(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004264144.tif 000015
〔式中、Ｒ1は、水素原子、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表し；Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＲx、−（ＣＨ2)n′−ＯＲy、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、ここでｎ及びｎ′は、それぞれ０〜３の整数を表し、Ｒxは、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒyは、水素原子、又は水酸基の保護基を表し；Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し；そしてＲ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す〕で示される化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ2が、水素原子、水酸基、又はメトキシ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、又はアリール基である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、又はアリール基であり、Ｒ3が、メチル基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が、置換されていてもよいアリール基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、置換されていてもよい複素環基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
（Ｚ）−１−（４−メトキシベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデン；
（Ｅ）−１−（４−メトキシベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（４−フルオロベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデン；
（Ｅ）−１−（４−フルオロベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデン；
１−（２−クロロチオフェン−５−イル）メチレン−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン；
１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インデン；
１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−エチル−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−エチル−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（３−（カルボキシルメチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−フェニル−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−フェニル−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（（６−カルボキシルピリジン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（４−フルオロベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン；
（Ｚ）−１−（４−フルオロベンジリデン）−４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：
（Ｚ）−１−（３−ヒドロキシメチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：
（Ｚ）−１−（４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：
（Ｚ）−１−（４−エチル−３−カルボキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：
（Ｚ）−１−（３−カルボキシル−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：
（Ｚ）−３−（（５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピルインデン−１−イリデン）メチル）フェニルカルボキサミド：
（Ｚ）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：
（Ｚ）−１−（２−（カルボキシルメチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：
（Ｚ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：
（Ｅ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：
（Ｚ）−１−（（５−カルボキシルフラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：
（Ｅ）−１−（（５−カルボキシルフラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：
（Ｚ）−１−（３−カルボキシル−４−トリフルオロメチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：
（Ｚ）−１−（４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデン：及び
（Ｚ）−１−（３−カルボキシル−４−エチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデン
から選択される化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの水和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を主成分として、添加成分と共に含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を含有するシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を含有する抗炎症剤。
【請求項１１】
一般式（II）：
【化２】
0004264144.tif 000016
〔式中、Ｒ1は、水素原子、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表し；Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＲx、−（ＣＨ2)n′−ＯＲy、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、ここでｎ及びｎ′は、それぞれ０〜３の整数を表し、Ｒxは、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒyは水素原子、又は水酸基の保護基を表し；そしてＲ3は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す〕で示される化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｒ2が、水素原子、又はメトキシ基である、請求項１１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗炎症作用などを有する、医薬として有用な新規インデン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、抗炎症剤として広く用いられている薬剤の多くは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の生合成に関与するシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害を作用機序とする非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である。しかしながら、ＰＧＥ２の合成活性は、生体のあらゆる組織に存在して、生体の恒常性を司っており、そこにＮＳＡＩＤが投与されると、様々な副作用が惹起される。例えば、胃や腎臓においては、ＰＧＥ２は、それらの臓器内の血流量を維持する作用を示すが、ＮＳＡＩＤの投与により、局所血流量の維持が困難となり、胃障害や腎障害が引き起こされる。
【０００３】
このような状況下において、ＣＯＸのアイソザイムの存在が確認された。従来認識されていたＣＯＸと区別するために、従来型をＣＯＸ−１、新たに発見されたアイソザイムをＣＯＸ−２と呼称することとなった。また、このＣＯＸ−２は、炎症時に誘導され、通常はほとんど発現しないことが明らかにされ、従来のＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の両酵素を非特異的に阻害することも併せて明らかになった。このことから、ＣＯＸ−２の阻害作用を有する化合物が、抗炎症剤として有用である可能性が生じた。
【０００４】
現在、ＣＯＸ−１を阻害せず、ＣＯＸ−２のみを選択的に阻害するいくつかの化合物が知られている（炎症と免疫、3(1), 29-36, 1995; Bioorganic & Med. Chem. Lett. 5(8), 867-872, 1995など）。しかし、その作用はいずれも満足できるものではなく、より優れたＣＯＸ−２阻害作用を示す薬剤が求められている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ＣＯＸ−２に対する阻害活性を有し、抗炎症剤などの医薬として有用な、インデン誘導体を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＣＯＸ−２を阻害し、インドメタシンをはじめとする既存のＮＳＡＩＤと同等以上の抗炎症作用を有する化合物の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるインデン誘導体が、優れた抗炎症作用を有し、医薬として有用であることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
0004264144.tif 000002
【０００９】
〔式中、Ｒ1は、水素原子、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表し；Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＲx、−（ＣＨ2)n′−ＯＲy、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、ここでｎ及びｎ′は、それぞれ０〜３の整数を表し、Ｒxは、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒyは、水素原子、又は水酸基の保護基を表し；Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し；そしてＲ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す〕で示される化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの水和物に関する。
【００１０】
一般式（Ｉ）で示される化合物の定義において、Ｒ1 における、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基の炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、及びｎ−ヘプチル基などが、挙げられる。なかでも、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基が好ましく、更にエチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、及びｔ−ブチル基などの、炭素数２〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基が、特に好ましい。エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、及びｎ−ブチル基が更に特に好ましい。また、Ｒ１における、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、なかでも、フッ素原子が好ましい。Ｒ１における、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基の特に好ましい具体例としては、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、及び４，４，４−トリフルオロブチル基などが挙げられる。
【００１１】
Ｒ1における、炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ｉ−プロペニル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、及び６−ヘプテニル基などが挙げられ、なかでも炭素数３〜４のアリル基、及びｉ−プロペニル基が好ましい。
【００１２】
Ｒ1は、また−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表すが、置換基である炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が、挙げられる。置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、エチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基などが、挙げられる。
【００１３】
Ｒ1における−（ＣＨ2)m−Ｒ5で表される基としては、例えばシクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、エチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、メチルシクロプロピルメチル基、２−メチルシクロプロピルエチル基、エチルシクロプロピルメチル基、２−エチルシクロプロピルエチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、及びシクロヘキシルメチル基などが、挙げられ、なかでもシクロプロピルメチル基が好ましい。
【００１４】
Ｒ1における、アリール基としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を挙げることができ、例としてフェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基、フェナントリル基などを挙げることができる。なかでも、フェニル基、トリル基、ナフチル基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。
【００１５】
代表的には、Ｒ1としては、水素原子；炭素数１〜７、好ましくは炭素数１〜６の、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基；炭素数２〜７、好ましくは炭素数３〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基（アリル基、及びｉ−プロペニル基など）；シクロプロピルメチル基；並びにアリール基が好ましい。なかでもＲ1は、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、又はアリール基であり、更に炭素数１〜６、特に炭素数２〜４の、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基（なかでもエチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、及び４，４，４−トリフルオロブチル基）；及びアリール基（なかでもフェニル基）が、特に好ましい。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＲx、−（ＣＨ2)n′−ＯＲy、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表す。ここでＲxは、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し、具体的には水素原子、並びにメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基であり、好ましくは水素原子である。また、Ｒyは、水素原子、又は水酸基の保護基を表し、好ましくは水素原子である。水酸基の保護基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、及びフェノキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、及びｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基等の置換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ｔ−ブチルチオメチル基、β−トリクロロエチルオキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、及びｐ−クロロベンジルオキシメチル基等の置換メチル基；並びにテトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニル基等の２−オキサシクロアルキル基が挙げられる。中でもトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、及びｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基等の置換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ｔ−ブチルチオメチル基、β−トリクロロエチルオキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、及びｐ−クロロベンジルオキシメチル基等の置換メチル基；並びにテトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニル基等の２−オキサシクロアルキル基が、好ましい水酸基の保護基である。また、ｎ及びｎ′は、それぞれ０〜3の整数を表し、好ましくはそれぞれ０である。
【００１７】
Ｒ2における−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＲx（ここで、ｎは、０〜３の整数を表し、Ｒxは、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）としては、例えばカルボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、及び３−エトキシカルボニルプロピル基などが、挙げられる。なかでも、カルボキシル基、カルボキシメチル基が好ましい。
【００１８】
Ｒ2における−（ＣＨ2)n′−ＯＲy（ここで、ｎ′は、０〜３の整数を表し、Ｒyは、水素原子、又は水酸基の保護基を表す）としては、水酸基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、エトキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ基、エトキシカルボニルオキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル基、２−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル基、２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル基、３−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル基、３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル基、及び３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル基が、挙げられる。なかでも、水酸基、ヒドロキシメチル基が好ましい。
【００１９】
Ｒ2における炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、及びｎ−プロピルオキシ基が、挙げられる。なかでも、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
【００２０】
Ｒ2は、上述のような定義を有するが、特に水素原子、水酸基、又はメトキシ基であるのが好ましい。
【００２１】
Ｒ3における炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が、挙げられ、なかでもメチル基及びエチル基が好ましく、メチル基が、特に好ましい。
【００２２】
Ｒ4における、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基の置換基としては、例えばハロゲン原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基若しくはアルコキシ基（これらのアルキル基若しくはアルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、若しくはＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で更に置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ)q−Ｒ6（ここで、ｑは、０〜２の整数を表し、Ｒ6は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、水酸基、ＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、及びカルバモイル基などが挙げられ、なかでもハロゲン原子、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基若しくはアルコキシ基（これらの基は、水酸基、カルボキシル基、又はハロゲン原子で更に置換されていてもよい）、カルボキシル基、水酸基、ＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、及びカルバモイル基などが好ましく、特にフッ素原子、塩素原子、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、及びカルバモイル基が好ましい。
【００２３】
Ｒ4における置換されていてもよいアリール基とは、同一又は異なって、前記の置換基で、モノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリール基であり、例えばフェニル基、及びナフチル基が挙げられる。なかでも、同一又は異なって、前記の置換基で、モノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよいフェニル基が好ましく、なかでも４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、３−カルボキシフェニル基、３−カルボキシメチルフェニル基、４−エチル−３−カルボキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、２−カルボキシメチルフェニル基、３−カルボキシ−４−トリフルオロメチルフェニル基及び３−メトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルフェニル基が特に好ましい。
【００２４】
Ｒ4における置換されていてもよい複素環基における複素環基とは、同一又は異なって、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子などのヘテロ原子を１、２又は３個含む５〜１０員の、単環又は二環の複素環基であり、例えばピリジル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラニル基、フリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、チオキサゾリル基、チエニル基、インドリル基、キノリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾフラニル基、及びベンゾチエニル基などが挙げられる。なかでも、同一又は異なって、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子などのヘテロ原子を１又は２個含む、５又は６員の単環式複素芳香環基が好ましい。Ｒ4における置換されていてもよい複素環基としては、カルボキシル基、ＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、又はハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基；カルボキシル基、ＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、又はハロゲン原子で置換されていてもよいチエニル基；及びカルボキシル基、ＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフリル基が特に好ましく、２−カルボキシピリジン−５−イル基、２−クロロチオフェン−５−イル基、６−カルボキシピリジン−２−イル基、６−メトキシカルボニルピリジン−２−イル基、５−エトキシカルボニルフラン−２−イル基、及び５−カルボキシフラン−２−イル基が、更に特に好ましい。
【００２５】
Ｒ4における置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基における炭素数３〜６のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基が挙げられる。なかでもシクロヘキシル基が、好ましい。
【００２６】
代表的には、Ｒ4としては、置換されていてもよいアリール基、特にモノ若しくはジ−置換されていてもよいフェニル基、並びに置換されていてもよい複素環基、特に置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子を１個含む、５若しくは６員の単環式複素芳香環基が好ましく、なかでも炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基若しくはアルコキシ基（これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、若しくはカルボキシル基で更に置換されていてもよい）、カルボキシル基、水酸基、ＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、ハロゲン原子、又はカルバモイル基でモノ若しくはジ−置換されていてもよいフェニル基、並びにハロゲン原子、カルボキシル基、又はＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）でモノ置換されていてもよいピリジル基；ハロゲン原子、カルボキシル基、又はＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）でモノ置換されていてもよいチエニル基；及びハロゲン原子、カルボキシル基、又はＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）でモノ置換されていてもよいフリル基が好ましく、特に４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、３−カルボキシフェニル基、３−カルボキシメチルフェニル基、４−エチル−３−カルボキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、２−カルボキシメチルフェニル基、４−エチル−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−エチル−３−カルボキシルフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−トリフルオロメチル−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−トリフルオロメチル−３−カルボキシルフェニル基、２−クロロチオフェン−５−イル基、６−カルボキシピリジン−２−イル基、６−メトキシカルボニルピリジン−２−イル基、５−エトキシカルボニルフラン−２−イル基、及び５−カルボキシルフラン−２−イル基が好ましい。
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ1が、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、又はアリール基であり、Ｒ3が、メチル基である化合物、特にＲ1が、置換基としてフッ素原子を有していてもよい、炭素数１〜６、特に炭素数２〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、又はフェニル基であり、Ｒ2が、水素原子、水酸基、又はメトキシ基であり、Ｒ3が、メチル基であり、更にＲ4が、置換されていてもよいアリール基若しくは置換されていてもよい複素環基である化合物が、特に好ましい。
【００２８】
また一般式（Ｉ）の化合物には、Ｅ体とＺ体の化合物があるが、いずれも本発明に包含される。
【００２９】
一般式（Ｉ）で示される化合物としては、（Ｚ）−１−（４−メトキシベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデン；（Ｅ）−１−（４−メトキシベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（４−フルオロベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデン；（Ｅ）−１−（４−フルオロベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデン；１−（２−クロロチオフェン−５−イル）メチレン−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン；１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インデン；１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−エチル−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−エチル−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（３−（カルボキシルメチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−フェニル−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−フェニル−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（（６−カルボキシルピリジン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（４−フルオロベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン；（Ｚ）−１−（４−フルオロベンジリデン）−４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：（Ｚ）−１−（３−ヒドロキシメチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：（Ｚ）−１−（４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：（Ｚ）−１−（４−エチル−３−カルボキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：（Ｚ）−１−（３−カルボキシル−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：（Ｚ）−３−（（５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピルインデン−１−イリデン）メチル）フェニルカルボキサミド：（Ｚ）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：（Ｚ）−１−（２−（カルボキシルメチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：（Ｚ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：（Ｅ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：（Ｚ）−１−（（５−カルボキシルフラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：（Ｅ）−１−（（５−カルボキシルフラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：（Ｚ）−１−（３−カルボキシル−４−トリフルオロメチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン：（Ｚ）−１−（４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデン：及び（Ｚ）−１−（３−カルボキシル−４−エチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデン並びにその薬学的に許容しうる塩、並びにそれらの水和物が、好ましい。
【００３０】
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩、又はそれらの水和物としても得ることができる。薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属及びアルカリ土類金属との塩、並びに無機酸及び有機酸との塩を挙げることができる。アルカリ金属及びアルカリ土類金属との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、及びカルシウム塩を特に挙げることができる。無機酸との塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などとの塩、そして有機酸との塩としては、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸などとの塩を挙げることができる。
【００３１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するために有用な中間体である、一般式（II）：
【００３２】
【化４】
0004264144.tif 000003
【００３３】
〔式中、Ｒ1は、水素原子、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表し；Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＲx、−（ＣＨ2)n′−ＯＲy、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、ここでｎ及びｎ′は、それぞれ０〜３の整数を表し、Ｒxは、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒyは水素原子、又は水酸基の保護基を表し；そしてＲ3は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す〕
で示される化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの水和物にも関する。
【００３４】
式（II）の化合物において、Ｒ1及びＲ3は、式（Ｉ）と同一の定義を有する。
【００３５】
式（II）の化合物において、Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＲx、−（ＣＨ2)n′−ＯＲy、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表す。ここでＲxは、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基であり、好ましくはメチル基、及びエチル基である。また、Ｒyは、水素原子、又は水酸基の保護基を表し、好ましくは水酸基の保護基である。水酸基の保護基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、及びフェノキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、及びｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基等の置換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ｔ−ブチルチオメチル基、β−トリクロロエチルオキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、及びｐ−クロロベンジルオキシメチル基等の置換メチル基；並びにテトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニル基等の２−オキサシクロアルキル基が挙げられる。中でもトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、及びｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基等の置換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ｔ−ブチルチオメチル基、β−トリクロロエチルオキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、及びｐ−クロロベンジルオキシメチル基等の置換メチル基；並びにテトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニル基等の２−オキサシクロアルキル基が、好ましい水酸基の保護基である。また、ｎ及びｎ′は、それぞれ０〜３の整数を表し、好ましくはそれぞれ０である。
【００３６】
さらに式（II）の化合物のＲ2の定義における炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、及びｎ−プロピルオキシ基などが、挙げられる。なかでも、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。このアルコキシ基中のアルキル基は、水酸基の保護基としても機能することができる。
【００３７】
代表的には、Ｒ2としては、水素原子、及び炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、及びｉ−プロピルオキシ基など）が好ましく、水素原子、及びメトキシ基が特に好ましい。
【００３８】
本発明の式（II）の化合物は、上記の式（II）の化合物の薬学的に許容しうる塩、又はそれらの水和物としても得ることができる。薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を挙げることができ、なかでもナトリウム塩、カリウム塩、及びカルシウム塩を特に挙げることができる。
【００３９】
本発明の化合物は、以下の反応式１−１に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【００４０】
【化５】
0004264144.tif 000004
【００４１】
〔式中、Ｒ1は、水素原子、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数３〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表し；Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＲx、−（ＣＨ2)n′−ＯＲy、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、ここでｎ及びｎ′は、それぞれ０〜３の整数を表し、Ｒxは、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒyは、水素原子、又は水酸基の保護基を表し；Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し；Ｘは、ハロゲン原子を表す〕
【００４２】
化合物１から化合物２への変換は、所望の基Ｒ2を４位に有する化合物１（ここで、Ｘは、ハロゲン原子を表す）を塩基処理した後に、導入する基Ｒ3に応じて、ジ（Ｃ1-3アルキル）ジスルフィドを加え、更に求核性塩基を加えることにより行う。例えば、基Ｒ3としてメチル基を導入する場合は、ジ（Ｃ1-3アルキル）ジスルフィドとして、ジメチルジスルフィドを用いる。塩基としては、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いるが、好ましくは水素化カリウムを用いる。求核性塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、金属ナトリウムなどを用いるが、好ましくはｔ−ブチルリチウムを用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は、−１００〜３０℃で行うが、好ましくは、塩基処理のときは−１０〜１０℃で、求核性塩基処理のときは−７８〜−４０℃でそれぞれ行う。
【００４３】
次に、Ｒ1が水素原子以外である化合物を目的とする場合は、化合物２を化合物３へ変換する。化合物２から化合物３への変換は、化合物２を塩基処理した後に化合物Ｒ1Ｘ（ここで、Ｒ1は、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数３〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表し；Ｘは、ハロゲン原子を表す）と反応させて基Ｒ1を導入することによって行う。例えば、ｎ−プロピル基を導入する場合には、ハロゲン化ｎ−プロピルを用いる。ハロゲン化ｎ−プロピルとしては、塩化ｎ−プロピル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピルなどを用いることができるが、好ましくはヨウ化ｎ−プロピルを用いる。塩基としては、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いるが、好ましくは水素化カリウムを用いる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は、−１００〜３０℃で行うが、好ましくは−１０〜１０℃で行う。
【００４４】
化合物２又は３から化合物４への変換は、化合物３にハロゲン化剤とラジカル開始剤を加えて行うハロゲン化反応、そしてその後の塩基処理による脱離反応により行う。ハロゲン化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセトアミドなどを用いることができるが、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドを用いる。ラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、過酸化ベンゾイルを用いる。ハロゲン化反応における溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタンなどを用いることができるが、好ましくはテトラクロロエタンを用いる。ハロゲン化反応は、２０〜１００℃で行うが、好ましくは３０〜８０℃で行う。塩基としては、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ヨウ化ナトリウム、トリエチルアミンなどを用いることができるが、好ましくは、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセンを用いる。脱離反応の溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラクロロメタンなどを用いることができるが、好ましくはトルエンを用いる。脱離反応は、５０〜１５０℃で行うが、好ましくは８０〜９５℃で行う。
【００４５】
化合物４から化合物５への変換は、所望の基Ｒ4を有する化合物：Ｒ4ＣＨ2ＰＰｈ3Ｃｌを塩基処理した後に、それを上記で得た化合物４と反応させて、基Ｒ4ＣＨ＝を導入することにより行う。
【００４６】
塩基としては、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムなどを用いることができるが、好ましくはカリウムビストリメチルシリルアミド（ＫＨＭＤＳ）、ｎ−ブチルリチウムなどを用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用い、好ましくは、テトラヒドロフラン又はトルエンを用いる。反応は、−１０〜３０℃で行うが、好ましくは−１０〜１０℃で行う。
【００４７】
化合物５から化合物６への変換は、化合物５を酸化することにより行う。酸化剤としては、好ましくは３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ＯＸＯＮＥ（登録商標）などを用いる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは、酸化剤として３−クロロ過安息香酸を用いる場合には、クロロホルムを、酸化剤としてＯＸＯＮＥを用いる場合には、テトラヒドロフランと水の混合溶媒を用いる。反応は、−１０〜３０℃で行うが、好ましくは０〜３０℃で行う。
【００４８】
また、上記の反応式１−１における中間化合物である化合物４は、以下の反応式１−２に基づき、化合物２から出発して、所望の基を有する試薬を用いることによっても調製することができる。
【００４９】
【化６】
0004264144.tif 000005
【００５０】
〔式中、Ｒ1は、水素原子、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数３〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表し；Ｒ2は、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し；Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｘは、ハロゲン原子を表す〕
【００５１】
化合物２から化合物７への変換は、化合物２とヒドラジンを反応させることにより行う。この反応では酸及び（又は）脱水剤が共存していてもよい。ヒドラジンは１，１−ジアルキルヒドラジンを用い、好ましくは１，１−ジメチルヒドラジンを用いる。酸は硫酸などの無機酸や、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸などの有機酸を用い、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸を用いる。脱水剤は無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブスなどを用い、好ましくは無水硫酸ナトリウムを用いる。反応溶媒はエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンを用い、好ましくはトルエンを用いる。反応は２０〜１５０℃で行い、好ましくは８０〜１２０℃で行う。
【００５２】
化合物７から化合物３への変換は、化合物７を塩基処理した後に化合物Ｒ1Ｘ（ここで、Ｒ1は、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数３〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表し；Ｘは、ハロゲン原子を表す）と反応させて基Ｒ1を導入した後、酸加水分解することによって行う。塩基としてはｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム（ビストリメチルシリル）アミド、ナトリウム（ビストリメチルシリル）アミド、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどを用い、好ましくは、ｎ−ブチルリチウム、又はリチウムジイソプロピルアミドを用いる。塩基処理における反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどを用い、好ましくは、テトラヒドロフランを用いる。反応は−１００〜０℃で行い、好ましくは−７８〜−４０℃で行う。酸加水分解に用いる酸は、塩酸、硫酸、硝酸などを用い、好ましくは、硫酸を用いる。酸加水分解反応における溶媒としてはメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを用いるが、好ましくは水を用いる。反応は２０〜１５０℃で行い、好ましくは６０〜１００℃で行う。なお、化合物７から化合物３への変換において、基Ｒ1を導入する工程を省略することによって、Ｒ1が水素原子である、化合物３を得ることができる。
【００５３】
化合物３から化合物４への変換は、化合物３をハロゲンと反応させた後、塩基処理することにより行う。ハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素などを用い、好ましくは臭素を用いる。ハロゲン化反応における反応溶媒はエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンを用い、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−４０〜２０℃で行い、好ましくは−１０〜１０℃で行う。塩基としては、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを用い、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）を用いる。塩基処理における反応溶媒はエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンを用い、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は０〜６０℃で行い、好ましくは０〜３０℃で行う。
【００５４】
また、上記の反応式１−１における中間化合物である化合物４は、以下の反応式１−３に基づき、化合物２から出発して、所望の基を有する試薬を用いることによっても調製することができる。
【００５５】
【化７】
0004264144.tif 000006
【００５６】
〔式中、Ｒ1は、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表し；Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2)n′−ＯＲy、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、ここでｎ及びｎ′は、それぞれ０〜３の整数を表し、Ｒyは、水素原子、又は水酸基の保護基を表し；Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し；そしてＲは、Ｒとインダノン環との間にメチレン基を付加することによりＲ1となる基を表す〕
【００５７】
化合物２から化合物８への変換は、化合物２とアルデヒドを塩基処理することにより行う。アルデヒドとしてはアルデヒド：ＲＣＨＯ（ここで、Ｒは、前記と同一の定義を有する）を用い、好ましくはｎ−ブチルアルデヒド又はイソブチルアルデヒドを用いる。ＲＣＨＯとしてｎ−ブチルアルデヒド（すなわちＲがｎ−ブチル基である）を用いた場合、Ｒ1は、ｎ−ペンチル基となる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウムなどを用い、好ましくは水酸化ナトリウムを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド若しくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは水を用いる。反応は０〜１００℃で行い、好ましくは、２０〜８０℃で行う。
【００５８】
化合物８から化合物３への変換は、化合物８を水素雰囲気下、接触還元することにより行う。接触還元に用いる触媒としては、パラジウム炭素、白金炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ヘキサクロロ白金（IV）酸、ラネーニッケル、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウムなどを用い、好ましくはパラジウム炭素を用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸エチル若しくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは酢酸エチルを用いる。反応は０〜１００℃で行い、好ましくは、２０〜８０℃で行う。反応は１気圧から５気圧で行い、好ましくは、１気圧で行う。
【００５９】
化合物３から化合物４への変換は、化合物３をハロゲンと反応させた後、塩基処理することにより行う。ハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素などを用い、好ましくは臭素を用いる。ハロゲンと反応させる際の反応溶媒はエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンを用い、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−４０〜２０℃で行い、好ましく−１０〜１０℃で行う。塩基としては、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを用い、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）を用いる。塩基処理の際の反応溶媒はエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンを用い、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は０〜６０℃で行い、好ましくは０〜３０℃で行う。
【００６０】
上記の反応式１−１における中間化合物である化合物３であって、Ｒ1がフェニル基であり、Ｒ2が水素原子である化合物は、以下の反応式１−４に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによっても調製することができる。
【００６１】
【化８】
0004264144.tif 000007
【００６２】
〔式中、Ｒ1は、フェニル基を表し；Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｒaは、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ハロゲン原子を表す〕
【００６３】
化合物９から化合物１０への変換は、化合物９を塩基処理した後、ハロゲン化アルキルを反応させることにより行う。塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド、カリウム（ビストリメチルシリル）アミド、ナトリウム（ビストリメチルシリル）アミド、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどを用い、好ましくは、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）を用いる。ハロゲン化アルキルとしてはハロゲンで置換されたアリールアルキルハライドを用い、好ましくは、３−ブロモベンジルブロミドなどのハロゲン置換ベンジルブロミドを用いる。反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどを用い、好ましくは、テトラヒドロフランを用いる。反応は−１００〜０℃で行い、好ましくは−７８〜−４０℃で行う。
【００６４】
化合物１０から化合物１１への変換は、化合物１０を塩基処理により加水分解することにより行う。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムなどを用い、好ましくは水酸化ナトリウムを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン若しくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは水及びエタノールの混合溶媒を用いる。反応は０〜１００℃で行い、好ましくは、２０〜８０℃で行う。
【００６５】
化合物１１から化合物１２への変換は、化合物をハロゲン化剤で酸ハロゲン化物とした後、ルイス酸で環化させることにより行う。ハロゲン化剤としては塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リンなどを用い、好ましくは、塩化チオニルを用いる。酸ハロゲン化物とする際の反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなどを用いるが、好ましくはクロロホルムを用いる。反応は３０〜１２０℃で行い、好ましくは、５０〜１００℃で行う。環化に用いるルイス酸は塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタンなどを用い、好ましくは塩化アルミニウムを用いる。環化の際の反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどを用いるが、好ましくはクロロホルムを用いる。反応は−３０〜４０℃で行い、好ましくは、−１０〜２０℃で行う。
【００６６】
化合物１２から化合物３への変換は、化合物１２に、所望の基Ｒ3を有する金属チオアルコキシドを反応させることにより行う。金属チオアルコキシドとしてはナトリウムチオアルコキシドを用い、基Ｒ3としてメチル基を導入する場合には、ナトリウムチオメトキシドを用いる。反応溶媒としては、水、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド若しくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくはジメチルホルムアミドを用いる。反応は−１０〜１００℃で行い、好ましくは０〜５０℃で行う。
【００６７】
また、上記の反応式１−１における中間化合物である化合物３は、以下の反応式１−５に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによっても調製することができる。
【００６８】
【化９】
0004264144.tif 000008
【００６９】
〔式中、Ｒ1は、水素原子、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数３〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表し；Ｒ2は、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し；Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｒbは、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す〕
【００７０】
化合物１３から化合物１４への変換は、塩基存在下、所望の基Ｒ1（ここでＲ1は、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数３〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表す）を有する化合物Ｒ1Ｘを作用させたアルキルリン酸エステルを、所望の基Ｒ2及びＲ3を有する置換ベンズアルデヒドと反応させた後、還元することにより行う。塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド、カリウム（ビストリメチルシリル）アミド、ナトリウム（ビストリメチルシリル）アミド、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどを用い、好ましくは、水素化ナトリウムを用いる。化合物Ｒ1ＸにおけるＸとしては、ヨウ素原子が好ましく、基Ｒ1としてプロピル基を導入する場合には、好ましくは、ヨウ化プロピルを用いる。基Ｒ1を有するアルキルリン酸エステルの調製及び置換ベンズアルデヒドとの反応の際の反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は０〜８０℃で行い、好ましくは１０〜５０℃で行う。置換ベンズアルデヒドとしては、所望の基Ｒ1及びＲ2を有する、１及び２置換ベンズアルデヒドを用い、好ましくは２−メトキシ−３−メチルチオベンズアルデヒド等の２置換ベンズアルデヒドを用いる。このときの反応は−１０〜５０℃で行い、好ましくは０〜４０℃で行う。還元はアルコール中金属を作用させることにより行う。還元における反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノールなどを用い、好ましくはメタノールを用いる。金属は好ましくは、マグネシウムを用いる。反応は０〜８０℃で行い、好ましくは１０〜５０℃で行う。なお、化合物１３から化合物１４への変換において、反応系中に基Ｒ1を有する化合物Ｒ1Ｘを共存させないことによって、Ｒ1が水素原子である化合物１４を得ることができる。
【００７１】
化合物１４から化合物１５への変換は、化合物１４を塩基処理により加水分解することにより行う。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムなどを用い、好ましくは水酸化ナトリウムを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン若しくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは水及びエタノールの混合溶媒を用いる。反応は０〜１００℃で行い、好ましくは、２０〜８０℃で行う。
【００７２】
化合物１５から化合物３への変換は、化合物１５をハロゲン化剤で酸ハロゲン化物とした後、ルイス酸で環化させることにより行う。ハロゲン化剤としては塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リンなどを用い、好ましくは、塩化チオニルを用いる。酸ハロゲン化物とする際の反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなどを用いるが、好ましくはクロロホルムを用いる。反応は３０〜１２０℃で行い、好ましくは、５０〜１００℃で行う。環化に用いるルイス酸は塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタンなどを用い、好ましくは塩化アルミニウムを用いる。環化における反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどを用いるが、好ましくはクロロホルムを用いる。反応は−３０〜４０℃で行い、好ましくは、−１０〜２０℃で行う。
【００７３】
本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ4が、カルボキシル基で置換されているアリール基、又はカルボキシル基で置換されている複素環基である化合物は、以下に示す反応式２に基づき、所望の試薬を用いることによって調製することができる。
【００７４】
【化１０】
0004264144.tif 000009
【００７５】
〔式中、Ｒ1は、水素原子、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数３〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表し；Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＲx、−（ＣＨ2)n′−ＯＲy、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、ここでｎ及びｎ′は、それぞれ０〜３の整数を表し、Ｒxは、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒyは、水素原子、又は水酸基の保護基を表し；Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を示し；Ｚは、置換されていてもよい、フェニル基及びナフチル基などのアリール基、又は置換されていてもよいピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フリル基、オキサゾリル基、チオキサゾリル基、及びチエニル基などの複素環基を表し；Ｘ1は、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子などのハロゲン原子；水酸基；−ＯＣＯＲf（ここで、Ｒfは、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基などの、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を示す）；又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状アルキル基を表す〕
【００７６】
化合物２−１から化合物２−２への変換は、化合物２−１を塩基処理し、加水分解することにより行う。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムなどを用い、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン若しくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは水及びテトラヒドロフランの混合溶媒又は水及びジオキサンの混合溶媒を用いる。反応は０〜４０℃で行い、好ましくは０〜１０℃で行う。
【００７７】
なお、Ｒ2におけるＲyが、エトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基である場合、あるいはＲ2におけるＲxが、メチル基、エチル基などの炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基である場合、化合物２−１から化合物２−２への変換反応と同時に、これらの基の脱離（脱保護）が起きることもあり得る。
【００７８】
本発明の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ4が、末端にカルボキシル基を有する炭素数１〜４の直鎖アルキル基で置換されており、ハロゲン原子、あるいは炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基で更に置換されていてもよいアリール基である化合物は、以下に示す反応式３に基づき、所望の試薬を用いることによって調製することができる。
【００７９】
【化１１】
0004264144.tif 000010
【００８０】
〔式中、Ｒ1は、水素原子、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数３〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表し；Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＲx、−（ＣＨ2)n′−ＯＲy、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、ここでｎ及びｎ′は、それぞれ０〜３の整数を表し、Ｒxは、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒyは、水素原子、又は水酸基の保護基を表し；Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｒc、Ｒd、及びＲeは、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、tert−ブチル基、フェニル基、若しくはベンジル基を表し；Ａｒは、フェニル基及びナフチル基などのアリール基を表し；Ｘは、ハロゲン原子を表し；Ｘ3は、水素原子、ハロゲン原子、あるいは炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表す〕
【００８１】
化合物３−１から化合物３−２への変換は、化合物３−１を塩基存在下、シリルハライドを作用させることにより行う。塩基はイミダゾール、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどを用い、好ましくは、イミダゾールを用いる。シリルハライドとしては、tert−ブチルジメチルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、tert−ブチルジフェニルシリルクロリドなどを用い、好ましくは、tert−ブチルジメチルシリルクロリドを用いる。反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはジメチルホルムアミドを用いる。反応は０〜１００℃で行い、好ましくは、０〜２０℃で行う。
【００８２】
化合物３−２から化合物３−３への変換は、化合物３−２をトリフェニルホスフィンと反応させることにより行う。反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを用いるが、好ましくはトルエンを用いる。反応は２０〜１２０℃で行い、好ましくは、８０〜１２０℃で行う。
【００８３】
化合物３−３から化合物３−４への変換は、化合物３−３を、塩基処理した後に、所望の基Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3を有する置換インデノンと反応させて、基Ｒ4ＣＨ＝（ここで、Ｒ4における置換基は、tert−ブチルジメチルシリル基等の置換シリル基で保護されていてもよい、炭素数２〜５のω−ヒドロキシアルキル基であり、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された２−ヒドロキシエチル基を含む）を置換インデノンに導入し、得られた化合物のスルフィドを酸化すると同時に置換シリル基を脱離させ、更に水酸基を酸化することにより行う。塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド、カリウム（ビストリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウム（ビストリメチルシリル）アミド、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどを用い、好ましくは、カリウム（ビストリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）を用いる。塩基処理及び置換インデノンとの反応における反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどを用い、好ましくは、トルエンを用いる。反応は０〜２０℃で塩基処理を行い、置換インデノンとの反応は０〜１２０℃で行い、好ましくは、８０〜１２０℃で行う。スルフィドの酸化は、酸化剤として３−クロロ過安息香酸、ＯＸＯＮＥ、モノ過酸化フタル酸マグネシウム（ＭＭＰＰ）などを用い、好ましくは、ＯＸＯＮＥを用いる。スルフィドの酸化における反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは水及びテトラヒドロフランの混合溶媒を用いる。反応は−１０〜５０℃で行い、好ましくは、０〜３０℃で行う。水酸基の酸化は、酸化剤として、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Dess-Martin試薬）、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメートなどを用い、好ましくは、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Dess-Martin試薬）を用いる。水酸基の酸化における反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いるが、好ましくはジクロロメタンを用いる。反応は−１０〜５０℃で行い、好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００８４】
化合物３−４から化合物３−５への変換は、化合物３−４を酸化することにより行う。酸化剤は亜塩素酸ナトリウム、２−メチル−２−ブテン及びリン酸二水素ナトリウムの組み合わせ、ピリジニウムジクロメート、クロム酸及び硫酸の組み合わせなどを用い、好ましくは、亜塩素酸ナトリウム、２−メチル−２−ブテン及びリン酸二水素ナトリウムの組み合わせを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、アセトン若しくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは水及びtert−ブタノールの混合溶媒を用いる。反応は０〜５０℃で行い、好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００８５】
本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ4がカルバモイル基で置換されているアリール基である化合物は、以下に示す反応式４に基づき、所望の試薬を用いることによって調製することができる。
【００８６】
【化１２】
0004264144.tif 000011
【００８７】
〔式中、Ｒ1は、水素原子、置換基としてハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数３〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）、又はアリール基を表し；Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n′−ＯＲy、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、ここでｎ′は、０〜３の整数を表し、Ｒyは、水素原子、又は水酸基の保護基を表し；Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｘ2は、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子などのハロゲン原子；水酸基；又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状アルキル基を表し；Ａｒは、フェニル基及びナフチル基などのアリール基を表し；Ｒgは、メチル基、エチル基、イソプロピル基などの炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す〕
【００８８】
化合物５−１から化合物５−２への変換は、化合物５−１をクロロ炭酸エステル（ここでＲgは、メチル基、エチル基、イソプロピル基などの炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）および塩基で処理した後に、アンモニアガスまたはアンモニア水を加えることにより行う。クロロ炭酸エステルとしては、好ましくはクロロ炭酸エチルを用いる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどを用いるが、好ましくはトリエチルアミンを用いる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、シオキサンなどを用いるが、好ましくはジクロロメタンを用いる。反応は、−１０〜５０℃で行うが、好ましくは−１０〜３０℃で行う。
【００８９】
本発明の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1がビニル基である（すなわち炭素数２のアルケニル基である）化合物は、Ｒ1が２−ブロモエチル基若しくは２−ヨードエチル基などの２−ハロエチル基である化合物４を、又はＲ1が２−ブロモエチル基若しくは２−ヨードエチル基などの２−ハロエチル基である化合物５を、塩基処理することによって得られるＲ1がビニル基となる化合物を経由して得ることができる。あるいはＲ1が２−ブロモエチル基若しくは２−ヨードエチル基などの２−ハロエチル基である化合物６を塩基処理することによっても得ることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン、トリエチルアミンなどを用いることができる。
【００９０】
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラクロロメタン及びこれらの混合物などを用いることができる。反応は、塩基としてｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムを用いるときは、−１００〜５℃で、塩基として水素化ナトリウムなどの金属水素化物を用いるときは、−１０〜１００℃で、塩基として１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン、トリエチルアミンなどを用いるときは、５０〜１５０℃で行うことができる。
【００９１】
また、上記の反応式１−１〜反応式４においては、必要に応じて、分子の他の部分に実質的に悪影響を及ぼさない工程（例えば化合物４、化合物６及び化合物３−５の合成直後が挙げられる）で、基：Ｒ2中に含まれる、保護基として機能する基を脱離（脱保護）させることができる。脱保護の方法としては、当業者に周知であり、分子の他の部分に実質的に悪影響を及ぼさない方法のすべてを用いることができるが、例えば、Ｒ2中のＲxが、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基である保護基である場合、化合物２−１から化合物２−２への変換反応、化合物１０から化合物１１への変換反応、化合物１４から化合物１５への変換反応、及びこれらと同等の効果を有する反応を挙げることができる。また、化合物２−１から化合物２−２への変換反応等を行うことにより、同時にＲxの脱離（脱保護）を行うこともできる。
【００９２】
基：Ｒ2中のＲyが、メトキシメチル基もしくはメトキシエトキシメチル基等の置換メチル基、又はテトラヒドロフリル基もしくはテトラヒドロピラニル基等の２−オキサシクロアルキル基である水酸基の保護基である場合、酢酸、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）若しくは酸性樹脂（例えばアンバリストＨ−１５等が挙げられる）等を用い、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、若しくはこれらの２種以上の混合物を溶媒として、１０〜１００℃、好ましくは１５〜６０℃の温度で反応させることによる方法を、脱保護の方法として挙げることができる。また、Ｒ2中のＲyが、トリエチルシリル基もしくはｔ−ブチルジメチルシリル基等の置換シリル基である水酸基の保護基である場合、フッ素化合物（例えばテトラブチルアンモニウムフロリド等が挙げられる）等を用い、テトラヒドロフラン、アセトニトリル（好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる）等を溶媒として、０〜８０℃、好ましくは２０〜７０℃の温度で反応させることによる方法を、脱保護の方法として挙げることができる。
【００９３】
Ｒ2が、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基、すなわちアルキル基で保護されている水酸基である場合、脱保護は脱アルキル化剤で処理することにより行うことができる。脱アルキル化剤としては、三臭化ホウ素又はヨウ化トリメチルシランなどを用いることができるが、好ましくは三臭化ホウ素を用いる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ベンゼン、トルエンなどを用いることができるが、好ましくはジクロロメタンを用いる。反応は−１０〜６０℃で行うが、好ましくは−１０〜３０℃で行う。
【００９４】
また、前記で述べた化合物以外の本発明の化合物も、前記の製法と同様或いは製造する目的化合物に応じて適宜一部変更した製法により、製造することができる。
【００９５】
また、本発明の化合物は、実施例に記載する具体的な製造法を応用して製造することもできる。
【００９６】
本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害作用を有し、抗炎症剤として有用である。本発明化合物は、経口、静脈内注射、粘膜適用、経皮適用など経口又は非経口で投与することができる。その場合の投与量は、１日当たり、経口では３〜１５０mg/kg、非経口では、１〜５０mg/kgである。
【００９７】
これらの化合物を医薬として投与する場合には、通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、水溶液、乳剤、油性剤若しくは懸濁剤などの固体又は液体の剤型として使用することができる。
【００９８】
更に、この場合、製剤化において通常使用される添加成分である、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、保存剤、安定剤、浸透圧調整剤、又は基剤などを使用することができる。
【００９９】
これらの添加成分の例としては、グルコース、乳糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、流動パラフィン、ポリビニルアルコール、植物油、ポリアルキレングリコールなどを挙げることができる。また、これ以外に医薬成分を含有することもできる。
【０１００】
【実施例】
以下に、本発明化合物について、実施例に基づき詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例によって何ら制限されるものではない。
【０１０１】
また、本発明化合物の有用性を示すために、本発明化合物の代表的化合物のＣＯＸ−２阻害作用に関する薬理試験の結果を試験例に示す。
【０１０２】
表１に実施例化合物の化学構造式を示す。
【０１０３】
【表１】
0004264144.tif 000012
【０１０４】
【表２】
0004264144.tif 000013
【０１０５】
実施例１：１−（４−メトキシベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデン
工程１−Ｉ：５−メチルチオ−１−インダノンの調製
窒素雰囲気下、５−ブロモ−１−インダノン（１．０ｇ）と水素化カリウム（０．５４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２２ml）を０℃にて１時間撹拌した後に−７８℃に冷却し、ジメチルジスルフィド（０．５ml）を加え、更にｔ−ブチルリチウム（１．５７M、ペンタン溶液６．０３ml）を滴下した。反応液を同温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて分離して、黄色粉末の目的物（４４０mg、５２％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:2.54(3H, s), 2.70(2H, m), 3.11(2H, m), 7.20(1H, d, J=8.3Hz), 7.26(1H, s), 7.64(1H, d, J=8.3Hz）
【０１０６】
工程１−II：２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インダノンの調製
窒素雰囲気下、前の工程で得た化合物（２５０mg）と水素化カリウム（０．１８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ml）を０℃にて１時間撹拌した後に、ヨウ化ｎ−プロピル（２３８mg）を加え、更に９０分撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）を用いて分離して、更にシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用いた精製により、黄色油状の目的物（１１０mg、３６％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:0.96(3H, t, J=6.9Hz), 1.48(3H, m), 1.93(1H, m), 2.53(3H, s), 2.73(2H, m), 3.28(1H, m), 7.18(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, s), 7.62(1H, d, J=8.3Hz)
【０１０７】
工程１−III：２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノンの調製
前の工程で得た化合物（３１３mg）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５２mg）及びアゾビスイソブチロニトリル（２．３mg）のテトラクロロメタン溶液（１８ml）を３時間還流し、冷却後濾過し、瀘液を濃縮した。得られた残渣をトルエン（５ml）に溶解し、その溶液に１、８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（２０４mg）を加え、９０℃にて１時間撹拌した後に、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて分離して、黄色粉末の目的物（１８０mg、５８％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.5-1.7(2H, m), 2.24(2H, t, J=7.4Hz), 2.50(3H, s), 6.83(1H, s), 6.89(1H, d, J=7.6Hz), 7.04(1H, s), 7.29(1H, d, J=7.6Hz)
【０１０８】
工程１−IV：１−（４−メトキシベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１Ｈ−インデンの調製
窒素雰囲気下、４−メトキシベンジルトリフェニルホスフィンクロリド（５４mg）のエーテル懸濁液（１ml）に０℃にて、ｎ−ブチルリチウム（１．５６M、ヘキサン溶液、０．０７ml）を滴下し、１０分撹拌後に、前の工程で得た化合物（２６mg）のテトラヒドロフラン溶液（２ml）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて分離して、黄色油状の目的物（１７mg、４４％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.03(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.46(3H, s), 2.56(2H, t, J=7.4Hz), 3.87(3H, s), 6.49(1H, s), 6.77(1H, d, J=7.9Hz), 6.95(2H, d, J=8.6Hz), 7.06(1H, s), 7.14(1H, s), 7.39(1H, d, J=7.9Hz), 7.48(2H, d, J=8.6Hz)
EI-MS m/z: 322(M+)
【０１０９】
工程１−Ｖ：１−（４−メトキシベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデンの調製
前の工程で得た化合物（１７mg）のクロロホルム溶液（１ml）に０℃にて、３−クロロ過安息香酸（２９mg）を加え、同温にて３０分撹拌し、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用いて分離して、黄色油状の目的物〔Ｚ体（実施例化合物１Ａ）：７mg、４０％、Ｅ体（実施例化合物１Ｂ）：１．６mg、９％〕をそれぞれ得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:
（Ｚ体）1.05(3H, t, J=7.3Hz), 1.74(2H, m), 2.61(2H, t, J=7.4Hz), 3.03(3H, s), 3.90(3H, s), 6.61(1H, s), 6.98(2H, t, J=8.6Hz), 7.39(1H, s), 7.50(3H, m), 7.6-7.8(2H, m）
（Ｅ体）0.74(3H, t, J=7.3Hz), 1.38(2H, m), 2.38(2H, t, J=7.4Hz), 3.07(3H, s), 3.87(3H, s), 6.76(1H, s), 6.95(2H, d, J=8.6Hz), 7.38(2H, d, J=8.6Hz), 7.7-7.8(4H, m)
【０１１０】
実施例２：１−（４−フルオロベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデン
工程２−Ｉ：１−（４−フルオロベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１Ｈ−インデンの調製
窒素雰囲気下、４−フルオロベンジルトリフェニルホスフィンクロリド（９３０mg）のエーテル懸濁液（１０ml）に０℃にて、カリウムビストリメチルシリルアミド（０．５M、トルエン溶液、３．７ml）を滴下し、１０分撹拌後に、実施例１の工程１−IIIで得た２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノン（２２５mg）のエーテル溶液（１０ml）を滴下し、３時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）を用いて分離して、黄色油状の目的物（２４０mg、７５％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.03(3H, t, J=7.3Hz), 1.72(2H, m), 2.46(3H, s), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 6.50(1H, m), 6.74(1H, d, J=7.9Hz), 7.0-7.3(5H, m), 7.51(2H, m）
【０１１１】
工程２−II：１−（４−フルオロベンジリデン）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデンの調製
前の工程で得た化合物（２３０mg）のテトラヒドロフラン−メタノール混合溶液（１：１、１０ml）に、０℃にて、ＯＸＯＮＥ（１．１４ｇ）の懸濁水（５ml）を加え、同温にて１時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用いて分離して、黄色油状の目的物〔Ｚ体（実施例化合物２Ａ）：１９０mg、７８％、Ｅ体（実施例化合物２Ｂ）：１５mg、６％〕をそれぞれ得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:
（Ｚ体）1.06(3H, t, J=7.3Hz), 1.7-1.8(2H, m), 2.60(2H, t, J=7.6Hz), 3.02(3H, s), 6.63(1H, s), 7.1-7.2(2H, m), 7.37(1H, s), 7.48(4H, m）, 7.68(1H, s）
（Ｅ体）0.71(3H, t, J=7.3Hz), 1.2-1.5(2H, m), 2.26(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 6.76(1H, s), 7.0-7.2(2H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.6-7.8(4H, m）
【０１１２】
実施例３：１−（２−クロロチオフェン−５−イル）メチレン−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデン
工程３−Ｉ：１−（２−クロロチオフェン−５−イル）メチレン−２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１Ｈ−インデンの調製
２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノン（６０mg）と（２−クロロチオフェン−５−イル）メチルトリフェニルホスフィンクロリド（２３６mg）を用い、工程２−Ｉと同様の方法にて、橙色油状の目的物（１５mg、１７％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.4-2.6(5H, m), 6.48(1H, s), 6.8-7.0(3H, m), 7.05(1H, d, J=1.7Hz), 7.13(1H, d, J=4.0Hz), 7.81(1H, d, J=7.9Hz)
【０１１３】
工程３−II：１−（２−クロロチオフェン−５−イル）メチレン−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インデンの調製
前の工程で得た化合物（１５mg）を用い、工程２−IIと同様の方法にて、橙色油状の目的物（１１mg、６７％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.49(2H, t, J=7.6Hz), 2.98(3H, s), 6.53(1H, s), 6.91(1H, d, J=4.0Hz), 7.08(1H, s), 7.12(1H, d, J=4.0Hz), 7.5-7.6(1H, m), 7.61(1H, s), 8.02(1H, d, J= 7.9Hz）
EI-MS m/z: 364(M+), 221(BP)
【０１１４】
実施例４
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
窒素雰囲気下、３−メトキシカルボニルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（１ｇ）のトルエン懸濁液（１５ml）に０℃にて、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Mトルエン溶液、４．１ml）を滴下し、３０分間撹拌後に実施例１の工程１−IIIで得た２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノン（２１８mg）のトルエン溶液（５ml）を滴下し、３０分間加熱還流した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で分離し黄色油状の１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（３２４mg、９３％）をＥ−Ｚ体の混合物（１：６）として得た。得られた１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（３１９mg）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）−メタノ−ル混合溶液（１：１、２０ml）に０℃にて、ＯＸＯＮＥ（３．３７ｇ）、水（１０ml）を加え室温で１５分間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離し黄色アモルファス状の（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（２６６mg、７７％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.06(3H, t, J=7.6Hz), 1.75(2H, m), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 3.02(3H, s), 3.95(3H, s), 6.64(1H, s), 7.31(1H, d, J=8.3Hz), 7.4-7.5(2H, m), 7.55(1H, t, J=7.6Hz), 7.7-7.8(2H, m), 8.11(1H, d, J=7.6Hz), 8.19(1H, s)
【０１１５】
実施例５
（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（１６３mg）のジオキサン溶液（５ml）に５℃にて、１０％水酸化リチウム水溶液（５ml）を加え、同温度で１０時間撹拌した。１０％塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム−メタノ−ル＝２０：１）で分離して、黄色結晶の（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（１５６mg、９９％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.07(3H, t, J=7.6Hz), 1.75(2H, m), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 3.02(1H, s), 6.65(1H, s), 7.32(1H, d, J=8.3Hz), 7.4-7.5(2H, m), 7.58(1H, t, J=7.6Hz), 7.67(1H, s), 7.75(1H, d, J=7.6Hz), 8.1-8.2(1H, m), 8.25(1H, s)
【０１１６】
実施例６
１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インデン
工程６−Ｉ：５−メチルチオ−１−インダノンの調製
５−フルオロ−１−インダノン（１０ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１００ml）にナトリウムチオメトキシド（５．６ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を水にあけ、トルエンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて分離して、黄色粉末の目的物１１ｇ（９３％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:2.54(3H, s), 2.68(2H, m), 3.10(2H, m), 7.20(1H, d, J=8.3Hz), 7.26(1H, s), 7.64(1H, d, J=8.3Hz)
【０１１７】
工程６−II：５−メチルチオ−１−インダノン−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンの調製
窒素雰囲気下、実施例１の工程１−Ｉで得た化合物（１０ｇ）のトルエン溶液（８０ml）に、ジメチルヒドラジン（１２．８ml）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１．０７ｇ）、無水硫酸ナトリウム（２３．９ｇ）を加え、９５℃にて１時間撹拌した。次いで反応液を濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離して、褐色粉末の目的物１０．５ｇ（８５％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:2.50(3H, s), 2.63(6H, s), 2.89-2.95(2H, m), 3.00-3.05(2H, m), 7.13(1H, d, J=9.2Hz), 7.16(1H, s), 7.67(1H, d, J=7.9Hz)
【０１１８】
工程６−III：５−メチルチオ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１−インダノンの調製
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（５９１μl）のテトラヒドロフラン溶液（５ml）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．５９mol/l、２．６４ml）を加え３０分間撹拌した。次いで５−メチルチオ−１−インダノン−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン（６１７mg）をテトラヒドロフラン（１５ml）に溶かして加え、さらに１時間撹拌した。次に４，４，４−トリフルオロ−１−ヨードブタン（１．０ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣に１０％硫酸水溶液（１０ml）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）を用いて分離して、黄色粉末の目的物０．５４ｇ（６７％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.51-1.65(1H, m), 1.65-1.76(2H, m), 1.94-2.05(1H, m), 2.05-2.25(2H, m), 2.54(1H, s), 2.62-2.70(1H, m), 2.72-2.80(1H, m), 3.27-3.36(1H, m), 7.21(1H, d, J=8.3Hz), 7.24(1H, s), 7.64(1H, d, J=7.9Hz)
【０１１９】
工程６−IV：５−メチルチオ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１−インデノンの調製
窒素雰囲気下、５−メチルチオ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１−インダノン（０．５４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ml）に、０℃で臭素（１０６μl）を加え30分間撹拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ml）に溶かし、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（３０７μl）を加えて、室温下で１時間撹拌した。次いで反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）を用いて分離して、黄色粉末の目的物０．４４ｇ（８２％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.78-1.87(2H, m), 2.04-2.22(2H, m), 2.36(2H, t, J=7.6Hz), 2.51(3H, s), 6.86(1H, d, J=1.3Hz), 6.92(1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.10(1H, s), 7.31(1H, d, J=7.6Hz)
【０１２０】
工程６−Ｖ：１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インデンの調製
実施例４と同様な方法で、２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノンを５−メチルチオ−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１−インデノンに代えて、黄色油状の目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.93-2.05(2H, m), 2.15-2.38(2H, m), 2.74(2H, t, J=7.3Hz), 3.03(3H, s), 3.95(3H, s), 6.69(1H, s), 7.33(1H, d, J=7.9Hz), 7.40(1H, s), 7.47(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 7.52-7.59(1H, m), 7.69-7.71(2H, m), 8.12(1H, d, J=8.9Hz), 8.19(1H, s)
【０１２１】
実施例７
１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インデン
実施例５と同様な方法で、出発物質を１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インデンに代えて、黄色粉末の目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：1.96-2.08(2H, m), 2.15-2.33(2H, m), 2.74(2H, t, J=7.3Hz), 3.03(3H, s), 6.69(1H, s), 7.34(1H, d, J=8.3Hz), 7.40(1H, s), 7.47(1H, d, J=7.9Hz), 7.56-7.65(1H, m), 7.70-7.80(2H, m), 8.18(1H, d, J=7.9Hz), 8.26(1H, s)
【０１２２】
実施例８
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インデン
工程８−Ｉ：５−メチルチオ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−インダノンの調製
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（４７８μl）のテトラヒドロフラン溶液（２０ml）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．５９mol/l、２．１４ml）を加え、３０分間撹拌した。次いで５−メチルチオ−１−インダノン−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン（５００mg）をテトラヒドロフラン（１５ml）に溶かして加え、さらに１時間撹拌した。次に３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパン（７６２mg）を加え、１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣に１０％硫酸水溶液（１０ml）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）を用いて分離して、黄色粉末の目的物２９５mg（４７％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：1.70-1.90(1H, m), 2.06-2.45(3H, m), 2.54(3H, s), 2.66-2.78(2H, m), 3.30-3.39(1H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.64(1H, d, J=7.9Hz)
【０１２３】
工程８−II：５−メチルチオ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−インデノンの調製
窒素雰囲気下、前の工程で得た化合物（２９５mg）のテトラヒドロフラン溶液（５ml）に、０℃で臭素（６１μl）を加え３０分間撹拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（５ml）に溶かし、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（１７６μl）を加えて、室温下で1時間撹拌した。次いで反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）を用いて分離して、黄色粉末の目的物２０４mgを得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：2.28-2.56(7H, m), 6.87(1H, s), 6.93(1H, d, J=7.6Hz), 7.12(1H, s), 7.32(1H, d, J=7.6Hz)
【０１２４】
工程８−III：（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インデンの調製
実施例４と同様な方法で２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノンを５−メチルチオ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−インデノンに代えて、黄色結晶の（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インデンを得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:2.4-2.7(2H, m), 2.9-3.0(2H, m), 3.03(3H, s), 3.95(3H, s), 6.70(1H, s), 7.34(1H, d, J=8.3Hz), 7.41(1H, s), 7.49(1H, dd, J=1.3, 8.3Hz), 7.57(1H, t, J=7.9Hz), 7.6-7.8(2H, m), 8.13(1H, d, J=7.9Hz), 8.20(1H, s)
【０１２５】
実施例９
（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インデン
実施例５と同様な方法で出発物質を（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インデンに代えて、黄色結晶の（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インデンを得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:2.4-2.7(2H, m), 2.8-3.0(2H, m), 3.03(3H, s), 6.70(1H, s), 7.36(1H, d, J=8.3Hz), 7.42(1H, s), 7.50(1H, d, J=8.3Hz), 7.6-7.7(1H, m), 7.7-7.9(2H, m), 8.20(1H, d, J=7.9Hz), 8.28(1H, s)
【０１２６】
実施例１０
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インデン
工程１０−Ｉ：（Ｅ）−２−イソブチリデン−５−メチルチオ−１−インダノンの調製
実施例６の工程６−Ｉで得た５−メチルチオ−１−インダノン（３５７mg）、イソブチルアルデヒド（２８８mg）、及び１N水酸化ナトリウム水溶液（２．５ml）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で分離し黄色油状の目的物（２３６mg、５１％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：1.12(6H, d, J=6.6Hz), 2.55(3H, s), 2.6-2.7(1H, m), 3.63(2H, s), 6.65-6.75(1H, m), 7.22(1H, brd, J=8.0Hz), 7.28(1H, s), 7.74(1H, d, J=8.0Hz)
【０１２７】
工程１０−II：２−（２−メチルプロピル）−５−メチルチオ−１−インダノンの調製
（Ｅ）−２−イソブチリデン−５−メチルチオ−１−インダノン（３６０mg）、１０％パラジウム炭素（１８０mg）及び酢酸エチル（３５ml）の混合物を室温で３０時間撹拌し、さらに６０℃で２４時間撹拌した。混合物に１０％パラジウム炭素（９０mg）を加え、６０℃で６時間撹拌した。触媒を濾過後、濃縮して、無色油状の目的物（３６３mg、１００％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：0.97(6H, d, J=6.3Hz), 1.1-1.3(1H, m), 1.7-1.9(2H, m), 2.54(3H, s), 2.6-2.8(2H, m), 3.28(1H, m), 7.19(1H, d, J=8.1Hz), 7.23(1H, s), 7.63(1H, d, J=8.1Hz)
【０１２８】
工程１０−III：２−（２−メチルプロピル）−５−メチルチオ−１−インデノンの調製
実施例８の工程８−IIと同様な方法で、出発原料を２−（２−メチルプロピル）−５−メチルチオ−１−インダノンに代えて目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：0.93(6H, d, J=6.6Hz), 1.87(1H, m), 2.15(2H, dd, J=1.6, 7.2Hz), 2.50(3H, s), 6.83(1H, d, J=1.6Hz), 6.89(1H, dd, J=1.6, 7.7Hz), 7.05(1H, d, 1.6Hz), 7.29(1H, d, J=7.7Hz)
【０１２９】
工程１０−IV：（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インデンの調製
実施例４と同様な方法で、２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノンを２−（２−メチルプロピル）−５−メチルチオ−１−インデノンに代えて目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H, d, J=6.6Hz), 2.00(1H, m), 2.51(2H, d, J=6.9Hz), 3.02(3H, s), 3.95(3H, s), 6.64(1H, s), 7.31(1H, d, J=8.0Hz), 7.35-7.45(2H, m), 7.55(1H, t, J=7.7Hz), 7.65-7.75(2H, m), 8.11(1H, d, J=7.7Hz), 8.18(1H, s)
【０１３０】
実施例１１
（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インデン
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インデン（１５０mg）のテトラヒドロフラン溶液（５ml）に０℃にて、１N水酸化ナトリウム水溶液（５ml）を加え、同温度で３０時間撹拌した。５０％塩酸水溶液で酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジクロロメタン：メタノ−ル＝１０：１）で分離して、黄色アモルファスの（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インデン（１２７mg、８７％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H, d, J=6.6Hz), 2.00(1H, m), 2.51(2H, d, J=6.9Hz), 3.03(3H, s), 6.64(1H, s), 7.32(1H, d, J=8.0Hz), 7.41(1H, s), 7.45(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 7.60(1H, t, J= 7.7Hz), 7.69(1H, d, J=1.6Hz), 7.76(1H, d, J=7.7Hz), 8.18(1H, d, J=7.7Hz), 8.26(1H, s)
【０１３１】
実施例１２
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデン
工程１２−Ｉ：（Ｅ）−２−ブチリデン−５−メチルチオ−１−インダノンの調製
実施例１０の工程１０−Ｉと同様な方法で、イソブチルアルデヒドをｎ−ブチルアルデヒドに代えて目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.57(2H, m), 2.28(2H, m), 2.54(3H, s), 3.60(2H, s), 6.85(1H, m), 7.21(1H, brd, J=8.0Hz), 7.27(1H, s), 7.74(1H, d, J=8.0Hz)
【０１３２】
工程１２−II：２−ｎ−ブチル−５−メチルチオ−１−インダノンの調製
実施例１０の工程１０−IIと同様な方法で、出発原料を（Ｅ）−２−ブチリデン−５−メチルチオ−１−インダノンに代えて目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：0.91(3H, t, J=7.2Hz), 1.3-1.5(5H, m), 1.92(1H, m), 2.53(3H, s), 2.6-2.8(2H, m), 3.2-3.3(1H, m), 7.19(1H, d, J=8.4Hz), 7.23(1H, s), 7.62(1H, d, J=8.4Hz)
【０１３３】
工程１２−III：２−ｎ−ブチル−５−メチルチオ−１−インデノンの調製
実施例８の工程８−IIと同様な方法で、出発原料を２−ｎ−ブチル−５−メチルチオ−１−インダノンに代えて目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：0.93(3H, t, J=7.1Hz), 1.39(2H, m), 1.52(2H, m), 2.27(2H, m), 2.50(3H, s), 6.82(1H, d, J=1.2Hz), 6.88(1H, dd, J=1.2, 7.8Hz), 7.03(1H, d, J=1.2Hz), 7.28(1H, d, J=7.8Hz)
【０１３４】
工程１２−IV：（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデンの調製
実施例４と同様な方法で、２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノンを２−ｎ−ブチル−５−メチルチオ−１−インデノンに代えて目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：1.00(3H, t, J=7.2Hz), 1.47(2H, m), 1.70(2H, m), 2.63(2H, t, J=7.6Hz), 3.02(3H, s), 3.94(3H, s), 6.64(1H, s), 7.31(1H, d, J=8.2Hz), 7.40-7.45(2H, m), 7.55(1H, t, J=7.6Hz), 7.67(1H, d, J=1.3Hz), 7.70(1H, d, J=7.6Hz), 8.10(1H, d, J=7.6Hz), 8.19(1H, s)
【０１３５】
実施例１３
（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデン
実施例１１と同様な方法で、出発物質を（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデンに代えて、黄色結晶の（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデンを得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.48(2H, m), 1.70(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.6Hz), 3.03(3H, s), 6.64(1H, s), 7.33(1H, d, J=7.9Hz), 7.4-7.5(2H, m), 7.59(1H, t, J=7.6Hz), 7.68(1H, d, J=1.6Hz), 7.76(1H, d, J=7.6Hz), 8.17(1H, d, J= 7.6Hz), 8.27(1H, s)
【０１３６】
実施例１４
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−エチル−１Ｈ−インデン
工程１４−Ｉ：（Ｅ）−２−エチル−５−メチルチオ−１−インダノンの調製
実施例６の工程６−IIIと同様な方法で、４，４，４−トリフルオロ−１−ヨードブタンをヨードエタンに代えて目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.00(3H, t, J=7.5Hz), 1.53(1H, m), 1.95(1H, m), 2.54(3H, s), 2.61(1H, m), 2.77(1H, m), 3.26(1H, m), 7.19(1H, d, J=8.0Hz), 7.24(1H, s), 7.63(1H, d, J=8.0Hz)
【０１３７】
工程１４−II：２−エチル−5−メチルチオ−１−インデノンの調製
実施例６の工程６−IVと同様な方法で、出発原料を２−エチル−５−メチルチオ−１−インダノンに代えて目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.15(3H, t, J=7.5Hz), 2.29(2H, dq, J=7.5, 1.8Hz), 2.50(3H, s), 6.83(1H, d, J=1.2Hz), 6.85(1H, dd, J=1.2, 7.8Hz), 7.03(1H, s), 7.29(1H, d, J=7.8Hz)
【０１３８】
工程１４−III：（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−エチル−１Ｈ−インデンの調製
実施例４と同様な方法で、２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノンを２−エチル−５−メチルチオ−１−インデノンに代えて目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.34(3H, t, J=7.4Hz), 2.67(2H, dq, J=1.5, 7.5Hz), 3.02(3H, s), 3.94(3H, s), 6.65(1H, s), 7.31(1H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.45(2H, m), 7.55(1H, t, J=7.6Hz), 7.6-7.7(2H, m), 8.10(1H, d, J=7.6Hz), 8.19(1H, s)
【０１３９】
実施例１５
（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−エチル−１Ｈ−インデン
実施例１１と同様な方法で、出発原料を（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−エチル−１Ｈ−インデンに代えて、黄色結晶の（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−エチル−１Ｈ−インデンを得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.34(3H, t, J=7.5Hz), 2.68(2H, dq, J=1.2, 7.5Hz), 3.03(3H, s), 6.66(1H, s), 7.33(1H, d, J=8.0Hz), 7.42(1H, s), 7.44(1H, dd, J=1.9, 8.0Hz), 7.60(1H, t, J=7.7Hz), 7.69(1H, d, J=1.9Hz), 7.77(1H, d, J=7.7Hz), 8.18(1H, d, 7.7Hz), 8.27(1H, s)
【０１４０】
実施例１６
（Ｚ）−１−（３−（カルボキシルメチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
工程１６−Ｉ：３−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）ベンジルブロミドの調製
３−ブロモメチルフェネチルアルコール（０．５ｇ）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ、０．３８ｇ）、イミダゾ−ル（０．１９ｇ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２．５ml）の混合物を０℃で２時間撹拌した。水を加え、エ−テルで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン）で分離して、無色油状の目的物（３８５mg）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:0.01(6H, s), 0.89(9H, s), 2.85(2H, t, J=6.6Hz), 3.83(2H, t, J=6.6Hz), 4.59(2H, s), 7.1-7.4(4H, m)
【０１４１】
工程１６−II：（３−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）−ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドの調製
３−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）ベンジルブロミド（３８５mg）、トリフェニルホスフィン（３１０mg）及びトルエン（５ml）の混合物を２４時間加熱還流した。溶媒を留去したのち、エ−テルを加え生じた析出物を濾取して、目的物（０．６７ｇ）を得た。得られた（３−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）ベンジル）トリフェニル−ホスホニウムブロミドは精製することなく次の工程に用いた。
【０１４２】
工程１６−III：（Ｚ）−１−（３−（ホルミルメチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンの調製
窒素雰囲気下、（３−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）−ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（０．６７ｇ）のトルエン懸濁液（１０ml）に０℃にて、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Mトルエン溶液、２．２ml）を滴下し、１５分間撹拌後に、実施例１の工程１−IIIで得た２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノン（２２０mg）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）で分離して、黄色油状の１−（３−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）ベンジリデン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（３００mg、６３％）をＥ−Ｚ体の混合物として得た。
得られた１−（３−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）ベンジリデン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（３００mg）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）−水混合溶液（２：１、１０．５ml）に０℃にて、ＯＸＯＮＥ（０．９ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離して、黄色油状の１−（３−（２−ヒドロキシエチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（２１０mg、８６％）をＥ−Ｚ体の混合物として得た。
得られた１−（３−（２−ヒドロキシエチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（２１０mg）及びジクロロメタン（６ml）の混合物に０℃にて１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Dess-Martin試薬、２９０mg）を加え、室温で１５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジクロロメタン）で分離して、黄色油状の（Ｚ）−１−（３−（ホルミルメチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（８０mg、３８％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.06(3H, t, J=7.6Hz), 1.74(2H, m), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 3.02(3H, s), 3.78(2H, d, J=1.7Hz), 6.63(1H, s), 7.2-7.6(7H, m), 7.68(1H, s), 9.82(1H, t, J=1.7Hz)
【０１４３】
工程１６−IV：（Ｚ）−１−（３−（カルボキシルメチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンの調製
得られた（Ｚ）−１−（３−（ホルミルメチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（８０mg）、２−メチル−２−ブテン（１ml）、tert−ブタノ−ル（３ml）及び水（１ml）の混合物に、室温でリン酸２水素ナトリウム２水和物（４１mg）及び亜塩素酸ナトリウム（１２３mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。３０％リン酸２水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジクロロメタン：メタノ−ル＝９５：５）で分離して、黄色油状の目的物（６４mg、７７％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.05(3H, t, J=7.3Hz), 1.74(2H, m), 2.60(2H, t, J=7.6Hz), 3.00(3H, s), 3.72(2H, s), 6.62(1H, s), 7.3-7.6(7H, m), 7.66(1H, s)
【０１４４】
実施例１７
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−フェニル−１Ｈ−インデン
工程１７−Ｉ：３−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルプロピオン酸エチルエステルの調製
フェニル酢酸エチル（１ｇ）及びテトラヒドロフラン（５０ml）の混合物に窒素気流下、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．７ml、１．０モルテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。この混合物に同温度で３−ブロモベンジルブロミド（１．６ｇ）及びテトラヒドロフラン（１０ml）の混合物を滴下し、１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝５：１）で分離して、無色油状の目的物（１．７９ｇ、８９％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.14(3H, t, J=7.3Hz), 2.98(1H, dd, J=6.4, 13.5Hz), 3.37(1H, dd, J=8.9, 13.5Hz), 3.80(1H, dd, J=6.4, 8.9Hz), 3.9-4.2(2H, m), 7.0-7.2(2H, m), 7.2-7.4(7H, m)
【０１４５】
工程１７−II：３−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルプロピオン酸の調製３−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル（１．７９ｇ）、１N水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）及びエタノ−ル（４０ml）の混合物を室温で１５時間撹拌した。塩酸で酸性にした後、溶媒を留去後クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、白色結晶の目的物（１．６２ｇ）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:2.99(1H, dd, J=6.9, 13.9Hz), 3.36(1H, dd, J=8.3, 13.9Hz), 3.82(1H, dd, J=6.9, 8.3Hz), 6.9-7.1(2H, m), 7.2-7.4(8H, m)
【０１４６】
工程１７−III：５−ブロモ−２−フェニル−１−インダノンの調製
３−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルプロピオン酸（１．６１ｇ）、塩化チオニル（０．４６ml）及びクロロホルム（１０ml）の混合物を１．５時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム（５ml）に溶解し、これを塩化アルミニウム（０．８４ｇ）及びクロロホルム（５ml）の混合物に−５℃で滴下し、同温度で１５分間撹拌後、１５℃で１５分間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で分離して、白色結晶の目的物（１ｇ、６６％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:3.26(1H, dd, J=4.0, 17.5Hz), 3.67(1H, dd, J=8.6, 17.5Hz), 3.90(1H, dd, J=4.0, 8.6Hz), 7.1-7.4(5H, m), 7.57(1H, d, J=8.3Hz), 7.67(1H, d, J=8.3Hz), 7.72(1H, s)
【０１４７】
工程１７−IV：５−メチルチオ−２−フェニル−１−インダノンの調製
５−ブロモ−２−フェニル−１−インダノン（１ｇ）及びジメチルホルムアミド（６ml）の混合物に０℃にて、ナトリウムチオメトキシド（０．２７ｇ）を加え、室温で１２時間、４０℃で２時間撹拌した。同温度でさらにナトリウムチオメトキシド（０．２７ｇ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離して、白色結晶の目的物（０．４１ｇ、４６％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:2.57(3H, s), 3.22(1H, dd, J=3.6, 17.2Hz), 3.64(1H, dd, J=8.6, 17.2Hz), 3.89(1H, dd, J=3.6, 8.6Hz), 7.1-7.4(7H, m), 7.70(1H, d, J=7.9Hz)
【０１４８】
工程１７−Ｖ：５−メチルチオ−２−フェニル−１−インデノンの調製
実施例６の工程６−IVと同様な方法で、出発物質を５−メチルチオ−２−フェニル−１−インダノンに代えて、橙色結晶の目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:2.53(3H, s), 6.9-7.0(2H, m), 7.3-7.5(5H, m), 7.58(1H, s), 7.80(1H, d, J=6.9Hz)
【０１４９】
工程１７−VI：（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−フェニル−１Ｈ−インデンの調製
実施例４と同様な方法で２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノンを５−メチルチオ−２−フェニル−１−インデノンに代えて、黄色油状の目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:3.05(3H, s), 3.94(3H, s), 6.96(1H, s), 7.3-7.6(9H, m), 7.71(1H, d, J=7.6Hz), 7.84(1H, s), 8.11(1H, d, J=7.9Hz), 8.20(1H, s)
【０１５０】
実施例１８
（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−フェニル−１Ｈ−インデン
実施例５と同様な方法で出発物質を（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−フェニル−１Ｈ−インデンに代えて、黄色結晶の（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−フェニル−１Ｈ−インデンを得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:3.06(3H, s), 6.96(1H, s), 7.4-7.7(9H, m), 7.76(1H, d, J=7.3Hz), 7.85(1H, s), 8.18(1H, d, J=7.9Hz), 8.27(1H, s)
【０１５１】
実施例１９
（Ｚ）−１−（（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
工程１９−Ｉ：（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの調製
６−ブロモメチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．８ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．９２ｇ）及びトルエン（１０ml）の混合物を１５時間加熱還流した。析出した結晶を濾取して、目的物（１．１ｇ）を得た。得られた（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミドは精製することなく次の工程に用いた。
【０１５２】
工程１９−II：（Ｚ）−１−（（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチレン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン及び（Ｅ）−１−（（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチレン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンの調製
窒素雰囲気下、（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．６８ｇ）のトルエン懸濁液（１０ml）に０℃にて、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Mトルエン溶液２．７５ml）を滴下し、１５分間撹拌後に、同温度で実施例１で得た２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノン（２００mg）を加え、室温で１５分間撹拌し、１時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で分離して、黄色結晶の（Ｚ）−１−（（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチレン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（１７０mg、５３％）と、黄色結晶の（Ｅ）−１−（（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチレン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（６０mg、９％）を得た。
Ｚ体  1H NMR(CDCl3)δ値:1.03(3H, t, J=7.3Hz), 1.70(2H, m), 2.49(3H, s), 2.56(2H, t, J=7.9Hz), 4.05(3H, s), 6.53(1H, s), 6.86(1H, dd, J=1.3, 7.9Hz), 7.03(1H, d, J=1.3Hz), 7.09(1H, s), 7.77(1H, d, J=7.6Hz), 7.88(1H, t, J=7.6Hz), 8.09(1H, d, J=7.6Hz), 8.19(1H, d, J=7.9Hz)
Ｅ体  1H NMR(CDCl3)δ値:0.69(3H, t, J=7.3Hz), 1.28(2H, m), 2.35(2H, t, J=7.6Hz), 2.51(3H, s), 4.02(3H, s), 6.66(1H, s), 7.01(1H, d, J=7.9Hz), 7.06(1H, s), 7.45(1H, d, J=7.9Hz), 7.53(1H, s), 7.62(1H, d, J=7.6Hz), 7.86(1H, t, J=7.6Hz), 8.09(1H, d, J=7.6Hz)
【０１５３】
工程１９−III：（Ｚ）−１−（（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンの調製
（Ｚ）−１−（（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチレン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（１５４mg）のテトラヒドロフラン−水混合溶液（２：１、１５ml）に０℃にて、ＯＸＯＮＥ（０．６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離して、黄色結晶の目的物（１３０mg、７７％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.05(3H, t, J=7.3Hz), 1.74(2H, m), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 3.05(3H, s), 4.08(3H, s), 6.65(1H, s), 7.27(1H, s), 7.6-7.7(2H, m), 7.75(1H, d, J=7.9Hz), 7.95(1H, dd, J=7.6, 7.9Hz), 8.15(1H, d, J=7.6Hz), 8.83(1H, d, J=8.3Hz)
【０１５４】
実施例２０
（Ｚ）−１−（（６−カルボキシルピリジン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
実施例５と同様な方法で出発物質を（Ｚ）−１−（（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンに代えて、黄色結晶の（Ｚ）−１−（（６−カルボキシルピリジン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンを得た。
1H NMR(CDCl3)δ値:1.08(3H, t, J=7.6Hz), 1.77(2H, m), 2.62(2H, t, J=7.6Hz), 3.05(3H, s), 6.69(1H, s), 7.28(1H, s), 7.53(1H, d, J=7.9Hz), 7.6-7.8(2H, m), 7.85(1H, d, J=7.6Hz), 8.07(1H, t, J=7.6Hz), 8.28(1H, d, J=7.6Hz)
【０１５５】
実施例２１
（Ｚ）−１−（４−フルオロベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
工程２１−I：２−（２−メトキシ−３−メチルチオフェニル）メチル−ｎ−吉草酸エチルの調製
６０％水素化ナトリウム（８８０mg）のテトラヒドロフラン懸濁液（５．５ml）中に室温にてジエチルホスホノ酢酸エチル（３．７０ｇ）を加えた。同温度で１時間撹拌した後に、ヨウ化プロピル（３．７４ｇ）を加え、５０℃にて１時間撹拌した。次に、反応液を０℃に冷却後、２−メトキシ−３−メチルチオベンズアルデヒド（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５．５ml）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にあけ、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製して、１．２４ｇの無色油状物質を得た。得られた油状物質のうち、８００mgとマグネシウム（６６１mg）の混合物をメタノ−ル（２７ml）中、１時間撹拌した。反応終了後、反応液を３N塩酸中にあけ、ジクロロメタンにて抽出、飽和食塩水洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、無色油状の目的物７２５mg（４５％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ値：0.89(3H, t, J = 7.2Hz), 1.14(3H, t, J = 7.2Hz), 1.2-1.8(4H, m), 2.43(3H, s), 2.6-3.0(3H, m), 3.83(3H, s), 4.05(2H, q, J = 7.2Hz), 6.9-7.1(3H, m)
【０１５６】
工程２１−II：２−（２−メトキシ−３−メチルチオフェニル）メチル−ｎ−吉草酸の調製
前の工程で得た化合物（７００mg）のメタノ−ル溶液（２３．６ml）に１N水酸化ナトリウム水溶液（４．７２ml）を加え、終夜加熱還流した。反応終了後、反応液を３N塩酸にてpH２とし、ジクロロメタンにて抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝１０：１）にて精製して、無色油状の目的物５６２mg（８８％）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：0.89(3H, t, J = 7.1Hz）, 1.2-1.8(4H, m）, 2.43(3H, s）, 2.6-3.1(3H, m）, 3.82(3H, s）, 6.9-7.1(3H, m）
【０１５７】
工程２１−III：４−メトキシ−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１−インダノンの調製
前の工程で得た化合物（５００mg）の塩化チオニル溶液（１０ml）中に、触媒量のジメチルホルムアミドを加え、室温にて２時間撹拌後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をトルエンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。次に、得られた残渣のジクロロメタン（９０ml）溶液に塩化アルミニウム（４９６mg）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水中にあけ、ジクロロメタン層を分離、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、黄色粉末の目的物３７８mg（８１％）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：0.97(3H, t, J = 7.0Hz）, 1.3-1.7(4H, m）, 1.8-2.1(1H, m）, 2.48(3H, s）, 2.6-3.0(2H, m）, 3.2-3.8(1H, m）, 3.94(3H, s）, 7.13(1H, d, J = 8.1Hz）, 7.51(1H, d, J = 8.4Hz）
【０１５８】
工程２１−IV：４−メトキシ−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１−インデノンの調製
前の工程で得た化合物（３５０mg）とＮ−ブロモスクシンイミド（２９９mg）の四塩化炭素混合液（１４ml）中にα，α′−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、２３mg）を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、濾過、濃縮した。次に、得られた残渣をトルエン（１４ml）に溶かし、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセンを加え、９０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られたを残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて分離し、目的物２４７mg（７４％）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：0.97(3H, t, J=7.4Hz）, 1.60(2H, m）, 2.25(2H, t, J = 7.4Hz）, 2.43(3H, s）, 3.96(3H, s）, 6.77(1H, d, J =7.3Hz）, 7.13(1H, d, J =7.3Hz）, 7.32(1H, s）
【０１５９】
工程２１−Ｖ：１−（４−フルオロベンジリデン）−４−メトキシ−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−1Ｈ−インデンの調製
窒素雰囲気下、４−フルオロベンジルトリフェニルホスフィンブロミド（８３５mg）のエ−テル懸濁液（５ml）中にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５M、トルエン溶液、３．３４ml）を０℃にて滴下した。同温度で１５分間撹拌した後、実施例４の化合物（２３０mg）のエ−テル溶液（５ml）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中にあけ、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン）を用いて分離して、黄色油状の目的物２８０mg（８９％）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値:1.04(3H, t, J = 7.4Hz）, 1.73(2H, m）, 2.39(3H, s）, 2.56(2H, t, J =7.6Hz）, 3.92(3H, s）, 6.64(1H, d, J =8.0Hz）, 6.70(1H, s）, 7.0-7.2(4H, m）, 7.4-7.6(2H, m）
【０１６０】
工程２１−VI：（Ｚ）−１−（４−フルオロベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンの調製
前の工程で得た化合物（２６０mg）のテトラヒドロフラン−メタノ−ル混合溶液（１：１、３．８ml）に、０℃にてＯＸＯＮＥ（１．１７ｇ）の懸濁水（３．８ml）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=１：４）を用いて分離して、黄色粉末の目的物６７．８mg（２４％）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：1.05(3H, t, J =7.3Hz）, 1.67(2H, m）, 2.68(2H, t, J =7.6Hz）, 3.25(3H, s）, 4.10(3H, s）, 7.1-7.4(4H, m）, 7.35(1H, s）, 7.4-7.6(2H, m）, 7.59(1H, d, J =7.8Hz）
【０１６１】
実施例２２
（Ｚ）−１−（４−フルオロベンジリデン）−４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
（Ｚ）−１−（４−フルオロベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（５．０mg）のジクロロメタン溶液（１４０ml）に、０℃にて三臭化ホウ素（１M、ジクロロメタン溶液、１６μl）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、メタノ−ル（８ml）を加え、しばらく撹拌した後に、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水にあけ、ジクロロメタンに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）を用いて分離して、黄色油状の目的物２．７mg（５６．１％）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：1.05(3H, t, J =7.4Hz）, 1.76(2H, m）, 2.58(2H, t, J =7.4Hz）, 3.09(3H, s）, 6.79(1H, s）, 6.99(1H, d, J =8.1Hz）, 7.14(2H, t, J =8.6Hz）, 7.22(1H, d, J =8.1Hz）, 7.37(1H, s）, 7.4-7.6(2H, m）, 8.81(1H, s）
【０１６２】
実施例２３
（Ｚ）−１−（３−ヒドロキシメチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
窒素雰囲気下、（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（６３mg）のトルエン溶液（３ml）に−５℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Mトルエン溶液、0．３６ml）を滴下し、同温度で５０分間撹拌した。反応混合物にメタノール、１０％塩酸を順次加え、生じた不溶物を濾取し、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層とあわせ、乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離して、黄色アモルファス状の目的物５３mg（９０％）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：1.06(3H, t, J=7.6Hz）, 1.74(2H, m）, 2.61(2H, t, J=7.6Hz）, 3.02(3H, s）, 4.77(2H, d, J=5.9Hz）, 6.63(1H, s）, 7.4-7.5(6H, m）, 7.53(1H, s）, 7.68(1H, s）
【０１６３】
実施例２４
（Ｚ）−１−（４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
工程２４−Ｉ：３−クロロメチル−６−エチル安息香酸メチルの調製
窒素雰囲気下、２−エチル安息香酸メチル（１０６mg）のメトキシメチルクロリド（１ml）溶液に室温で塩化亜鉛（８９mg）を加え、同温度で２０時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水、２N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝１０：１）を用いて分離して、無色油状の目的物１１０mg（８０％）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：1.23(3H, t, J=7.5Hz）, 2.98(2H, q, J=7.5Hz）, 3.90(3H, s）, 4.58(2H, s）, 7.28(1H, d, J=7.8Hz）, 7.46(1H, dd, J=2.1, 7.8Hz）, 7.88(1H, d, J=2.1Hz）
【０１６４】
工程２４−II：（Ｚ）−１−（４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンの調製
３−クロロメチル−６−エチル安息香酸メチル（０．６７ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．０ｇ）及びトルエン（５ml）の混合物を６時間加熱還流した。生じた結晶を濾取し、４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（０．６５ｇ）を得た。得られた４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドは精製せずに次の工程に用いた。窒素雰囲気下、４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（０．６５ｇ）のトルエン懸濁液（１５ml）に、０℃にて、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Mトルエン溶液、３．４ml）を滴下し、３０分間撹拌後に、実施例１の工程１−IIIで得た２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノン（２４０mg）のトルエン溶液（５ml）を滴下し、３０分間加熱還流した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で分離し黄色油状の１−（４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（１７４mg、４２％）をＥ−Ｚ体の混合物として得た。得られた１−（４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（１７４mg）のメタノ−ル溶液（１０ml）に０℃にて、ＯＸＯＮＥ（４２４mg）、水（３ml）を加え室温で１５分間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離して、黄色アモルファス状の（Ｚ）−１−（４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（１６０mg）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値： 1.06(3H, t, J=7.2Hz）, 1.31(3H, t, J=7.2Hz）, 1.74(2H, m）, 2.60(2H, m）, 3.03(3H, s）, 3.06(2H, q, J=7.2Hz）, 3.90(3H, s）, 6.63(1H, s）, 7.3-7.4(2H, m）, 7.47(1H, d, J=1.2Hz）, 7.60(1H, dd, J=1.8, 8.1Hz）, 7.68(1H, d, J=1.2Hz）, 8.03(1H, d, J=1.8Hz）
【０１６５】
実施例２５
（Ｚ）−１−（４−エチル−３−カルボキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
実施例１１と同様な方法で出発物質を（Ｚ）−１−（４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンに代えて、目的物を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：1.06(3H, t, J=7.2Hz）, 1.34(3H, t, J=7.2Hz）, 1.74(2H, m）, 2.61(2H, m）, 3.03(3H, s）, 3.14(2H, q, J=7.2Hz）, 6.64(1H, s）, 7.38(1H, s）, 7.42(1H, d, J=8.1Hz）, 7.48(2H, d, J=1.2Hz）, 7.65(1H, dd, J=1.2, 8.1Hz）, 7.68(1H, d, J=1.2Hz）, 8.20(1H, d, J=1.2Hz）
【０１６６】
実施例２６
（Ｚ）−１−（３−カルボキシル−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
工程２６−Ｉ：５−メチル−２−ピバロイルオキシ安息香酸エチルの調製
５−メチルサリチル酸エチル（１．８ｇ）、ピバロイルクロリド（１．３３ｇ）及びジクロロメタン（２０ml）の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン（１．２１ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を２N塩酸、２N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥、濃縮して、目的物（２．７２ｇ）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：1.35(3H, t, J=7.1Hz）, 1.38(9H, s）, 2.37(3H, s）, 4.31(2H, q, J=7.1Hz）, 6.91(1H, d, J=8.2Hz）, 7.31(1H, dd, J=2.2, 8.2Hz）, 7.76(1H, d, J=2.2Hz）
【０１６７】
工程２６−II：（Ｚ）−１−（３−エトキシカルボニル−４−ピバロイルオキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン及び（Ｅ）−１−（３−エトキシカルボニル−４−ピバロイルオキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンの調製
５−メチル−２−ピバロイルオキシ安息香酸エチル（１．３２ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９８ｇ）及び四塩化炭素（１５ml）の混合物を光照射しながら、１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾別し、濃縮して５−ブロモメチル−２−ピバロイルオキシ安息香酸エチル（２．１２ｇ）を得た。得られた５−ブロモメチル−２−ピバロイルオキシ安息香酸エチルは精製せずに次の工程に用いた。５−ブロモメチル−２−ピバロイルオキシ安息香酸エチル（２．１２ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．６ｇ）及びベンゼン（１５ml）の混合物を２時間加熱還流した。生じた結晶を濾取し、３−エトキシカルボニル−４−ピバロイルオキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．１ｇ）を得た。得られた３−エトキシカルボニル−４−ピバロイルオキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドは精製せずに次の工程に用いた。窒素雰囲気下、３−エトキシカルボニル−４−ピバロイルオキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．０ｇ）のトルエン懸濁液（２０ml）に、０℃にて、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６Mトルエン溶液、２．７ml）を滴下し、３０分間撹拌後に、実施例１の工程１−IIIで得た２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノン（２１８mg）のトルエン溶液（４ml）を滴下し、３時間加熱還流した。反応液をエーテルで希釈し、有機層を水洗、乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で分離して、１−（３−エトキシカルボニル−４−ピバロイルオキシベンジリデン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（４０４mg）をＥ−Ｚ体の混合物として得た。得られた１−（３−エトキシカルボニル−４−ピバロイルオキシベンジリデン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（１２３mg）のメタノ−ル溶液（５ml）に室温にて、ＯＸＯＮＥ（２４６mg）、水（２ml）を加え３時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗、乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離して、（Ｚ）−１−（３−エトキシカルボニル−４−ピバロイルオキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（３７mg）及び（Ｅ）−１−（３−エトキシカルボニル−４−ピバロイルオキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（４０mg）を得た。
【０１６８】
（Ｚ）−１−（３−エトキシカルボニル−４−ピバロイルオキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
1H NMR(CDCl3）δ値：1.06(3H, t, J=7.5Hz）, 1.35(3H, t, J=7.2Hz）, 1.43(9H, s）, 1.74(2H, m）, 2.60(2H, m）, 3.03(3H, s）, 4.34(2H, q, J=7.2Hz）, 6.64(1H, s）, 7.16(1H, d, J=8.1Hz）, 7.36(1H, s）, 7.4-7.5(2H, m）, 7.65-7.75(2H, m）, 8.13(1H, dd, J=0.6, 2.1Hz）
【０１６９】
（Ｅ）−１−（３−エトキシカルボニル−４−ピバロイルオキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
1H NMR(CDCl3）δ値：0.74(3H, t, J=7.5Hz）, 1.37(3H, t, J=7.2Hz）, 1.42(9H, s）, 1.3-1.5(2H, m）, 2.29(2H, m）, 3.08(3H, s）, 4.35(2H, q, J=7.2Hz）, 6.78(1H, d, J=1.2Hz）, 7.12(1H, d, J=8.4Hz）, 7.58(1H, m）, 7.7-7.8(4H, m）, 8.05(1H, d, J=1.5Hz）
【０１７０】
工程２６−III：（Ｚ）−１−（３−カルボキシル−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンの調製
（Ｚ）−１−（３−エトキシカルボニル−４−ピバロイルオキシベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（３７mg）のエタノール溶液（２ml）に室温にて、２N水酸化リチウム水溶液（１ml）を加え、50℃で1時間撹拌した。１０％塩酸水溶液で酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジクロロメタン−メタノ−ル＝４：１）で分離して、目的物（２３mg）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：1.06(3H, t, J=7.5Hz）, 1.74(2H, m）, 2.61(2H, m）, 3.05(3H, s）, 6.63(1H, s）, 7.11(1H, d, J=8.1Hz）, 7.33(1H, s）, 7.49(1H, dd, J=1.8, 8.1Hz）, 7.55(1H, d, J=8.1Hz）, 7.65-7.75(2H, m）, 8.14(1H, d, J=1.8Hz）, 10.66(1H, brs）
【０１７１】
実施例２７
（Ｚ）−３−（（５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピルインデン−１−イリデン）メチル）フェニルカルボキサミド
実施例５で得た（Ｚ）−１−（３−カルボキシルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（１０mg）のテトラヒドロフラン溶液（１ml）に、氷冷下、トリエチルアミン（０．０１ml）及びクロロギ酸エチル（０．００５ml）を加え、同温度で１５分間撹拌した後、アンモニアガスを１分間吹き込み、同温度で１０分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈した後、水洗、乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジクロロメタン−メタノ−ル＝９５：５）で分離して、黄色粉状の目的物（９mg）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：1.06(3H, t, J=7.4Hz）, 1.74(2H, m）, 2.61(2H, m）, 3.02(3H, s）, 5.7-5.9(1H, m）, 6.0-6.2(1H, m）, 6.64(1H, s）, 7.31(1H, d, J=8.3Hz）, 7.4-7.5(2H, m）, 7.56(1H, t, J=7.7Hz）, 7.65-7.70(2H, m）, 7.87(1H, d, J=7.7Hz）, 7.97(1H, s）
【０１７２】
実施例２８
（Ｚ）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
工程２８−Ｉ：２−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）ベンジルブロミドの調製
実施例１６の工程１６−Ｉと同様な方法で出発物質を２−ブロモメチルベンゼンエタノ−ルに代えて、無色油状の目的物を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値:0.01(6H, s）, 0.90(9H, s）, 3.01(2H, t, J=6.9Hz）, 3.90(2H, t, J=6.9Hz）, 4.73(2H, s）, 7.2-7.5(4H, m）
【０１７３】
工程２８−II：（Ｚ）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンの調製
実施例１６の工程１６−IIと同様な方法で出発物質を２−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）ベンジルブロミドに代えて、（２−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドを得た。得られた（２−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドは精製することなく次の工程に用いた。
窒素雰囲気下、（２−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）−ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（０．３４ｇ）のトルエン懸濁液（５ml）に０℃にて、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Mトルエン溶液、１．１ml）を滴下し、１５分間撹拌後に、実施例１で得た２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノン（１００mg）を加え、２時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗、乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝４：１）で分離して、黄色油状の１−（２−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）ベンジリデン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（１１０mg、５３％）をＥ−Ｚ体の混合物として得た。
得られた１−（２−（２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル）ベンジリデン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（５０mg）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）−水混合溶液（２：１、１．５ml）に、0℃にて、ＯＸＯＮＥ（０．１７ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離して、黄色油状の（Ｚ）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（３０mg、７３％）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値:1.07(3H, t, J=7.3Hz）, 1.35(1H, m）, 1.75(2H, m）, 2.64(2H, t, J=7.3Hz）, 2.92(2H, t, J=6.9Hz）, 3.00(3H, s）, 3.77(2H, m）, 6.64(1H, s）, 6.96(1H, d, J=8.3Hz）, 7.25-7.45(5H, m）, 7.53(1H, s）, 7.67(1H, d, J=1.3Hz）
【０１７４】
実施例２９
（Ｚ）−１−（２−（カルボキシルメチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
工程２９−Ｉ：（Ｚ）−１−（２−（ホルミルメチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンの調製
１−（２−（２−ヒドロキシエチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（５mg）及びジクロロメタン（０．２ml）の混合物に、０℃にて、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Dess−Martin試薬、１４mg）を加え、室温で１５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離して、黄色油状の目的物（４．８mg、９７％）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値:1.06(3H, t, J=7.3Hz）, 1.73(2H, m）, 2.60(2H, t, J=7.3Hz）, 3.00(3H, s）, 3.74(2H, d, J=1.7Hz）, 6.64(1H, s）, 6.90(1H, d, J=7.9Hz）, 7.3-7.6(6H, m）, 7.66(1H, d, J=1.3Hz）, 9.63(1H, t, J=1.7Hz）
【０１７５】
工程２９−II：（Ｚ）−１−（２−（カルボキシルメチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンの調製
実施例１６の工程１６−IVと同様な方法で出発物質を（Ｚ）−１−（２−（ホルミルメチル）ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンに代えて黄色粉状の目的物を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値:1.04(3H, t, J=7.6Hz）, 1.75(2H, m）, 2.60(2H, t, J=7.3Hz）, 2.99(3H, s）, 3.65(2H, s）, 6.62(1H, s）, 6.89(1H, d, J=7.9Hz）, 7.3-7.6(6H, m）, 7.64(1H, d, J=2.3Hz）
【０１７６】
実施例３０
（Ｚ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン及び（Ｅ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
工程３０−Ｉ：（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムクロリドの調製
５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ）及びトルエン（１５ml）の混合物を一晩加熱還流した。析出した結晶を濾取した後、エーテル洗浄し、目的物（３．０ｇ、６８．８％）を得た。得られた（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムクロリドは精製することなく次の工程に用いた。1H NMR(CDCl3）δ値:1.29(3H, t, J=7.3Hz）, 4.23(2H, q, J=7.3Hz）, 5.96(2H, d, J=14.2Hz）, 6.92-7.02(2H, m）, 7.63-7.89(15H, m）
【０１７７】
工程３０−II：（Ｚ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン及び（Ｅ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンの調製
窒素雰囲気下、（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムクロリド（０．４２ｇ）のトルエン懸濁液（７．０ml）に、0℃にて、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Mトルエン溶液,1.86ml）を滴下し、３０分間撹拌後に同温度で実施例１の工程１−IIIで得た２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノン（１００mg）のトルエン溶液（３．５ml）を加え、室温で１５分間撹拌し、１時間加熱還流した。室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて、（Ｚ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンと（Ｅ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンの混合物（１６０mg、９８．１％）を得た。
次にこの混合物のテトラヒドロフラン−メタノール混合溶液（１：１、５．０ml）に、０℃にてＯＸＯＮＥ（０．８３ｇ）の水懸濁液（３．０ml）を加え室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離し、黄色油状物の（Ｚ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（実施例化合物３０Ａ、１１０mg、６３．３％）と黄色油状物の（Ｅ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン（実施例化合物３０Ｂ、３８mg、２１．９％）を得た。
Ｚ体  1H NMR(CDCl3）δ値:1.05(3H, t, J=7.3Hz）, 1.47(3H, t, J=7.3Hz）, 1.63-1.79(2H, m）, 2.56(2H, t, J=7.3Hz）, 3.07(3H, s）, 4.43(2H, q, J=7.3Hz）, 6.62(1H, s）, 6.85(1H, d, J=3.6Hz）, 6.90(1H, s）, 7.31(1H, d, J=3.6Hz）, 7.67(1H, d, J=1.3Hz）, 7.76(1H, d, J=8.3Hz）, 8.98(1H, d, J=8.3Hz）
Ｅ体  1H NMR(CDCl3）δ値:1.00(3H, t, J=7.3Hz）, 1.41(3H, t, J=7.3Hz）, 1.54-1.67(2H, m）, 3.00(2H, t, J=7.3Hz）, 3.07(3H, s）, 4.41(2H, q, J=7.3Hz）, 6.80(1H, s）, 6.85(1H, d, J=3.6Hz）, 7.25-7.29(2H, m）, 7.62-7.73(3H, m）
【０１７８】
実施例３１
（Ｚ）−１−（（５−カルボキシルフラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
実施例５と同様な方法で出発物質を（Ｚ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンに代えて、橙色結晶の（Ｚ）−１−（（５−カルボキシルフラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンを得た。
1H NMR(CDCl3）δ値:1.05(3H, t, J=7.3Hz）, 1.68-1.79(2H, m）, 2.62(2H, t, J=7.3Hz）, 3.12(3H, s）, 6.67(1H, s）, 7.00(1H, d, J=3.6Hz）, 7.08(1H, s）, 7.15(1H, d, J=3.6Hz）, 7.67(1H, s）, 7.76(1H, d, J=7.9Hz）, 9.18(1H, d, J=7.9Hz）
【０１７９】
実施例３２
（Ｅ）−１−（（５−カルボキシルフラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
実施例５と同様な方法で出発物質を（Ｅ）−１−（（５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンに代えて、黄色結晶の（Ｅ）−１−（（５−カルボキシルフラン−２−イル）メチレン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンを得た。
1H NMR(CDCl3）δ値:0.97(3H, t, J=7.3Hz）, 1.48-1.61(2H, m）, 3.07(2H, t, J=7.3Hz）, 3.12(3H, s）, 6.83(1H, s）, 6.96(1H, d, J=3.6Hz）, 7.07(1H, d, J=3.6Hz）, 7.53(1H, s）, 7.65-7.72(2H, m）, 7.83(1H, d, J=7.9Hz）
【０１８０】
実施例３３
（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
工程３３−Ｉ：５−メチル−２−トリフルオロメチル安息香酸メチルの調製
窒素気流下、２−ヨード−５−メチル安息香酸メチル（４６０mg）、トリフルオロ酢酸カリウム（５１０mg）、ヨウ化銅（６７０ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１１ml）及びトルエン（５．５ml）の混合溶媒を用いて、一晩加熱還流した。反応溶液を水にあけ、セライト濾過した後トルエンで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で分離して、５−メチル−２−トリフルオロメチル安息香酸メチル（２８６mg、７８．５％）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値:2.43(3H, s）, 3.93(3H, s）, 7.38(1H, d, J=8.2Hz）, 7.58(1H, s）, 7.61(1H, d, J=8.2Hz）
【０１８１】
工程３３−II：５−（ブロモメチル）−２−トリフルオルメチル安息香酸メチルの調製
５−メチル−２−トリフルオロメチル安息香酸メチル（２８６mg）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３３mg）及び四塩化炭素（５ml）の混合物を光照射しながら、３０分間加熱還流した。不溶物を濾別し、濃縮して得た残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で分離して、黄色油状物の５−（ブロモメチル）−２−トリフルオルメチル安息香酸メチル（２００mg、５１．４％）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値:3.94(3H, s）, 4.48(2H, s）, 7.60(1H, d, J=8.3Hz）, 7.71(1H, d, J=8.3Hz）, 7.81(1H, s）
【０１８２】
工程３３−III：（３−（メトキシカルボニル）−４−トリフルオロメチルベンジル）−トリフェニルホスホニウムブロミドの調製
実施例１９の工程１９−Ｉと同様な方法で出発物質を５−（ブロモメチル）−２−トリフルオルメチル安息香酸メチルに代えて、目的物（３２０mg、８５．３％）を得た。得られた（３−（メトキシカルボニル）−４−トリフルオロメチルベンジル）−トリフェニルホスホニウムブロミドは精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR(CDCl3）δ値:3.81(3H, s）, 5.82(2H, d, J=15.2Hz）, 7.13-7.89(18H, m）
【０１８３】
工程３３−IV：（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン実施例４と同様な方法で、３−メトキシカルボニルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを（３−（メトキシカルボニル）−４−トリフルオロメチルベンジル）−トリフェニルホスホニウムブロミドに代えて、目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：1.06(3H, t, J=7.3Hz）, 1.67-1.82(2H, m）, 2.59(2H, t, J=7.3Hz）, 3.03(3H, s）, 3.96(3H, s）, 6.66(1H, s）, 7.24-7.33(2H, m）, 7.47(1H, d, J=7.9Hz）, 7.65-7.78(2H, m）, 7.85(1H, d, J=7.9Hz）, 7.93(1H, s）
【０１８４】
実施例３４
（Ｚ）−１−（３−カルボキシル−４−トリフルオロメチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン
実施例５と同様な方法で、出発物質を（Ｚ）−１−（３−メトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンに代えて、黄色結晶の（Ｚ）−１−（３−カルボキシル−４−トリフルオロメチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インデンを得た。
1H NMR(CD3OD）δ値：1.07(3H, t, J=7.3Hz）, 1.70-1.82(2H, m）, 2.65(2H, t, J=7.3Hz）, 3.08(3H, s）, 6.73(1H, s）, 7.46-7.88(7H, m）
【０１８５】
実施例３５
（Ｚ）−１−（４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデン
実施例２４の工程２４−IIと同様な方法で２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１−インデノンを２−ｎ−ブチル−５−メチルチオ−１−インデノンに代えて、目的物を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：0.99(3H, t, J=7.4Hz）, 1.31(3H, t, J=7.4Hz）, 1.43-1.51(2H, m）, 1.64-1.75(2H, m）, 2.62(2H, t, J=7.7Hz）, 3.05(3H, s）, 3.06(2H, q, J=7.7Hz）, 3.91(3H, s）, 6.03(1H, s）, 7.38(1H, d, J=8.0Hz）, 7.37(1H, s）, 7.47(2H, d, J=1.4Hz）, 7.60(1H, dd, J=2.2, 8.0Hz）, 7.68(1H, s）, 8.02(1H, d, J=1.6Hz）
【０１８６】
実施例３６
（Ｚ）−１−（３−カルボキシル−４−エチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデン
実施例５と同様な方法で、出発物質を（Ｚ）−１−（４−エチル−３−メトキシカルボニルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデンに代えて、黄色結晶の（Ｚ）−１−（３−カルボキシル−４−エチルベンジリデン）−５−メタンスルホニル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−インデン（４４mg、３８．３％）を得た。
1H NMR(CDCl3）δ値：0.97(3H, t, J=7.4Hz）, 1.28(3H, t, J=6.3Hz）, 1.38-1.52(2H, m）, 1.62-1.73(2H, m）, 2.60(2H, t, J=7.4Hz）, 3.00(3H, s）, 3.04-3.12(2H, m）, 6.60(1H, s）, 7.30-7.50(4H, m）, 7.59(1H, d, J=7.4Hz）, 7.65(1H, s）, 8.11(1H, s）
【０１８７】
試験例１
末梢血を用いたヒトＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に対する阻害活性測定法
健常人より採取した末梢血５００μlに対して、本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１μl添加した。
ＣＯＸ−１活性を測定する場合は、３７℃で４．５時間インキュベーションした後に、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７を、最終濃度が５００μMとなるように加え、３７℃で３０分間インキュベーションし、氷上に移して、反応を停止させた。
ＣＯＸ−２活性を測定する場合は、化合物を添加した血液にリポポリサッカライド（ＬＰＳ）（E. coli 026:B6由来、シグマ社製）を１０μg/mlとなるように加え、３７℃で５時間インキュベーションした後に、氷上に移して、反応を停止させた。
遠心操作（１５０G×１０分間）後、上清に含まれるトロンボキサンＢ２量を、トロンボキサンＢ２  ＥＩＡキット（Cayman社製）にて測定し、溶媒コントロール（上記と同様の操作にて、化合物を加えずに調製したもの）の値を１００％として、５０％阻害活性を示す濃度をＩＣ50値として表示した。
この結果得られた本発明化合物のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に対する阻害活性（ＩＣ50値）を、表３に示す。
【０１８８】
【表３】
0004264144.tif 000014
【０１８９】
【発明の効果】
本発明の化合物は、ＣＯＸ−２に対する阻害作用を有し、抗炎症薬などの医薬として有用である。