を２０℃で加えて、その反応混合物をさらに２時間２０℃で攪拌した。次いで、溶媒および触媒を真空中で蒸留したところ、粗製（±）２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール−１，４，５−トリス［ジ−（２−シアノエチル）ホスフィット］が得られた。収率９５％、31Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１３９．６、１３７．９１、Ｐ−１、１４０．２、１４１．０、Ｐ−４、（5Ｊpp＝３．４Ｈｚ）であった。
例６
２０ｍｌのナトリウム乾燥テトラヒドロフランを、磁気的攪拌器を備えかつ酸素を含まない乾燥アルゴンが充填された５０ｍｌのフラスコ（３００℃で乾燥させた）に入れる。そのフラスコをゴム製の隔壁または隔膜で覆って、３ｍｍｏｌｅのジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミダイトおよび０．０５ｍｍｏｌｅのトリメチルクロロシランを２０℃で加えて攪拌する。５分攪拌の後、１０ｍｌのナトリウム乾燥テトラヒドロフランに１ｍｍｏｌｅのαメチル−６−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノシドを加えた溶液を２０℃で加えて、その反応混合物をさらに２時間２０℃で攪拌した。次いで、溶媒および触媒を真空中で蒸留した。その残渣を、溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィによって精製した。その精製の結果、０．８７ｇの純粋なα−メチル−６−Ｏーアセチル−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス（ジベンジルホスフィット）が得られた。収率８９％、31Ｐ  ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6）δ：１４０．３、１４１．６（２Ｐ）であった。
例７
２０ｍｌのナトリウム乾燥テトラヒドロフランを、磁気的攪拌器を備えかつ酸素を含まない乾燥アルゴンが充填された５０ｍｌのフラスコ（３００℃で乾燥させた）に入れる。そのフラスコをゴム製の隔壁または隔膜で覆って、２ｍｍｏｌｅのジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミダイトおよび２ｍｍｏｌｅのトリメチルクロロシランを２０℃で加えて攪拌する。５分攪拌の後、１０ｍｌのナトリウム乾燥テトラヒドロフランに１ｍｍｏｌｅの（±）３，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトールを加えた溶液を２０℃で加えて、その反応混合物をさらに２時間２０℃で攪拌した。次いで、溶媒および触媒を真空中で蒸留した。その残渣を、溶離剤として８：１のヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィによって精製した。その精製の結果、０．８２ｇの純粋な（±）３，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール−１，２−ビス（ジベンジルホスフィット）を得た。収率８０％、31Ｐ  ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6）δ：１４０．５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１４０．６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）であった。
例８
２０ｍｌのナトリウム乾燥テトラヒドロフランを、磁気的攪拌器を備えかつ酸素を含まない乾燥アルゴンが充填された５０ｍｌのフラスコ（３００℃で乾燥させた）に入れる。そのフラスコをゴム製の隔壁または隔膜で覆って、３ｍｍｏｌｅのジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミダイトおよび３ｍｍｏｌｅのトリメチルクロロシランを２０℃で加えて攪拌する。５分攪拌の後、１０ｍｌのナトリウム乾燥テトラヒドロフランに１ｍｍｏｌｅの（±）３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトールを加えた溶液を２０℃で加えて、その反応混合物をさらに２時間２０℃で攪拌した。次いで、溶媒および触媒を真空中で蒸発させた。その残渣を、溶離剤として５：１のヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィによって精製した。その精製の結果、１．２ｇの純粋な（±）３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ジベンジルホスフィット）が得られた。収率１００％、31Ｐ  ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6）δ：１４０．２（ｄ、ＪP1P2２．１Ｈｚ）、１４０．８（ｄｄ、ＪP1P2２．１Ｈｚ、ＪP1P6３．９Ｈｚ、Ｐ−１）、１４３．２（ｄ、ＪP1P6３．９Ｈｚ、Ｐ−６）であった。
例９
２０ｍｌのナトリウム乾燥テトラヒドロフランを、磁気的攪拌器を備えかつ酸素を含まない乾燥アルゴンが充填された５０ｍｌのフラスコ（３００℃で乾燥させた）に入れる。そのフラスコをゴム製の隔壁または隔膜で覆って、０．８６ｍｍｏｌｅの２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルフルオロホスホロアミダイトおよび０．８６ｍｍｏｌｅのトリメチルクロロシランを２０℃で加えて攪拌する。５分攪拌の後、１０ｍｌのナトリウム乾燥テトラヒドロフランに０．４ｍｍｏｌｅの（±）３，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジルーミオ−イノシトールを加えた溶液を２０℃で加えて、その反応混合物をさらに２時間２０℃で攪拌した。次いで、溶媒および触媒を真空中で蒸発させた。その残渣を、溶離剤として１０：３のＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＣＨ3を用いてシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィによって精製した。その精製の結果、０．２３ｇの純粋な（±）３，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール−１，２−ビス（２−シアノエチルホスフィット）が得られた。収率８０％、31Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１３８．６ｍ、１２３．６ｍであった。
例１０
例６で得たα−メチル−６−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス（ジベンジルホスフィット）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。次いで、２０ｍｌのジクロロメタンに０．９７ｇのｍ−クロロ過安息香酸を加えた溶液を１時間滴下した。温度は２０℃に調整されさらに１．５時間保たれ、その後、溶媒を蒸発させた。ＮＭＲによってその残渣がα−メチル−６−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス（ジベンジルホスフェート）であることを確認（同定）した。
例１１
例１０で得たα−メチル−６−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス（ジベンジルホスフェート）を５ｍｌのエタノールに溶解させ、１バール（ｂａｒ）、２０℃で１０分間、０．１０ｇの５％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化した。その混合物を蒸発させ、ＮＭＲによってその残渣がα−メチル−６−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェートであることを確認（同定）した。
以上、本発明の特定の実施形態を示したが、その多数の変形が可能なので、当然、本発明はそれに限定されるものでないことは理解されよう。従って、本発明は、本発明の真の精神とその範囲内の変形を含む請求の範囲に記載したものと考えるべきである。