(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0004225895.tif 000094
［式中、Ａは単結合、Ｃ≡Ｃ、ＣＯＮＨ又はＮＨＣＯを示し；Ｗは炭素原子又は窒素原子を示し；ＸはＣＨ、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し；ＹはＣＨ、ＣＲ1（ここでＲ1は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基又はヘテロアリール低級アルキル基を示す）、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ2（ここでＲ2は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基又はヘテロアリール低級アルキル基を示す）を示し；Ｚは窒素原子、酸素原子、硫黄原子、ＣＨ又はＮＲ3（ここでＲ3は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基又はヘテロアリール低級アルキル基を示す）を示し；ｍは１又は２の数を示し；ｎは１〜５の数を示す。ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち１又は２個はヘテロ原子である。］
で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ水素原子、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ6−アルキル基、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ6−Ｃ10−アリール基、Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基又はピリジル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項１記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
【化２】
0004225895.tif 000095
部分を構成するヘテロ環が、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピロール、チオフェン及びフランから選ばれるヘテロ環である請求項１記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項４記載の医薬。
【請求項６】
疾患が、アレルギー、喘息、炎症、リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる疾患である請求項５記載の医薬。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項８】
細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療用である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
疾患が、アレルギー、喘息、炎症、リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる疾患である請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物の医薬製造のための使用。
【請求項１１】
医薬が、細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療用である請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
疾患が、アレルギー、喘息、炎症、リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる疾患である請求項１１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤等として有用な環状ジアミン化合物又はその塩及びこれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の炎症性疾患において、炎症部位への白血球の浸潤が認められる。例えば、喘息患者の気管支への好酸球の浸潤（Ｏｈｋａｗａｒａ  Ｙ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．12, 4-12 (1995)）、動脈硬化症の血管へのマクロファージやＴ細胞の浸潤（Ｓａｋａｉ  Ａ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．17, 310-316 (1997)）、アトピー性皮膚炎患者（Ｗａｋｉｔａ  Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｐａｔｈｏｌ．21, 33-39 (1994)）や接触皮膚炎患者の皮膚へのＴ細胞、好酸球の浸潤（Ｓａｔｏｈ  Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．27, 85-91(1997)）、及び慢性関節リウマチ患者の関節滑膜への種々の白血球の浸潤（Ｔａｋ  ＰＰ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．77, 236-242（1995））などが報告されている。
【０００３】
これらの白血球の浸潤は、炎症局所で産生されるサイトカイン、ケモカイン、リピッド及び補体等によって惹起される（Ａｌｂｅｌｄａ  ＳＭ．ら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．8, 504-512 (1994)）。活性化した血流中の白血球は、同じく活性化された血管内皮細胞とローリング（ｒｏｌｌｉｎｇ）又はテータリング（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ）と呼ばれる相互作用を介して、血管内皮細胞と接着（ａｄｈｅｓｉｏｎ）する。その後、血管内皮を潜り抜け（ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ）炎症部位へと浸潤する（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＴＡ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．57, 827-872 (1995)）。この過程における白血球と血管内皮細胞との接着には、サイトカインなどの刺激により細胞表面に発現するイムノグロブリンスーパーファミリー（ＩＣＡＭ-１、ＶＣＡＭ-1など）、セレクチンファミリー（Ｅ‐セレクチンなど）、インテグリンファミリー（ＬＦＡ-１、ＶＬＡ-4など）及びＣＤ４４などの種々の細胞接着分子が重要な役割を果たしており（臨床免疫, 30, Ｓｕｐｐｌ．18 (1998)）、病態と細胞接着分子の発現亢進との関連性が指摘されている。
【０００４】
従って、細胞接着分子を介した接着を阻害することができる薬剤は、気管支喘息、皮膚炎、鼻炎、結膜炎などのアレルギー疾患、慢性関節リウマチ、腎炎、炎症性腸疾患、糖尿病、動脈硬化症などの自己免疫疾患や慢性炎症性疾患などの予防薬及び治療薬として有効であると考えられる。事実、ＬＦＡ-１、Ｍａｃ-１、ＶＬＡ−４などの白血球側の細胞接着分子に対する抗体あるいはそのリガンドとなる血管内皮細胞側の ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、Ｐ-セレクチン、Ｅ-セレクチンなどに対する抗体が、種々の動物病態モデルにおいて白血球の炎症局所への浸潤を抑制することが報告されている。例えば、ＶＣＡＭ−１とそのカウンター受容体であるＶＬＡ−４に対する中和抗体は糖尿病を自然発症するＮＯＤマウスモデルにおいてその発症を遅延することができる（Ｍｉｃｈｉｅ  ＳＡ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．231, 65-83 (1998)）。また、ＶＬＡ−４、またはＩＣＡＭ−１とそのカウンター受容体ＬＦＡ−１に対する抗体は、モルモットまたはマウスアレルギー性結膜炎モデルにおいて好酸球の浸潤を抑制し（Ｅｂｉｈａｒａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．19,20-25 (1999)、Ｗｈｉｔｃｕｐ  ＳＭ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．93,  107-113  (1999)）、ＶＣＡＭ−１に対するモノクローナル抗体は、マウスＤＳＳ誘導性大腸炎モデルにおいて白血球浸潤を抑制して大腸炎の発症を遅延させることが報告されている（Ｓｏｒｉａｎｏ  Ａ．ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．80,1541-1551 (2000)）。更に、抗ＶＬＡ−４抗体、抗ＣＤ４４抗体はマウスコラーゲン誘導性関節炎モデルにおいてその発症を抑制させる（Ｚｅｉｄｌｅｒ  Ａ．ら、 Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ21, 245−252 (1995)）。また、これらの細胞接着分子を欠損させたマウスにおいても炎症モデルの試験と同様に白血球の炎症組織への浸潤の抑制が観察される（Ｂｅｎｄｊｅｌｌｏｕｌ  Ｆ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．119, 57-63 (2000)、Ｗｏｌｙｎｉｅｃ  ＷＷ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．18, 777-785 (1998)、Ｂｕｌｌａｒｄ  ＤＣ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．157, 3153-3158 (1996)）。
しかしながら、抗体類を用いた開発には、抗体がペプチド性高分子であるため、経口投与が困難であるだけでなく、抗原性に基づくアレルギー反応等の副作用の可能性が問題点として考えられる。
【０００５】
これに対して、経口投与化を目指した種々の低分子の細胞接着阻害作用化合物が報告されている。ベンゾチオフェン誘導体（Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ  ＤＨ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．38, 4597-4614 (1995)）、ナフタレン誘導体（特開平10-147568号公報）、ヒドロキシ安息香酸誘導体（特開平10-182550号公報）、リグナン類（特開平10-67656号公報）、2-置換ベンゾチアゾール誘導体（特開2000-086641号公報）、縮合ピラジン化合物（特開2000-319277号公報）、２，６-ジアルキル-４-シリル-フェノール（特表2000-509070号公報）等であるが、必ずしも十分に目的を達成していない状況である。特開平 9-143075号公報、特開平 11-92282号公報に記載されている環状ジアミン化合物においては、十分な細胞接着阻害作用を示すものではなく、更に活性の向上が望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って本発明は細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、さらに優れた抗喘息作用、抗アレルギー作用、抗リウマチ作用、抗動脈硬化作用、抗炎症作用などを有する物質を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かかる実情に鑑み、本発明者らは細胞接着及び細胞浸潤を阻害する物質を得るべく鋭意研究を行なった結果、下記一般式（１）で表される化合物が、優れた細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤等の医薬として有用であることを見いだし本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、次の一般式（１）
【０００９】
【化１】
0004225895.tif 000002
【００１０】
［式中、Ａは単結合、Ｃ≡Ｃ、ＣＯＮＨ又はＮＨＣＯを示し；Ｗは炭素原子又は窒素原子を示し；ＸはＣＨ、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し；ＹはＣＨ、ＣＲ1（ここでＲ1は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基又はヘテロアリール低級アルキル基を示す）、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ2（ここでＲ2は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基又はヘテロアリール低級アルキル基を示す）を示し；Ｚは窒素原子、酸素原子、硫黄原子、ＣＨ又はＮＲ3（ここでＲ3は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基又はヘテロアリール低級アルキル基を示す）を示し；ｍは１又は２の数を示し；ｎは１〜５の数を示す。ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち１又は２個はヘテロ原子である。］
で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物を提供するものである。
また、本発明は上記一般式（１）で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
さらに、本発明は上記一般式（１）で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに、本発明は上記一般式（１）で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物の医薬製造のための使用を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示される低級アルキル基としては、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられるが、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が好ましい。ヒドロキシ低級アルキル基としてはヒドロキシＣ2−Ｃ6−アルキル基、例えば、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基が挙げられ、特に２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。低級アルコキシアルキル基としてはＣ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、例えば、２−メトキシエチル基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−メトキシプロピル基、３−メトキシ−２−メチルプロピル基、４−メトキシブチル基、５−メトキシペンチル基、６−メトキシヘキシル基、２−エトキシエチル基、２−エトキシ−１−メチルエチル基、２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−エトキシプロピル基、３−エトキシ−２−メチルプロピル基、４−エトキシブチル基、５−エトキシペンチル基、６−エトキシヘキシル基、２−プロポキシエチル基、２−プロポキシ−１−メチルエチル基、２−プロポキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−プロポキシプロピル基、３−プロポキシ−２−メチルプロピル基、４−プロポキシブチル基、５−プロポキシペンチル基、６−メトキシヘキシル基、２−ブトキシエチル基、２−ブトキシ−１−メチルエチル基、２−ブトキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−ブトキシプロピル基、３−ブトキシ−２−メチルプロピル基、４−ブトキシブチル基、５−ブトキシペンチル基、６−ブトキシヘキシル基、２−ペンチルオキシエチル基、２−ペンチルオキシ−１−メチルエチル基、２−ペンチルオキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−ペンチルオキシプロピル基、３−ペンチルオキシ−２−メチルプロピル基、４−ペンチルオキシブチル基、５−ペンチルオキシペンチル基、６−ペンチルオキシヘキシル基、２−ヘキシルオキシエチル基、２−ヘキシルオキシ−１−メチルエチル基、２−ヘキシルオキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−ヘキシルオキシプロピル基、３−ヘキシルオキシ−２−メチルプロピル基、４−ヘキシルオキシブチル基、５−ヘキシルオキシペンチル基、６−ヘキシルオキシヘキシル基が挙げられ、特に２−メトキシエチル基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−メトキシプロピル基、２−エトキシエチル基、２−エトキシ−１−メチルエチル基、２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−エトキシプロピル基、２−プロポキシエチル基、２−プロポキシ−１−メチルエチル基、２−プロポキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−プロポキシプロピル基等が好ましい。アリール基として���Ｃ6−Ｃ10−アリール基、例えばフェニル基等が挙げられる。アリール低級アルキル基としては、Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基が挙げられ、このうちフェネチル基、ベンジル基等のフェニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基が好ましい。
ヘテロアリールアルキル基としてはピリジル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、例えばピリジルメチル基が挙げられる。
【００１２】
一般式（１）中、
【００１３】
【化２】
0004225895.tif 000003
【００１４】
部分を構成するヘテロ環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個有する５員ヘテロ環であり、具体的にはチアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピロール、チオフェン及びフランから選ばれるヘテロ環が挙げられる。このうち、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソキサゾール及びチオフェンが特に好ましい。
【００１５】
ｎは１〜５の数を示すが、１〜３の数がより好ましい。
【００１６】
本発明化合物（１）の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、又は安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
【００１７】
本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【００１８】
【化３】
0004225895.tif 000004
【００１９】
［式中、Ｒ4はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示し、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは前記と同じ］
すなわち、化合物（２）と環状ジアミン（３）とを縮合させることにより本発明化合物（１）が得られる。上記式中、ハロゲン原子としては塩素原子又は臭素原子が好ましい。
またアルキルスルホニルオキシ基としては、メチルスルホニルオキシ基が挙げられ、アリールスルホニルオキシ基としてはｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００２０】
化合物（２）と環状ジアミン（３）との縮合反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の溶媒中にて炭酸カリウム等の塩基の存在下室温から１００℃、好ましくは室温にて１時間から数日間撹拌することにより行なわれる。また、Ｒ2及び／又はＲ3が水素原子である化合物を得ようとする場合には、Ｒ2及び／又はＲ3がメトキシメチル基等の保護基である化合物（２）と環状ジアミン（３）とを縮合させた後、保護基の脱離を行い目的とする化合物（１）を得ることが好ましい。
【００２１】
なお、原料である化合物（２）は、例えば次の反応式に従って製造される。
【００２２】
【化４】
0004225895.tif 000005
【００２３】
［式中、Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びＲ4は前記と同じ］
【００２４】
すなわち、カルボン酸類（４）又はアルデヒド体（５）を還元してアルコール体（６）を得、次いでこれにハロゲン化剤、塩化アルキルスルホンニル、塩化アリールスルホニル等を反応させることにより、化合物（２）が得られる。ここで、カルボン酸類（４）やアルデヒド体（５）の還元反応は、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中−２０℃より室温、好ましくは０℃にて水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて数秒間から数時間、好ましくは３０分間反応させることにより、行なうのが好ましい。また、アルコール体（６）と塩化チオニルとの反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、一方、メタンスルホニルクロリド等との反応は、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ピリジン等の溶媒中、−２０℃より室温、好ましくは０℃で一時間から数日間、好ましくは５時間撹拌することにより行なうのが好ましい。
【００２５】
本発明化合物（１）は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
【００２６】
かくして得られる本発明化合物（１）、その塩又は溶媒和物は、後記実施例に示すように優れた細胞接着阻害作用を示し、ヒトを含む動物の喘息、アレルギー、リウマチ、動脈硬化、炎症等の治療又は予防用の医薬として有用である。本発明化合物（１）が不斉炭素を有する場合は、本発明は全ての立体異性体を含む。
本発明の医薬は、前記化合物（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、座剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤とのいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合して当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００２７】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００２８】
経口溶液体製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としてはバニリン等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００２９】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
【００３０】
坐薬を調製する場合は、本発明化合物（１）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００３１】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００３２】
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
【００３３】
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物（１）として１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００３４】
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００３５】
製造例１
３，４，５−トリメトキシベンゾチオアミドの合成：
【００３６】
【化５】
0004225895.tif 000006
【００３７】
３，４，５−トリメトキシベンズアミド（５．０ｇ）と２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（５．２４ｇ）をトルエンに加え７０℃にて撹拌した。５時間後室温に戻し酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し黄色結晶を得、さらに酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標記化合物を得た。
収量：４．０１ｇ（７５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ）
【００３８】
製造例２
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
【００３９】
【化６】
0004225895.tif 000007
【００４０】
３，４，５−トリメトキシベンゾチオアミド（２．５ｇ）と９０％ブロモピルビン酸エチル（２．６２ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に加え８０℃にて１時間撹拌した。反応終了後反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標記化合物を得た。
収量：２．９４ｇ（８３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ），４．５５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５４（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）
【００４１】
製造例３
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾールの合成：
【００４２】
【化７】
0004225895.tif 000008
【００４３】
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（６．９ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃、アルゴン雰囲気下にて水素化リチウムアルミニウム（８１０ｍｇ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液に少量の水、続いて硫酸ナトリウムを加えてた後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標記化合物を得た。
収量；５．６９ｇ（９５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６３（ｂｒ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ．１Ｈ）
【００４４】
製造例４
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾールの合成：
【００４５】
【化８】
0004225895.tif 000009
【００４６】
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（２．０ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し０℃にて塩化チオニル（１．１ｇ）を加え、３０分後室温に戻し撹拌した。反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、粗結晶をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し標記化合物を得た。
収量：１．９７ｇ（９３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）
【００４７】
実施例１
Ｎ，Ｎ′−ビス［[２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−イル]メチル］ピペラジンの合成：
【００４８】
【化９】
0004225895.tif 000010
【００４９】
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（２４０ｍｇ）とピペラジン（３４ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１６６ｍｇ）とヨウ化カリウム（１６６ｍｇ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加え水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：７９ｍｇ（３３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６７（ｓ，８Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６８５［Ｍ+］
【００５０】
実施例２
Ｎ，Ｎ′−ビス［[２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−イル]メチル］ホモピペラジンの合成：
【００５１】
【化１０】
0004225895.tif 000011
【００５２】
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（１９８ｍｇ）とホモピペラジン（３０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１０８ｍｇ（５８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９５（ｍ，８Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１６Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６９９［Ｍ+］
【００５３】
製造例５
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−酢酸メチルの合成：
【００５４】
【化１１】
0004225895.tif 000012
【００５５】
３，４，５−トリメトキシベンゾチオアミド（１．０ｇ）と４−ブロモアセト酢酸メチル（８５８ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１．１６ｇ（８２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）
【００５６】
製造例６
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾールの合成：
【００５７】
【化１２】
0004225895.tif 000013
【００５８】
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−酢酸メチル（５．０ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２．６４ｇ（５８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５７（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ）
【００５９】
製造例７
４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾールの合成：
【００６０】
【化１３】
0004225895.tif 000014
【００６１】
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（１．６０ｇ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し０℃にてメタンスルホニルクロリド（８０７ｍｇ）を加え１．５時間撹拌した。反応終了後酢酸エチルで希釈し、２Ｍ−塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し標記化合物を得た。
収量：２．０９ｇ（理論量）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．９３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ）
【００６２】
実施例３
Ｎ，Ｎ′−ビス［２−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］エチル］ピペラジンの合成：
【００６３】
【化１４】
0004225895.tif 000015
【００６４】
４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（１６４ｍｇ）とピペラジン（１７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１２３ｍｇ（９６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６４（ｂｒ，８Ｈ），２．８２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，１２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：７１３［Ｍ+］
【００６５】
実施例４
Ｎ，Ｎ′−ビス［２−[２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−イル]エチル］ホモピペラジンの合成：
【００６６】
【化１５】
0004225895.tif 000016
【００６７】
４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（２５０ｍｇ）とホモピペラジン（３０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１２７ｍｇ（６５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．９０−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９１（ｍ，８Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，８Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：７２７［Ｍ+］
【００６８】
製造例８
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−カルボアルデヒドの合成：
【００６９】
【化１６】
0004225895.tif 000017
【００７０】
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（１．５３ｇ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）とトリエチルアミン（２．３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温にてピリジン三酸化イオウ錯体（９８％，３．０９ｇ）を少量ずつ加えた。１時間後酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製し、標記化合物を得た。
収量：９４２ｍｇ（６２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）
【００７１】
製造例９
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロペン酸エチルの合成：
【００７２】
【化１７】
0004225895.tif 000018
【００７３】
アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（５５％，１６２ｍｇ）にＴＨＦ（５ｍＬ）を加え−１０℃にてジエチルホスホノ酢酸エチル（８３２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後 ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−カルボアルデヒド（９４２ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、３０分かけて室温に戻した後２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標記化合物を得た。
収量：９９７ｍｇ（８５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
【００７４】
製造例１０
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸エチルの合成：
【００７５】
【化１８】
0004225895.tif 000019
【００７６】
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロペン酸エチル（１．６５ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下１０％パラジウム炭素（８００ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温にて撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．５４ｇ（９３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ）
【００７７】
製造例１１
４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾールの合成：
【００７８】
【化１９】
0004225895.tif 000020
【００７９】
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸エチル（１．６５ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物の粗生成物を得た。
収量：１．５ｇ（不純物を含む）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２９（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ）
【００８０】
製造例１２
４−（３−メタンスルホニフオキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾールの合成：
【００８１】
【化２０】
0004225895.tif 000021
【００８２】
４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（１．５ｇ）を製造例７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量１．３７ｇ（７５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．２０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ）
【００８３】
実施例５
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピル］ピペラジンの合成：
【００８４】
【化２１】
0004225895.tif 000022
【００８５】
４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（３１０ｍｇ）とピペラジン（３４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：４４ｍｇ（１７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．９６−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５６（ｂｒ，８Ｈ），２．８３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：７４１［Ｍ+］
【００８６】
実施例６
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−[２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−イル]プロピル］ホモピペラジンの合成：
【００８７】
【化２２】
0004225895.tif 000023
【００８８】
４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（１５２ｍｇ）とホモピペラジン（２０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：５６ｍｇ（４２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．００−２．０７（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８９−２．９３（ｍ，８Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：７５５［Ｍ+］
【００８９】
製造例１３
２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
【００９０】
【化２３】
0004225895.tif 000024
【００９１】
２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル（７．４７ｇ）、硫酸銅（１０．９１ｇ）、臭化ナトリウム（８．１２ｇ）の硫酸溶液（１２０ｍＬ）に氷冷下、氷水に溶解した亜硝酸ナトリウム（３．６３ｇ）を１５分かけて滴下した。さらに３０分撹拌し、室温にて２時間撹拌した。反応液にエーテルを加え、水で洗浄した。水層を水酸化ナトリウムで中和し、エーテルで抽出し、前のエーテル層と合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、得られた粗結晶をヘキサンより再結晶し、標記化合物を得た。
収量：８．００ｇ（７８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．１６（ｓ，１Ｈ）
【００９２】
製造例１４
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
【００９３】
【化２４】
0004225895.tif 000025
【００９４】
３，４，５−トリメトキシフェニルアセチレン（１．３４ｇ）、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（１．９８ｇ）、ヨウ化銅（５３ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）とトリエチルアミン（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（９９ｍｇ）を加えてアルゴン雰囲気下４５℃にて４時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し２Ｍ-塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：２．４５ｇ（理論量）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８４（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）
【００９５】
製造例１５
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）チアゾール−４−カルボン酸の合成：
【００９６】
【化２５】
0004225895.tif 000026
【００９７】
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し４Ｍ−水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え室温にて４時間撹拌した。反応終了後０℃にて反応液に濃塩酸を滴下し、反応液を弱酸性とし、生じた結晶をろ取し水で洗浄し乾燥し、標記化合物を得た。
収量：１３３ｍｇ（７３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）
【００９８】
製造例１６
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）チアゾールの合成：
【００９９】
【化２６】
0004225895.tif 000027
【０１００】
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）チアゾール−４−カルボン酸（１３３ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解しトリエチルアミン（４４ｍｇ）を加え０℃にてクロロギ酸エチル（４８ｍｇ）を加え１５分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液に０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ）の水溶液（２ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、標記化合物を得た。
収量：７８ｍｇ（６２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．７０（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）
【０１０１】
製造例１７
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）チアゾールの合成：
【０１０２】
【化２７】
0004225895.tif 000028
【０１０３】
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチニルチアゾール（５６９ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
１２８ｍｇ（２１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）
【０１０４】
実施例７
Ｎ，Ｎ′−ビス［[２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）チアゾール−４−イル]メチル］ホモピペラジンの合成：
【０１０５】
【化２８】
0004225895.tif 000029
【０１０６】
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）チアゾール（１２６ｍｇ）とホモピペラジン（１９ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１０７ｍｇ（８１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，８Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），６．８３（ｓ，４Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ）
【０１０７】
製造例１８
２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
【０１０８】
【化２９】
0004225895.tif 000030
【０１０９】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸（３．６９ｇ）、２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル（３．０ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７０２ｍｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（水溶性カルボジイミド・塩酸塩）（３．３４ｇ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌後減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し１Ｍ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：５．２４ｇ（８２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）
【０１１０】
製造例１９
２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）チアゾール−４−カルボン酸の合成：
【０１１１】
【化３０】
0004225895.tif 000031
【０１１２】
２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）チアゾール−４−カルボン酸エチル（５．０５ｇ）を製造例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４．６２ｇ（９９．１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）
【０１１３】
製造例２０
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）チアゾールの合成：
【０１１４】
【化３１】
0004225895.tif 000032
【０１１５】
２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）チアゾール−４−カルボン酸（４．６２ｇ）を製造例１６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．６０ｇ（３６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ）
【０１１６】
製造例２１
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）チアゾールの合成：
【０１１７】
【化３２】
0004225895.tif 000033
【０１１８】
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）チアゾール（９００ｍｇ）を製造例７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：５９３ｍｇ（６２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
【０１１９】
実施例８
Ｎ，Ｎ′−ビス［[２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）チアゾール−４−イル]メチル］ピペラジンの合成：
【０１２０】
【化３３】
0004225895.tif 000034
【０１２１】
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）チアゾール（１４０ｍｇ）とピペラジン（１７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：３８ｍｇ（２８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．９８（ｂｒ，８Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，１２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：７７１［Ｍ+］
【０１２２】
実施例９
Ｎ，Ｎ′−ビス［[２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）チアゾール−４−イル]メチル］ホモピペラジンの合成：
【０１２３】
【化３４】
0004225895.tif 000035
【０１２４】
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）チアゾール（１４０ｍｇ）とホモピペラジン（２０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：５１ｍｇ（３６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（ｂｒ，２Ｈ），２．１２−２．３５（ｍ，８Ｈ），３．７３（ｓ，１２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：７８５［Ｍ+］
【０１２５】
製造例２２
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成：
【０１２６】
【化３５】
0004225895.tif 000036
【０１２７】
３，４，５−トリメトキシフェニルベンゾチオアミド（３．０ｇ）と２−クロロアセト酢酸エチル（２．１７ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に加え８０℃にて７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物を得た。
収量：２．９４ｇｇ（８３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ），４．５５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１），７．５４（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）
【０１２８】
製造例２３
５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾールの合成：
【０１２９】
【化３６】
0004225895.tif 000037
【０１３０】
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：９０９ｍｇ（理論量）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６２（ｂｒ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ）
【０１３１】
製造例２４
５−クロロメチル−４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾールの合成：
【０１３２】
【化３７】
0004225895.tif 000038
【０１３３】
５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（１００ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１０４ｍｇ（理論量）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．７９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ）
【０１３４】
実施例１０
Ｎ，Ｎ′−ビス［[４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−５−イル]メチル］ピペラジンの合成：
【０１３５】
【化３８】
0004225895.tif 000039
【０１３６】
５−クロロメチル−４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（１０４ｍｇ）とピペラジン（１３ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：６０ｍｇ（５８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．４１（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｂｒ，８Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，１２Ｈ），７．１３（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：７１３［Ｍ+］
【０１３７】
実施例１１
Ｎ，Ｎ′−ビス［[４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−５−イル]メチル］ホモピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
【０１３８】
【化３９】
0004225895.tif 000040
【０１３９】
５−クロロメチル−４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（１６９ｍｇ）とホモピペラジン（２５ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、遊離塩基を得た。続いて目的物をクロロホルム−メタノールに溶解しマレイン酸を加え、減圧濃縮後メタノール−エーテルで再結晶し、標記化合物を２マレイン酸塩として得た。
収量：５７ｍｇ（２５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．８０−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，８Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，１２Ｈ），７．１３（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：７２７［Ｍ+］
【０１４０】
製造例２５
４−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ブテノン酸エチルの合成：
【０１４１】
【化４０】
0004225895.tif 000041
【０１４２】
３′，４′，５′−トリメトキシアセトフェノン（１２．０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し０℃にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．１６ｇ）を加えた。次にシュウ酸ジエチル（１１．４ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、粗結晶をクロロホルム−エーテル−ヘキサンより再結晶し、標記化合物を得た。
収量：１３．５６ｇ（７８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５（ｂｒ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
【０１４３】
製造例２６
１−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成：
【０１４４】
【化４１】
0004225895.tif 000042
【０１４５】
４−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ブテノン酸エチル（３．０ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解しメチルヒドラジン（４６８ｍｇ）を加えて８０℃にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：８１７ｍｇ（２６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）
【０１４６】
製造例２７
１−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸エチルの合成：
【０１４７】
【化４２】
0004225895.tif 000043
【０１４８】
製造例２６の混合物中より、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて標記化合物を単離した。
収量：１．７３ｇ（５６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０２（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）
【０１４９】
製造例２８
３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾールの合成：
【０１５０】
【化４３】
0004225895.tif 000044
【０１５１】
１−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチル（９８０ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を出た。
収量：６３５ｍｇ（７５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ）
【０１５２】
製造例２９
３−クロロメチル−１−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾールの合成：
【０１５３】
【化４４】
0004225895.tif 000045
【０１５４】
３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（６３５ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６２４ｍｇ（９３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ）
【０１５５】
実施例１２
Ｎ，Ｎ′−ビス［[１−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル]メチル］ピペラジンの合成：
【０１５６】
【化４５】
0004225895.tif 000046
【０１５７】
３−クロロメチル−１−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（１１９ｍｇ）とピペラジン（１７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１６ｍｇ（１３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６４（ｂｒ，８Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，１８Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６０６［Ｍ+］
【０１５８】
実施例１３
Ｎ，Ｎ′−ビス［[１−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル]メチル］ホモピペラジンの合成：
【０１５９】
【化４６】
0004225895.tif 000047
【０１６０】
３−クロロメチル−１−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（１１９ｍｇ）とホモピペラジン（２０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：７３ｍｇ（５９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，８Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，１２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６２０［Ｍ+］
【０１６１】
製造例３０
５−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾールの合成：
【０１６２】
【化４７】
0004225895.tif 000048
【０１６３】
１−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．９７ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．７３ｇ（理論量）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ）
【０１６４】
製造例３１
５−クロロメチル−１−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾールの合成：
【０１６５】
【化４８】
0004225895.tif 000049
【０１６６】
５−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（１．７３ｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．７０ｇ（９２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ）
【０１６７】
実施例１４
Ｎ，Ｎ′−ビス［[１−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−５−イル]メチル］ピペラジンの合成：
【０１６８】
【化４９】
0004225895.tif 000050
【０１６９】
５−クロロメチル−１−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（１１９ｍｇ）とピペラジン（１７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：５６ｍｇ（４６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．４８（ｂｒ，８Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，１８Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６０６［Ｍ+］
【０１７０】
実施例１５
Ｎ，Ｎ′−ビス［[１−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−５−イル]メチル］ホモピペラジンの合成：
【０１７１】
【化５０】
0004225895.tif 000051
【０１７２】
５−クロロメチル−１−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（１１９ｍｇ）とホモピペラジン（２０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１３５ｍｇ（理論量）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，８Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，１２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６２０［Ｍ+］
【０１７３】
製造例３２
１−ベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成：
【０１７４】
【化５１】
0004225895.tif 000052
【０１７５】
４−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ブテノン酸エチル（３．１２ｇ）とベンジルヒドラジン塩酸塩（１．５９ｇ）とを製造例２６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３．７１ｇ（９３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５５（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１３−７．２３（ｍ，３Ｈ）
【０１７６】
製造例３３
１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾールの合成：
【０１７７】
【化５２】
0004225895.tif 000053
【０１７８】
１−ベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３．３５ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３．２９ｇ（理論量）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．６５（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１−７．３１（ｍ，３Ｈ）
【０１７９】
製造例３４
１−ベンジル−３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾールの合成：
【０１８０】
【化５３】
0004225895.tif 000054
【０１８１】
１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（２．９３ｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２．５７ｇ（８３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．６５（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２２−７．３３（ｍ，３Ｈ）
【０１８２】
実施例１６
Ｎ，Ｎ′−ビス［[１−ベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル]メチル］ピペラジンの合成：
【０１８３】
【化５４】
0004225895.tif 000055
【０１８４】
１−ベンジル−３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（５５９ｍｇ）とピペラジン（５９ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１８６ｍｇ（３６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６９（ｓ，８Ｈ），３．６５（ｓ，１２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），５．３３（ｓ，４Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，４Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，６Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：７５８［Ｍ+］
【０１８５】
実施例１７
Ｎ，Ｎ′−ビス［[１−ベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル]メチル］ホモピペラジンの合成：
【０１８６】
【化５５】
0004225895.tif 000056
【０１８７】
１−ベンジル−３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（５５９ｍｇ）とホモピペラジン（６８ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：２２２ｍｇ（４２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．９５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９８（ｍ，８Ｈ），３．６５（ｓ，１２Ｈ），３．８５（ｓ，１０Ｈ），５．３４（ｓ，４Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２０−７．３１（ｍ，６Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：７７２［Ｍ+］
【０１８８】
製造例３５
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成：
【０１８９】
【化５６】
0004225895.tif 000057
【０１９０】
４−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ブテノン酸エチル（５．０ｇ）とヒドラジン一水和物（０．８ｍＬ）とを製造例２６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３．３２ｇ（６７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ）
【０１９１】
製造例３６
１−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成：
【０１９２】
【化５７】
0004225895.tif 000058
【０１９３】
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．７０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し０℃にてジイソプロピルエチルアミン（９３３ｍｇ）を加え次にクロロメチルメチルエーテル（５８１ｍｇ）を加えて室温アルゴン雰囲気下にて30分間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を得た。
収量：８２０ｍｇ（４２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８５（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ）
【０１９４】
製造例３７
３−ヒドロキメチル−１−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾールの合成：
【０１９５】
【化５８】
0004225895.tif 000059
【０１９６】
１−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチル（８２０ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４４９ｍｇ（６２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．７４（ｂｒ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ）
【０１９７】
製造例３８
３−クロロメチル−１−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾールの合成：
【０１９８】
【化５９】
0004225895.tif 000060
【０１９９】
３−ヒドロキメチル−１−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（４４９ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１５２ｍｇ（３２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．３４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ）
【０２００】
製造例３９
Ｎ，Ｎ′−ビス［[１−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル]メチル］ピペラジンの合成：
【０２０１】
【化６０】
0004225895.tif 000061
【０２０２】
３−クロロメチル−１−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（１０１ｍｇ）とピペラジン（１３ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７１ｍｇ（６９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．５０（ｂｒ，８Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，１２Ｈ），５．５７（ｓ，４Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，４Ｈ）
【０２０３】
実施例１８
Ｎ，Ｎ′−ビス［[５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル]メチル］ピペラジン・２塩酸塩の合成：
【０２０４】
【化６１】
0004225895.tif 000062
【０２０５】
Ｎ，Ｎ′−ビス［[１−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル]メチル］ピペラジン（７１ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、室温にて４Ｍ−塩酸の酢酸エチル溶液（０．７ｍＬ）を加え３時間撹拌した。減圧濃縮後、十分乾燥し、メタノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶し標記化合物を得た。
収量：５４ｍｇ（７９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．１５（ｂｒ，８Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，１２Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，４Ｈ）
【０２０６】
製造例４０
Ｎ，Ｎ′−ビス［[１−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル]メチル］ホモピペラジンの合成：
【０２０７】
【化６２】
0004225895.tif 000063
【０２０８】
３−クロロメチル−１−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（９５ｍｇ）とホモピペラジン（１４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７５ｍｇ（７７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７９−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，８Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，１２Ｈ），５．６０（ｓ，４Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，４Ｈ）
【０２０９】
実施例１９
Ｎ，Ｎ′−ビス［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メチル］ホモピペラジン・２塩酸塩の合成：
【０２１０】
【化６３】
0004225895.tif 000064
【０２１１】
Ｎ，Ｎ′−ビス［［１−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メチル］ホモピペラジン（７５ｍｇ）を実施例１８と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６０ｍｇ（７３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．１９（ｂｒ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ，４Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｂｒ，４Ｈ），３．８３（ｓ，１２Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，４Ｈ）
【０２１２】
製造例４１
１−（３−ピリジルメチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成：
【０２１３】
【化６４】
0004225895.tif 000065
【０２１４】
５?（３，４，５?トリメトキシフェニル）ピラゾール?３?カルボン酸エチル（８２０ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し炭酸カリウム（３２５ｍｇ）、３−クロロメチルピリジン・塩酸塩（１９３ｍｇ）を加えて５０℃にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：３５４ｍｇ（９１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．７２（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），８．５４（ｓ，１Ｈ）
【０２１５】
製造例４２
３−ヒドロキシメチル−１−（３−ピリジルメチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾールの合成：
【０２１６】
【化６５】
0004225895.tif 000066
【０２１７】
１−（３−ピリジルメチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３４４ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２９５ｍｇ（９６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６４（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ）．７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４９（ｂｒ，２Ｈ）
【０２１８】
製造例４３
３−クロロメチル−１−（３−ピリジルメチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾールの合成：
【０２１９】
【化６６】
0004225895.tif 000067
【０２２０】
３−ヒドロキシメチル−１−（３−ピリジルメチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（２９０ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２３０ｍｇ（７５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．５７（ｓ，１Ｈ）
【０２２１】
実施例２０
Ｎ，Ｎ′−ビス［［１−（３−ピリジルメチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メチル］ピペラジンの合成：
【０２２２】
【化６７】
0004225895.tif 000068
【０２２３】
３−クロロメチル−１−（３−ピリジルメチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（１１０ｍｇ）とピペラジン（１２ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：４７ｍｇ（４４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．２８（ｂｒ，８Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，１２Ｈ），５．４８（ｓ，４Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，４Ｈ），７．２３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５１（ｂｒ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：７６０［Ｍ+］
【０２２４】
実施例２１
Ｎ，Ｎ′−ビス［［１−（３−ピリジルメチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メチル］ホモピペラジンの合成：
【０２２５】
【化６８】
0004225895.tif 000069
【０２２６】
３−クロロメチル−１−（３−ピリジルメチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾール（１１０ｍｇ）とホモピペラジン（１３ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：５８ｍｇ（５６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６７−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，８Ｈ），３．４７（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，１２Ｈ），５．５３（ｓ，４Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，４Ｈ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５１−８．５２（ｍ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：７７４［Ｍ+］
【０２２７】
製造例４４
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成：
【０２２８】
【化６９】
0004225895.tif 000070
【０２２９】
３′，４′，５′−トリメトキシアセトフェノン（９８％，１０．８９ｇ）をアルゴン雰囲気下−７８℃にて懸濁し、１．５９Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（３１．９ｍＬ）をゆっくりと滴下した。１０分後均一となり、シュウ酸ジエチル（８．１６ｇ）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後黄色油状物を得た。黄色油状物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩（３．５２ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え１時間還流した。反応液を減圧濃縮後酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：７．２５ｇ（４６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ）
【０２３０】
製造例４５
３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキサゾールの合成：
【０２３１】
【化７０】
0004225895.tif 000071
【０２３２】
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（３．０ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．７２ｇ（６７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ）
【０２３３】
製造例４６
３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキサゾールの合成：
【０２３４】
【化７１】
0004225895.tif 000072
【０２３５】
３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキサゾール（１．６２ｇ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し塩化リチウム（３３６ｍｇ）を加えた。次に氷冷下にてメタンスルホニルクロリド（９０８ｍｇ）を滴下し、室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し２Ｍ−塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：７６６ｍｇ（４４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ）
【０２３６】
実施例２２
Ｎ，Ｎ′−ビス［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル］ピペラジンの合成：
【０２３７】
【化７２】
0004225895.tif 000073
【０２３８】
３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキサゾール（１７０ｍｇ）とピペラジン（２６ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１２９ｍｇ（７４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６０（ｂｒ，８Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，１２Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５８０［Ｍ+］
【０２３９】
実施例２３
Ｎ，Ｎ′−ビス［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル］ホモピペラジンの合成：
【０２４０】
【化７３】
0004225895.tif 000074
【０２４１】
３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキサゾール（１７０ｍｇ）とホモピペラジン（３０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１８２ｍｇ（理論量）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．８３−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，８Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，１２Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５９４［Ｍ+］
【０２４２】
製造例４７
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｌ−セリンメチルエステルの合成：
【０２４３】
【化７４】
0004225895.tif 000075
【０２４４】
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（７．０９ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し４−ジメチルアミノピリジン（７００ｍｇ）、トリエチルアミン（９．６９ｇ）を加え、０℃にてｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（７．０１ｇ）を少量ずつ加え室温にて撹拌した。水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１０．１５ｇ（９６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．７５（ｂｒ，２Ｈ），３．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３．８Ｈｚ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ）
【０２４５】
製造例４８
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−Ｌ−セリンメチルエステルの合成：
【０２４６】
【化７５】
0004225895.tif 000076
【０２４７】
３，４，５−トリメトキシ安息香酸（８．３６ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８００ｍｇ）、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｌ−セリンメチルエステル（１０．１５ｇ）を加え０℃にて水溶性カルボジイミド塩酸塩（７．７７ｇ）を少量ずつ加えて３時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１→５０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１５．９１ｇ（９５％）
【０２４８】
製造例４９
Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−Ｌ−セリンメチルエステルの合成：
【０２４９】
【化７６】
0004225895.tif 000077
【０２５０】
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−Ｌ−セリンメチルエステル（１５．９１ｇ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し０℃にて１．０Ｍ−フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（５５．８２ｍＬ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、粗結晶をメタノール−エーテル−ヘキサンより再結晶し、標記化合物を得た。
収量：４．１５ｇ（３６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６７（ｂｒ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），，４．０６−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）
【０２５１】
製造例５０
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチルの合成：
【０２５２】
【化７７】
0004225895.tif 000078
【０２５３】
アルゴン雰囲気下、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（２．０４ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−Ｌ−セリンメチルエステル（２．２４ｇ）のＴＨＦ懸濁液（５５ｍＬ）を滴下し、７０℃にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．３８ｇ（６５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
【０２５４】
製造例５１
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸メチルの合成：
【０２５５】
【化７８】
0004225895.tif 000079
【０２５６】
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．３８ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し０℃にて１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン（７８３ｍｇ）を加えた。次にブロモトリクロロメタン（１．０２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、５時間撹拌した。クロロホルムで希釈し飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：８７９ｍｇ（６４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）
【０２５７】
製造例５２
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）オキサゾールの合成：
【０２５８】
【化７９】
0004225895.tif 000080
【０２５９】
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル（８７９ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１５３ｍｇ（１９％）
【０２６０】
製造例５３
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）オキサゾールの合成：
【０２６１】
【化８０】
0004225895.tif 000081
【０２６２】
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）オキサゾール（１５３ｍｇ）を製造例４６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１２４ｍｇ（７６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）
【０２６３】
実施例２４
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）オキサゾール−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
【０２６４】
【化８１】
0004225895.tif 000082
【０２６５】
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）オキサゾール（１２４ｍｇ）とピペラジン（１７ｍｇ）とを実施例１と同様に処理し、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：４６ｍｇ（４０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６４（ｂｒ，８Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，１２Ｈ），５．３０（ｓ，４Ｈ），７．２８（ｓ，４Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５８０［Ｍ+］
【０２６６】
実施例２５
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）オキサゾール−４−イル］メチル］ホモピペラジンの合成：
【０２６７】
【化８２】
0004225895.tif 000083
【０２６８】
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）オキサゾール（１１１ｍｇ）とホモピペラジン（１８ｍｇ）とを実施例１と同様に処理し、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：６０ｍｇ（５６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．８３−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，８Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，１２Ｈ），７．２８（ｓ，４Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５９４［Ｍ+］
【０２６９】
製造例５４
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）イミダゾールの合成：
【０２７０】
【化８３】
0004225895.tif 000084
【０２７１】
４−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩（５．０３ｇ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃にてトリエチルアミン（８．２５ｇ）を加えた。次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．１４ｇ）を加え室温にて撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：６．２１ｇ（７９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．０８（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）
【０２７２】
製造例５５
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾールの合成：
【０２７３】
【化８４】
0004225895.tif 000085
【０２７４】
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１．５６ｇ）と４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）イミダゾール（１．２６ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５６２ｍｇ）を加え、次にビスアセトキシ銅（１．２９ｇ）を加えてアルゴン雰囲気下、室温にて一晩中撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：４０６ｍｇ（１８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．１４（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）
【０２７５】
製造例５６
４−ヒドロキシメチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾールの合成：
【０２７６】
【化８５】
0004225895.tif 000086
【０２７７】
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾール（４０６ｍｇ）を製造例４９と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１９４ｍｇ（６９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．４２（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ，１Ｈ）
【０２７８】
製造例５７
４−クロロメチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾールの合成：
【０２７９】
【化８６】
0004225895.tif 000087
【０２８０】
４−ヒドロキシメチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾール（１９０ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１７４ｍｇ（８６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
【０２８１】
実施例２６
Ｎ，Ｎ′−ビス［［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾール−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
【０２８２】
【化８７】
0004225895.tif 000088
【０２８３】
４−クロロメチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾール（８７ｍｇ）とピペラジン（１３ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：２１ｍｇ（２５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６８（ｂｒ，８Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，１２Ｈ），６．５６（ｓ，４Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５７８［Ｍ+］
【０２８４】
製造例５８
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオフェン−２−カルボアルデヒドの合成：
【０２８５】
【化８８】
0004225895.tif 000089
【０２８６】
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（８４８ｍｇ）と５−クロロチオフェン−２−カルボアルデヒド（７６４ｍｇ）とをトルエン（２０ｍＬ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、２Ｍ−炭酸ナトリウム（８ｍＬ）を加えた。この混合物にアルゴン雰囲気下テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ）を加え、９０℃にて５時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルを加えて有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：６６２ｍｇ（６０％）
【０２８７】
製造例５９
２−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオフェンの合成：
【０２８８】
【化８９】
0004225895.tif 000090
【０２８９】
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオフェン−２−カルボアルデヒド（６６２ｍｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ）を徐々に加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した後、減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：５１５ｍｇ（７７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５２（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
【０２９０】
実施例２７
Ｎ，Ｎ′−ビス［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオフェン−２−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
【０２９１】
【化９０】
0004225895.tif 000091
【０２９２】
２−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオフェン（２３４ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、２−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオフェンを合成した。このものが不安定であるため、単離することなく直ちにピペラジン（３６ｍｇ）と実施例１と同様に反応させ、遊離塩基を得た。このものをメタノールに溶解し、マレイン酸を加えることにより標記化合物へと変換した。
収量：１９１ｍｇ（５４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：２．８９（ｓ，８Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，１２Ｈ），４．０４（ｓ，４Ｈ），６．１４（ｓ，４Ｈ），６．７３（ｓ，４Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１０［Ｍ+］
【０２９３】
実施例２８
Ｎ，Ｎ′−ビス［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオフェン−２−イル］メチル］ホモピペラジン・フマル酸塩の合成：
【０２９４】
【化９１】
0004225895.tif 000092
【０２９５】
２−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオフェン（２３０ｍｇ）を製造例４と同様に処理し、２−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオフェンを合成した。単離することなくただちにホモピペラジン（４１ｍｇ）と実施例１と同様に反応させ、遊離塩基を得た。このものをメタノールに溶解し、フマル酸を加えることにより標記化合物へと変換した。
収量：４４ｍｇ（１３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：１．７７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７６（ｓ，４Ｈ），２．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，１２Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），６．６２（ｓ，４Ｈ），６．８２（ｓ，４Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６２４［Ｍ+］
【０２９６】
試験例１
（細胞接着阻害作用）
ロス（Ｒｏｓｓ）らの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，８５３７−８５４３（１９９２））を参考にして行った。すなわち、ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を４８穴プレートでコンフルエントになるまで培養後、ＩＬ−１β又はＴＮＦαを添加した。添加５時間後にＰＫＨ２（大日本製薬社製）にて蛍光標識したヒト単球／組織球由来細胞であるＵ９３７を各ウェルに１×１０6細胞添加した。１時間室温で静置後、接着していないＵ９３７を洗い出し、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で細胞を溶解して、残存している蛍光強度を測定した（励起波長４８５ｎｍ，測定波長５３０ｎｍ）。ＨＵＶＥＣはＥＧＭ−２（三光純薬）で、また、Ｕ９３７は１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０にて培養した。ＨＵＶＥＣへの薬物の添加はＩＬ−１β又はＴＮＦα添加時に、Ｕ９３７へは細胞接着試験の２４時間前に行なった。阻害活性は、Ａ＝（薬物無添加でＩＬ−１β又はＴＮＦα刺激したＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）、Ｂ＝(薬物無添加で無刺激のＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）、Ｃ＝（薬物添加でＩＬ−１β又はＴＮＦα刺激したＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）であるとき、[１００−（Ｃ−Ｂ）／（Ａ−Ｂ）×１００（％）]として算定した。この結果を表１に示す。対照化合物として、特開平９−１４３０７５号公報の試験化合物１及び特開平１１−９２３８２号公報のジラゼプを同時に評価した。
【０２９７】
【表１】
0004225895.tif 000093
【０２９８】
以下に具体的な製剤例を示す。
製剤例１（カプセル剤）
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）
チアゾール−４−イル］メチル］ピペラジン                    ３０ｍｇ
微結晶セルロース                                            ３０ｍｇ
乳糖                                                        ５７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ３ｍｇ
全量                                                      １２０ｍｇ
上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【０２９９】
製剤例２（錠剤）
Ｎ，Ｎ´−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）
チアゾール−４−イル］メチル］ピペラジン                  ３０ｍｇ
でん粉                                                    ４４ｍｇ
でん粉（のり用）                                            ５．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ０．４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム                      ２０ｍｇ
全量                                                    １００ｍｇ
上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
【０３００】
製剤例３（注射剤）
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシベンザミド）チアゾール−４−イル］メチル］ピペラジン（１００ｍｇ）及び塩化ナトリウム（９００ｍｇ）を約８０ｍＬの注射用蒸留水に溶かし、次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、総量１００ｍＬにする。これを無菌濾過した後遮光アンプル１０本に分注、シールし、無菌の注射剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【０３０１】
本発明化合物（１）は優れた細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、アレルギー、喘息、リウマチ、動脈硬化症、炎症などの疾患の治療に有用である。